INTRODUCCIÓN
La relación entre la patología vascular cerebral y la depresión fue descrita hace ya más de 100 años. Kraepelin en 1905 propuso la posible asociación entre la arterioesclerosis y la depresión al referirse a la Arteriosklerostiche depressive erkrankungen1. Bleuler señaló que "después de un infarto cerebral el humor melancólico se puede prolongar durante meses"2. De todos modos, sólo en los últimos veinticinco años es posible encontrar una investigación sistematizada en paralelo al desarrollo de las técnicas de neuroimagen. En la actualidad, cuando se hace referencia a la relación entre depresión y enfermedad cerebrovascular, se está abordando una realidad compleja, en la que ya no es posible considerar la concomitancia de un modo unidireccional, sino como una forma de interacción recíproca entre la enfermedad vascular y la alteración afectiva, cuando éstas coexisten en un mismo sujeto, y que se produce a lo largo de toda la evolución de ambos procesos. Así, en la última década, a la plenamente reconocida depresión post-ictus, se han sumado nuevas hipótesis para explicar la asociación entre depresión y enfermedad cerebrovascular. Por una parte la hipótesis de la depresión vascular, aterosclerótica o isquémica subcortical que defiende la participación etiopatogénica de la enfermedad cerebrovascular en depresiones de inicio tardío sin que se haya producido un ictus clínicamente definido. Y por otra parte, la que podríamos definir como hipótesis de la depresión pre-ictus, por la que la depresión adquiriría la consideración de factor de riesgo de eventos cerebrovasculares.
El objetivo de la presente revisión es mostrar un panorama general de los conocimientos existentes sobre estas entidades. Se trata de mostrar someramente su progreso hasta llegar a las definiciones actuales y, con mayor detalle, revisar las evidencias existentes en torno a su manejo y sus repercusiones pronósticas y terapéuticas. Se ha realizado una búsqueda en MEDLINE con las siguientes expresiones: "poststroke depression", "stroke" and "depression", "vascular depression" hasta septiembre de 2007; se seleccionaron los artículos pertinentes y se consultó además las referencias cruzadas.
DEPRESIÓN POST-ICTUS
Concepto
Por depresión post-ictus (DPI) se entiende la que se produce tras un ictus, asumiendo que es consecutiva a éste y no sólo por la comprobación de la secuencia temporal, sino por la existencia de mecanismos fisiopatológicos que conducen al trastorno del humor.
Etiopatogenia
Ya muy precozmente se esbozaron las dos posibles explicaciones causales para este fenómeno. Goldstein en 1948 describió la reacción catastrófica como resultado de la incapacidad del organismo para afrontar los déficit físicos y cognitivos3. En contraposición, en 1975 Folstein et al4, a partir de un estudio en el que comparan a pacientes ingresados en una planta de neurología con los de una planta de traumatología, concluyeron que la prevalencia de depresión es mayor entre los pacientes con enfermedad cerebrovascular que entre los afectos por otras enfermedades médicas con el mismo grado de discapacidad.
El inicio de la investigación sistematizada sobre esta entidad corresponde al grupo norteamericano de Starkstein et al5, en Iowa, quienes en los años ochenta plantearon un modelo neuroanatómico de la DPI. Se había informado de una alta prevalencia de depresión en los pacientes afectos de ictus, entre un 20 y un 50%, que reproducen en sus muestras. Estos datos epidemiológicos no difieren mucho de los que se suelen manejar actualmente, salvando una considerable variabilidad debida a cuestiones metodológicas y a la extracción de las muestras6. Clínicamente consideraron que la depresión mayor que sucede al ictus era indistinguible de la depresión mayor funcional7. Diferenciaron además una forma con menor severidad sintomática y mayor tendencia a la cronicidad, que clasificaron como depresión menor y podría ser asimilable a las categorías de depresión reactiva o distimia. A partir de sus estudios realizados mediante tomografía computarizada, postularon la hipótesis anterior izquierda. Plantearon que las lesiones localizadas en el hemisferio izquierdo, tanto corticales como de los ganglios basales o de sustancia blanca subcortical, serían las de mayor riesgo y que la depresión sería más probable y grave cuanto más próximas al polo anterior de este hemisferio se encontrasen8. En el hemisferio derecho las lesiones de localización posterior serían las más asociadas a la aparición de clínica depresiva9.
Esta teoría localizacionista ha recibido con posterioridad numerosas críticas. En un estudio se encontró que en la depresión mayor post-ictus son infrecuentes las características de endogenicidad, y su presentación es más reactiva10. Proliferaron los estudios que no encontraban asociación con localización del ictus, pero sí con factores psicosociales y sociodemográficos como sexo femenino, discapacidad física, incapacidad laboral11, situa ciones de aislamiento social12, carencia de soporte social, bajo nivel socioeconómico13 o existencia de antecedentes personales de depresión14.
También aparecieron numerosas críticas a la metodología de los estudios de localización15,16, entre las que cabe destacar los tamaños muestrales reducidos, la utilización de criterios dispares para la interpretación de la neuroimagen y de diferentes criterios clínicos para la valoración de los síntomas depresivos. En un metaanálisis de los estudios existentes se encontró que no había evidencia sobre la asociación entre determinadas localizaciones y la aparición de depresión después del ictus17. Posteriormente en un estudio realizado con resonancia magnética se halló que los infartos localizados en el globo pálido interno izquierdo constituían un factor de riesgo para la aparición de DPI18. Otros intentos de corroborar la hipótesis localizacionista de la DPI no obtuvieron éxito.
Ante estos cuestionamientos, el propio grupo de Robinson planteó una hipótesis integradora. Consideran que en la fase aguda tras el ictus (primeros 3 meses) la aparición de depresión estaría condicionada biológicamente, en los ictus de localización anterior, por depleción de neurotransmisores y desaferentización de los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico. Mientras que después tendría importancia la influencia de otros factores, entre ellos los de índole psicosocial, contribuyendo a una posible cronificación del cuadro19.
El problema de la evaluación
Se han señalado numerosas dificultades para el diagnóstico clínico de la DPI, que son las mismas que han resultado en la aparición de sesgos en los estudios epidemiológicos. Por una parte el importante papel de los síntomas somáticos en la definición del episodio depresivo mayor, ya que en estos pacientes resulta complicado discriminar si son constitutivos del síndrome depresivo o consecuencia del ictus como afección médica20. También la difícil evaluación de los sujetos con afasia, en los que de acuerdo con las teorías localizacionistas la depresión podría ser más frecuente, y/o con demencia. Además justamente son éstos los que se suelen excluir de los estudios epidemiológicos21. Otra dificultad añadida es que existen otros cambios emocionales y de comportamiento asociados al ictus, como la apatía, el emocionalismo, la aprosodia, la agresividad o la desinhibición, que plantean el diagnóstico diferencial con la DPI.
Entre las soluciones propuestas deben destacarse la creación de escalas específicas10, la observación del comportamiento del paciente y la entrevista con convivientes.
Pronóstico
Numerosos estudios han apuntado la importancia del diagnóstico y el tratamiento de la DPI. Se ha encontrado que la presencia de depresión en la fase temprana de recuperación del ictus se correlaciona de modo independiente con los déficit funcionales22 y la mortalidad23 en el seguimiento. Además, que el tratamiento de la DPI mejora el pronóstico de la rehabilitación considerando las siguientes variables: recuperación cognitiva24, recuperación de actividades de la vida diaria25, disminución de la carga para el cuidador y necesidad de institucionalización26 y mortalidad27.
Tratamiento
A pesar de ser reconocida su elevada prevalencia, la DPI es un trastorno infradiagnosticado e infratratado28. Esto podría deberse a las ya comentadas dificultades para su identificación, pero también al temor a los efectos secundarios y las interacciones de los fármacos. Por eso es importante señalar que hay consenso sobre la importancia del tratamiento de la depresión en los ancianos con enfermedades médicas29.
Se han publicado 9 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo sobre el tratamiento de la DPI, 8 con fármacos antidepresivos30-37 (tabla 1) y 1 con metilfenidato38. La interpretación de estos estudios resulta compleja y es posible criticarlos por la utilización de muestras exiguas (desde 31 a 123 sujetos de estudio), por la inclusión de sujetos en distintas fases evolutivas desde el ictus (desde antes de las 2 semanas hasta 1 año), tiempos de tratamiento que podrían ser insuficientes (en cuatro de ellos, menor de 6 semanas) y uso de criterios de inclusión y de valoración de la respuesta dispares. Un dato interesante que se ha extraído de los estudios controlados con placebo es que la recuperación espontánea de la depresión en las primeras semanas tras el ictus es un hecho frecuente, lo que podría constituir un argumento a favor del mecanismo biológico de la DPI aguda.
Un metaanálisis realizado según la metodología de la revisión Cochrane39 concluyó que no había datos suficientes que avalasen la eficacia de los antidepresivos para lograr la remisión o recuperación de la DPI, aunque sí se demostraba que mejoraban el pérfil sintomático de la depresión medido por determinadas escalas.
En los últimos años hay un interés creciente por el posible efecto profiláctico de los antidepresivos aplicados precozmente tras el ictus. Se plantea la hipótesis de que puedan tener efecto neuroprotector contribuyendo a una menor depleción de neurotransmisores y una mayor plasticidad neuronal y, por estos mecanismos, menor riesgo de depresión y mayor recuperación funcional, efecto que se produce con independencia de la acción antidepresiva. Existen cuatro estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo sobre la profilaxis de la DPI con antidepresivos40-43 (tabla 2), que arrojaron resultados contradictorios, aunque los del estudio con mayor tamaño muestral resultaron alentadores43. De todos modos, en el metaanálisis ya citado se concluyó que no había datos suficientes que avalasen la práctica generalizada de la profilaxis de la depresión post-ictus39.
A continuación se detallan las diferentes estrategias terapéuticas consideradas para el tratamiento de la DPI.
Antidepresivos tricíclicos
Parece demostrada la eficacia de los antidepresivos tricíclicos en el tratamiento de la depresión post-ictus30,33,44. De los estudios existentes es posible inferir que podrían ser superiores que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y que esta superioridad se debería a su acción noradrenérgica. Pero en la mayoría de los estudios con estos fármacos se ha constatado una mayor tasa de abandonos en el seguimiento por efectos secundarios que con placebo45. Por lo tanto, con el conocimiento existente no se puede recomendarlos como primera elección por sus efectos adversos: en la esfera cognitiva por sus propiedades anticolinérgicas (menores con nortriptilina), sobre el sistema cardiovascular o el riesgo de disminución del umbral convulsivo.
ISRS
Han demostrado su eficacia en el tratamiento de la depresión post-ictus. Existen estudios controlados con fluoxetina33-35, sertralina36 y citalopram32. Son bien tolerados, pero existe un porcentaje de pacientes no respondedores que se corresponde con aquellos que presentan depresiones más inhibidas.
NaSSA
Existen dos estudios controlados con mianserina de los que es difícil extraer conclusiones44,41. Merece ser destacado un ensayo abierto realizado con mirtazapina en dosis de 30-45 mg/día, que incluyó a 70 pacientes desde el primer día tras ictus y mostró prometedores resultados para el tratamiento y la prevención de la DPI46. Teóricamente esta opción terapéutica tendría la ventaja de la escasa interacción con otros fármacos, buena tolerancia y su utilidad como monoterapia o en combinación en depresiones ansiosas o con insomnio prominente.
Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina
Un estudio controlado mostró la eficacia de reboxetina en la depresión post-ictus con inhibición psicomotriz37. Un experimento con atomoxetina mostró su capacidad para aumentar la plasticidad neuronal47, lo que respaldaría la hipótesis de que estos fármacos podrían mejorar el componente deficitario cognitivo asociado a la depresión. Podrían indicarse dosis bajas de reboxetina (4 mg divididos en 2 dosis) en casos de depresión con predominio de síntomas de inhibición. La principal desventaja de este grupo de fármacos estriba en su menor tolerabilidad en comparación con los ISRS.
Otros antidepresivos
Un estudio controlado que utilizó trazodona mostró mejoría del pronóstico funcional31. Si se usase este fármaco, habría que considerar el riesgo de interacciones farmacodinámicas con fármacos hipotensores.
Otra opción son los antidepresivos duales. Actualmente sólo se han publicado dos estudios no controlados con venlafaxina48,49, que mostraron resultados favorables, y un estudio abierto con milnacipram50, que mostró mejoría sintomática en los pacientes tratados. Teóricamente estos fármacos podrían ser incluso de primera elección porque combinan la acción serotoninérgica, noradrenérgica y dopaminérgica sin efectos secundarios mediados por otros sistemas de neurotransmisión.
Estimulantes
Existen múltiples estudios sobre la utilidad de derivados anfetamínicos en la rehabilitación del ictus51. Entre éstos, el metilfenidato ha sido el más ensayado para el tratamiento de la DPI. Existe un estudio controlado con placebo en las fases precoces de rehabilitación tras el ictus en el que se encontró una mayor mejoría funcional y anímica en el grupo de tratamiento38. Se ha postulado que por el aumento de la liberación de NA y DA contribuirían a corregir la depleción de neurotransmisores que origina el progreso de daño neuronal y también la aparición de trastornos afectivos. No se recomienda en tratamientos a largo plazo por el riesgo de adicción y aparición de efectos adversos como hipertensión arterial, ortostatismo, inquietud e insomnio52. Pero debido al inicio de su acción mucho más precoz que la de los antidepresivos y que se asocian a recuperación cognitiva, podrían indicarse en las fases iniciales de la rehabilitación, combinados con un fármaco antidepresivo mientras éste no comience a ser efectivo53. También son útiles en depresiones inhibidas.
Existe un caso en la literatura en el que el modafilino, un fármaco con propiedades agonistas NA, resultó eficaz en monoterapia54. Podría tener ventajas respecto a las anfetaminas al no presentar riesgo de abuso y ser mejor tolerado.
Terapia electroconvulsiva (TEC)
Existen dos estudios retrospectivos sobre el uso de TEC en depresión post-ictus55,56 que mostraron tasas de respuesta mucho mayores que en ensayos con antidepresivos. Se mostró una técnica segura y no produjo empeoramiento neurológico. El efecto adverso más frecuente fue el delirium transitorio. Se ha comunicado un caso de tratamiento 7 días después del ictus, bien tolerado57.
Estimulación magnética transcraneal
En un estudio controlado con placebo que incluyó a 20 pacientes con DPI, se mostró eficaz y segura58. Podría ser una alternativa a la TEC en casos de depresión resistente, pues presenta menor riesgo de delirium o efectos adversos cardiovasculares.
Terapias psicológicas
En el afrontamiento de las pérdidas que suceden tras el ictus, se ha demostrado la importancia de la adaptación cognitiva a la nueva situación y el apoyo social. A partir de estos planteamientos las dos estrategias más defendidas han sido la terapia cognitiva y el apoyo familiar. En un ensayo frente a placebo la intervención de apoyo familiar no demostró mejoría significativa en los pacientes, pero sí en la calidad de vida de los cuidadores59.
DEPRESIÓN VASCULAR
Antecedentes
Varias observaciones sobre la depresión de inicio tardío condujeron a la formulación de la hipótesis de la depresión vascular (DV) a mediados de la década de los noventa: toda la investigación sobre la depresión post-ictus; los vínculos entre enfermedades vasculares, como arteriosclerosis, HTA60 o fibrilación auricular61 y depresión; la mayor aparición de hiperseñales en imágenes de resonancia magnética en sujetos con depresión62; la aparición de más síntomas depresivos, vegetativos, ansiedad e insomnio en pacientes con demencia vascular63; la evolución más frecuente a demencia de los pacientes con depresión asociada a seudodemencia o demencia reversible64 y otras características clínicas y epidemiológicas de la depresión del anciano.
Concepto y características
En este contexto, en 1995 Krishnan et al65 enunciaron la hipótesis de la depresión aterosclerótica, y Alexopoulos et al66 introdujeron el concepto de depresión vascular en 1997. Éstos propusieron que la enfermedad cerebrovascular podría predisponer, precipitar o perpetuar la depresión en la edad geriátrica y señala las características que le serían propias (tabla 3): factores de riesgo cardiovascular, focalidad neurológica, alteraciones neuropsicológicas o hiperseñales o infartos silentes en la resonancia magnética, inicio tardío o cambio en la evolución de un trastorno depresivo previo y ausencia de antecedentes familiares de depresión. En la depresión vascular sería más frecuente el enlentecimiento psicomotor, la anhedonia, la apatía, la discapacidad, la escasa conciencia de enfermedad; y menos frecuentes la ideación de culpa y los síntomas psicóticos67.
Fisiopatología. Síndrome depresión-disfunción ejecutiva
Es frecuente que la depresión de inicio tardío se acompañe de alteración de las funciones ejecutivas: planificación, resolución de problemas, secuenciación y pensamiento abstracto. En sujetos ancianos con depresión, la disfunción en circuitos frontoestriatales causada por enfermedad vascular cerebral u otros trastornos relacionados con la edad sería el principal factor de predisposición a la depresión. La valoración de la existencia de esta alteración cognoscitiva acarrearía implicaciones pronósticas, ya que es posible la peor respuesta al tratamiento en sujetos con disfunción ejecutiva68,69.
Se propone una fisiopatología común para la depresión post-ictus y la depresión vascular, basada en la interrupción de vías subcorticales a nivel prefrontal (vías estriado-pálido-tálamo-corticales), con alteración de los circuitos de neurotransmisión monoaminérgicos.
En sujetos ancianos con depresión comparados con controles70, se encontró con resonancia magnética una mayor frecuencia de hiperseñales en la sustancia blanca subcortical del lóbulo frontal izquierdo y los ganglios de la base izquierdos (putamen). Este hallazgo se correspondería con la fisiopatología propuesta71 (fig. 1).
Figura. 1.Síndrome depresión-disfunción ejecutiva: fisiopatología propuesta.
A la pregunta ¿la depresión post-ictus es una depresión vascular?, aparece como nexo la disfunción ejecutiva72. En resumen, existiría un continuo en la enfermedad cerebrovascular y en la enfermedad depresiva con déficit cognitivo, y sus estadios terminales serían respectivamente el ictus clínicamente establecido y la demencia vascular, con distintas gradaciones y combinaciones entre ambas en la progresión del daño neurológico y el déficit funcional73. Esta hipótesis refrendaría las teorías biológicas de la depresión post-ictus al comprobarse que existe depresión en relación con lesiones isquémicas cerebrales sin que esté presente discapacidad física de origen neurológico74.
Pronóstico
Varios autores encontraron que la existencia de lesiones isquémicas subcorticales75-77 y la disfunción ejecutiva78 son factores de mal pronóstico de la depresión en edad geriátrica, relacionados con una mayor tendencia a la recurrencia y la cronicidad, peor respuesta al tratamiento antidepresivo, mayor discapacidad y más frecuente evolución a demencia.
Tratamiento
Apenas hay estudios de tratamiento específicos de la DV, por lo que la gran mayoría de los conocimientos sobre su abordaje proceden de la extrapolación de datos sobre el manejo de la depresión de inicio tardío.
Tratamiento de los factores de riesgo vascular
La hipótesis vascular conduce a la utilización de fármacos que frenen la progresión del daño cerebrovascular como herramienta para mejorar el pronóstico de los pacientes que puedan encuadrarse en la categoría de DV. Las estrategias fundamentales serían el tratamiento de la HTA y la hipercolesterolemia y el uso de antiagregantes plaquetarios y bloqueadores de los canales del calcio (vasodilatadores cerebrales). En un ensayo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo (n = 101), usando nimodipino (90 mg/día) como potenciador del tratamiento antidepresivo con fluoxetina, se obtuvieron mayores tasas de remisión y menor recurrencia79.
Tratamiento farmacológico de la depresión
Es conocida la frecuente falta de respuesta al tratamiento antidepresivo de la depresión de inicio tardío80, que muchas veces hace necesarios tratamientos prolongados sin que se llegue a alcanzar una recuperación completa. Esta resistencia a los tratamientos se ha interpretado generalmente como un dato que apunta a una probable base orgánica del trastorno. Este hecho lleva a que se propongan nuevas alternativas de tratamiento y/o potenciación, la mayoría todavía no ensayadas, como el modafinilo, que podría actuar mejorando la fatiga, la inhibición motriz y la disfunción ejecutiva81, o el pramipexol, un fármaco ya utilizado como potenciador antidepresivo.
Terapias físicas
La TEC es una valiosa alternativa en estos pacientes y se ha demostrado su seguridad y efectividad en pacientes resistentes o con intolerancia a fármacos antidepresivos62,82. La TEC no produce déficit cognoscitivos a largo plazo, aspecto que mejora en paralelo con el síndrome depresivo83,84. No se ha demostrado un avance de la enfermedad cerebrovascular en relación con los cambios hemodinámicos durante la TEC, ni la aparición de cambios en neuroimagen estructural.
Un estudio abierto, que utilizó estimulación magnética transcraneal en pacientes con depresión de inicio tardío y resistencia al tratamiento antidepresivo, logró unos resultados prometedores, con mejoría de los síntomas depresivos y mejoría cognitiva a las 2 semanas de seguimiento85.
DEPRESIÓN PRE-ICTUS
La presencia de un trastorno depresivo se ha relacionado de un modo independiente con la aparición de enfermedad vascular. Estudios de cohortes muestran entre los sujetos con depresión un riesgo significativamente mayor de fallecer por un ictus, controlando otras variables86,87. Esta asociación se ha interpretado de dos maneras88. Es posible que la depresión tenga influencia directa en el sistema cardiovascular e incremente de este modo el riesgo de aparición del ictus. Varias hipótesis se han propuesto para explicar este fenómeno como los cambios en los estilos de vida, el pobre cumplimiento de los tratamientos médicos89 o las alteraciones en el eje hipófiso-hipotálamo-adrenal con resultado de una secreción excesiva de glucocorticoides que induce un aumento de la tensión arterial, dislipemia y alteraciones microvasculares. También se ha postulado que depresión y enfermedad vascular podrían compartir unos mismos factores determinantes (fig. 2). Así, que ambos fenómenos se presenten podría explicarse por alteraciones en la agregación plaquetaria90, disminución de lasios recientes asocian la depresión con genes candidatos para la enfermedad vascular como los de proteínas implicadas en el metabolismo de la homocisteína91 o el de la apolipoproteína E92,93.
Figura. 2.Posibles modos de relación entre depresión y enfermedad cerebrovascular.
CONCLUSIONES
Actualmente existe abundante bibliografía respecto a las relaciones entre depresión y enfermedad cerebrovascular. Estos datos deben conducir a que tanto psiquiatras como otros especialistas estén alerta ante la posible asociación de ambos problemas en un mismo paciente. Porque la detección y el tratamiento precoz y enérgico de la depresión post-ictus puede tener importantes repercusiones pronósticas. Y porque la detección y tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con depresión podría mejorar su evolución frenando la evolución del trastorno depresivo y de los déficit cognitivos y funcionales que pueden acompañarla en el paciente geriátrico y también reduciendo el riesgo de eventos vasculares desfavorables.
La hipótesis vascular abre múltiples e importantes vías de investigación en el estudio de los trastornos depresivos.