Vías de administración de fentanilo para el tratamiento del dolor irruptivo oncológico
Routes of fentanyl administration for the treatment of breakthrough cancer pain
Vicente Tormo Ferrero
Oncología Radioterápica, Hospital Universitari de Sant Joan D’Alacant, Alicante, España
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Tomada de Portenoy et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Antonio Paredes Mogollo" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Paredes Mogollo" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1134248X15300070?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/1134248X/00000022000000S1/v1_201807241321/S1134248X15300070/v1_201807241321/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S1134248X15300057" "issn" => "1134248X" "doi" => "10.1016/S1134-248X(15)30005-7" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-05-01" "aid" => "70024" "copyright" => "Sociedad Española de Cuidados Paliativos" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "MEDIPAL. 2015;22 Supl 1:20-6" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 406 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 11 "HTML" => 276 "PDF" => 119 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Adicción frente a seudoadicción" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "20" "paginaFinal" => "26" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Addiction versus pseudoaddiction" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1652 "Ancho" => 2067 "Tamanyo" => 256358 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Factores que contribuyen a la adicción. Tomada de J.C. Ballantyne<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M. Belén González Gragera, Joan Santamaría Semís, Raquel Rodríguez Quintana, María Iglesias González, Joaquim Julià i Torras" "autores" => array:5 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "M." 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Los perfiles están tomados de diferentes estudios (los valores de C<span class="elsevierStyleInf">max</span> se han calculado a través de concentraciones plasmáticas) y no pueden ser directamente comparados.</p> <p id="spar1015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">a</span>Fisher et al. Int J Clin Pharm Ther. 2010;48:860-7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p> <p id="spar1020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">b</span>Lennemas et al. Br J Clin Pharmacol. 2004;59:249-53<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p> <p id="spar1025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">c</span>Darwish et al. Clin Drug Investig. 2007;27:605-11<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p> <p id="spar1030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">d</span>Datos obtenidos de su ficha técnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dolor es uno de los síntomas mas prevalentes en pacientes con cáncer, presente hasta en el 70-80% de los pacientes con enfermedad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Una de las formas de dolor más difíciles de controlar es el llamado dolor irruptivo, que se define como una exacerbación del dolor de forma súbita y transitoria, que aparece sobre la base de un dolor de fondo persistente que, por otra parte, es estable y está bien controlado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dolor irruptivo presenta unas características especiales: intensidad elevada (> 7 en la escala visual analógica [EVA]), rapidez de instauración (1-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min) y corta duración (usualmente < 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min). Además, el 80% de los pacientes oncológicos en fase terminal presenta dificultad para la administración de medicamentos por vía oral (náuseas y vómitos, disfagia, obstrucción intestinal)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Por estos motivos, el uso de vías de administración alternativas puede ser beneficioso y de gran utilidad para el control de este tipo de dolor.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Material y Métodos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el desarrollo del presente trabajo se ha realizado una revisión no sistemática de la bibliografía publicada, a través de PubMed, utilizando palabras clave como «dolor irruptivo» y «cáncer» y «fentanilo» y/o «vías de administración».</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la presente revisión se incluyeron todos los trabajos que hacían referencia a farmacocinética, galénica de fármacos y distintas vías de administración de fentanilo.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Resultados</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la búsqueda se obtienen 17 trabajos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Existen 5 fórmulas eficaces para el tratamiento del dolor irruptivo oncológico.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Vía transmucosa con citrato de fentanilo transmucosa oral (Actiq<span class="elsevierStyleSup">®</span>)</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su administración es bucofaríngea y debe colocarse en la boca contra la mejilla, desplazando el aplicador. Debe chuparse, no masticarse, procurando tragar lo mínimo posible.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 25% del fentanilo disuelto se absorbe a través de la mucosa oral y es responsable del efecto terapéutico rápido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El 75% restante pasa al tubo digestivo, donde una parte se absorbe de forma lenta por el tracto gastrointestinal y llega al sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. De este modo, la administración transmucosa presenta una biodisponibilidad total del 50%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su administración requiere 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El efecto analgésico se inicia a los 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y persiste aproximadamente durante 1-2 h<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Las concentraciones plasmáticas máximas (C<span class="elsevierStyleInf">max</span>) se alcanzan a los 20-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de su administración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los ensayos clínicos publicados destacamos el de John T. Farrar (1998), que compara citrato de fentanilo transmucosa oral (CFTO) con placebo en pacientes que presentaban dolor irruptivo oncológico y demuestra diferencias significativas en intensidad de dolor (PID) y alivio del dolor (PR) a partir de los 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min en favor del CFTO.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de Coluzzi et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> compara CFTO frente a sulfato de morfina de liberación rápida. Se obtuvieron mejores resultados con CFTO en PID, PR y evaluación global del tratamiento a los 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, pero no en cuanto a requerimientos de medicación de rescate adicional.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisión Cochrane se determinó que la administración de CFTO producía mayor efecto analgésico, mejor satisfacción global y un inicio de acción más rápido que la medicación de rescate habitual, morfina de liberación inmediata.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Vía transmucosa con citrato de fentanilo en comprimidos bucales (Effentora<span class="elsevierStyleSup">®</span>)</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe colocar en la cavidad bucal (cerca de un molar, entre la mejilla y la encía). No se debe chupar, masticar ni tragar. Suele tardar 14-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min para su disgregación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. No se han objetivado alteraciones en su absorción en pacientes con mucositis oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este compuesto añade ácido cítrico para mejorar la absorción de fentanilo. Así pues, disminuye el pH en la cavidad oral y aumenta la solubilidad del fentanilo, alcanzando una biodisponibilidad del 65%. El 50% de la dosis administrada se absorbe rápidamente por la mucosa bucal y pasa a la circulación sistémica, evitando el primer paso hepático, el otro 50% de la dosis se traga y se absorbe lentamente en el tubo digestivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto analgésico se inicia a los 10-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Su efecto máximo se alcanza 20-240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min tras su administración, con una mediana de 46,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio 009-14, fase III, aleatorizado, compara Effentora<span class="elsevierStyleSup">®</span> con placebo en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico. Se obtienen diferencias estadísticamente significativas a favor de Effentora<span class="elsevierStyleSup">®</span> en las variables de suma de diferencia en intensidad de dolor (SPID) a los 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, PID a partir de los 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, PR > 33%, evaluación global de la medicación a los 30 y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y en cuanto a empleo de medicación de rescate.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio C3039, fase III, aleatorizado, que comparaba con placebo nuevamente, se obtuvieron resultados similares al anterior a favor de Effentora<span class="elsevierStyleSup">®</span>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Vía sublingual con citrato de fentanilo sublingual (Abstral<span class="elsevierStyleSup">®</span>)</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe administrar directamente bajo la lengua, en la parte más profunda. No se debe tragar, masticar ni chupar. Hay que dejar que se disuelva completamente en la cavidad sublingual.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de la cavidad oral, la mucosa sublingual es la que presenta mayor permeabilidad.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su tecnología, llamada oravescente, libera CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> en la cavidad bucal que disminuye el pH y facilita la solubilidad y absorción del fentanilo. Además contiene sustancias mucoadhesivas que provocan mayor retención sublingual y, como consecuencia, hay menor fentanilo vía oral. Ha demostrado biodisponibilidad proporcional a las distintas dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. No se ha estudiado la biodisponibilidad de este fármaco, pero se estima en alrededor del 70%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto analgésico aparece en los primeros 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y su efecto máximo a los 22,5-240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min después de la administración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios SuF-002 (fase II, aleatorizado) y SF-005 (fase III, aleatorizado) se midió la eficacia de Abstral<span class="elsevierStyleSup">®</span> comparado con placebo. En el SuF-002 se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en la PID a los 5, 10, 15, 20 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min en la evaluación global del tratamiento y en el uso de medicación de rescate, pero únicamente para la dosis de 400 μg. En el SF-005 se demostraron diferencias significativas en las variables siguientes: SPID a los 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, SPID a los 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, PID y PR a los 15, 30 y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, evaluación global del tratamiento y empleo de medicación de rescate.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio observacional Sublime se evaluó retrospectivamente la efectividad de Abstral<span class="elsevierStyleSup">®</span> en pacientes oncológicos con dolor irruptivo. Las conclusiones fueron que la eficacia del fentanilo sublingual estaba demostrada, porque hay un descenso significativo en valoración de la EVA inicial. Además, la duración de los episodios de dolor irruptivo disminuye significativamente una vez iniciado el tratamiento con fentanilo sublingual.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Vía intranasal</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía intranasal resulta fácil de usar para el paciente y la superficie de la mucosa nasal está muy vascularizada, por lo que esta vía de administración tiene una absorción y un inicio de acción especialmente rápidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. El fentanilo administrado a través de esta vía es absorbido rápida y efectivamente desde la mucosa nasal al torrente sanguíneo, evitando el efecto de primer paso en el hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Cuando el fentanilo se administra intranasalmente presenta una biodisponibilidad cercana al 70%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 5% de la cavidad nasal está relacionado con el sentido del olfato, dicha zona se encuentra situada en la parte superior de la cavidad nasal y puede permitir entrar en contacto con el fluido cerebroespinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. En consecuencia, la administración intranasal de fentanilo puede aportar analgesia de forma mucho más rápida rebasando la barrera hematoencefálica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Vía intranasal con fentanilo en solución acuosa tamponada (Instanyl<span class="elsevierStyleSup">®</span>)</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su efecto analgésico se inicia a los 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Su efecto máximo se demuestra 12-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min después de su administración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Se estima una biodisponibilidad del 70-90%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio fase III, aleatorizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, se comparó la eficacia del fentanilo intranasal con placebo en pacientes oncológicos que presentaban episodios de dolor irruptivo. Se demostró su inicio de acción a los 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min. Las PID fueron mejores frente a placebo a los 10, 20, 40 y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min (p < 0,001) y las tasas de respuestas globales fueron del 51% para fentanilo intranasal y del 20% para placebo. Todo esto demuestra un mejor PR con Instanyl<span class="elsevierStyleSup">®</span> durante 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> comparó el fentanilo intranasal con CFTO (Actiq<span class="elsevierStyleSup">®</span>). Prácticamente, el mismo número de pacientes fueron capaces de encontrar dosis efectivas tanto para los tratados con fentanilo intranasal como para los tratados con CFTO (85 y 87%, respectivamente). Por lo que respecta al tiempo, la PR media fue de 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min para la vía intranasal y de 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min para CFTO. La PID a 10 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min fue mayor para la vía intranasal de forma significativa y para otros tiempos como 5, 15, 20 y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Los pacientes prefirieron el fentanilo intranasal y lo encontraron más sencillo de usar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero con este sistema de administración intranasal, solución simple acuosa, no se puede controlar la absorción del fármaco, por lo que no existe control adecuado de las concentraciones plasmáticas, duración de la absorción o tiempo necesario para alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas. Las soluciones acuosas simples pueden gotear, drenar rápidamente o tragarse, lo que puede modificar la respuesta terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Vía intranasal con fentanilo en matriz de pectina (PecFent<span class="elsevierStyleSup">®</span>)</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administración intranasal con pectina puede incrementar la biodisponibilidad de fentanilo gracias al perfil farmacocinético de esta presentación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Aunque para los pacientes pasa inadvertido, la pectina modula la administración del fentanilo (evitando picos indeseados) y anula el goteo nasal y posnasal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este sistema libera en la cavidad nasal un fino aerosol de gotículas de fentanilo de igual tamaño, en una solución con pectina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Las gotículas se gelifican y el fentanilo se difunde desde la matriz de gel, optimizando su administración al torrente sanguíneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. El sistema PecSys<span class="elsevierStyleSup">TM</span> de administración intranasal de fármacos creado a base de pectina se usa para modular la administración y la absorción del fentanilo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Está diseñado para gelificarse al contacto con superficies mucosas como resultado de la interacción de la pectina con los iones calcio presentes en el fluido de la mucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Esto permite controlar el perfil farmacocinético del fentanilo administrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Aumenta la duración de la acción, modificando las C<span class="elsevierStyleInf">max</span>, para que estas se encuentren dentro de los valores terapéuticos deseados a lo largo de la duración del episodio de dolor y ofreciendo un tiempo máximo (T<span class="elsevierStyleInf">max</span>) corto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Posibilita una absorción rápida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Controla la C<span class="elsevierStyleInf">max</span> de inicio evitando la aparición de «picos» de concentración plasmática, con posibles efectos adversos asociados, que sí aparecen con otros fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima una biodisponibilidad del 70-90%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Este sistema también ayuda a reducir el aclaramiento mucociliar del fármaco, evita el goteo nasal y la ingestión del medicamento. En un estudio en el que se comparó el espray intranasal de fentanilo con pectina (FINP) frente a CFTO se demostró que FINP consiguió su T<span class="elsevierStyleInf">max</span> en 15-21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min frente a los 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min que precisó CFTO y que FINP 200 μg proporcionó una C<span class="elsevierStyleInf">max</span> 2,3 veces superior a CFTO 200 μg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio CP043, aleatorizado, se comparó la eficacia del fentanilo intranasal con pectina (PecFent<span class="elsevierStyleSup">®</span>) con placebo en pacientes oncológicos que presentaban episodios de dolor irruptivo. Se demostró su inicio de acción a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. El fentanilo fue más efectivo en la PID en todas las mediciones (5, 10, 15, 30, 45 y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min) y su acción analgésica fue más rápida que el placebo. También hubo menor necesidad de administrar medicación de rescate con PecFent<span class="elsevierStyleSup">®</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CP044, de diseño parecido al anterior, probó que PecFent<span class="elsevierStyleSup">®</span> fue superior al sulfato de morfina de liberación rápida y de nuevo demostró su inicio de acción a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último se realizó un estudio a largo plazo para analizar la seguridad y consistencia en la eficacia del fármaco (estudio CP045). Se realizaron exploraciones nasales objetivas y no se vio ningún dato de obstrucción, inflamación, siendo la mayoría de las quejas síntomas subjetivos. Otros datos importantes de este estudio fueron que cerca del 90% de los pacientes no tuvo que aumentar la dosis inicial del fármaco y que en el 94% de los 42.227 episodios tratados no fue necesaria medicación adicional de rescate. Este estudio demuestra la tolerabilidad y que se mantuvo la eficacia de la dosis durante la administración prolongada del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">PecFent<span class="elsevierStyleSup">®</span> inicia su analgesia a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Su C<span class="elsevierStyleInf">max</span> se logra a los 15-21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de la administración y ha demostrado su seguridad y tolerabilidad a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p></span></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conclusiones</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El agente ideal para el tratamiento del dolor irruptivo debe poseer gran rapidez de acción combinada con una duración de efecto corta, potencia analgésica elevada, debe ser útil para el tratamiento del dolor nociceptivo y somático, dosis/efecto controlable, no invasivo, fácil de usar y de gran seguridad.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aplicación de fentanilo por vía intramucosa (oral/intranasal) permite un alivio casi inmediato del dolor, con un inicio de acción del fármaco de entre 5-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y una duración del efecto de 1-2 h. Por estos motivos, el fentanilo parece el fármaco ideal y la vía transmucosa la ruta que más se ajusta a los requerimientos del dolor irruptivo.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe seleccionar la vía de administración de acuerdo con las necesidades individuales de cada paciente.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las formulaciones oral y sublingual poseen limitada evidencia sobre su eficacia, por lo que se necesita la realización de estudios comparativos frente a otros fármacos. Se han publicado pocos estudios y en la mayoría el comparador es placebo. Su empleo puede ser inadecuado o problemático para los pacientes que experimentan disfagia, candidiasis, xerostomía o mucositis oral, aunque el tratamiento no está necesariamente contraindicado.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fentanilo intranasal con pectina es seguro, de fácil aplicación, con un perfil de eficacia probado y una toxicidad similar a otros opioides conocidos. Con la administración intranasal se evitan complicaciones de la administración oral. Esta vía permite alcanzar concentraciones plasmáticas eficaces de fentanilo más rápidamente que la vía transmucosa oral o sublingual (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Este rápido inicio de acción y la duración relativamente breve mimetizan de forma precisa el patrón característico de un episodio de dolor irruptivo oncológico. Además, la vía intranasal es una vía de administración no invasiva que presenta una alta aceptación por parte de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema PecSys<span class="elsevierStyleSup">TM</span> permite optimizar la absorción de fentanilo. Favorece una absorción rápida (T<span class="elsevierStyleInf">max</span> corto) y controlada (controla la C<span class="elsevierStyleInf">max</span> de inicio evitando picos de concentración y efectos adversos asociados)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Con este sistema se consigue modular y controlar la C<span class="elsevierStyleInf">max</span> consiguiendo valores terapéuticos deseados durante la totalidad del episodio de dolor irruptivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En mi opinión, el fármaco ideal para el control del dolor irruptivo oncológico es el fentanilo y la vía de administración preferida sería la vía intranasal con pectina, por su perfil farmacocinético, su eficacia demostrada y su fácil administración.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1064574" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1012622" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1064573" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1012621" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y Métodos" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Vía transmucosa con citrato de fentanilo transmucosa oral (Actiq)" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Vía transmucosa con citrato de fentanilo en comprimidos bucales (Effentora)" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Vía sublingual con citrato de fentanilo sublingual (Abstral)" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Vía intranasal" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Vía intranasal con fentanilo en solución acuosa tamponada (Instanyl)" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Vía intranasal con fentanilo en matriz de pectina (PecFent)" ] ] ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1012622" "palabras" => array:4 [ 0 => "Dolor irruptivo" 1 => "Cáncer" 2 => "Fentanilo" 3 => "Vías de administración" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1012621" "palabras" => array:4 [ 0 => "Breakthrough pain" 1 => "Cancer" 2 => "Fentanyl" 3 => "Routes of administration" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar1205" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El dolor irruptivo se define como una exacerbación transitoria de dolor que se produce en un paciente con dolor de base bien controlado. Es muy frecuente entre los pacientes oncológicos. Por las características del dolor irruptivo es necesario que el opioide utilizado en su tratamiento sea potente, de acción rápida, con una duración de efecto corta y fácil de administrar. Por estos motivos, el fármaco ideal para su tratamiento es el fentanilo. En esta revisión se han evaluado 5 formas de administración del fentanilo, sus mecanismos de acción, sus perfiles farmacocinéticos y su eficacia. Se ha realizado una búsqueda utilizando las palabras «dolor irruptivo» y «cáncer» y «fentanilo» y/o «vías de administración». El fentanilo intranasal con pectina (PecFent<span class="elsevierStyleSup">®</span>) presenta un perfil farmacocinético que se adapta de forma exacta a las características del dolor irruptivo oncológico. La administración intranasal es cómoda y de fácil manejo para el paciente. Se puede utilizar en pacientes que presentan intolerancia a la vía oral. Destaca su capacidad para proporcionar una respuesta analgésica rápida y uniforme episodio a episodio. Por estas razones se puede considerar de elección en pacientes oncológicos que presentan episodios de dolor irruptivo mal controlado.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar1305" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Breakthrough pain is defined as a transitory exacerbation of pain occurring in a patient with well-controlled background pain. This type of pain is highly common in cancer patients. Due to the characteristics of breakthrough pain, the opioid used in its treatment must be potent, fast-acting, with a short effect, and easy to administer. Consequently, the ideal drug for the treatment of breakthrough pain is fentanyl. The present review analyzes 5 routes of fentanyl administration, its mechanisms of action, its pharmacokinetic profiles and its efficacy. A search was made using the words «breakthrough pain», «cancer» and «fentanyl» and/or «routes of administration». The pharmacokinetic profile of fentanyl pectin nasal spray (PecFent<span class="elsevierStyleSup">®</span>) is perfectly tailored to the characteristics of breakthrough cancer pain. Intranasal administration is convenient and easy for the patient. This drug can be used in patients with intolerance to the oral route. It is able to provide a rapid and uniform analgesic response during repeat administrations. For these reasons, it can be considered the drug of choice in cancer patients with poorly-controlled breakthrough pain.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1057 "Ancho" => 2067 "Tamanyo" => 155150 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Gráfica de perfiles farmacocinéticos. Los perfiles están tomados de diferentes estudios (los valores de C<span class="elsevierStyleInf">max</span> se han calculado a través de concentraciones plasmáticas) y no pueden ser directamente comparados.</p> <p id="spar1015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">a</span>Fisher et al. Int J Clin Pharm Ther. 2010;48:860-7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p> <p id="spar1020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">b</span>Lennemas et al. Br J Clin Pharmacol. 2004;59:249-53<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p> <p id="spar1025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">c</span>Darwish et al. Clin Drug Investig. 2007;27:605-11<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p> <p id="spar1030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">d</span>Datos obtenidos de su ficha técnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de trabajo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Número \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Galénica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Revisiones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Opinión de experto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudios abiertos de farmacocinética y farmacodinámica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Libros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Total revisados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1815013.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tipos de trabajos encontrados.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar1855" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">T<span class="elsevierStyleInf">max</span>: tiempo máximo.</p><p id="spar1955" 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title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">T<span class="elsevierStyleInf">max</span> (min) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Requiere saliva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Actiq<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Comprimido para chupar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20-40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Effentora<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Comprimido bucal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14-25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10-15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">46,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Abstral<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Comprimido sublingual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" 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\t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PecFent<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Espray intranasal (con pectina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pulverización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15-21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1815014.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos comparativos más relevantes de las formas de administración de fentanilo para el tratamiento del dolor 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| 2024 Mayo | 996 | 44 | 1040 |
| 2024 Abril | 1135 | 39 | 1174 |
| 2024 Marzo | 991 | 37 | 1028 |
| 2024 Febrero | 887 | 29 | 916 |
| 2024 Enero | 1061 | 15 | 1076 |
| 2023 Diciembre | 789 | 28 | 817 |
| 2023 Noviembre | 1269 | 30 | 1299 |
| 2023 Octubre | 1541 | 29 | 1570 |
| 2023 Septiembre | 1312 | 28 | 1340 |
| 2023 Agosto | 947 | 23 | 970 |
| 2023 Julio | 760 | 13 | 773 |
| 2023 Junio | 1127 | 17 | 1144 |
| 2023 Mayo | 1794 | 35 | 1829 |
| 2023 Abril | 1188 | 13 | 1201 |
| 2023 Marzo | 964 | 30 | 994 |
| 2023 Febrero | 679 | 19 | 698 |
| 2023 Enero | 384 | 15 | 399 |
| 2022 Diciembre | 342 | 43 | 385 |
| 2022 Noviembre | 565 | 19 | 584 |
| 2022 Octubre | 538 | 22 | 560 |
| 2022 Septiembre | 605 | 17 | 622 |
| 2022 Agosto | 369 | 22 | 391 |
| 2022 Julio | 317 | 15 | 332 |
| 2022 Junio | 236 | 21 | 257 |
| 2022 Mayo | 270 | 7 | 277 |
| 2022 Abril | 264 | 15 | 279 |
| 2022 Marzo | 327 | 26 | 353 |
| 2022 Febrero | 341 | 16 | 357 |
| 2022 Enero | 286 | 12 | 298 |
| 2021 Diciembre | 219 | 15 | 234 |
| 2021 Noviembre | 315 | 18 | 333 |
| 2021 Octubre | 314 | 22 | 336 |
| 2021 Septiembre | 290 | 27 | 317 |
| 2021 Agosto | 212 | 11 | 223 |
| 2021 Julio | 181 | 18 | 199 |
| 2021 Junio | 232 | 23 | 255 |
| 2021 Mayo | 251 | 20 | 271 |
| 2021 Abril | 376 | 30 | 406 |
| 2021 Marzo | 184 | 6 | 190 |
| 2021 Febrero | 145 | 24 | 169 |
| 2021 Enero | 126 | 14 | 140 |
| 2020 Diciembre | 98 | 12 | 110 |
| 2020 Noviembre | 101 | 11 | 112 |
| 2020 Octubre | 96 | 6 | 102 |
| 2020 Septiembre | 112 | 18 | 130 |
| 2020 Agosto | 90 | 2 | 92 |
| 2020 Julio | 75 | 9 | 84 |
| 2020 Junio | 66 | 9 | 75 |
| 2020 Mayo | 87 | 12 | 99 |
| 2020 Abril | 117 | 5 | 122 |
| 2020 Marzo | 31 | 2 | 33 |
| 2019 Septiembre | 1 | 2 | 3 |
| 2019 Agosto | 6 | 0 | 6 |
| 2018 Julio | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Marzo | 140 | 0 | 140 |
| 2018 Febrero | 215 | 4 | 219 |
| 2018 Enero | 136 | 6 | 142 |
| 2017 Diciembre | 68 | 1 | 69 |
| 2017 Noviembre | 84 | 6 | 90 |
| 2017 Octubre | 68 | 1 | 69 |
| 2017 Septiembre | 49 | 1 | 50 |
| 2017 Agosto | 62 | 7 | 69 |
| 2017 Julio | 27 | 1 | 28 |
| 2017 Junio | 40 | 2 | 42 |
| 2017 Mayo | 23 | 3 | 26 |
| 2017 Abril | 0 | 1 | 1 |
| 2016 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Julio | 1 | 1 | 2 |
| 2015 Noviembre | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Septiembre | 1 | 2 | 3 |
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