Psicobiología del síndrome de Rett | Psiquiatría Biológica

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Cuando el análisis epidemiológico se restringe exclusivamente al SR clásico, la prevalencia en Europa se sitúa en torno a 1:15.000 casos3.Características clínicas asociadas4 Movimientos estereotipados de las manos. Los casi continuos automatismos de las manos, con movimientos o giros de las muñecas y palmeteos durante la vigilia, constituyen una destacada característica del SR. Hiperventilación episódica y paradas respiratorias. Se han descrito frecuentes alteraciones respiratorias en el SR. Generalmente implican episodios de intensa hiperventilación, interrumpida en ocasiones por episodios apneicos de hasta 30-40 s de duración. Hinchazón (bloating). La deglución de aire es frecuente en el SR. Algunas niñas (5-10%) presentan una hinchazón tan notable que el abdomen se asemeja al de una embarazada. Bruxismo (rechinar de dientes). Aunque no es patognomónico, representa un rasgo muy característico del SR. Episodios de carcajadas nocturnas. Estos curiosos episodios hace que en la mayoría de los casos los sujetos se despierten durante la noche. No aparecen en todas las edades y durante todos los estadios de la enfermedad. Frecuentemente persisten cuando las niñas son ya adultas. Escoliosis neurogénica. Es un rasgo característico (75-80%) del SR, y aparece generalmente de forma progresiva a partir de los 3-4 años de edad. Existe una enorme variabilidad en el índice de gravedad de los casos. Sin embargo, la progresión de la escoliosis suele ser más rápida que en los otros tipos de escoliosis neurogénicas infantiles. Modificación de la sensibilidad al dolor. Más que estar ausente, la percepción nociceptiva parece estar retrasada. En algunas niñas con SR la reacción al dolor es sorprendentemente prolongada.Variantes del síndrome de RettSe han descrito cinco posibles variantes del SR5. En primer lugar, existen casos de SR aparentemente clásico cuya presentación clínica viene determinada principalmente por la existencia de crisis epilépticas, con un inicio de la enfermedad más temprano de lo normal (antes de los 6 meses). En segundo lugar, existen pacientes en los que no aparece nunca una clara regresión, pero que manifiestan un cuadro clínico característico. Estos casos se han denominado SR congénitos o precoces. En tercer lugar, existen casos en los que la regresión aparece en la infancia tardía y de forma más gradual que en el SR clásico. En cuarto lugar, se ha descrito un SR en "forma frustrada" en la que el curso clínico es más leve o se manifiesta de forma incompleta. En estos casos, el uso apropiado de las manos puede estar conservado y son mucho más infrecuentes las estereotipias. Finalmente, la última posible variante del SR ha sido denominada "variante con lenguaje preservado".En las tablas 1 y 2 se presentan las etapas clínicas del SR clásico y el diagnóstico diferencial con otras patologías.<img src="46v09n05-13041447tab01.gif"></img><img src="46v09n05-13041447tab02.gif"></img>ETIOLOGÍALa etiología del SR es indudablemente biológica, aunque multifactorial, y se han hallado diversas alteraciones genéticas, neuroquímicas, neuropatológicas y neurofisiológicas en estos pacientes6-12.Hallazgos genéticosAunque se han descrito diversas alteraciones cromosómicas en el SR (translocaciones, deleciones, duplicaciones e inversiones), ninguna ha demostrado estar asociada consistentemente al origen de la enfermedad8 (tabla 3). Por otra parte, la posibilidad de que el SR pueda ser producido por una expansión de tripletes repetidos ha sido también desestimada13.<img src="46v09n05-13041447tab03.gif"></img>Aproximadamente el 77% de los casos de SR ha sido asociado con una mutación en el gen MeCP28,14, que actúa como represor transcripcional15. Aunque el gen MeCP2 se expresa de forma amplia en todos los tejidos, es particularmente abundante en el cerebro, sobre todo durante el desarrollo fetal y neonatal. La proteína codificada por este gen es una proteína cromosómica abundante que se une de manera específica a residuos de metilcitosina en el genoma de mamíferos. Contiene cuatro dominios funcionales.Este gen está sometido al fenómeno de lionización o inactivación del cromosoma X, lo que se traduce en que tan sólo un cromosoma X manifiesta expresión génica, mientras el otro cromosoma X queda silenciado. Como esta inactivación es arbitraria, muchas células de las pacientes tendrán activo el cromosoma que porta la copia funcional del MeCP2, lo que les permite la supervivencia y ser un lactante normal durante un tiempo16. Se han descrito numerosas mutaciones que afectan al gen MeCP217-19. La mayor parte de las mutaciones, además, parece proceder del cromosoma X heredado del padre16.Se ha planteado que el ADN mitocondrial (ADNmt) podría desempeñar igualmente un importante papel en el SR. Para intentar averiguar si una mutación en el ADNmt podría estar involucrada en la patogenia del SR, Tang et al20 realizaron un análisis de las mutaciones del ADNmt en 15 niñas con SR y en sus madres, utilizando el método de hibridación de Southern, la reacción en cadena de la polimerasa y la secuenciación directa del ADN. Sus resultados indicaron la existencia de mutaciones en la región 2650-3000 que codifica el 16SrRNA del ADNmt en 13 de los sujetos con SR y en la mayoría de las madres.Los genes implicados en la codificación de los factores de crecimiento neural y sus receptores pueden ser relevantes para el SR. Klein et al21,22 y Smeyne et al23 han examinado las tirosinas-cinasas (trkA, trkB y trkC) en sujetos diagnosticados de SR. Estos receptores para cinasas se activan por el binding al factor de crecimiento nervioso (NGF), al factor neurotrófico cerebral (BDNF) o a las neurotrofinas NT-3 y NT-4. Los ratones con una mutación homocigótica en el trkC exhiben movimientos atetoides y mantienen sus extremidades en posiciones anormales incluso en reposo, al igual que se observa en algunos casos de sujetos con SR.Hallazgos neuropatológicosEl peso de los cerebros de sujetos con SR es particularmente bajo, en comparación con sujetos controles. Así, el peso medio es de unos 950 g, similar al de un niño de un año de edad7.Los estudios neuropatológicos en pacientes con SR han confirmado la existencia de: a) una atrofia cerebral generalizada que implica a cerebro y cerebelo; b) una reducción del tamaño de las células neuronales y un incremento de la densidad de empaquetamiento celular; c) un descenso en el número de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, y d) un decremento en la concentración de las neuronas que contienen melanina en la sustancia negra24.Utilizando microscopia de barrido confocal, se han observado alteraciones en las reconstrucciones tridimensionales de las dendritas y espinas dendríticas de las células piramidales de las capas II y III de la corteza frontal en pacientes con SR25. Además, algunas células piramidales expresaban un número por debajo de lo normal de dendritas, y existen, de forma similar, regiones sin espinas dendríticas. Curiosamente, las neuronas de diferentes áreas corticales presentaban una arquitectura celular similar, apreciándose, por tanto, una ausencia de especialización cortical regional, típicamente observada en cerebros normales.Armstrong et al26 han examinado la corteza cerebral de un grupo de niñas con SR con edades comprendidas entre 3 y 35 años, utilizando la técnica rápida de Golgi con el objetivo de analizar las dendritas de las neuronas piramidales en las seis capas corticales. Los resultados no sugerían una degeneración progresiva de las neuronas piramidales con la edad, pero las dendritas basales de las capas III y V de neuronas piramidales en las cortezas motora y frontal, las dendritas apicales de la capa V en la corteza motora y las dendritas basales de la capa IV del subículo eran significativamente más cortas en el SR que en los cerebros controles. Subramaniam et al27, por su parte, han replicado y ampliado los resultados obtenidos en trabajos previos utilizando una muestra más amplia de pacientes con SR (n = 12). En concreto, encontraron una reducción global en los volúmenes de la sustancia gris y la sustancia blanca junto con un extenso decremento bilateral del volumen de sustancia gris (en las regiones prefrontal, posterofrontal y anterotemporal). Asimismo, observaron una disminución del volumen del núcleo caudado.La enzima PGHS-2 (ciclooxigenasa) es una proteína dendrítica que abunda especialmente en las espinas dendríticas y, en consecuencia, podría desempeñar un papel destacado en la fisiología sináptica. Kaufmann et al28 han demostrado que el patrón laminar normal de la PGHS-2 se encuentra alterado en pacientes con SR, donde se ha documentado la existencia de anomalías en la maduración dendrítica.En un interesante estudio, Kaufmann et al29 evaluaron mediante técnicas inmunocitoquímicas la neocorteza de tres sujetos diagnosticados de SR. Sus resultados revelaron la presencia de una alteración selectiva en la expresión de la proteína 2 asociada a los microtúbulos (MAP-2). En concreto, hallaron una reducción en su inmunorreactividad en la neocorteza de todos los pacientes, con una inversión del patrón normal de tinción más intensa en las capas corticales profundas. Esta anomalía parecía ser específica para la MAP-2 ya que no se observaron modificaciones en el marcaje del neurofilamento no fosforilizado (SMI-32) de las neuronas piramidales basales ni de las células gabaérgicas teñidas con calbindina (CaBP). Así pues, estos resultados indican la existencia de una clara alteración del principal componente del citosqueleto en la neocorteza de sujetos con SR, que parece afectar predominantemente a la proyección piramidal y a las neuronas de la sustancia blanca. La expresión del MAP-2 aparece pronto durante el proceso de maduración neuronal de la neocorteza, particularmente en la región situada por debajo de la placa neural, lo que sugiere que estas alteraciones en el SR representan un trastorno del desarrollo cerebral30. Teniendo en cuenta que la expresión del MAP-2 está regulada por varios sistemas de neurotransmisión en la corteza cerebral adulta, particularmente por aferentes dopaminérgicos y colinérgicos que se encuentran afectados en el SR, estas alteraciones neuroquímicas podrían estar relacionadas con esta expresión anómala del MAP-2.Más recientemente, Belichenko et al31 han examinado y comparado varias áreas corticales de cuatro jóvenes con SR (16-24 años) con los cerebros de pacientes diagnosticados de epilepsia parcialmente resistente a la terapia (EPRT), autismo infantil y controles normales. En concreto, investigaron la citoarquitectura de las áreas 10 (frontal), 21 (temporal), 4 (corteza motora primaria) y 17 (corteza visual primaria) mediante el procedimiento de Klüver-Barrera. Asimismo, utilizaron técnicas de autofluorescencia de lipofuscina, inmunofluorescencia de proteínas de vesículas sinápticas (p38) y tinción de lectina (redes perineuronales) en dichas muestras corticales. Los cerebros de las mujeres con SR presentaron diversas alteraciones morfológicas/citoarquitectónicas de las neuronas piramidales simples en las capas II-III, y V-VII de diferentes áreas corticales. Dichas anormalidades incluían discretas pérdidas de neuronas piramidales, más pronunciadas en las capas II y III que en las V y VII, y más evidentes en las áreas frontales y temporales que en la corteza occipital. La distribución de lipofuscina fue normal pero existían cantidades inferiores en el SR, en comparación con los controles y el grupo con EPRT. En conjunto, estos resultados sugieren que el SR podría estar relacionado con una deficiencia en el desarrollo sinaptogénico posnatal.Hallazgos neuroquímicosLa dopamina ha sido uno de los neurotransmisores más extensamente investigados en el SR. Así, aunque los resultados no han sido siempre concordantes, se han descrito alteraciones de la función dopaminérgica en el SR, incluyendo una disminución de los valores endógenos de dopamina y sus metabolitos en la neocorteza y los ganglios basales, junto con una reducción del número de receptores dopaminérgicos D2 en el putamen24. Wenk32 ha investigado la presencia de posibles cambios en los lugares de recaptación de dopamina y del número de receptores D1 en una muestra de 11 pacientes con SR (4-30 años) y 10 controles normales (2,5-20 años). El número de receptores D1 en el núcleo caudado no se modificó. Por otra parte, la densidad de los lugares de recaptación de dopamina no se alteró en el cíngulo y los giros mediofrontales, pero disminuyó en el núcleo caudado y el putamen. Dichos resultados sugieren que en los ganglios basales de sujetos con SR las neuronas dopaminérgicas se encuentran intactas, mientras que existe un decremento del número y actividad de las terminales dopaminérgicas. Asimismo, puede existir un incremento de la actividad neuronal dopaminérgica en la corteza cingulada y mediofrontal con el fin de compensar la reducción de las terminales que contienen menos dopamina. Wenk33 ha analizado también los cambios en los valores endógenos de dopamina, ácido homovanílico (su principal metabolito), los lugares de recaptación de dopamina y los receptores dopaminérgicos D2, en los cerebros de 12 pacientes con SR (4-30 años de edad) y 14 controles normales. No se encontraron diferencias significativas en dichos parámetros entre los sujetos con SR y los controles en ninguna de las regiones cerebrales examinadas, lo que apoya la idea de que la función neuronal dopaminérgica puede estar relativamente preservada en el SR.Por otro lado, Wenk y Mobley34 han evaluado los valores de la enzima colinaacetiltransferasa (CAT), implicada en la síntesis de acetilcolina en el giro frontal medio, la corteza parietal superior y el putamen de cerebros con SR. Sus resultados señalaron la existencia de reducciones agudas en los valores de esta enzima y en el número de lugares de transporte vesicular para la acetilcolina, en comparación con los controles. Asimismo, se ha descrito una disminución de la actividad CAT en el hipocampo y el tálamo de pacientes con SR, compatible con una pérdida de células colinérgicas en el prosencéfalo basal y el núcleo pedunculopontino, respectivamente. En conjunto, los resultados de estos estudios indican que tanto los sistemas colinérgicos de axón largo como de axón corto pueden estar afectados en el SR y sugieren claramente que podría existir un déficit primario en el funcionamiento del sistema colinérgico en esta enfermedad35.Los neurotransmisores excitadores han sido también implicados en la génesis del SR. Así, Lappalainen y Riikonen36 han determinado las concentraciones de glutamato y aspartato en el LCR de 11 niñas con SR y 11 controles. En los sujetos con SR, la concentración media de glutamato fue significativamente más alta que en los controles (355,2 nmol/l frente a 203,9 nmol/l), no observándose en cambio diferencias significativas en los valores de aspartato.Blue et al37 hallaron cambios significativos en algunos receptores glutamatérgicos de sujetos con SR, en comparación con los controles, incluyendo una disminución en la densidad de los receptores NMDA, AMPA y metabotrópicos, especialmente en el giro frontal superior. Asimismo, Yamashita et al38 han descrito una reducción significativa de los receptores benzodiacepínicos en la corteza frontotemporal en el SR.Rocchigiani et al39 han evaluado la posible implicación del metabolismo de las purinas y las piridinas en el SR. Así, determinaron los valores de los nucleótidos purina y piridina, junto con sus metabolitos, en los eritrocitos y el plasma de 31 pacientes con SR y 17 controles, encontrando una disminución de las concentraciones plasmáticas de nicotinamida, así como de la actividad eritrocitaria de la transferasa fosforibosil hipoxantina, la transferasa fosforibosil adenina y la fosforibosilpirofosfato sintetasa en el SR. Igualmente, observaron un incremento de la tasa de producción de IMP a partir de hipoxantina.Los factores neurotróficos han sido también involucrados en la génesis del SR. Así, Lappalainen et al40 examinaron mediante técnicas de inmunoensayo el contenido de factor de crecimiento nervioso en el LCR de 11 niños con SR y 24 controles con diversos diagnósticos neurológicos. Los valores del factor de crecimiento neuronal fueron significativamente más bajos en los pacientes con SR, en comparación con los controles.Las betaendorfinas y la sustancia P han sido los dos neuropéptidos más extensamente analizados en el SR. En concreto, se ha comunicado un aumento de las betaendorfinas en el LCR de sujetos con SR41. Por otro lado, Matsuishi et al42 encontraron una notable reducción de los valores de sustancia P en el LCR de 16 pacientes con SR. Estos hallazgos han sido confirmados más recientemente por Deguchi et al43, quienes describieron una disminución significativa de la inmunorreactividad a la sustancia P cerebral, y particularmente en las astas dorsales y la columna intermediolateral de la médula espinal, el tracto trigeminal espinal, el núcleo y el tracto solitario, los núcleos reticulares pontinos y parvocelulares, así como en el locus cereleus de pacientes con SR.Hallazgos neurofisiológicosSe ha descrito un patrón de respiración disrítmico en sujetos con SR durante la vigilia, sugiriendo una implicación cortical en el control respiratorio troncoencefálico. Para investigar dicho aspecto, Woodyatt y Murdoch44 analizaron los patrones respiratorios de dos niñas con SR durante tres fases: una fase tranquila y dos fases durante las cuales se presentaban estímulos visuales y auditivos a intervalos controlados. Se observaron diferencias significativas entre los patrones respiratorios de las dos pacientes, tanto durante la fase tranquila como durante el período de estimulación. Los patrones de respiración tranquila se volvieron más disrítmicos durante la estimulación, con acortamientos de los ciclos de respiración y alargamientos de las pausas apneicas en una de las niñas, e incremento del número de pausas apneicas en la otra. La alteración de la respiración en las niñas con SR aparece únicamente durante la vigilia y se caracteriza por la presencia de episodios de hiperventilación seguidos por apnea central. Esta hiperventilación no viene precedida por hipoxemia, que se desarrolla solamente como consecuencia de la apnea central, y puede provocar una notable alcalosis respiratoria5. Estas alteraciones de la respiración en el SR han sido asociadas con una inmadurez troncoencefálica45.Niedermeyer et al46 han descrito recientemente una actividad theta rítmica prominente e inusual (4-5 o 5-6 Hz) en un grupo de 10 pacientes con evidencia clínica del SR (2-26 años de edad). Este patrón EEG estaba presente tanto durante la vigilia como durante el sueño. En el estado de vigilia, la localización (vértex y región central) y las respuestas de bloqueo a los movimientos activos o pasivos sugerían un ritmo lento equivalente al ritmo mu rolándico (asociado en 2 sujetos a un ritmo alfa posterior de 10-12 Hz). Durante el sueño, la actividad theta rítmica fue rolándica, o más difusa, apareciendo a veces independientemente de las espigas centrales. Esta relación con el ritmo mu rolándico sugiere la presencia de una disfunción de la corteza motora en el SR, congruente con la frecuente observación de espigas centrales.Los resultados de los estudios que han analizado los potenciales evocados auditivos troncoencefálicos en sujetos con SR son inconsistentes9. Pelson y Budden47 examinaron a 11 sujetos con SR, observando la existencia de una prolongación de la latencia de la onda V y del intervalo III-V, en comparación con el grupo control. En contraste, Stach et al48 encontraron una respuesta troncoencefálica auditiva normal. Por su parte, en un reciente estudio llevado a cabo por Pillion et al49 se halló una prolongación significativa de las latencias de la onda, con timpanogramas anormales. Las latencias de la onda III estaban también afectadas.Para evaluar la excitabilidad del tracto corticospinal en sujetos con SR se ha utilizado la técnica de la estimulación magnética transcraneal. La estimulación de la corteza motora evoca potenciales de acción motores de bajo umbral y con latencias anormalmente cortas y duraciones prolongadas. El tiempo de conducción periférico parece estar preservado, pero el tiempo medio de conducción central es más corto en los sujetos con SR más jóvenes, lo que sugiere la presencia de una hiperexcitabilidad cortical y/o espinal50,51.Diversas observaciones clínicas indican la existencia de una implicación del sistema nervioso autónomo en la patofisiología del SR. En este sentido, se ha constatado una alteración (dependiente de la edad) en los parámetros de la respuesta de conductancia de la piel (SCR) en pacientes con SR52. En concreto, se ha descrito una ausencia de SCR, con un patrón asimétrico en estos pacientes.TRATAMIENTOHasta la fecha, el único tratamiento del SR es sintomático. Aunque las personas con SR muestran un cuadro clínico muy similar, sus problemas terapéuticos específicos y la respuesta al tratamiento pueden variar considerablemente. Por tanto, los programas de intervención deben ser individualizados. La terapia ocupacional y la fisioterapia desempeñan, además, un importante papel en el cuidado de estos pacientes. Por otra parte, la musicoterapia podría ser también de cierta utilidad en estos pacientes53.La apraxia y la ataxia constituyen frecuentemente las primeras manifestaciones de los problemas motores en el SR. Se han utilizado con cierto éxito diversas intervenciones terapéuticas para su tratamiento: a) utilización del balón como terapia, y b) actividades que implican una estimulación del equilibrio y el sistema vestibular. Por otro lado, la espasticidad representa otro problema típico en este trastorno. La utilización de hidroterapia, que resalta la realización de movimientos en el agua, ha resultado útil en la mejoría de los trastornos motores en estos pacientes54.Asimismo, para el tratamiento de las crisis epilépticas, presentes en la inmensa mayoría de las niñas especialmente entre los 3 y los 10 años de edad, suele ser necesario el empleo de fármacos antiepilépticos, sobre todo carbamacepina y lamotrigina55. Uldall et al56 administraron lamotrigina a 4 niñas con SR poniendo de manifiesto una reducción en la frecuencia de las crisis del 50% o más. El fundamento de la utilización de lamotrigina reside en el hecho de que puede actuar provocando una inhibición de la liberación de glutamato, cuyos valores parecen estar elevados en estos sujetos. Estos resultados han sido confirmados en investigaciones posteriores57,58. Así, tras la administración de lamotrigina (3 mg/kg/día), Kumandas et al58 observaron una disminución significativa de las convulsiones y de los movimientos estereotipados de las manos en dos niñas diagnosticas de SR. Por otro lado, la bromocriptina ha sido también empleada con éxito en algunos casos de SR, apreciándose una considerable mejoría en el desarrollo motor y en las actividades sociales y cognitivas59,60.Los movimientos estereotipados de las manos constituyen uno de los rasgos más distintivos del SR. Esta conducta aparece más frecuentemente bajo situaciones de estrés y disminuye o desaparece temporalmente cuando cambian de postura o cuando comen. En algunas niñas los movimientos estereotipados se exacerban durante los períodos de disritmia respiratoria (hiperventilación y apnea). Para la reducción de estas conductas resulta parcialmente eficaz la utilización de técnicas de modificación de conducta54, aunque la administración de bromocriptina también ha demostrado ser eficaz59,60.Los problemas de alimentación y nutricionales son también comunes. A pesar de que a veces manifiestan un apetito voraz, las niñas con SR experimentan una baja ganancia de peso. De hecho, utilizando criterios estándares, en torno al 50% de las pacientes pueden ser consideradas delgadas. En este contexto, Haas et al61 comunicaron una mejora del peso cuando se introducía una dieta hipercalórica rica en grasa. Más recientemente, Budden62 observó que la ingestión de alimentos en poca cantidad, pero muy repartidos a lo largo del día, no sólo mantenía la tasa de crecimiento y mejoraba el peso, sino que tenía una influencia beneficiosa sobre los episodios de agitación e irritabilidad en las niñas.Por otro lado, se ha sugerido que la administración de L-carnitina (50 mg/kg/día) podría estar asociada con un incremento del estado de alerta en el SR. La utilización de esta sustancia se apoya en la posible existencia de una disfunción mitocondrial en estos sujetos63,64.Recientemente se ha investigado en un estudio abierto el posible efecto terapéutico asociado a la administración de cerebrolisina en un grupo de 9 niñas en la fase 3 del SR65. Dicho trabajo se fundamenta en la idea de que el factor de crecimiento nervioso (FCN) desempeña un papel central en el proceso de maduración cerebral, mostrando la cerebrolisina efectos activadores del FCN. Tras el tratamiento con dicho compuesto, se observó un incremento en la actividad conductual, en el nivel de atención y en la comunicación social no verbal en los sujetos con SR. Además, los parámetros electroencefalográficos tendieron a normalizarse (disminución de la actividad theta en todas las regiones corticales y aumento de la actividad beta en la banda de frecuencia de 13-15 Hz)." 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Psicobiología del síndrome de Rett

Psychobiology of Rett¿s syndrome

JF. Navarroa

a Área de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga. Málaga. España.

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">CARACTER&#205;STICAS CL&#205;NICAS Y DIAGN&#211;STICO</p><p class="elsevierStylePara">En 1966&#44; Andreas Rett describi&#243; un trastorno del desarrollo que&#44; aparentemente&#44; s&#243;lo afectaba a las ni&#241;as&#44; cuyos s&#237;ntomas aparec&#237;an en la infancia temprana y se caracterizaba por una regresi&#243;n del lenguaje y el desarrollo psicomotor&#44; conductas autistas&#44; p&#233;rdida del uso propositivo de las manos y crisis epil&#233;pticas<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a se conoce la existencia de unas 250 pacientes con s&#237;ndrome de Rett &#40;SR&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; aunque probablemente este n&#250;mero sea mucho mayor&#44; ya que los estudios epidemiol&#243;gicos del SR realizados en otros pa&#237;ses indican que su prevalencia es de 1&#58;10&#46;000 casos&#46; Cuando el an&#225;lisis epidemiol&#243;gico se restringe exclusivamente al SR cl&#225;sico&#44; la prevalencia en Europa se sit&#250;a en torno a 1&#58;15&#46;000 casos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas asociadas<span class="elsevierStyleSup">4</span></p><p class="elsevierStylePara">&#173; Movimientos estereotipados de las manos&#46; Los casi continuos automatismos de las manos&#44; con movimientos o giros de las mu&#241;ecas y palmeteos durante la vigilia&#44; constituyen una destacada caracter&#237;stica del SR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Hiperventilaci&#243;n epis&#243;dica y paradas respiratorias&#46; Se han descrito frecuentes alteraciones respiratorias en el SR&#46; Generalmente implican episodios de intensa hiperventilaci&#243;n&#44; interrumpida en ocasiones por episodios apneicos de hasta 30-40 s de duraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Hinchaz&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;bloating&#41;</span>&#46; La degluci&#243;n de aire es frecuente en el SR&#46; Algunas ni&#241;as &#40;5-10&#37;&#41; presentan una hinchaz&#243;n tan notable que el abdomen se asemeja al de una embarazada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Bruxismo &#40;rechinar de dientes&#41;&#46; Aunque no es patognom&#243;nico&#44; representa un rasgo muy caracter&#237;stico del SR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Episodios de carcajadas nocturnas&#46; Estos curiosos episodios hace que en la mayor&#237;a de los casos los sujetos se despierten durante la noche&#46; No aparecen en todas las edades y durante todos los estadios de la enfermedad&#46; Frecuentemente persisten cuando las ni&#241;as son ya adultas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Escoliosis neurog&#233;nica&#46; Es un rasgo caracter&#237;stico &#40;75-80&#37;&#41; del SR&#44; y aparece generalmente de forma progresiva a partir de los 3-4 a&#241;os de edad&#46; Existe una enorme variabilidad en el &#237;ndice de gravedad de los casos&#46; Sin embargo&#44; la progresi&#243;n de la escoliosis suele ser m&#225;s r&#225;pida que en los otros tipos de escoliosis neurog&#233;nicas infantiles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Modificaci&#243;n de la sensibilidad al dolor&#46; M&#225;s que estar ausente&#44; la percepci&#243;n nociceptiva parece estar retrasada&#46; En algunas ni&#241;as con SR la reacci&#243;n al dolor es sorprendentemente prolongada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Variantes del s&#237;ndrome de Rett</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito cinco posibles variantes del SR<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En primer lugar&#44; existen casos de SR aparentemente cl&#225;sico cuya presentaci&#243;n cl&#237;nica viene determinada principalmente por la existencia de crisis epil&#233;pticas&#44; con un inicio de la enfermedad m&#225;s temprano de lo normal &#40;antes de los 6 meses&#41;&#46; En segundo lugar&#44; existen pacientes en los que no aparece nunca una clara regresi&#243;n&#44; pero que manifiestan un cuadro cl&#237;nico caracter&#237;stico&#46; Estos casos se han denominado SR cong&#233;nitos o precoces&#46; En tercer lugar&#44; existen casos en los que la regresi&#243;n aparece en la infancia tard&#237;a y de forma m&#225;s gradual que en el SR cl&#225;sico&#46; En cuarto lugar&#44; se ha descrito un SR en &#34;forma frustrada&#34; en la que el curso cl&#237;nico es m&#225;s leve o se manifiesta de forma incompleta&#46; En estos casos&#44; el uso apropiado de las manos puede estar conservado y son mucho m&#225;s infrecuentes las estereotipias&#46; Finalmente&#44; la &#250;ltima posible variante del SR ha sido denominada &#34;variante con lenguaje preservado&#34;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las tablas 1 y 2 se presentan las etapas cl&#237;nicas del SR cl&#225;sico y el diagn&#243;stico diferencial con otras patolog&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v09n05-13041447tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v09n05-13041447tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">ETIOLOG&#205;A</p><p class="elsevierStylePara">La etiolog&#237;a del SR es indudablemente biol&#243;gica&#44; aunque multifactorial&#44; y se han hallado diversas alteraciones gen&#233;ticas&#44; neuroqu&#237;micas&#44; neuropatol&#243;gicas y neurofisiol&#243;gicas en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">6-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hallazgos gen&#233;ticos</p><p class="elsevierStylePara">Aunque se han descrito diversas alteraciones cromos&#243;micas en el SR &#40;translocaciones&#44; deleciones&#44; duplicaciones e inversiones&#41;&#44; ninguna ha demostrado estar asociada consistentemente al origen de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">8</span> &#40;tabla 3&#41;&#46; Por otra parte&#44; la posibilidad de que el SR pueda ser producido por una expansi&#243;n de tripletes repetidos ha sido tambi&#233;n desestimada<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v09n05-13041447tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Aproximadamente el 77&#37; de los casos de SR ha sido asociado con una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">MeCP2</span><span class="elsevierStyleSup">8&#44;14</span>&#44; que act&#250;a como represor transcripcional<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Aunque el gen <span class="elsevierStyleItalic">MeCP2</span> se expresa de forma amplia en todos los tejidos&#44; es particularmente abundante en el cerebro&#44; sobre todo durante el desarrollo fetal y neonatal&#46; La prote&#237;na codificada por este gen es una prote&#237;na cromos&#243;mica abundante que se une de manera espec&#237;fica a residuos de metilcitosina en el genoma de mam&#237;feros&#46; Contiene cuatro dominios funcionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este gen est&#225; sometido al fen&#243;meno de lionizaci&#243;n o inactivaci&#243;n del cromosoma X&#44; lo que se traduce en que tan s&#243;lo un cromosoma X manifiesta expresi&#243;n g&#233;nica&#44; mientras el otro cromosoma X queda silenciado&#46; Como esta inactivaci&#243;n es arbitraria&#44; muchas c&#233;lulas de las pacientes tendr&#225;n activo el cromosoma que porta la copia funcional del <span class="elsevierStyleItalic">MeCP2</span>&#44; lo que les permite la supervivencia y ser un lactante normal durante un tiempo<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Se han descrito numerosas mutaciones que afectan al gen <span class="elsevierStyleItalic"> MeCP2</span><span class="elsevierStyleSup">17-19</span>&#46; La mayor parte de las mutaciones&#44; adem&#225;s&#44; parece proceder del cromosoma X heredado del padre<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha planteado que el ADN mitocondrial &#40;ADNmt&#41; podr&#237;a desempe&#241;ar igualmente un importante papel en el SR&#46; Para intentar averiguar si una mutaci&#243;n en el ADNmt podr&#237;a estar involucrada en la patogenia del SR&#44; Tang et al<span class="elsevierStyleSup">20</span> realizaron un an&#225;lisis de las mutaciones del ADNmt en 15 ni&#241;as con SR y en sus madres&#44; utilizando el m&#233;todo de hibridaci&#243;n de Southern&#44; la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa y la secuenciaci&#243;n directa del ADN&#46; Sus resultados indicaron la existencia de mutaciones en la regi&#243;n 2650-3000 que codifica el 16SrRNA del ADNmt en 13 de los sujetos con SR y en la mayor&#237;a de las madres&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los genes implicados en la codificaci&#243;n de los factores de crecimiento neural y sus receptores pueden ser relevantes para el SR&#46; Klein et al<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span> y Smeyne et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> han examinado las tirosinas-cinasas &#40;trkA&#44; trkB y trkC&#41; en sujetos diagnosticados de SR&#46; Estos receptores para cinasas se activan por el <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> al factor de crecimiento nervioso &#40;NGF&#41;&#44; al factor neurotr&#243;fico cerebral &#40;BDNF&#41; o a las neurotrofinas NT-3 y NT-4&#46; Los ratones con una mutaci&#243;n homocig&#243;tica en el trkC exhiben movimientos atetoides y mantienen sus extremidades en posiciones anormales incluso en reposo&#44; al igual que se observa en algunos casos de sujetos con SR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hallazgos neuropatol&#243;gicos</p><p class="elsevierStylePara">El peso de los cerebros de sujetos con SR es particularmente bajo&#44; en comparaci&#243;n con sujetos controles&#46; As&#237;&#44; el peso medio es de unos 950 g&#44; similar al de un ni&#241;o de un a&#241;o de edad<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios neuropatol&#243;gicos en pacientes con SR han confirmado la existencia de&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> una atrofia cerebral generalizada que implica a cerebro y cerebelo&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> una reducci&#243;n del tama&#241;o de las c&#233;lulas neuronales y un incremento de la densidad de empaquetamiento celular&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> un descenso en el n&#250;mero de las neuronas colin&#233;rgicas del prosenc&#233;falo basal&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> un decremento en la concentraci&#243;n de las neuronas que contienen melanina en la sustancia negra<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Utilizando microscopia de barrido confocal&#44; se han observado alteraciones en las reconstrucciones tridimensionales de las dendritas y espinas dendr&#237;ticas de las c&#233;lulas piramidales de las capas II y III de la corteza frontal en pacientes con SR<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Adem&#225;s&#44; algunas c&#233;lulas piramidales expresaban un n&#250;mero por debajo de lo normal de dendritas&#44; y existen&#44; de forma similar&#44; regiones sin espinas dendr&#237;ticas&#46; Curiosamente&#44; las neuronas de diferentes &#225;reas corticales presentaban una arquitectura celular similar&#44; apreci&#225;ndose&#44; por tanto&#44; una ausencia de especializaci&#243;n cortical regional&#44; t&#237;picamente observada en cerebros normales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Armstrong et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> han examinado la corteza cerebral de un grupo de ni&#241;as con SR con edades comprendidas entre 3 y 35 a&#241;os&#44; utilizando la t&#233;cnica r&#225;pida de Golgi con el objetivo de analizar las dendritas de las neuronas piramidales en las seis capas corticales&#46; Los resultados no suger&#237;an una degeneraci&#243;n progresiva de las neuronas piramidales con la edad&#44; pero las dendritas basales de las capas III y V de neuronas piramidales en las cortezas motora y frontal&#44; las dendritas apicales de la capa V en la corteza motora y las dendritas basales de la capa IV del sub&#237;culo eran significativamente m&#225;s cortas en el SR que en los cerebros controles&#46; Subramaniam et al<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; por su parte&#44; han replicado y ampliado los resultados obtenidos en trabajos previos utilizando una muestra m&#225;s amplia de pacientes con SR &#40;n &#61; 12&#41;&#46; En concreto&#44; encontraron una reducci&#243;n global en los vol&#250;menes de la sustancia gris y la sustancia blanca junto con un extenso decremento bilateral del volumen de sustancia gris &#40;en las regiones prefrontal&#44; posterofrontal y anterotemporal&#41;&#46; Asimismo&#44; observaron una disminuci&#243;n del volumen del n&#250;cleo caudado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La enzima PGHS-2 &#40;ciclooxigenasa&#41; es una prote&#237;na dendr&#237;tica que abunda especialmente en las espinas dendr&#237;ticas y&#44; en consecuencia&#44; podr&#237;a desempe&#241;ar un papel destacado en la fisiolog&#237;a sin&#225;ptica&#46; Kaufmann et al<span class="elsevierStyleSup">28</span> han demostrado que el patr&#243;n laminar normal de la PGHS-2 se encuentra alterado en pacientes con SR&#44; donde se ha documentado la existencia de anomal&#237;as en la maduraci&#243;n dendr&#237;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un interesante estudio&#44; Kaufmann et al<span class="elsevierStyleSup">29</span> evaluaron mediante t&#233;cnicas inmunocitoqu&#237;micas la neocorteza de tres sujetos diagnosticados de SR&#46; Sus resultados revelaron la presencia de una alteraci&#243;n selectiva en la expresi&#243;n de la prote&#237;na 2 asociada a los microt&#250;bulos &#40;MAP-2&#41;&#46; En concreto&#44; hallaron una reducci&#243;n en su inmunorreactividad en la neocorteza de todos los pacientes&#44; con una inversi&#243;n del patr&#243;n normal de tinci&#243;n m&#225;s intensa en las capas corticales profundas&#46; Esta anomal&#237;a parec&#237;a ser espec&#237;fica para la MAP-2 ya que no se observaron modificaciones en el marcaje del neurofilamento no fosforilizado &#40;SMI-32&#41; de las neuronas piramidales basales ni de las c&#233;lulas gaba&#233;rgicas te&#241;idas con calbindina &#40;CaBP&#41;&#46; As&#237; pues&#44; estos resultados indican la existencia de una clara alteraci&#243;n del principal componente del citosqueleto en la neocorteza de sujetos con SR&#44; que parece afectar predominantemente a la proyecci&#243;n piramidal y a las neuronas de la sustancia blanca&#46; La expresi&#243;n del MAP-2 aparece pronto durante el proceso de maduraci&#243;n neuronal de la neocorteza&#44; particularmente en la regi&#243;n situada por debajo de la placa neural&#44; lo que sugiere que estas alteraciones en el SR representan un trastorno del desarrollo cerebral<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Teniendo en cuenta que la expresi&#243;n del MAP-2 est&#225; regulada por varios sistemas de neurotransmisi&#243;n en la corteza cerebral adulta&#44; particularmente por aferentes dopamin&#233;rgicos y colin&#233;rgicos que se encuentran afectados en el SR&#44; estas alteraciones neuroqu&#237;micas podr&#237;an estar relacionadas con esta expresi&#243;n an&#243;mala del MAP-2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s recientemente&#44; Belichenko et al<span class="elsevierStyleSup">31</span> han examinado y comparado varias &#225;reas corticales de cuatro j&#243;venes con SR &#40;16-24 a&#241;os&#41; con los cerebros de pacientes diagnosticados de epilepsia parcialmente resistente a la terapia &#40;EPRT&#41;&#44; autismo infantil y controles normales&#46; En concreto&#44; investigaron la citoarquitectura de las &#225;reas 10 &#40;frontal&#41;&#44; 21 &#40;temporal&#41;&#44; 4 &#40;corteza motora primaria&#41; y 17 &#40;corteza visual primaria&#41; mediante el procedimiento de Kl&#252;ver-Barrera&#46; Asimismo&#44; utilizaron t&#233;cnicas de autofluorescencia de lipofuscina&#44; inmunofluorescencia de prote&#237;nas de ves&#237;culas sin&#225;pticas &#40;p38&#41; y tinci&#243;n de lectina &#40;redes perineuronales&#41; en dichas muestras corticales&#46; Los cerebros de las mujeres con SR presentaron diversas alteraciones morfol&#243;gicas&#47;citoarquitect&#243;nicas de las neuronas piramidales simples en las capas II-III&#44; y V-VII de diferentes &#225;reas corticales&#46; Dichas anormalidades inclu&#237;an discretas p&#233;rdidas de neuronas piramidales&#44; m&#225;s pronunciadas en las capas II y III que en las V y VII&#44; y m&#225;s evidentes en las &#225;reas frontales y temporales que en la corteza occipital&#46; La distribuci&#243;n de lipofuscina fue normal pero exist&#237;an cantidades inferiores en el SR&#44; en comparaci&#243;n con los controles y el grupo con EPRT&#46; En conjunto&#44; estos resultados sugieren que el SR podr&#237;a estar relacionado con una deficiencia en el desarrollo sinaptog&#233;nico posnatal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hallazgos neuroqu&#237;micos</p><p class="elsevierStylePara">La dopamina ha sido uno de los neurotransmisores m&#225;s extensamente investigados en el SR&#46; As&#237;&#44; aunque los resultados no han sido siempre concordantes&#44; se han descrito alteraciones de la funci&#243;n dopamin&#233;rgica en el SR&#44; incluyendo una disminuci&#243;n de los valores end&#243;genos de dopamina y sus metabolitos en la neocorteza y los ganglios basales&#44; junto con una reducci&#243;n del n&#250;mero de receptores dopamin&#233;rgicos D2 en el putamen<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Wenk<span class="elsevierStyleSup">32</span> ha investigado la presencia de posibles cambios en los lugares de recaptaci&#243;n de dopamina y del n&#250;mero de receptores D1 en una muestra de 11 pacientes con SR &#40;4-30 a&#241;os&#41; y 10 controles normales &#40;2&#44;5-20 a&#241;os&#41;&#46; El n&#250;mero de receptores D1 en el n&#250;cleo caudado no se modific&#243;&#46; Por otra parte&#44; la densidad de los lugares de recaptaci&#243;n de dopamina no se alter&#243; en el c&#237;ngulo y los giros mediofrontales&#44; pero disminuy&#243; en el n&#250;cleo caudado y el putamen&#46; Dichos resultados sugieren que en los ganglios basales de sujetos con SR las neuronas dopamin&#233;rgicas se encuentran intactas&#44; mientras que existe un decremento del n&#250;mero y actividad de las terminales dopamin&#233;rgicas&#46; Asimismo&#44; puede existir un incremento de la actividad neuronal dopamin&#233;rgica en la corteza cingulada y mediofrontal con el fin de compensar la reducci&#243;n de las terminales que contienen menos dopamina&#46; Wenk<span class="elsevierStyleSup">33</span> ha analizado tambi&#233;n los cambios en los valores end&#243;genos de dopamina&#44; &#225;cido homovan&#237;lico &#40;su principal metabolito&#41;&#44; los lugares de recaptaci&#243;n de dopamina y los receptores dopamin&#233;rgicos D2&#44; en los cerebros de 12 pacientes con SR &#40;4-30 a&#241;os de edad&#41; y 14 controles normales&#46; No se encontraron diferencias significativas en dichos par&#225;metros entre los sujetos con SR y los controles en ninguna de las regiones cerebrales examinadas&#44; lo que apoya la idea de que la funci&#243;n neuronal dopamin&#233;rgica puede estar relativamente preservada en el SR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; Wenk y Mobley<span class="elsevierStyleSup">34</span> han evaluado los valores de la enzima colinaacetiltransferasa &#40;CAT&#41;&#44; implicada en la s&#237;ntesis de acetilcolina en el giro frontal medio&#44; la corteza parietal superior y el putamen de cerebros con SR&#46; Sus resultados se&#241;alaron la existencia de reducciones agudas en los valores de esta enzima y en el n&#250;mero de lugares de transporte vesicular para la acetilcolina&#44; en comparaci&#243;n con los controles&#46; Asimismo&#44; se ha descrito una disminuci&#243;n de la actividad CAT en el hipocampo y el t&#225;lamo de pacientes con SR&#44; compatible con una p&#233;rdida de c&#233;lulas colin&#233;rgicas en el prosenc&#233;falo basal y el n&#250;cleo pedunculopontino&#44; respectivamente&#46; En conjunto&#44; los resultados de estos estudios indican que tanto los sistemas colin&#233;rgicos de ax&#243;n largo como de ax&#243;n corto pueden estar afectados en el SR y sugieren claramente que podr&#237;a existir un d&#233;ficit primario en el funcionamiento del sistema colin&#233;rgico en esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los neurotransmisores excitadores han sido tambi&#233;n implicados en la g&#233;nesis del SR&#46; As&#237;&#44; Lappalainen y Riikonen<span class="elsevierStyleSup">36</span> han determinado las concentraciones de glutamato y aspartato en el LCR de 11 ni&#241;as con SR y 11 controles&#46; En los sujetos con SR&#44; la concentraci&#243;n media de glutamato fue significativamente m&#225;s alta que en los controles &#40;355&#44;2 nmol&#47;l frente a 203&#44;9 nmol&#47;l&#41;&#44; no observ&#225;ndose en cambio diferencias significativas en los valores de aspartato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Blue et al<span class="elsevierStyleSup">37</span> hallaron cambios significativos en algunos receptores glutamat&#233;rgicos de sujetos con SR&#44; en comparaci&#243;n con los controles&#44; incluyendo una disminuci&#243;n en la densidad de los receptores NMDA&#44; AMPA y metabotr&#243;picos&#44; especialmente en el giro frontal superior&#46; Asimismo&#44; Yamashita et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> han descrito una reducci&#243;n significativa de los receptores benzodiacep&#237;nicos en la corteza frontotemporal en el SR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Rocchigiani et al<span class="elsevierStyleSup">39</span> han evaluado la posible implicaci&#243;n del metabolismo de las purinas y las piridinas en el SR&#46; As&#237;&#44; determinaron los valores de los nucle&#243;tidos purina y piridina&#44; junto con sus metabolitos&#44; en los eritrocitos y el plasma de 31 pacientes con SR y 17 controles&#44; encontrando una disminuci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas de nicotinamida&#44; as&#237; como de la actividad eritrocitaria de la transferasa fosforibosil hipoxantina&#44; la transferasa fosforibosil adenina y la fosforibosilpirofosfato sintetasa en el SR&#46; Igualmente&#44; observaron un incremento de la tasa de producci&#243;n de IMP a partir de hipoxantina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los factores neurotr&#243;ficos han sido tambi&#233;n involucrados en la g&#233;nesis del SR&#46; As&#237;&#44; Lappalainen et al<span class="elsevierStyleSup">40</span> examinaron mediante t&#233;cnicas de inmunoensayo el contenido de factor de crecimiento nervioso en el LCR de 11 ni&#241;os con SR y 24 controles con diversos diagn&#243;sticos neurol&#243;gicos&#46; Los valores del factor de crecimiento neuronal fueron significativamente m&#225;s bajos en los pacientes con SR&#44; en comparaci&#243;n con los controles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las betaendorfinas y la sustancia P han sido los dos neurop&#233;ptidos m&#225;s extensamente analizados en el SR&#46; En concreto&#44; se ha comunicado un aumento de las betaendorfinas en el LCR de sujetos con SR<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Por otro lado&#44; Matsuishi et al<span class="elsevierStyleSup">42</span> encontraron una notable reducci&#243;n de los valores de sustancia P en el LCR de 16 pacientes con SR&#46; Estos hallazgos han sido confirmados m&#225;s recientemente por Deguchi et al<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; quienes describieron una disminuci&#243;n significativa de la inmunorreactividad a la sustancia P cerebral&#44; y particularmente en las astas dorsales y la columna intermediolateral de la m&#233;dula espinal&#44; el tracto trigeminal espinal&#44; el n&#250;cleo y el tracto solitario&#44; los n&#250;cleos reticulares pontinos y parvocelulares&#44; as&#237; como en el <span class="elsevierStyleItalic"> locus cereleus</span> de pacientes con SR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hallazgos neurofisiol&#243;gicos</p><p class="elsevierStylePara">Se ha descrito un patr&#243;n de respiraci&#243;n disr&#237;tmico en sujetos con SR durante la vigilia&#44; sugiriendo una implicaci&#243;n cortical en el control respiratorio troncoencef&#225;lico&#46; Para investigar dicho aspecto&#44; Woodyatt y Murdoch<span class="elsevierStyleSup">44</span> analizaron los patrones respiratorios de dos ni&#241;as con SR durante tres fases&#58; una fase tranquila y dos fases durante las cuales se presentaban est&#237;mulos visuales y auditivos a intervalos controlados&#46; Se observaron diferencias significativas entre los patrones respiratorios de las dos pacientes&#44; tanto durante la fase tranquila como durante el per&#237;odo de estimulaci&#243;n&#46; Los patrones de respiraci&#243;n tranquila se volvieron m&#225;s disr&#237;tmicos durante la estimulaci&#243;n&#44; con acortamientos de los ciclos de respiraci&#243;n y alargamientos de las pausas apneicas en una de las ni&#241;as&#44; e incremento del n&#250;mero de pausas apneicas en la otra&#46; La alteraci&#243;n de la respiraci&#243;n en las ni&#241;as con SR aparece &#250;nicamente durante la vigilia y se caracteriza por la presencia de episodios de hiperventilaci&#243;n seguidos por apnea central&#46; Esta hiperventilaci&#243;n no viene precedida por hipoxemia&#44; que se desarrolla solamente como consecuencia de la apnea central&#44; y puede provocar una notable alcalosis respiratoria<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Estas alteraciones de la respiraci&#243;n en el SR han sido asociadas con una inmadurez troncoencef&#225;lica<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Niedermeyer et al<span class="elsevierStyleSup">46</span> han descrito recientemente una actividad theta r&#237;tmica prominente e inusual &#40;4-5 o 5-6 Hz&#41; en un grupo de 10 pacientes con evidencia cl&#237;nica del SR &#40;2-26 a&#241;os de edad&#41;&#46; Este patr&#243;n EEG estaba presente tanto durante la vigilia como durante el sue&#241;o&#46; En el estado de vigilia&#44; la localizaci&#243;n &#40;v&#233;rtex y regi&#243;n central&#41; y las respuestas de bloqueo a los movimientos activos o pasivos suger&#237;an un ritmo lento equivalente al ritmo mu rol&#225;ndico &#40;asociado en 2 sujetos a un ritmo alfa posterior de 10-12 Hz&#41;&#46; Durante el sue&#241;o&#44; la actividad theta r&#237;tmica fue rol&#225;ndica&#44; o m&#225;s difusa&#44; apareciendo a veces independientemente de las espigas centrales&#46; Esta relaci&#243;n con el ritmo mu rol&#225;ndico sugiere la presencia de una disfunci&#243;n de la corteza motora en el SR&#44; congruente con la frecuente observaci&#243;n de espigas centrales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de los estudios que han analizado los potenciales evocados auditivos troncoencef&#225;licos en sujetos con SR son inconsistentes<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Pelson y Budden<span class="elsevierStyleSup">47</span> examinaron a 11 sujetos con SR&#44; observando la existencia de una prolongaci&#243;n de la latencia de la onda V y del intervalo III-V&#44; en comparaci&#243;n con el grupo control&#46; En contraste&#44; Stach et al<span class="elsevierStyleSup">48</span> encontraron una respuesta troncoencef&#225;lica auditiva normal&#46; Por su parte&#44; en un reciente estudio llevado a cabo por Pillion et al<span class="elsevierStyleSup">49</span> se hall&#243; una prolongaci&#243;n significativa de las latencias de la onda&#44; con timpanogramas anormales&#46; Las latencias de la onda III estaban tambi&#233;n afectadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para evaluar la excitabilidad del tracto corticospinal en sujetos con SR se ha utilizado la t&#233;cnica de la estimulaci&#243;n magn&#233;tica transcraneal&#46; La estimulaci&#243;n de la corteza motora evoca potenciales de acci&#243;n motores de bajo umbral y con latencias anormalmente cortas y duraciones prolongadas&#46; El tiempo de conducci&#243;n perif&#233;rico parece estar preservado&#44; pero el tiempo medio de conducci&#243;n central es m&#225;s corto en los sujetos con SR m&#225;s j&#243;venes&#44; lo que sugiere la presencia de una hiperexcitabilidad cortical y&#47;o espinal<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Diversas observaciones cl&#237;nicas indican la existencia de una implicaci&#243;n del sistema nervioso aut&#243;nomo en la patofisiolog&#237;a del SR&#46; En este sentido&#44; se ha constatado una alteraci&#243;n &#40;dependiente de la edad&#41; en los par&#225;metros de la respuesta de conductancia de la piel &#40;SCR&#41; en pacientes con SR<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; En concreto&#44; se ha descrito una ausencia de SCR&#44; con un patr&#243;n asim&#233;trico en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">TRATAMIENTO</p><p class="elsevierStylePara">Hasta la fecha&#44; el &#250;nico tratamiento del SR es sintom&#225;tico&#46; Aunque las personas con SR muestran un cuadro cl&#237;nico muy similar&#44; sus problemas terap&#233;uticos espec&#237;ficos y la respuesta al tratamiento pueden variar considerablemente&#46; Por tanto&#44; los programas de intervenci&#243;n deben ser individualizados&#46; La terapia ocupacional y la fisioterapia desempe&#241;an&#44; adem&#225;s&#44; un importante papel en el cuidado de estos pacientes&#46; Por otra parte&#44; la musicoterapia podr&#237;a ser tambi&#233;n de cierta utilidad en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La apraxia y la ataxia constituyen frecuentemente las primeras manifestaciones de los problemas motores en el SR&#46; Se han utilizado con cierto &#233;xito diversas intervenciones terap&#233;uticas para su tratamiento&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> utilizaci&#243;n del bal&#243;n como terapia&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> actividades que implican una estimulaci&#243;n del equilibrio y el sistema vestibular&#46; Por otro lado&#44; la espasticidad representa otro problema t&#237;pico en este trastorno&#46; La utilizaci&#243;n de hidroterapia&#44; que resalta la realizaci&#243;n de movimientos en el agua&#44; ha resultado &#250;til en la mejor&#237;a de los trastornos motores en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; para el tratamiento de las crisis epil&#233;pticas&#44; presentes en la inmensa mayor&#237;a de las ni&#241;as especialmente entre los 3 y los 10 a&#241;os de edad&#44; suele ser necesario el empleo de f&#225;rmacos antiepil&#233;pticos&#44; sobre todo carbamacepina y lamotrigina<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Uldall et al<span class="elsevierStyleSup">56</span> administraron lamotrigina a 4 ni&#241;as con SR poniendo de manifiesto una reducci&#243;n en la frecuencia de las crisis del 50&#37; o m&#225;s&#46; El fundamento de la utilizaci&#243;n de lamotrigina reside en el hecho de que puede actuar provocando una inhibici&#243;n de la liberaci&#243;n de glutamato&#44; cuyos valores parecen estar elevados en estos sujetos&#46; Estos resultados han sido confirmados en investigaciones posteriores<span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span>&#46; As&#237;&#44; tras la administraci&#243;n de lamotrigina &#40;3 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#44; Kumandas et al<span class="elsevierStyleSup">58</span> observaron una disminuci&#243;n significativa de las convulsiones y de los movimientos estereotipados de las manos en dos ni&#241;as diagnosticas de SR&#46; Por otro lado&#44; la bromocriptina ha sido tambi&#233;n empleada con &#233;xito en algunos casos de SR&#44; apreci&#225;ndose una considerable mejor&#237;a en el desarrollo motor y en las actividades sociales y cognitivas<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los movimientos estereotipados de las manos constituyen uno de los rasgos m&#225;s distintivos del SR&#46; Esta conducta aparece m&#225;s frecuentemente bajo situaciones de estr&#233;s y disminuye o desaparece temporalmente cuando cambian de postura o cuando comen&#46; En algunas ni&#241;as los movimientos estereotipados se exacerban durante los per&#237;odos de disritmia respiratoria &#40;hiperventilaci&#243;n y apnea&#41;&#46; Para la reducci&#243;n de estas conductas resulta parcialmente eficaz la utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas de modificaci&#243;n de conducta<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#44; aunque la administraci&#243;n de bromocriptina tambi&#233;n ha demostrado ser eficaz<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los problemas de alimentaci&#243;n y nutricionales son tambi&#233;n comunes&#46; A pesar de que a veces manifiestan un apetito voraz&#44; las ni&#241;as con SR experimentan una baja ganancia de peso&#46; De hecho&#44; utilizando criterios est&#225;ndares&#44; en torno al 50&#37; de las pacientes pueden ser consideradas delgadas&#46; En este contexto&#44; Haas et al<span class="elsevierStyleSup">61</span> comunicaron una mejora del peso cuando se introduc&#237;a una dieta hipercal&#243;rica rica en grasa&#46; M&#225;s recientemente&#44; Budden<span class="elsevierStyleSup">62</span> observ&#243; que la ingesti&#243;n de alimentos en poca cantidad&#44; pero muy repartidos a lo largo del d&#237;a&#44; no s&#243;lo manten&#237;a la tasa de crecimiento y mejoraba el peso&#44; sino que ten&#237;a una influencia beneficiosa sobre los episodios de agitaci&#243;n e irritabilidad en las ni&#241;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; se ha sugerido que la administraci&#243;n de L-carnitina &#40;50 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; podr&#237;a estar asociada con un incremento del estado de alerta en el SR&#46; La utilizaci&#243;n de esta sustancia se apoya en la posible existencia de una disfunci&#243;n mitocondrial en estos sujetos<span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha investigado en un estudio abierto el posible efecto terap&#233;utico asociado a la administraci&#243;n de cerebrolisina en un grupo de 9 ni&#241;as en la fase 3 del SR<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Dicho trabajo se fundamenta en la idea de que el factor de crecimiento nervioso &#40;FCN&#41; desempe&#241;a un papel central en el proceso de maduraci&#243;n cerebral&#44; mostrando la cerebrolisina efectos activadores del FCN&#46; Tras el tratamiento con dicho compuesto&#44; se observ&#243; un incremento en la actividad conductual&#44; en el nivel de atenci&#243;n y en la comunicaci&#243;n social no verbal en los sujetos con SR&#46; Adem&#225;s&#44; los par&#225;metros electroencefalogr&#225;ficos tendieron a normalizarse &#40;disminuci&#243;n de la actividad theta en todas las regiones corticales y aumento de la actividad beta en la banda de frecuencia de 13-15 Hz&#41;&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 11345934
Idioma original: Español

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2017 Octubre	16	2	18
2017 Septiembre	53	7	60
2017 Agosto	16	3	19
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2017 Marzo	42	32	74
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2014 Mayo	51	2	53
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