Ginecología Endometriosis experimental. Nuevos avances en la caracterización del modelo en la rata
Experimental endometriosis. New advances in characterizing a model in rats
J M R Ingelmo, F. Quereda, P. Acién
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Ingelmo <span class="elsevierStyleSup"> 1,2</span></span><br></br><span class="elsevierStyleBold">F. Quereda <span class="elsevierStyleSup">1,3</span></span><br></br><span class="elsevierStyleBold">P. Acién <span class="elsevierStyleSup">1,3</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleSup">1</span> Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Universidad Miguel Hernández, de Elche (Alicante)<br></br><span class="elsevierStyleSup">2</span> Hospital Vega Baja, de Orihuela (Alicante)<br></br><span class="elsevierStyleSup">3</span> Hospital Universitario de San Juan, de Alicante (Alicante)</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Correspondencia:</span><br></br> José M.ª Rodríguez Ingelmo<br></br> Jaime I el Conquistador, 26, 8.º D<br></br> 03560 El Campello (Alicante)<br></br> Aceptado para publicación 13/7/98</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Ingelmo JMR, Quereda F, Acién P. Endometriosis experimental. Nuevos avances en la caracterización del modelo en la rata. Prog Obstet Ginecol 1998;41:532-539.</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESUMEN</span></p><p class="elsevierStylePara">Los modelos experimentales en animales de laboratorio tienen plena vigencia en nuestros días para el estudio de algunos aspectos de la endometriosis, así como para la introducción y ensayo del efecto de nuevas terapias. El empleo de implantes de endometrio autotrasplantados en la rata, iniciado en los años ochenta, se ha perfeccionado a través de las aportaciones de diversos autores que han ido contribuyendo a caracterizar mejor el modelo.</p><p class="elsevierStylePara">En el presente trabajo, los autores comunican sus observaciones después de la inducción quirúrgica de la enfermedad en 182 ratas Wistar. Se comprueba específicamente la ausencia de influencia del medio en que se suspenden los explantes, durante su preparación, sobre el crecimiento de los mismos (suero fisiológico frente a Ham F-10). El lugar del peritoneo en que se colocan los explantes y el tiempo que media, dentro de los márgenes estudiados, entre la extracción de los explantes y la implantación de los mismos, tampoco provocan diferencias significativas en el tamaño final de los fragmentos de endometrio autotrasplantados.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PALABRAS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">Endometrio; Endometriosis experimental; Rata.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">ABSTRACT</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">The experimental models in laboratory animals have full validity in our days for the study of some aspects of the endometriosis, as well as for the introduction and rehearsal of the effect of new therapies. The employment of autotrasplantated endometrium implants in the rat, begun in the eighties, has been perfected through the contributions of diverse authors that have gone contributing to characterize the pattern better.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Presently work, the authors communicate their observations after the surgical induction of the illness in 182 Wistar rats. Specifically it''s proven the absence of influence of the medium in that the explantes are suspended, during their preparation, about the growth of the same ones (physiological serum</span> versus<span class="elsevierStyleItalic">Ham F-10). The place of the peritoneum in that the explants are placed and the time that you mediate, inside the studied margins, between the extraction of the explants and the installation of the same ones, neither they cause significant differences in the final size of the fragments of autotrasplantated endometrium.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">KEY WORDS</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Endometrium; Experimental endometriosis; Rat.</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara">La ausencia de aparición espontánea de esta enfermedad en animales, salvo raros casos en primates superiores <span class="elsevierStyleSup">(1)</span>, ha supuesto desde antiguo la necesidad de desarrollar las investigaciones sobre la mujer. Ello comporta importantes inconvenientes éticos y metodológicos, y dificulta la introducción y experimentación de nuevas terapias. Todo se ve condicionado por los siguientes hechos <span class="elsevierStyleSup"> (2)</span>:</p><p class="elsevierStylePara">1. La necesidad de empleo de métodos quirúrgicos para el diagnóstico y caracterización de la enfermedad, así como de su evolución y respuesta al tratamiento, que dificulta el seguimiento cercano, repetitivo y a largo plazo necesario. En este sentido, la laparoscopia ha supuesto un avance extraordinario.</p><p class="elsevierStylePara">2. La gran variabilidad de la extensión y de las repercusiones de la enfermedad, que impiden la formación de grupos de estudio enteramente comparables y, por lo tanto, hace muy difícil establecer estudios controlados con conclusiones que resulten definitivas.</p><p class="elsevierStylePara">3. La introducción de nuevos fármacos en la clínica humana está determinada jurídicamente por el seguimiento de una serie de fases en la investigación, que contemplan como paso previo necesario el estudio experimental en animales de laboratorio. Algo indudablemente inexcusable después de las dramáticas experiencias vividas con la talidomida y otros fámacos.</p><p class="elsevierStylePara">4. El clima ético-social actual y la propia legislación relativa a los ensayos clínicos hacen muy difícil la realización de estudios controlados en los que un grupo de pacientes (grupo control) resultan aleatoriamente privados del beneficio que brindan los tratamientos vigentes.</p><p class="elsevierStylePara">Estas dificultades se pueden soslayar con estudios experimentales, mediante la inducción quirúrgica de endometriosis en animales.</p><p class="elsevierStylePara">El trabajo más importante para la caracterización del modelo experimental en la rata fue el publicado en 1985 por Vernon y Wilson <span class="elsevierStyleSup">(3)</span>. En este trabajo los autores compararon diversos métodos de inducción de la endometriosis y observaron que los implantes presentaban un crecimiento autolimitado, con un máximo hacia los 30-40 días, y estable un mínimo de diez meses. Confirmaron histológicamente la presencia de glándulas y estroma endometrial en las vesículas, y la producción de prostaglandina F por los implantes en la misma proporción que el endometrio eutópico, lo que interpretaron como prueba de viabilidad de los mismos. Apreciaron la formación de adherencias moderadas y severas en cantidad significativamente mayor en los animales con endometriosis inducida que en los controles, así como reducción de la fertilidad por la presencia de implantes y disminución temporal de estos últimos por la gestación.</p><p class="elsevierStylePara">Sucesivos trabajos han contribuido a perfeccionar los distintos modelos experimentales, aportando detalles para mejorar la inducción quirúrgica o apreciaciones no descritas previamente. La rata Sprague-Dawley y la Wistar constituyen modelos ya ensayados <span class="elsevierStyleSup">(4,5)</span>. También se dispone de modelos en la coneja <span class="elsevierStyleSup">(6)</span>, el hámster <span class="elsevierStyleSup">(7)</span>, la ratona <span class="elsevierStyleSup">(8)</span> y la mona en sus formas inducida o espontánea <span class="elsevierStyleSup"> (9)</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el presente trabajo pretendemos señalar algunas observaciones que ayudarán a caracterizar mejor el modelo experimental, comprobadas después de la inducción quirúrgica de endometriosis en un amplio número de ratas Wistar.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y MÉTODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Se emplearon 182 ratas Wistar (CFHB), hembras vírgenes, holoxénicas y no consanguíneas. Todas ellas eran adultas en el momento de la realización de los explantes, con edad próxima a los tres meses y peso en torno a 240 g.</p><p class="elsevierStylePara">La alimentación se suministró mediante disposición <span class="elsevierStyleItalic">ad libitum</span> de pienso cilíndrico duro, compuesto por un 70,6% de carbohidratos, 11,1% de proteínas vegetales, 14,3% de proteínas animales, y un 4,0% de vitaminas y minerales. Mediante «biberones», acoplados en la estructura metálica de la jaula, dispusieron de agua potable a demanda.</p><p class="elsevierStylePara">Las condiciones de estabulación fueron de 18-25 °C de temperatura, con una humedad relativa del 50-60%, y con ciclos diurnos de 12 horas de luz artificial.</p><p class="elsevierStylePara">A lo largo de la investigación se tuvieron presentes y se respetaron rigurosamente las normas de protección animal vigentes en España, recogidas en el Boletín Oficial del Estado n.º 256, Disposición General 25805, de 25 de octubre de 1990.</p><p class="elsevierStylePara">En todos los animales se realizó el autotrasplante endometrial mediante el método descrito por Jones <span class="elsevierStyleSup">(4)</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Para la anestesia se utilizó una combinación en proporción 1/50 de droperidol y fentanilo, empleando una dosis intramuscular de fentanilo de 0,15 mg/kg de peso.</p><p class="elsevierStylePara">La técnica quirúrgica fue limpia pero no estéril. Mientras se esperaba la hipnosis del animal, el instrumental quirúrgico era introducido en un recipiente con alcohol de 96°. Antes de practicar cualquier incisión se bañó toda la superficie cutánea abdominal con povidona yodada. No se realizó rasurado.</p><p class="elsevierStylePara">Tras laparotomía media de 3 cm de longitud, iniciándola aproximadamente un centímetro por encima de la uretra, se resecó completamente el cuerno uterino y el ovario izquierdo. La hemostasia de los vasos uterinos y ováricos fue realizada mediante electrocoagulación bipolar (Electrocoagulador Aesculap GK4. Aesculap<span class="elsevierStyleSup">®</span>. Tuttlingen, Alemania). La pieza resecada se colocó en una placa de Petri con una pequeña cantidad de medio líquido. En 60 animales el medio colocado en la placa de Petri fue Ham F-10. En los 111 animales restantes se empleó suero fisiológico. Ambos a temperatura ambiente. Los bordes de la laparotomía se mantuvieron aproximados para preservar a la cavidad abdominal del animal de los fenómenos de desecación mientras se trabajaba en la placa de Petri. En esta placa, con técnica microquirúrgica y bajo visión microscópica (25 aumentos) (microscopio quirúrgico binocular Vasconcellos equipado con tambor de lentes de 6, 10, 16, 25 y 40 aumentos. Vasconcellos S. A., Brasil) se procedió a la eliminación de la grasa del meso y la extirpación del ovario. El cuerno uterino, limpio de tejidos accesorios, fue incindido por la línea de inserción del meso, estirando el tejido y obteniendo así un fragmento tisular rectangular. En ese momento se disecó el fragmento uterino, de forma meticulosa, en dos planos, separando el endometrio del perimetrio (músculo y serosa visceral). El endometrio obtenido de este modo se seccionó para obtener cuatro fragmentos de 4 mm de lado (regla milimetrada). Los fragmentos fueron implantados, mediante un punto de sutura con polipropileno 5/0 y cuatro nudos de cirujano, en la parte craneal y caudal de las paredes peritoneales derecha e izquierda (separados 15 mm de la incisión laparotómica y entre sí). Para este paso supuso una gran ayuda la separación estática de las paredes abdominales lograda mediante la tabla quirúrgica que previamente habíamos diseñado y construido (Fig. 1). De forma aleatoria se colocaron la mitad de los explantes en la proximidad de un vaso sanguíneo peritoneal y la otra mitad en peritoneo sin vaso sanguíneo visible próximo. En todos los casos se tuvo la precaución de que la superficie de los explantes en contacto con el peritoneo fuese la base del endometrio, quedando la superficie de la luz endometrial hacia la cavidad peritoneal. Denominamos a esta intervención laparotomía de inducción (LI).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="151v41n9-13009577fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1.</span><span class="elsevierStyleItalic">Tabla de cirugía de pequeños animales. Obsérvese la separación estática de las paredes abdominales del animal que permite esta tabla.</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre 30 y 45 días después de la realización de los autotrasplantes, todos los animales fueron sometidos a una segunda intervención con el objetivo de determinar el grado de crecimiento conseguido por cada implante. Denominamos a esta intervención laparotomía de estadiaje (LE). En esta operación, el estadiaje de los implantes se realizó mediante la valoración del diámetro máximo en milímetros de los mismos, así como mediante su clasificación en grados de crecimiento, siguiendo la clasificación propuesta por Jones <span class="elsevierStyleSup">(4)</span> (tabla 1). Del mismo modo se consideró el crecimiento de los implantes por animal, en milímetros y grados, mediante la suma del tamaño de cada uno de los cuatro implantes colocados en cada rata. Se siguió en esta segunda laparotomía la misma técnica quirúrgica que en la primera.</p><table><tr><td colspan="2" width="400"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 1 Clasificación de los implantes en grados de crecimiento</span></td></tr><tr><td width="400" colspan="2"><hr></hr></td></tr><tr><td width="43"><span class="elsevierStyleItalic">Grado</span></td><td width="357"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Descripción</span></p></td></tr><tr><td width="400" colspan="2"><hr></hr></td></tr><tr><td width="43">I</td><td width="357">No se ve, o si se ve no llega a formar vesícula.</td></tr><tr><td width="43">II</td><td width="357">Cualquier vesícula menor de 2 mm, o igual a 2 mm, pero en este último caso sólida.</td></tr><tr><td width="43">III</td><td width="357">Vesícula con líquido, menor de 4,5 mm, fácilmente visible, pero el diámetro mayor es menor que el del implante original.</td></tr><tr><td width="43">IV</td><td width="357">Vesícula con líquido de tamaño mayor o igual a 4,5 mm.</td></tr><tr><td width="400" colspan="2"><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Posteriormente estos animales con endometriosis experimental fueron destinados a diversos protocolos de investigación.</p><p class="elsevierStylePara">Para la comparación de los resultados obtenidos empleamos la metodología estadística que se señala a continuación. Cuando comparamos mediciones nominales, es decir, incidencias, utilizamos la prueba exacta de Fisher. Si se trataba de datos de intervalo, es decir, medias, empleamos una prueba no paramétrica; el test de la U de Mann-Whitney. En todos los casos adoptamos como límite de significación estadística la probabilidad de que un hecho ocurriese por azar no más de una vez de cada 20 (p < 0,05).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Once animales fueron excluidos del estudio. En ocho casos se produjo el fallecimiento de la rata en el curso de los procedimientos quirúrgicos. Ello representa una mortalidad global del 4,39%. Los números de orden de los animales fallecidos fueron 10, 31, 37, 49, 66, 67, 79 y 106. Tres sujetos mostraron ausencia total de crecimiento de los cuatro fragmentos de endometrio autotrasplantados, hallándose únicamente el punto de polipropileno que los fijaba. De este modo, el éxito alcanzado en la inducción experimental de la endometriosis fue del 98,35%.</p><p class="elsevierStylePara">En todos los animales los implantes crecieron más o menos, independientemente del orden en que fueron colocados. Así, el tamaño medio en milímetros de los implantes colocados en primer lugar fue 4,11 ± 2,29, de los colocados en segundo lugar 4,35 ± 2,46, en tercero 4,02 ± 2,47, y en cuarto lugar 4,19 ± 2,61 (diferencias NS).</p><p class="elsevierStylePara">Tanto el grupo de animales cuyos explantes se mantuvieron en suero fisiológico como el grupo cuyos explantes se mantuvieron en Ham F-10 se comportaron de manera homogénea en cuanto al peso medio por animal en el momento de la inducción (LI) (238 ± 25 g frente a 239 ± 15 g, NS) y del estadiaje (LE) (274 ± 17 g frente a 273 ± 16 g, NS). Del mismo modo, la cantidad media de anestésico utilizada en cada laparotomía no presentó diferencias significativas entre ambos grupos (LI 0,50 ± 0,06 ml frente a 0,50 ± 0,02 ml; LE 0,52 ± 0,08 ml frente a 0,52 ± 0,07 ml), así como la duración media de cada intervención (LI 33,55 ± 6,15 minutos frente a 37,65 ± 4,14 minutos. LE 21,15 ± 4,39 minutos frente a 20,11 ± 3,42 minutos).</p><p class="elsevierStylePara">La impresión subjetiva de mayor o menor dificultad encontrada al despegar el endometrio del perimetrio en el momento de la inducción de la endometriosis experimental, queda reflejada en la tabla 2. En ella se aprecia que no existieron diferencias intergrupos en este aspecto.</p><table><tr><td colspan="5" width="400"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 2 Grado de dificultad encontrado en el despegamiento del endometrio durante la inducción de la endometriosis experimental</span></td></tr><tr><td colspan="5" width="400"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td width="103"><span class="elsevierStyleItalic"> Dificultad</span></td><td colspan="2" width="148"><span class="elsevierStyleItalic">S. fisiológico</span></td><td colspan="2" width="149"><span class="elsevierStyleItalic">Ham F-10</span></td></tr><tr align="CENTER"><td width="103"></td><td width="74"><span class="elsevierStyleItalic">N</span></td><td width="74"><span class="elsevierStyleItalic">%</span></td><td width="74"><span class="elsevierStyleItalic">N</span></td><td width="75"><span class="elsevierStyleItalic">%</span></td></tr><tr><td colspan="5" width="400"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td width="103"> Fácil</td><td width="74">66</td><td width="74">59,46</td><td width="74">37</td><td width="75">61,67</td></tr><tr align="CENTER"><td width="103">Moderada dificultad</td><td width="74">24</td><td width="74">21,62</td><td width="74">12</td><td width="75">20,00</td></tr><tr align="CENTER"><td width="103">Muy dificultoso</td><td width="74">21</td><td width="74">18,92</td><td width="74">11</td><td width="75">18,33</td></tr><tr><td colspan="5" width="400"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="5" width="400"><span class="elsevierStyleItalic">Diferencias: NS. N: Número de casos.</span></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Una vez colocados los fragmentos de endometrio, la distribución de los implantes por grado de crecimiento encontrado en la LE no permitió establecer diferencias significativas entre el grupo de animales cuyos explantes fueron mantenidos, durante su preparación, en suero fisiológico, y aquellos en que los explantes se mantuvieron en medio Ham F-10 (tabla 3). De forma similar, no fue posible registrar diferencias significativas al comparar el grado de crecimiento alcanzado por los implantes colocados en la proximidad de un vaso sanguíneo peritoneal y aquellos colocados en una zona en la que no se apreciaban vasos próximos (tabla 3).</p><table><tr><td colspan="5" width="400"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 3 Distribución de los implantes por grado de crecimiento encontrado en la laparotomía de estadiaje</span></td></tr><tr><td colspan="5" width="400"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td width="63"><span class="elsevierStyleItalic">Grado</span></td><td colspan="2" width="168"><span class="elsevierStyleItalic">S. fisiológico</span></td><td colspan="2" width="169"><span class="elsevierStyleItalic">Ham F-10</span></td></tr><tr align="CENTER"><td width="63"><span class="elsevierStyleItalic">de crecimiento</span></td><td width="84"><span class="elsevierStyleItalic">N</span></td><td width="84"><span class="elsevierStyleItalic">%</span></td><td width="84"><span class="elsevierStyleItalic">N</span></td><td width="85"><span class="elsevierStyleItalic">%</span></td></tr><tr><td colspan="5" width="400"><hr></hr></td></tr><tr align="RIGHT"><td width="63">0</td><td width="84">47</td><td width="84">10,58</td><td width="84">24</td><td width="85">10,00</td></tr><tr align="RIGHT"><td width="63">I</td><td width="84">32</td><td width="84">7,21</td><td width="84">7</td><td width="85">2,92</td></tr><tr align="RIGHT"><td width="63">II</td><td width="84">169</td><td width="84">30,06</td><td width="84">125</td><td width="85">52,08</td></tr><tr align="RIGHT"><td width="63">III</td><td width="84">196</td><td width="84">44,15</td><td width="84">84</td><td width="85">35,00</td></tr><tr align="RIGHT"><td width="63">TOTAL</td><td width="84">444</td><td width="84">100,00</td><td width="84">240</td><td width="85">100,00</td></tr><tr><td colspan="5" width="400"><hr></hr></td></tr><tr><td width="63"></td><td colspan="2" width="168"><span class="elsevierStyleItalic"> Próximo vaso</span></td><td colspan="2" width="169"><span class="elsevierStyleItalic"> Alejado vaso</span></td></tr><tr align="CENTER"><td width="63"></td><td width="84"><span class="elsevierStyleItalic">N</span></td><td width="84"><span class="elsevierStyleItalic">%</span></td><td width="84"><span class="elsevierStyleItalic">N</span></td><td width="85"><span class="elsevierStyleItalic">%</span></td></tr><tr><td colspan="5" width="400"><hr></hr></td></tr><tr align="RIGHT"><td width="63">0</td><td width="84">37</td><td width="84">10,82</td><td width="84">34</td><td width="85">9,94</td></tr><tr align="RIGHT"><td width="63">I</td><td width="84">22</td><td width="84">6,43</td><td width="84">17</td><td width="85">4,97</td></tr><tr align="RIGHT"><td width="63">II</td><td width="84">141</td><td width="84">41,23</td><td width="84">153</td><td width="85">44,74</td></tr><tr align="RIGHT"><td width="63">III</td><td width="84">142</td><td width="84">41,52</td><td width="84">138</td><td width="85">40,35</td></tr><tr align="RIGHT"><td width="63">TOTAL</td><td width="84">342</td><td width="84">100,00</td><td width="84">342</td><td width="85">100,00</td></tr><tr><td colspan="5" width="400"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="5" width="400"><span class="elsevierStyleItalic">Diferencias: NS.</span></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Finalmente, cuando consideramos el tamaño medio de los implantes, en milímetros y en grados, obtenidos por animal en la LE, tampoco existieron diferencias significativas al comparar los grupos cuyos explantes se mantuvieron en medios distintos durante el tiempo que ocupó su preparación (tabla 4).</p><table><tr><td colspan="4"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 4 Tamaño medio en milímetros y grados, obtenidos por animal, en la laparotomía de estadiaje</span></td></tr><tr><td colspan="4" width="400"><hr></hr></td></tr><tr><td></td><td></td><td><span class="elsevierStyleItalic">S. fisiológico</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Ham F-10</span></td></tr><tr><td></td><td></td><td><span class="elsevierStyleItalic">X ± DS</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">X ± DS</span></td></tr><tr><td colspan="4" width="400"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td colspan="2"> Milímetros</td><td>17,36 ± 7,92</td><td>16,73 ± 4,83</td></tr><tr align="CENTER"><td colspan="2">Grados</td><td>8,88 ± 2,34</td><td>8,69 ± 2,18</td></tr><tr><td colspan="4" width="400"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="4"><span class="elsevierStyleItalic">Diferencias: NS.</span></td></tr></table><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSION</span></p><p class="elsevierStylePara">Una medida del aprovechamiento de los recursos la constituye el porcentaje de animales incluidos en el estudio, es decir, útiles, sobre el total de los suministrados. En nuestro caso este porcentaje fue del 93,96%. Este dato generalmente no es señalado en las publicaciones de revistas científicas. Hay que recurrir a memorias de investigación para obtener datos de otros autores. Así, en las memorias previas de nuestro departamento, el porcentaje de exclusión se situó en el 12% <span class="elsevierStyleSup"> (2,10)</span>. Las causas que motivaron tales diferencias se analizan a continuación.</p><p class="elsevierStylePara">Todos los fallecimientos accidentales de nuestra serie (ocho casos) se produjeron en el postoperatorio inmediato, y estuvieron directamente relacionadas con el procedimiento anestésico (necropsia blanca). Este porcentaje es inferior al obtenido por Barragán (10,71%) <span class="elsevierStyleSup">(10)</span> y similar al obtenido por Quereda (5,96%) <span class="elsevierStyleSup">(2)</span>, utilizando ambos idéntica metodología a la nuestra.</p><p class="elsevierStylePara">La asociación de un neuroléptico mayor (droperidol) y un analgésico narcótico (fentanilo), que hemos usado como anestésico, es lo que se conoce como neuroleptoanalgesia. Los principales efectos secundarios de esta asociación son la depresión respiratoria, hipotensión, hipertonía muscular y efectos anticolinérgicos. La utilización aislada de fentanilo quizá hubiese sido más adecuada, al evitar la sumación de efectos depresores de la función respiratoria. No obstante, consideramos ventajoso este método anestésico por varias razones: resulta cómodo de administrar (inyección intramuscular), mantiene la letargia durante el tiempo justo para el acto quirúrgico y proporciona una buena analgesia en las horas siguientes, con lo que se evita la aplicación de otras sustancias que pudieran influir en los resultados y se garantiza que el animal no sufre. En la literatura se describe en pocos casos el procedimiento anestésico empleado. Los más frecuentes han sido éter <span class="elsevierStyleSup">(3,11,12)</span>, ketamina y halotano <span class="elsevierStyleSup">(13)</span>, uretano <span class="elsevierStyleSup">(14)</span> y pentobarbital sódico intraperitoneal <span class="elsevierStyleSup">(15)</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro menor porcentaje de fallecimientos con respecto a los autores señalados probablemente fue debido a una utilización más ajustada de las dosis anestésicas y a una mayor atención a la aplicación de estímulos a los animales. En el postoperatorio inmediato se procedió a la movilización periódica de las ratas y a la emisión de ruidos desencadenantes de movimientos reflejos (estiramiento del látex de un guante), hasta comprobar un grado de vigilia adecuado. En el estado somnoliente que caracterizó a los primeros momentos del despertar, era frecuente observar que los animales se agrupaban, unos encima de otros, impidiéndo los movimientos respiratorios torácicos de los situados debajo. Apercibidos de ello, fuimos corrigiendo tal circunstancia a medida que avanzaba el estudio. La eficacia de las medidas adoptadas se comprueba al observar que siete de las ocho ratas fallecidas pertenecieron a los 91 primeros animales (50%), mientras que entre los últimos 91 (50%) sólo falleció una rata.</p><p class="elsevierStylePara">Otro aspecto que acentúa la rentabilidad del modelo ha sido el elevado índice de éxito en la inducción de la endometriosis (98,35%). Este resultado está más en la línea de los que señalan que todos los implantes crecieron <span class="elsevierStyleSup">(3,13,15)</span> y se aleja de los que comunican peores resultados <span class="elsevierStyleSup">(11)</span>. En nuestro departamento, Brotons consiguió un 93,70% de éxito <span class="elsevierStyleSup">(16)</span>, Barragán un 96,9% <span class="elsevierStyleSup">(10)</span> y Quereda un 88,8% <span class="elsevierStyleSup">(2)</span>. Basamos nuestra mejor tasa de éxito en tres argumentos:</p><p class="elsevierStylePara">En primer lugar, la colocación de todos los implantes en la superficie peritoneal parietal pudo suponer una ventaja con respecto a los anteriores trabajos, en que parte de los implantes se realizaban en el meso intestinal. Quereda ya demostró la superioridad la primera zona en términos de crecimiento de las vesículas <span class="elsevierStyleSup">(2)</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En segundo lugar, la propia técnica de colocación de los fragmentos de endometrio que hemos empleado parece que pudiera ser más eficaz. Para fijar cada implante en la superficie peritoneal se recurrió en los trabajos previos a pellizcar con una pinza de Crile un fragmento de dicho tejido, sobre el que se traccionaba para hacerlo accesible. Con la nueva tabla de trabajo, diseñada especialmente para este estudio, conseguimos una separación autoestática de las paredes abdominales del animal, de forma que la exposición de la superficie peritoneal fue perfecta sin necesidad de maniobras auxiliares. La contusión tisular provocada por la pinza de agarre en las proximidades del lugar de fijación del implante, pudo disminuir la vascularización de la zona con el consiguiente deterioro de su crecimiento.</p><p class="elsevierStylePara">En tercer lugar, al emplear en nuestro estudio cuatro implantes por animal, en vez de los tres realizados en los trabajos previos, la posibilidad de que ninguno de los implantes creciera fue menor.</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al método de inducción de la endometriosis, algunos investigadores han propuesto la implantación de endometrio en el tejido subcutáneo de los animales de experimentación, con el objetivo de poder valorar su crecimiento sin necesidad de recurrir a laparotomías. De este modo, Berquist y cols. <span class="elsevierStyleSup"> (17)</span>, estimaron el tamaño de los implantes por simple palpación. Stöckemann <span class="elsevierStyleSup">(18)</span> comprobó la formación de vesículas por resonancia nuclear magnética. Aoki <span class="elsevierStyleSup">(19)</span> evaluó ecográficamente el crecimiento de fragmentos de endometrio humano trasplantados en el tejido subcutáneo de ratonas carentes congénitamente de inmunidad humoral y celular (SCID mice). Es evidente que la valoración adecuada requiere la visión directa. El aspecto, la medida objetiva y exacta de las vesículas, y las adherencias, sólo se pueden determinar correctamente mediante laparotomía. Desde otro punto de vista, la endometriosis extraperitoneal remeda en menor grado a la endometriosis humana al no influir ni ser influida por el medio peritoneal.</p><p class="elsevierStylePara">Después de resecado el hemiútero del que obtendríamos el explante endometrial, todo el trabajo microquirúrgico, emulando a otros trabajos <span class="elsevierStyleSup"> (13)</span>, se realizó sobre placa de Petri con medio líquido a temperatura ambiente. Este medio evitó la desecación de los tejidos. Vernon, aunque no efectuó despegamiento del endometrio, realizó la apertura y fraccionamiento de la pieza resecada en un medio compuesto por Ham F-10, a 37 °C <span class="elsevierStyleSup">(3)</span>. La ausencia de diferencias significativas que hemos encontrado en la distribución de los implantes por grado de crecimiento entre los animales en que se utilizó un medio u otro (suero fisiológico frente a Ham F-10), permite afirmar que el medio en que se suspenden los tejidos no influye en su crecimiento posterior. Tampoco el mantenimiento de la temperatura de los tejidos afecta a dicho aspecto, como lo demuestra el hecho de que, en nuestro estudio, el tamaño de los implantes colocados en primer lugar fuese simiar al de los colocados en último lugar.</p><p class="elsevierStylePara">El peritoneo resulta un lugar idóneo para la colocación de los autotrasplantes por varias razones. Permite un acceso quirúrgico rápido y poco complicado, evitando tiempos operatorios largos que favorecerían la formación de adherencias. Por su mayor grado de vascularización, se consiguen mayores porcentajes de viabilidad de los autotrasplantes <span class="elsevierStyleSup">(2)</span>. La visión de los implantes es fácil, haciendo posible la localización del 100% de los mismos. En este sentido, nueve de los 182 implantes que Quereda efectuó en meso intestinal no pudieron localizarse en las laparotomías posteriores, mientras que todos los colocados en peritoneo (364 implantes) fueron correctamente identificados en las evaluaciones subsiguientes <span class="elsevierStyleSup">(2)</span>. Por otro lado, según nuestros resultados, no es necesario colocar los explantes en la proximidad de una formación vascular visible para que alcancen su desarrollo.</p><p class="elsevierStylePara">Elegimos cuatro explantes porque ello nos proporcionaba una buena cantidad de endometrio ectópico con un menor número de animales. Haber puesto más implantes hubiera podido dificultar, en gran medida, la valoración de las modificaciones de cada uno de ellos. La experiencia demuestra que aunque parezca que se colocan muy separados, la formación de adherencias y el propio crecimiento de las vesículas favorecen la coalescencia. No hemos encontrado precedentes en la literatura con más de cuatro implantes por rata. Este número ha sido muy variable, mencionándose un implante <span class="elsevierStyleSup">(11)</span>, dos implantes <span class="elsevierStyleSup">(13)</span>, tres <span class="elsevierStyleSup">(2,16)</span> y cuatro <span class="elsevierStyleSup"> (3)</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque muchos autores citan un aumento de las adherencias por la existencia de endometriosis experimental <span class="elsevierStyleSup"> (20)</span>, nosotros pensamos que las suturas con las que se fijan los implantes pueden jugar cierto papel contributivo en la génesis de las mismas. Todo ello se vería favorecido por la posición prona en la que viven estos animales, depositándose directamente las asas intestinales y el epiplon sobre los implantes y las suturas. Por ésta y por las demás razones que indicaremos a continuación, utilizamos, para fijar cada implante, un sólo punto de polipropileno de 5/0 anudado con cuatro nudos. El nylon ha sido el material de sutura empleado universalmente para este propósito. Vernon utilizó un sólo punto de nylon de 4/0 <span class="elsevierStyleSup">(3)</span>, mientras que Rajkumar necesitó para fijar cada implante cuatro puntos de nylon monofilamento de 6/0 <span class="elsevierStyleSup">(13)</span>. Polipropileno es un polímero formado por moléculas de cadena larga en las que se repite la unidad propileno. Es un hilo de elevada resistencia a la tracción, equiparable en este sentido al nylon. Desde el punto de vista químico es muy inerte y resistente a los ácidos y los álcalis. Causa una reacción tisular mínima, a diferencia del nylon que produce reacciones inflamatorias que pueden durar varios meses. Después de largos períodos de tiempo, no sólo permanece, sino que mantiene en el organismo su resistencia inicial. A todas estas ventajas une, para nuestro propósito, las de ser monofilamento, irreabsorbible y comercializarse coloreado (azul), lo que permite su segura identificación aún en el caso de haber desaparecido completamente el explante. El único inconveniente es el de su escasa flexibilidad, lo que hace necesario la realización de varios nudos para evitar que el anudado se deshaga. Cuatro fueron los que consideramos como mínimo indispensable.</p><p class="elsevierStylePara">La segunda laparotomía realizada a cada animal (LE), tuvo como objetivo valorar el tamaño de las vesículas a las que el endometrio autotrasplantado dio lugar. Se realizó entre 30 y 45 días tras la inducción. Al igual que otros investigadores, Quereda apreció que por más tiempo que dejara transcurrir desde la colocación de los autotrasplantes hasta la valoración de su tamaño, los mismos no parecían mostrar un mayor crecimiento. Es decir, que los implantes una vez que han alcanzado un crecimiento determinado no tienden a crecer más <span class="elsevierStyleSup">(2)</span>. Este momento ha sido establecido por algunos en dos semanas <span class="elsevierStyleSup">(12)</span>, para otros en tres semanas <span class="elsevierStyleSup">(11)</span>, cuatro semanas <span class="elsevierStyleSup">(4,13)</span> o incluso seis semanas <span class="elsevierStyleSup">(3)</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al sistema seguido para estadiar la endometriosis experimental, es preciso argumentar por qué se empleó una sola medida. La perfecta correlación del diámetro longitudinal (diámetro mayor) del implante con la anchura, superficie y volumen del mismo fue demostrada por Vernon y Wilson <span class="elsevierStyleSup">(3)</span>. Aceptando lo previo, decidimos utilizar el diámetro máximo como medida única de valoración del implante. Sistema de evaluación, por tanto, objetivo.</p><p class="elsevierStylePara">En la década presente han cobrado valor los modelos experimentales para el estudio de los fenómenos inmunológicos en la enfermedad, así como para el ensayo de nuevas modalidades terapeúticas más acordes con los conocimientos actuales. Caracterizar bien un modelo es útil para rentabilizar estudios y uniformizar ensayos que puedan ser fácilmente comparables. Creemos, en ese sentido, en el papel contributivo de nuestras observaciones.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> BIBLIOGRAFÍA</span></p><p class="elsevierStylePara">1 D''Hoodge TM, Bambra CS, Cornillie FJ, Isahakia M, Koninckx PR Prevalence and laparoscopic appearance of spontaneous endometriosis in the baboon (Papio anubis, Papio cynocephalus). Biol Reprod 1991;45:411-6.</p><p class="elsevierStylePara">2 Quereda F. 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Abstract 20.</p><p class="elsevierStylePara">19 Aoki D, Katsuki Y, Shimizu A, Kakinuma C, Nozawa S. Successful heterotrasplantation of human endometrium in SCID mice. Obstet Gynecol 1994;83:220-8.</p><p class="elsevierStylePara">20 Sims JS, Chegini N, Williams RS, Rossi AM, Dunn WA Jr. Identification of epidermal growth factor, trasforming growth factor alpha, and epidermal growth factor receptor in surgically induced endometriosis in rats. 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Información del artículo
ISSN: 03045013Idioma original: Español
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| 2020 Diciembre | 11 | 0 | 11 |
| 2020 Noviembre | 10 | 0 | 10 |
| 2020 Octubre | 7 | 0 | 7 |
| 2020 Septiembre | 9 | 0 | 9 |
| 2020 Agosto | 10 | 0 | 10 |
| 2020 Julio | 14 | 0 | 14 |
| 2020 Junio | 12 | 0 | 12 |
| 2020 Mayo | 15 | 0 | 15 |
| 2020 Abril | 30 | 0 | 30 |
| 2020 Marzo | 44 | 0 | 44 |
| 2020 Febrero | 26 | 0 | 26 |
| 2020 Enero | 11 | 0 | 11 |
| 2019 Diciembre | 7 | 0 | 7 |
| 2019 Noviembre | 4 | 1 | 5 |
| 2019 Octubre | 3 | 0 | 3 |
| 2017 Octubre | 14 | 0 | 14 |
| 2017 Septiembre | 18 | 0 | 18 |
| 2017 Agosto | 12 | 0 | 12 |
| 2017 Julio | 7 | 0 | 7 |
| 2017 Junio | 18 | 1 | 19 |
| 2017 Mayo | 17 | 10 | 27 |
| 2017 Abril | 18 | 11 | 29 |
| 2017 Marzo | 24 | 0 | 24 |
| 2017 Febrero | 16 | 0 | 16 |
| 2017 Enero | 17 | 0 | 17 |
| 2016 Diciembre | 13 | 2 | 15 |
| 2016 Noviembre | 24 | 1 | 25 |
| 2016 Octubre | 31 | 0 | 31 |
| 2016 Septiembre | 19 | 1 | 20 |
| 2016 Agosto | 22 | 1 | 23 |
| 2016 Julio | 15 | 2 | 17 |
| 2016 Junio | 26 | 1 | 27 |
| 2016 Mayo | 32 | 4 | 36 |
| 2016 Abril | 12 | 2 | 14 |
| 2016 Marzo | 26 | 0 | 26 |
| 2016 Febrero | 14 | 1 | 15 |
| 2016 Enero | 16 | 0 | 16 |
| 2015 Diciembre | 15 | 0 | 15 |
| 2015 Noviembre | 26 | 0 | 26 |
| 2015 Octubre | 41 | 0 | 41 |
| 2015 Septiembre | 30 | 0 | 30 |
| 2015 Agosto | 32 | 0 | 32 |
| 2015 Julio | 23 | 0 | 23 |
| 2015 Junio | 19 | 0 | 19 |
| 2015 Mayo | 29 | 0 | 29 |
| 2015 Abril | 31 | 0 | 31 |
| 2015 Marzo | 24 | 0 | 24 |
| 2015 Febrero | 20 | 0 | 20 |
| 2015 Enero | 30 | 0 | 30 |
| 2014 Diciembre | 55 | 0 | 55 |
| 2014 Noviembre | 38 | 0 | 38 |
| 2014 Octubre | 49 | 0 | 49 |
| 2014 Septiembre | 40 | 0 | 40 |
| 2014 Agosto | 43 | 0 | 43 |
| 2014 Julio | 46 | 0 | 46 |
| 2014 Junio | 49 | 0 | 49 |
| 2014 Mayo | 25 | 0 | 25 |
| 2014 Abril | 28 | 0 | 28 |
| 2014 Marzo | 31 | 0 | 31 |
| 2014 Febrero | 35 | 0 | 35 |
| 2014 Enero | 34 | 0 | 34 |
| 2013 Diciembre | 33 | 0 | 33 |
| 2013 Noviembre | 39 | 0 | 39 |
| 2013 Octubre | 52 | 0 | 52 |
| 2013 Septiembre | 56 | 0 | 56 |
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