Perfil farmacológico del ácido gammahidroxibutírico (GHB)

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Este compuesto atravesaba fácilmente la barrera hematoencefálica, accediendo al SNC, donde parece ejercer distintos efectos farmacológicos, lo que constituye una particularidad para una sustancia que está presente de modo endógeno en el cerebro, postulándose que podría actuar como un regulador del sistema dopaminérgico cerebral3. En un primer momento el GHB fue utilizado como un agente anestésico general. Aunque su administración inducía un estado hipnótico, presentaba un pobre control del dolor necesitando el uso conjunto de un analgésico opioide o de óxido nitroso. Al escaso efecto analgésico se añadía el inusual patrón EEG de crisis de ausencia producido en animales experimentales y el riesgo de inducir delirio, lo que condujo a una clara reducción de su uso como anestésico4,5. Más recientemente, se han realizado varios ensayos clínicos utilizando esta sustancia en la deshabituación al alcohol y en el tratamiento del síndrome de abstinencia a opiáceos. Este hecho ha abierto la posibilidad de su posible uso terapéutico en el tratamiento farmacológico de la adicción a drogas6. Asimismo, se ha utilizado para el tratamiento de la narcolepsia, produciendo una clara disminución de los síntomas narcolépticos y del número de ataques de cataplejía y de despertares nocturnos7. En los EE.UU., a finales de los años ochenta, comenzó a emplearse con fines no médicos. Dada su capacidad para estimular la secreción de la hormona del crecimiento8, fue utilizado por culturistas y otros deportistas para incrementar la masa muscular. Igualmente, se fomentó su empleo como inductor natural del sueño9. Poco después se describieron casos de intoxicación aguda, por lo que rápidamente fue retirado del mercado. A partir de 1990, se ha extendido su empleo como nueva droga de abuso en discotecas y fiestas. Según sus consumidores, presenta un efecto similar al "popper" mezclado con "éxtasis" y es habitual tomarlo conjuntamente con heroína. Los efectos buscados y/u obtenidos por sus usuarios son, principalmente, desinhibición, incremento del sentido del tacto y deseo de tocar, mayor capacidad de erección, orgasmos más intensos, aumento de la sociabilidad, placidez, sensualidad, mayor capacidad de comunicación, ligera euforia y aumento de la percepción tridimensional10,11. En 1995, comenzaron a describirse los primeros cuadros de sobredosis que típicamente se presentan como un estado de somnolencia y fuerte sedación, seguido por un coma profundo, en general de corta duración, con hipoventilación más o menos intensa, describiéndose en los últimos años un número creciente de casos de intoxicación por GHB11-14. El GHB es un ácido graso formado por una cadena corta de cuatro carbonos, con un grupo alcohol y un grupo carboxilo como grupos funcionales. Este grupo carboxilo tiene que estar protonado para el reconocimiento y la unión a su receptor. En el SNC se ha constatado la presencia de GHB; sin embargo, las concentraciones de este compuesto difieren en distintas especies. Así, se ha observado que las concentraciones de GHB en el cerebro de animales pequeños de laboratorio (ratón y cobaya) son menores que en el cerebro de animales mayores (oveja y mono), evidenciándose los mayores valores en el cerebro humano tras la realización de autopsias15. El GHB está presente en todas las regiones cerebrales analizadas. En el cerebro de la rata adulta las mayores concentraciones de este compuesto se han localizado en la sustancia negra, el hipotálamo y el tálamo. La amígdala, los núcleos del rafe, el hipocampo y el estriado contienen valores intermedios, observándose bajas cantidades en el cerebelo, el puente y bulbo raquídeo, así como en algunas regiones corticales. Concentraciones similares se han encontrado en el cerebro del cobaya. Los valores detectados en el cerebro de humanos y del mono son bastante mayores, especialmente en el estriado16. En el cerebro en desarrollo las concentraciones de GHB son mayores que en animales adultos. Concretamente, en la rata se han encontrado las mayores concentraciones de este compuesto en el hipotálamo y en la corteza inmaduros, disminuyendo entre los días 12 y 14 del desarrollo posnatal. En el SNC humano, las mayores concentraciones de este compuesto se observan en el recién nacido, descendiendo a partir del primer año de vida y manteniéndose a valores bajos en la edad adulta17. La distribución, síntesis y liberación del GHB en el cerebro de distintas especies, y particularmente la presencia de receptores específicos para el GHB, sugieren la existencia de un sistema GHBérgico cerebral16,18-20. Sin embargo, no existen muchos datos sobre su papel neurofisiológico dentro del SNC. La existencia de este compuesto también ha sido documentada en tejido periférico, especialmente en hígado, riñón, corazón y músculo, en cantidades mucho mayores que en el sistema nervioso, no habiéndose observado lugares específicos de unión para el GHB en estos órganos21. ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS EL GHB en humanos sólo se ha administrado por vía oral dado que no existen preparados inyectables22, habiéndose planteado que esta vía de administración puede ser la más deseable23. En animales de experimentación la administración de GHB se ha realizado por diferentes vías. Así, puede ser inyectado intraperitonealmente, de modo subcutáneo, siendo las concentraciones sanguíneas del GHB mayores cuando se utiliza esta vía24. Igualmente, se ha administrado intragástricamente23, por vía intracerebroventricular y por infusión directa en diferentes estructuras del SNC25,26. Numerosos trabajos han constatado que la absorción del GHB es rápida27,28, observándose tras su administración oral un valor medio tmax (tiempo en el que se alcanza la concentración máxima tras una dosis única) de 40 min aproximadamente28. En humanos, tras la administración oral de dosis crecientes de GHB, se ha encontrado un aumento del valor tmax y una disminución en la Cmax (concentración plasmática máxima), lo que parece indicar que la absorción del GHB es de capacidad limitada. Dado que la modificación del valor del Cmax no es tan prominente como la del tmax se puede sugerir que la absorción del GHB es saturable27. Así, en ratas, se ha observado que el transporte de GHB a través de la mucosa intestinal es saturable29. Igualmente, en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas y severas se produce una prolongación del tmax, lo que indica una menor velocidad de absorción del GHB22. Esto podría explicar, al menos en parte, por qué en este grupo de sujetos el valor del Cmax no aumenta proporcionalmente al valor del área aparente bajo la curva (AUC). Una disminución en la velocidad de absorción en sujetos con alteraciones hepáticas puede ser atribuido a que la enfermedad puede inducir alteraciones en la motilidad intestinal30. Tras la administración oral de GHB, el AUC aumenta de modo desproporcionado al incrementar la dosis, alcanzando un pico de concentración y disminuyendo al aumentar las dosis por encima de este pico, mientras que el correspondiente pico temporal aumenta. Asimismo, el valor del aclaramiento oral aparente que ha sido calculado como la dosis/AUC disminuye al aumentar la dosis27. Todos estos datos parecen indicar que la absorción del GHB tras su administración oral es rápida y no lineal28. El patrón de disminución de las concentraciones plasmáticas del GHB sugiere que esta sustancia sufre el efecto del metabolismo del primer paso. Aunque las vías metabólicas del GHB no han sido suficientemente estudiadas31, la presencia de un trasporte activo celular saturable ha sido documentado en ratas32. Una vez el GHB alcanza la corriente sanguínea, no se une a proteínas plasmáticas, apreciándose que la fracción libre del GHB en el plasma tiene un valor aproximado de 127. Su volumen de distribución aparente no varía con la dosis; en cambio, se ha observado que disminuye cuando ha sido administrado oralmente en pacientes con cirrosis22. La disminución del volumen de distribución después de la administración oral puede indicar un aumento tanto en la biodisponibilidad como una disminución del espacio de distribución de esta sustancia. Dado que no existen preparados inyectables del GHB su biodisponibilidad absoluta en el hombre no se conoce. En animales de experimentación se ha evidenciado que ésta es buena, pero incompleta. Teniendo en cuenta esta biodisponibilidad del GHB, la disminución del volumen de distribución en pacientes cirróticos puede ser atribuido, al menos en parte, a alteraciones en la penetración celular33. Cuando este parámetro se ha comparado en sujetos cirróticos con o sin ascitis se ha observado que es relativamente mayor en sujetos con ascitis. Este aumento del volumen de distribución puede ser debido a un mayor volumen de fluidos corporales en estos pacientes22. Por otra parte, se ha constatado que el GHB atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. Su paso de la corriente sanguínea al cerebro es rápido, produciéndose aquí una concentración 10 veces mayor a los valores endógenos de este compuesto20. En animales de experimentación se ha descrito una cinética de eliminación del GHB no lineal29,32. Estos resultados han sido confirmados en estudios realizados con humanos. La eliminación del GHB de la circulación sistémica es de capacidad limitada, no detectándose concentraciones plasmáticas de este compuesto a las 6 h de su administración28. La aparente vida media terminal es de aproximadamente 50 min. Este parámetro aumenta relativamente al incrementarse las dosis de GHB, lo que parece indicar que la vida media de eliminación no es totalmente dependiente de la dosis27. La vía fisiológica de eliminación del GHB resulta confusa. Así, por un lado se ha postulado que esta sustancia no es eliminada por vía renal27, pudiendo ser completamente metabolizada en el hígado a un sustrato natural de dióxido de carbono y agua34. En cambio, utilizando espectrometría de masas con cromatografía de gases se ha evidenciado que aproximadamente el 1% de la dosis de GHB administrada es eliminada por la orina13, siendo indetectable en dicho fluido 12 h después de su consumo. Estas discrepancias en la vía de eliminación del GHB pueden explicarse, al menos en parte, por problemas técnicos. Así, en la actualidad no se disponen de técnicas analíticas cuantitativas o cualitativas como parte de la analítica toxicológica sistemática en los centros asistenciales que detecten concentraciones de este compuesto en la orina11. Igualmente, en estudios realizados en sujetos con problemas hepáticos se ha observado una modificación en el aclaramiento renal del GHB22, lo que parece indicar que existe una correlación entre alteración en el metabolismo hepático de un fármaco y eliminación por vía renal en sujetos con cirrosis. Todos estos datos sugieren que el aclaramiento hepático del GHB presenta un bajo coeficiente de extracción. Igualmente, se ha postulado que este compuesto puede ser eliminado por vía respiratoria como dióxido de carbono29,35. En suma, puede constatarse que tanto la absorción como la eliminación de GHB es rápida, de capacidad limitada, presentando un patrón no lineal. En función de sus características farmacocinéticas, el GHB es un fármaco bien tolerado. Sin embargo, su utilización abusiva puede provocar graves efectos secundarios como mareos, vértigos, crisis convulsivas e incluso coma11,36, que suelen revertir rápidamente tras la interrupción de su administración37. A pesar de ello, en ocasiones se puede administrar fisostigmina y neostigmina para revertir los efectos inducidos por la intoxicación con GHB13. ¿ES EL GHB UN NEUROTRANSMISOR? Numerosos trabajos han postulado que el GHB actúa como un neurotransmisor o un neuromodulador cerebral. La distribución, la síntesis y la liberación del GHB en el cerebro de distintas especies, el transporte, el turnover y la degradación enzimática y, especialmente la presencia de receptores específicos para el GHB, sugieren la existencia de un sistema GHBérgico cerebral5,16,18-20. Biosíntesis del GHB En un intento por determinar la vía biosintética del GHB, Roth y Giarman38 demostraron que el [3H]GABA es convertido a [3H]GHB. En esta reacción existe un paso intermedio, el GABA es convertido a semialdehído succínico a través de la enzima GABA-aminotransferasa. En este sentido, se ha observado que la administración de inhibidores de la enzima GABA-aminotransferasa disminuye los valores de GHB en el cerebro39. El semialdehído succínico es principalmente oxidado a succinato por medio de la enzima mitocondrial semialdehído succínico deshidrogenasa40. El succinato entraría dentro del ciclo de Krebs en el tejido cerebral16. Sin embargo, el semialdehído succínico también puede ser reducido a GHB en el cerebro. Numerosas enzimas oxido-reductasas que catalizan esta reacción han sido identificadas como aldehído reductasas. Debido al bajo nivel de actividad de las enzimas semialdehído succínico reductasa, se ha cuestionado si la reducción de semialdehído succínico a GHB tiene algún significado in vivo. A pesar de ello, dada la alta especificidad de las enzimas purificadas por su sustrato puede postularse que esta vía reductiva es importante in vivo40. Estas enzimas han sido aisladas en el cerebro de la rata, del cerdo41, de la oveja40 y del hombre42. Sin embargo, se han observado diferencias biológicas entre distintas especies. Así, en la rata esta enzima es monomérica con un Mr comprendido entre 43.000 y 45.000. Igualmente, la enzima aislada del cerebro de la oveja es una proteína monomérica con un Mr de 28.00040. En cambio, en el hombre y en el cerdo es una proteína dimérica con un Mr comprendido entre 82.000 y 110.00041,42. Estudios farmacológicos han puesto de manifiesto que la administración de algunos compuestos antiepilépticos como el valproato, etosuccimida y los barbitúricos, así como de ácidos grasos, inhiben la enzima semialdehído succínico reductasa con KM elevada41. Cuando estos compuestos son administrados in vivo producen un aumento en los valores de GHB, lo que parece indicar que la enzima semialdehído succínico reductasa con elevada KM no está implicada en la síntesis de GHB in vivo43. Dado que se ha descrito una interconversión entre GHB y semialdehído succínico, posiblemente esta enzima pueda estar implicada en la degradación del GHB. El papel de la enzima semialdehído succínico reductasa con menor KM ha sido caracterizado mediante la inhibición selectiva de esta enzima en preparaciones de tejido cerebral y bajo condiciones fisiológicas. En ese sentido, se ha constatado que la biotransformación de [3H]GABA a [3H]GHB es reducida cuando la actividad de la enzima es inhibida44, lo que parece indicar que está implicada en la biosíntesis de GHB in vivo. La distribución celular de esta enzima continúa siendo confusa. Por un lado, se ha observado que está localizada en el citosol. Sin embargo, otros autores han postulado que la actividad de la enzima semialdehído succínico reductasa está presente en las mitocondrias. Así, el GHB sintetizado en la mitocondrias sería transportado al citosol, antes de ser liberado como neurotransmisor45. En cambio, estudios inmunocitoquímicos realizados con anticuerpos policlonales frente a la enzima semialdehído succínico reductasa han puesto de manifiesto que esta enzima está sólo presente en el citoplasma neuronal, así como en pequeñas cantidades en la fracción sinaptosomal46. Desde un punto de vista neuroanatómico, utilizando técnicas inmunohistoquímicas, se ha observado que la enzima semialdehído succínico reductasa se encuentra ampliamente distribuida en el SNC, particularmente en el cerebelo, hipotálamo y colículos42,44. Aunque la distribución de esta enzima es similar a la de GHB, no existe correlación entre su localización y la de GABA en el SNC47. Asimismo, la localización del GHB durante el desarrollo ontogenético es casi totalmente diferente a la de GABA48. Por otro lado, se ha constatado la presencia de GHB en tejido periférico, principalmente en el corazón, el riñón y el hígado, donde las concentraciones de GHB son superiores a las de GABA21, lo que parece indicar la existencia de una potencial fuente extraneuronal para la síntesis de GHB, independiente de la de GABA. En suma, todos estos datos parecen indicar que el GHB no es exclusivamente un derivado del neurotransmisor GABA, por lo que debe existir otra vía alternativa para la síntesis de este compuesto. Así, se ha planteado que también puede producirse GHB a través de la reducción de 14-butanediol por medio de la acción de la enzima alcohol-deshidrogenasa insensible a pirazol49. Igualmente, se ha observado que las concentraciones cerebrales de GHB pueden aumentar tras la administración periférica de gamma-butirolactona; posiblemente, este compuesto, que es utilizado frecuentemente como precursor del GHB en estudios farmacológicos, se transforme periféricamente a GHB, puesto que no se ha descrito actividad lactonasa en células del SNC16. El GHB atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y, de este modo, puede incrementar las concentraciones centrales de este compuesto. Liberación y transporte del GHB Una vez que el GHB es sintetizado se almacena en las vesículas sinápticas. Aunque un proceso de liberación controlada constituye un criterio importante para considerar al GHB como neurotransmisor, este mecanismo no ha sido suficientemente evaluado. Estudios realizados con GHB marcado radiactivamente han puesto de manifiesto la existencia de un mecanismo de liberación evocado por despolarización y dependiente del Ca2+16. Esta despolarización puede ser evocada por K+, disminuida en un medio libre de Ca2+, pero rico en Mg2+ y EGAT, y casi completamente eliminada tras la administración de verapamilo, un antagonista de los canales de calcio, o con tetrodoxina, un veneno que bloquea potente y selectivamente los canales de sodio. La administración de veratridina induce una fuerte liberación de GHB mediada por un proceso de despolarización celular. Igualmente, en trabajos realizados con células del tipo NCS20 diferenciadas con dibutiril adenosina 3',5'-monofosfato cíclico se ha observado una liberación de GHB evocada por K+ y dependiente de Ca2+, estando ausente este proceso en células no diferenciadas. La cantidad de GHB acumulado en estas células desempeña un papel importante en la intensidad de la liberación evocada por potasio50. La liberación de GHB depende de la región examinada. Así, se ha observado que tras la administración de veratridina tiene lugar una intensa liberación del GHB en el hipocampo, estriado y corteza frontoparietal, siendo entre un 70 y un 80% menor en el puente-bulbo o cerebelo, lo que parece indicar que existe una distribución heterogénea de la liberación dependiente de calcio en distintas regiones del sistema nervioso, postulándose que en la parte rostral del encéfalo tiene lugar una liberación del GHB a través de un proceso de exocitosis, siendo insignificante en la parte más caudal. En esta última región posiblemente el GHB se comporte únicamente como un intermediario metabólico con un limitado papel funcional16. Una vez el GHB alcanza el espacio sináptico, pueden tener lugar dos procesos diferentes. Por un lado, puede unirse principalmente a sus lugares de reconocimiento específicos o unirse a un sistema de transporte específico, cuya función principal es retirar el GHB del espacio sináptico45. La existencia de un sistema de recaptación ha sido demostrado en preparaciones de fracción sinaptosomal "cruda", de vesículas de membrana aislada19 y en cultivos de células diferenciadas50. La determinación de las constantes cinéticas ha revelado la existencia de dos sistemas de recaptación, uno con alta y otro con baja afinidad. La acumulación de GHB marcado radiactivamente en vesículas sinápticas de rata es lineal, sugiriendo que únicamente el ion Na2+ es necesario para la recaptación. La administración de sodio o de potasio estimula el transporte en el sistema de baja afinidad. Asimismo, este sistema de transporte puede ser estimulado por la administración de piridoxal-fosfato51. La administración de venenos metabólicos o de sustancias análogas estructuralmente al GHB, en particular el GABA o el THCA, inhibe este sistema de recaptación16. La expresión de este sistema de transporte en cultivos celulares es mucho mayor en células no diferenciadas que en células tratadas con dibutiril-adenosina 3',5'-monofosfato cíclico. La reducción de la cantidad de GHB transportado en células diferenciadas puede ser debida a la formación de sinapsis que estabiliza sólo las moléculas transportadoras dentro de la hendidura sináptica; alternativamente, el sistema de transporte puede ser desensibilizado después mediante un mecanismo de fosforilización dependiente del adenosín monofosfato cíclico (AMPc)50. La determinación de la velocidad de recaptación ha revelado que es máxima en el estriado y el hipocampo, correlacionando con las concentraciones cerebrales de GHB16. Receptores para el GHB La presencia de receptores específicos para el GHB en el sistema nervioso ha sido identificada mediante la utilización de GHB marcado radiactivamente, observándose que el [3H]GHB se une a fracciones de membrana de un modo saturable y reversible18. La especifidad de los lugares de unión ha sido evidenciada mediante estudios de competición. Así, la unión de [3H]GHB sólo ha sido desplazada tras la administración de GHB y compuestos análogos estructuralmente, pero no por el GABA, baclofeno, muscimol, isoguacina, bicuculina, dopamina, naloxona o por fármacos antiepilépticos. La unión ligando-receptor alcanza el equilibrio a los 15-20 minutos de la administración de GHB, en un medio tamponado. La unión máxima tiene lugar con un pH de 5,5, pero normalmente se realiza con un pH más fisiológico de 6,5 o 7. La presencia o ausencia de iones específicos en el medio de incubación parece que no afecta a la capacidad de unión, pero algunos aniones pueden inhibir la unión de GHB a sus receptores52. Mediante la realización del análisis de Scatchard o de análisis de regresión no lineal, a partir de los datos obtenidos de la unión específica del GHB, se ha constatado la presencia de dos lugares de unión para el GHB diferentes en el sistema nervioso19,53: uno de alta afinidad, con una Kd comprendida entre 30 y 580 nM y un Bmax con un rango que oscila entre 0,5 a 1,8 pmol/mg de proteína, y otro lugar de baja afinidad, con una Kd de 2,3-16 mM y un Bmax comprendido entre 11 y 46 pmol/mg de proteína. Realizando lavados de membrana con pequeñas cantidades de detergente se modifican los parámetros cinéticos de estos lugares de unión para el GHB, determinándose un único lugar de unión para este compuesto con una Kd aproximada de 1-8 mM. Estos dos lugares específicos de unión para el GHB que no poseen afinidad por el GABA son selectivamente inhibidos por la administración de NCS382, un antagonista de los lugares de unión para el GHB16,54, presentando un Ki de 30,9-64 nM y un Ki de 5,28 M para los sitios de alta y baja afinidad, respectivamente14, lo que parece indicar que estos lugares de reconocimiento podrían constituir dos receptores diferentes para el GHB. En el SNC, la distribución de los receptores para el GHB es exclusivamente neuronal, constatándose mediante la utilización de cultivos celulares que las células gliales carecen de estos lugares de reconocimiento16. Estudios realizados con preparaciones de tejido cerebral han puesto de manifiesto que a nivel subcelular los lugares de unión para el GHB se localizan con alta densidad en las terminales nerviosas y con una densidad 10 veces menor en el núcleo y en las mitocondrias55. La utilización de técnicas de autorradiografía ha aportado bastante información sobre la distribución de los receptores para el GHB dentro del SNC. Los resultados indican que estos receptores se encuentran localizados en algunas regiones cerebrales56. Así, el GHB se halla densamente distribuido en la corteza cerebral. Aunque no se han identificado las capas celulares que contienen cantidades elevadas de receptores para el GHB, se ha postulado que principalmente se localiza en las células piramidales de la corteza. Así, el [3H]GHB se distribuye en dos capas en la parte anterior de la corteza frontal y en tres capas en la parte posterior de la corteza frontal, temporal y del parietal. Asimismo, este receptor se halla distribuido en dos capas en la parte posterior de la corteza cingulada localizándose en una sola capa en la corteza entorrinal y la corteza piriforme. En el hipocampo se ha observado la presencia de receptores para el GHB en el septum y en la capas CA1, CA2 y CA3, posiblemente en las neuronas piramidales56. En este contexto, la utilización de técnicas de autorradiografía en combinación con lesiones neuroanatómicas de la vía septohipocámpica ha puesto de manifiesto que aproximadamente la mitad de los receptores para el GHB están situados en las neuronas intrínsecas a estas estructuras57. En el tálamo, la distribución de los receptores de alta afinidad para el GHB es muy heterogénea. La región más intensamente marcada con [3H]GHB es el núcleo posterolateral, observándose un número menor de estos receptores en el núcleo ventrolateral, centromedial, interanteromedial, núcleo geniculado, reuniens, mediodorsal, intralaminar y reticular talámico. La sustancia negra y el estriado contienen elevadas cantidades de receptores para el GHB56. La determinación de los lugares de alta afinidad para el GHB en el estriado se ha llevado a cabo mediante la utilización de autorradiografía cuantitativa en combinación con lesiones anatómicas y neurotóxicas con 6-hidroxidopamina de la vía nigroestriatal. Con esta denervación no se produce una disminución de los lugares de unión para el [3H]GHB en el estriado, pero en esta estructura las lesiones poducidas con ácido caínico induce entre un 45 y un 50% de disminución en esos lugares de unión, lo que parece indicar que aproximadamente la mitad de la población de receptores para el GHB localizadas en el caudado/putamen están ubicados en las neuronas intrínsecas a esta estructura. Sin embargo, esta distribución de los receptores para el GHB no está presente desde el nacimiento. Así, en ratas, la unión de [3H]GHB no ha sido observada hasta el día 17 del período posnatal. El primer lugar de aparición es en el hipocampo, posteriormente pueden observarse en la corteza prefrontal. Entre los días 18 y 28 tiene lugar un aumento rápido de estos lugares de unión en la corteza y el hipocampo, alcanzando el 50% de los valores de [3H]GHB detectados en animales adultos. Estos lugares de unión no se han observado hasta el día 28 en el tálamo medial. Sin embargo, en el núcleo talámico ventroposterolateral alcanza el 50% de los valores adultos. En este período también existen diferencias en la densidad de estos receptores localizadas en la corteza cerebral. Así, es mayor en la corteza parietal que en la frontal, temporal u occipital. Entre los días 40 y 70 el patrón de unión del [3H]GHB es equivalente al observado en animales adultos17. Se ha evidenciado que en el hipocampo y en la corteza prefrontal el GHB induce una modificación del contenido de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) en función de la dosis administrada54. El óxido nítrico (NO) es el principal activador de la enzima guanilciclasa soluble, responsable de la conversión de guanosín trifosfato (GTP) a GMPc, lo que podría sugerir que el GHB modula la síntesis de NO. En trabajos realizados ex vivo se ha encontrado que la administración de GHB produce una inhibición de la enzima constitutiva óxido nítrico sintasa neuronal (NOSn). Esta enzima es dependiente de calcio/calmodulina y su actividad está regulada por las concentraciones intracelulares de calcio58. La disminución intracelular de calcio inactiva la enzima, resultando en una disminución en la síntesis de NO. La activación de la enzima constitutiva NOSn está mediada por el flujo de calcio a través del receptor NMDA, facilitado por la activación de los receptores no NMDA. En este sentido, estudios electrofisiológicos han establecido que el GHB reduce la amplitud de los potenciales postsinápticos excitatorios mediados por la activación de los receptores NMDA y AMPA/cainato59, siendo bloqueado este efecto tras la administración de NCS-382, lo que parece indicar que esta acción inhibitoria está mediada por la activación de los receptores GHB. Sin embargo, se ha sugerido que posiblemente los receptores para el GHB regulen directamente la activación de la enzima NOSn, a través de una modulación en el flujo de calcio celular54. El efecto del GHB en la liberación basal de GABA y la evocada por potasio de GABA y glutamato60 no ha sido aclarado. Así, estudios in vivo han puesto de manifiesto que la administración de GHB reduce la liberación basal de GABA y evocada de GABA y de glutamato. Igualmente, con estudios electrofisiológicos, se ha observado que paralelamente al efecto depresor en los potenciales postsinápticos excitatorios mediados por los receptores AMPA tras la administración de GHB tiene lugar un aumento en la facilitación del pulso apareado en células piramidales hipocámpicas. Estos efectos inducidos por la administración de GHB pueden ser antagonizados por NCS-38261, lo que sugiere que el receptor GHB puede localizarse a nivel presináptico en estas estructuras, modulando la liberación de GABA y de glutamato59. Sin embargo, en estudios in vitro la administración de NCS-382 no sólo no antagoniza la disminución de los potenciales postsinápticos excitatorios inducidos por la administración de GHB, sino que los potencia. Esta acción del NCS-382 también se ha observado cuando el baclofeno se ha utilizado en lugar del GHB60. Una posible explicación para las diferencias farmacológicas observadas tras la administración de NCS-382 y de los efectos del GHB entre los experimentos electrofisiológicos in vitro y los estudios bioquímicos in vivo puede estar relacionada con el hecho de que los receptores GHB situados en neuronas talamocorticales y en el hipocampo no puedan ser estimulados in vitro. Dado que se ha postulado que el GHB posee una débil afinidad por los receptores GABAB, podría sugerirse que bajo estas condiciones experimentales la administración de GHB sólo activaría los receptores GABAB en el tálamo y en el hipocampo. Estudios de unión han constatado que el NCS-382 no tiene afinidad por los receptores GABAB, lo que explicaría las diferencias farmacológicas en los estudios in vitro e in vivo. Barnejee y Snead61 proponen una explicación alternativa, postulando que el GHB se une a nivel presináptico a un macrocomplejo receptor GHB/GABAB, cuya función es modulada por una proteína G. Sin embargo, son necesarios más estudios dirigidos a aclarar esta última hipótesis. Degradación del GHB Estudios realizados con isótopos radiactivos han puesto de manifiesto que el GHB es transformado a semialdehído de ácido succínico (SSA)62. Asimismo, se han evaluado los intermediarios del ciclo del ácido cítrico en tejidos de animales administrando [14C]GHB, observándose que el esqueleto de carbono del GHB entra en el ciclo de ácido cítrico como succinato más que como acetil-CoA63, lo que parece indicar que el GHB es metabolizado a través de la vía de la beta-oxidación. Se han descrito dos enzimas, una citosólica y otra mitocondrial, implicadas en la catabolización del GHB45, postulándose que ambas desempeñan un papel diferente a lo largo del desarrollo. Así, la enzima citosólica, llamada GHB deshidrogenasa, es la principal enzima involucrada en la degradación del GHB en el feto y en el animal joven. La segunda enzima, denominada GHB-quetoácido transhidrogenasa, está implicada principalmente en la metabolización del GHB en el animal adulto64. Mediante la determinación de la vida media del GHB en el cerebro se ha constatado que estas dos enzimas (la citosólica y la mitocondrial) actúan combinadamente para inducir la metabolización del GHB. Por otra parte, dada la coexistencia en el cerebro de GHB y ácido transhidroxicrotonato (T-HCA), se ha sugerido otra posible ruta en la degradación del GHB47. El THCA comparte algunas de las funciones del GHB en el cerebro y tiene una alta afinidad por los lugares de unión para el GHB65. Estudios realizados in vitro han evidenciado que el T-HCA puede ser un sustrato de la enzima GHB deshidrogenasa y posiblemente sea transformado a aminocrotonato por medio de la enzima GABA-T16. Igualmente, las alteraciones en la metabolización del GHB puede producir diversas enfermedades. Así, la aciduria 4-hidroxibutírica es una enfermedad genética producida por una acumulación anormal de GHB y de semialdehído succínico, inducida por un defecto en la enzima cerebral semialdehído succínico deshidrogenasa. En condiciones normales, el semialdehído succínico es metabolizado principalmente a succinato. Sin embargo, en la aciduria 4-hidroxibutírica, una cantidad inusual de semialdehído succínico es transformada en GHB45. Los síntomas incluyen retraso mental ligero o moderado, ataxia, convulsiones y problemas del lenguaje66,67, aunque también se han descrito síntomas neurológicos graves, principalmente neuropatía periférica, daño en la retina y signos extrapiramidales68. En un intento por disminuir las concentraciones cerebrales de GHB se ha administrado gamma-vinil-GABA, un inhibidor de la enzima GABA aminotransferasa con propiedades antiepilépticas. Aunque este compuesto disminuye las concentraciones urinarias de GHB, apenas produce modificaciones en el curso de la enfermedad, por lo que resultan necesarios estudios dirigidos a buscar fármacos inhibidores más específicos de la enzima GABA-T. " "pdfFichero" => "46v8n025.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:68 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Généralités concernat l'etude expèrimentale de l'emploi clinique du gammahydroxybutyrate de Na." 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Estadísticas

Perfil farmacológico del ácido gammahidroxibutírico (GHB)

Pharmacologic profile of gammahydroxybutyric acid

C. Pedrazaa, JF. Navarroa

a Área de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga.

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Este compuesto atravesaba f&#225;cilmente la barrera hematoencef&#225;lica&#44; accediendo al SNC&#44; donde parece ejercer distintos efectos farmacol&#243;gicos&#44; lo que constituye una particularidad para una sustancia que est&#225; presente de modo end&#243;geno en el cerebro&#44; postul&#225;ndose que podr&#237;a actuar como un regulador del sistema dopamin&#233;rgico cerebral<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En un primer momento el GHB fue utilizado como un agente anest&#233;sico general&#46; Aunque su administraci&#243;n induc&#237;a un estado hipn&#243;tico&#44; presentaba un pobre control del dolor necesitando el uso conjunto de un analg&#233;sico opioide o de &#243;xido nitroso&#46; Al escaso efecto analg&#233;sico se a&#241;ad&#237;a el inusual patr&#243;n EEG de crisis de ausencia producido en animales experimentales y el riesgo de inducir delirio&#44; lo que condujo a una clara reducci&#243;n de su uso como anest&#233;sico<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> M&#225;s recientemente&#44; se han realizado varios ensayos cl&#237;nicos utilizando esta sustancia en la deshabituaci&#243;n al alcohol y en el tratamiento del s&#237;ndrome de abstinencia a opi&#225;ceos&#46; Este hecho ha abierto la posibilidad de su posible uso terap&#233;utico en el tratamiento farmacol&#243;gico de la adicci&#243;n a drogas<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Asimismo&#44; se ha utilizado para el tratamiento de la narcolepsia&#44; produciendo una clara disminuci&#243;n de los s&#237;ntomas narcol&#233;pticos y del n&#250;mero de ataques de cataplej&#237;a y de despertares nocturnos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En los EE&#46;UU&#46;&#44; a finales de los a&#241;os ochenta&#44; comenz&#243; a emplearse con fines no m&#233;dicos&#46; Dada su capacidad para estimular la secreci&#243;n de la hormona del crecimiento<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; fue utilizado por culturistas y otros deportistas para incrementar la masa muscular&#46; Igualmente&#44; se foment&#243; su empleo como inductor natural del sue&#241;o<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Poco despu&#233;s se describieron casos de intoxicaci&#243;n aguda&#44; por lo que r&#225;pidamente fue retirado del mercado&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> A partir de 1990&#44; se ha extendido su empleo como nueva droga de abuso en discotecas y fiestas&#46; Seg&#250;n sus consumidores&#44; presenta un efecto similar al &#34;popper&#34; mezclado con &#34;&#233;xtasis&#34; y es habitual tomarlo conjuntamente con hero&#237;na&#46; Los efectos buscados y&#47;u obtenidos por sus usuarios son&#44; principalmente&#44; desinhibici&#243;n&#44; incremento del sentido del tacto y deseo de tocar&#44; mayor capacidad de erecci&#243;n&#44; orgasmos m&#225;s intensos&#44; aumento de la sociabilidad&#44; placidez&#44; sensualidad&#44; mayor capacidad de comunicaci&#243;n&#44; ligera euforia y aumento de la percepci&#243;n tridimensional<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; En 1995&#44; comenzaron a describirse los primeros cuadros de sobredosis que t&#237;picamente se presentan como un estado de somnolencia y fuerte sedaci&#243;n&#44; seguido por un coma profundo&#44; en general de corta duraci&#243;n&#44; con hipoventilaci&#243;n m&#225;s o menos intensa&#44; describi&#233;ndose en los &#250;ltimos a&#241;os un n&#250;mero creciente de casos de intoxicaci&#243;n por GHB<span class="elsevierStyleSup">11-14</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El GHB es un &#225;cido graso formado por una cadena corta de cuatro carbonos&#44; con un grupo alcohol y un grupo carboxilo como grupos funcionales&#46; Este grupo carboxilo tiene que estar protonado para el reconocimiento y la uni&#243;n a su receptor&#46; En el SNC se ha constatado la presencia de GHB&#59; sin embargo&#44; las concentraciones de este compuesto difieren en distintas especies&#46; As&#237;&#44; se ha observado que las concentraciones de GHB en el cerebro de animales peque&#241;os de laboratorio &#40;rat&#243;n y cobaya&#41; son menores que en el cerebro de animales mayores &#40;oveja y mono&#41;&#44; evidenci&#225;ndose los mayores valores en el cerebro humano tras la realizaci&#243;n de autopsias<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; El GHB est&#225; presente en todas las regiones cerebrales analizadas&#46; En el cerebro de la rata adulta las mayores concentraciones de este compuesto se han localizado en la sustancia negra&#44; el hipot&#225;lamo y el t&#225;lamo&#46; La am&#237;gdala&#44; los n&#250;cleos del rafe&#44; el hipocampo y el estriado contienen valores intermedios&#44; observ&#225;ndose bajas cantidades en el cerebelo&#44; el puente y bulbo raqu&#237;deo&#44; as&#237; como en algunas regiones corticales&#46; Concentraciones similares se han encontrado en el cerebro del cobaya&#46; Los valores detectados en el cerebro de humanos y del mono son bastante mayores&#44; especialmente en el estriado<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En el cerebro en desarrollo las concentraciones de GHB son mayores que en animales adultos&#46; Concretamente&#44; en la rata se han encontrado las mayores concentraciones de este compuesto en el hipot&#225;lamo y en la corteza inmaduros&#44; disminuyendo entre los d&#237;as 12 y 14 del desarrollo posnatal&#46; En el SNC humano&#44; las mayores concentraciones de este compuesto se observan en el reci&#233;n nacido&#44; descendiendo a partir del primer a&#241;o de vida y manteni&#233;ndose a valores bajos en la edad adulta<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La distribuci&#243;n&#44; s&#237;ntesis y liberaci&#243;n del GHB en el cerebro de distintas especies&#44; y particularmente la presencia de receptores espec&#237;ficos para el GHB&#44; sugieren la existencia de un sistema GHB&#233;rgico cerebral<span class="elsevierStyleSup">16&#44;18-20</span>&#46; Sin embargo&#44; no existen muchos datos sobre su papel neurofisiol&#243;gico dentro del SNC&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La existencia de este compuesto tambi&#233;n ha sido documentada en tejido perif&#233;rico&#44; especialmente en h&#237;gado&#44; ri&#241;&#243;n&#44; coraz&#243;n y m&#250;sculo&#44; en cantidades mucho mayores que en el sistema nervioso&#44; no habi&#233;ndose observado lugares espec&#237;ficos de uni&#243;n para el GHB en estos &#243;rganos<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ASPECTOS FARMACOCIN&#201;TICOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> EL GHB en humanos s&#243;lo se ha administrado por v&#237;a oral dado que no existen preparados inyectables<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; habi&#233;ndose planteado que esta v&#237;a de administraci&#243;n puede ser la m&#225;s deseable<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; En animales de experimentaci&#243;n la administraci&#243;n de GHB se ha realizado por diferentes v&#237;as&#46; As&#237;&#44; puede ser inyectado intraperitonealmente&#44; de modo subcut&#225;neo&#44; siendo las concentraciones sangu&#237;neas del GHB mayores cuando se utiliza esta v&#237;a<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Igualmente&#44; se ha administrado intrag&#225;stricamente<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; por v&#237;a intracerebroventricular y por infusi&#243;n directa en diferentes estructuras del SNC<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Numerosos trabajos han constatado que la absorci&#243;n del GHB es r&#225;pida<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#44; observ&#225;ndose tras su administraci&#243;n oral un valor medio t<span class="elsevierStyleInf">max </span>&#40;tiempo en el que se alcanza la concentraci&#243;n m&#225;xima tras una dosis &#250;nica&#41; de 40 min aproximadamente<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; En humanos&#44; tras la administraci&#243;n oral de dosis crecientes de GHB&#44; se ha encontrado un aumento del valor t<span class="elsevierStyleInf">max</span> y una disminuci&#243;n en la C<span class="elsevierStyleInf">max</span> &#40;concentraci&#243;n plasm&#225;tica m&#225;xima&#41;&#44; lo que parece indicar que la absorci&#243;n del GHB es de capacidad limitada&#46; Dado que la modificaci&#243;n del valor del C<span class="elsevierStyleInf">max</span> no es tan prominente como la del t<span class="elsevierStyleInf">max</span> se puede sugerir que la absorci&#243;n del GHB es saturable<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; As&#237;&#44; en ratas&#44; se ha observado que el transporte de GHB a trav&#233;s de la mucosa intestinal es saturable<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Igualmente&#44; en pacientes con alteraciones hep&#225;ticas moderadas y severas se produce una prolongaci&#243;n del t<span class="elsevierStyleInf">max</span>&#44; lo que indica una menor velocidad de absorci&#243;n del GHB<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Esto podr&#237;a explicar&#44; al menos en parte&#44; por qu&#233; en este grupo de sujetos el valor del C<span class="elsevierStyleInf">max</span> no aumenta proporcionalmente al valor del &#225;rea aparente bajo la curva &#40;AUC&#41;&#46; Una disminuci&#243;n en la velocidad de absorci&#243;n en sujetos con alteraciones hep&#225;ticas puede ser atribuido a que la enfermedad puede inducir alteraciones en la motilidad intestinal<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Tras la administraci&#243;n oral de GHB&#44; el AUC aumenta de modo desproporcionado al incrementar la dosis&#44; alcanzando un pico de concentraci&#243;n y disminuyendo al aumentar las dosis por encima de este pico&#44; mientras que el correspondiente pico temporal aumenta&#46; Asimismo&#44; el valor del aclaramiento oral aparente que ha sido calculado como la dosis&#47;AUC disminuye al aumentar la dosis<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Todos estos datos parecen indicar que la absorci&#243;n del GHB tras su administraci&#243;n oral es r&#225;pida y no lineal<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El patr&#243;n de disminuci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas del GHB sugiere que esta sustancia sufre el efecto del metabolismo del primer paso&#46; Aunque las v&#237;as metab&#243;licas del GHB no han sido suficientemente estudiadas<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; la presencia de un trasporte activo celular saturable ha sido documentado en ratas<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Una vez el GHB alcanza la corriente sangu&#237;nea&#44; no se une a prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#44; apreci&#225;ndose que la fracci&#243;n libre del GHB en el plasma tiene un valor aproximado de 1<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Su volumen de distribuci&#243;n aparente no var&#237;a con la dosis&#59; en cambio&#44; se ha observado que disminuye cuando ha sido administrado oralmente en pacientes con cirrosis<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La disminuci&#243;n del volumen de distribuci&#243;n despu&#233;s de la administraci&#243;n oral puede indicar un aumento tanto en la biodisponibilidad como una disminuci&#243;n del espacio de distribuci&#243;n de esta sustancia&#46; Dado que no existen preparados inyectables del GHB su biodisponibilidad absoluta en el hombre no se conoce&#46; En animales de experimentaci&#243;n se ha evidenciado que &#233;sta es buena&#44; pero incompleta&#46; Teniendo en cuenta esta biodisponibilidad del GHB&#44; la disminuci&#243;n del volumen de distribuci&#243;n en pacientes cirr&#243;ticos puede ser atribuido&#44; al menos en parte&#44; a alteraciones en la penetraci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Cuando este par&#225;metro se ha comparado en sujetos cirr&#243;ticos con o sin ascitis se ha observado que es relativamente mayor en sujetos con ascitis&#46; Este aumento del volumen de distribuci&#243;n puede ser debido a un mayor volumen de fluidos corporales en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Por otra parte&#44; se ha constatado que el GHB atraviesa f&#225;cilmente la barrera hematoencef&#225;lica&#46; Su paso de la corriente sangu&#237;nea al cerebro es r&#225;pido&#44; produci&#233;ndose aqu&#237; una concentraci&#243;n 10 veces mayor a los valores end&#243;genos de este compuesto<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En animales de experimentaci&#243;n se ha descrito una cin&#233;tica de eliminaci&#243;n del GHB no lineal<span class="elsevierStyleSup">29&#44;32</span>&#46; Estos resultados han sido confirmados en estudios realizados con humanos&#46; La eliminaci&#243;n del GHB de la circulaci&#243;n sist&#233;mica es de capacidad limitada&#44; no detect&#225;ndose concentraciones plasm&#225;ticas de este compuesto a las 6 h de su administraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; La aparente vida media terminal es de aproximadamente 50 min&#46; Este par&#225;metro aumenta relativamente al incrementarse las dosis de GHB&#44; lo que parece indicar que la vida media de eliminaci&#243;n no es totalmente dependiente de la dosis<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; La v&#237;a fisiol&#243;gica de eliminaci&#243;n del GHB resulta confusa&#46; As&#237;&#44; por un lado se ha postulado que esta sustancia no es eliminada por v&#237;a renal<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; pudiendo ser completamente metabolizada en el h&#237;gado a un sustrato natural de di&#243;xido de carbono y agua<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; En cambio&#44; utilizando espectrometr&#237;a de masas con cromatograf&#237;a de gases se ha evidenciado que aproximadamente el 1&#37; de la dosis de GHB administrada es eliminada por la orina<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; siendo indetectable en dicho fluido 12 h despu&#233;s de su consumo&#46; Estas discrepancias en la v&#237;a de eliminaci&#243;n del GHB pueden explicarse&#44; al menos en parte&#44; por problemas t&#233;cnicos&#46; As&#237;&#44; en la actualidad no se disponen de t&#233;cnicas anal&#237;ticas cuantitativas o cualitativas como parte de la anal&#237;tica toxicol&#243;gica sistem&#225;tica en los centros asistenciales que detecten concentraciones de este compuesto en la orina<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Igualmente&#44; en estudios realizados en sujetos con problemas hep&#225;ticos se ha observado una modificaci&#243;n en el aclaramiento renal del GHB<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; lo que parece indicar que existe una correlaci&#243;n entre alteraci&#243;n en el metabolismo hep&#225;tico de un f&#225;rmaco y eliminaci&#243;n por v&#237;a renal en sujetos con cirrosis&#46; Todos estos datos sugieren que el aclaramiento hep&#225;tico del GHB presenta un bajo coeficiente de extracci&#243;n&#46; Igualmente&#44; se ha postulado que este compuesto puede ser eliminado por v&#237;a respiratoria como di&#243;xido de carbono<span class="elsevierStyleSup">29&#44;35</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En suma&#44; puede constatarse que tanto la absorci&#243;n como la eliminaci&#243;n de GHB es r&#225;pida&#44; de capacidad limitada&#44; presentando un patr&#243;n no lineal&#46; En funci&#243;n de sus caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas&#44; el GHB es un f&#225;rmaco bien tolerado&#46; Sin embargo&#44; su utilizaci&#243;n abusiva puede provocar graves efectos secundarios como mareos&#44; v&#233;rtigos&#44; crisis convulsivas e incluso coma<span class="elsevierStyleSup">11&#44;36</span>&#44; que suelen revertir r&#225;pidamente tras la interrupci&#243;n de su administraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; A pesar de ello&#44; en ocasiones se puede administrar fisostigmina y neostigmina para revertir los efectos inducidos por la intoxicaci&#243;n con GHB<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;ES EL GHB UN NEUROTRANSMISOR&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Numerosos trabajos han postulado que el GHB act&#250;a como un neurotransmisor o un neuromodulador cerebral&#46; La distribuci&#243;n&#44; la s&#237;ntesis y la liberaci&#243;n del GHB en el cerebro de distintas especies&#44; el transporte&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span> y la degradaci&#243;n enzim&#225;tica y&#44; especialmente la presencia de receptores espec&#237;ficos para el GHB&#44; sugieren la existencia de un sistema GHB&#233;rgico cerebral<span class="elsevierStyleSup">5&#44;16&#44;18-20</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bios&#237;ntesis del GHB</span></p><p class="elsevierStylePara"> En un intento por determinar la v&#237;a biosint&#233;tica del GHB&#44; Roth y Giarman<span class="elsevierStyleSup">38</span> demostraron que el &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;GABA es convertido a &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;GHB&#46; En esta reacci&#243;n existe un paso intermedio&#44; el GABA es convertido a semialdeh&#237;do succ&#237;nico a trav&#233;s de la enzima GABA-aminotransferasa&#46; En este sentido&#44; se ha observado que la administraci&#243;n de inhibidores de la enzima GABA-aminotransferasa disminuye los valores de GHB en el cerebro<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; El semialdeh&#237;do succ&#237;nico es principalmente oxidado a succinato por medio de la enzima mitocondrial semialdeh&#237;do succ&#237;nico deshidrogenasa<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; El succinato entrar&#237;a dentro del ciclo de Krebs en el tejido cerebral<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Sin embargo&#44; el semialdeh&#237;do succ&#237;nico tambi&#233;n puede ser reducido a GHB en el cerebro&#46; Numerosas enzimas oxido-reductasas que catalizan esta reacci&#243;n han sido identificadas como aldeh&#237;do reductasas&#46; Debido al bajo nivel de actividad de las enzimas semialdeh&#237;do succ&#237;nico reductasa&#44; se ha cuestionado si la reducci&#243;n de semialdeh&#237;do succ&#237;nico a GHB tiene alg&#250;n significado <span class="elsevierStyleItalic">in vivo&#46; </span>A pesar de ello&#44; dada la alta especificidad de las enzimas purificadas por su sustrato puede postularse que esta v&#237;a reductiva es importante <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Estas enzimas han sido aisladas en el cerebro de la rata&#44; del cerdo<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#44; de la oveja<span class="elsevierStyleSup">40</span> y del hombre<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Sin embargo&#44; se han observado diferencias biol&#243;gicas entre distintas especies&#46; As&#237;&#44; en la rata esta enzima es monom&#233;rica con un Mr comprendido entre 43&#46;000 y 45&#46;000&#46; Igualmente&#44; la enzima aislada del cerebro de la oveja es una prote&#237;na monom&#233;rica con un Mr de 28&#46;000<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; En cambio&#44; en el hombre y en el cerdo es una prote&#237;na dim&#233;rica con un Mr comprendido entre 82&#46;000 y 110&#46;000<span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Estudios farmacol&#243;gicos han puesto de manifiesto que la administraci&#243;n de algunos compuestos antiepil&#233;pticos como el valproato&#44; etosuccimida y los barbit&#250;ricos&#44; as&#237; como de &#225;cidos grasos&#44; inhiben la enzima semialdeh&#237;do succ&#237;nico reductasa con K<span class="elsevierStyleInf">M</span> elevada<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Cuando estos compuestos son administrados <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> producen un aumento en los valores de GHB&#44; lo que parece indicar que la enzima semialdeh&#237;do succ&#237;nico reductasa con elevada K<span class="elsevierStyleInf">M</span> no est&#225; implicada en la s&#237;ntesis de GHB <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Dado que se ha descrito una interconversi&#243;n entre GHB y semialdeh&#237;do succ&#237;nico&#44; posiblemente esta enzima pueda estar implicada en la degradaci&#243;n del GHB&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El papel de la enzima semialdeh&#237;do succ&#237;nico reductasa con menor K<span class="elsevierStyleInf">M</span> ha sido caracterizado mediante la inhibici&#243;n selectiva de esta enzima en preparaciones de tejido cerebral y bajo condiciones fisiol&#243;gicas&#46; En ese sentido&#44; se ha constatado que la biotransformaci&#243;n de &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;GABA a &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;GHB es reducida cuando la actividad de la enzima es inhibida<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; lo que parece indicar que est&#225; implicada en la bios&#237;ntesis de GHB <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La distribuci&#243;n celular de esta enzima contin&#250;a siendo confusa&#46; Por un lado&#44; se ha observado que est&#225; localizada en el citosol&#46; Sin embargo&#44; otros autores han postulado que la actividad de la enzima semialdeh&#237;do succ&#237;nico reductasa est&#225; presente en las mitocondrias&#46; As&#237;&#44; el GHB sintetizado en la mitocondrias ser&#237;a transportado al citosol&#44; antes de ser liberado como neurotransmisor<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; En cambio&#44; estudios inmunocitoqu&#237;micos realizados con anticuerpos policlonales frente a la enzima semialdeh&#237;do succ&#237;nico reductasa han puesto de manifiesto que esta enzima est&#225; s&#243;lo presente en el citoplasma neuronal&#44; as&#237; como en peque&#241;as cantidades en la fracci&#243;n sinaptosomal<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Desde un punto de vista neuroanat&#243;mico&#44; utilizando t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas&#44; se ha observado que la enzima semialdeh&#237;do succ&#237;nico reductasa se encuentra ampliamente distribuida en el SNC&#44; particularmente en el cerebelo&#44; hipot&#225;lamo y col&#237;culos<span class="elsevierStyleSup">42&#44;44</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Aunque la distribuci&#243;n de esta enzima es similar a la de GHB&#44; no existe correlaci&#243;n entre su localizaci&#243;n y la de GABA en el SNC<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Asimismo&#44; la localizaci&#243;n del GHB durante el desarrollo ontogen&#233;tico es casi totalmente diferente a la de GABA<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Por otro lado&#44; se ha constatado la presencia de GHB en tejido perif&#233;rico&#44; principalmente en el coraz&#243;n&#44; el ri&#241;&#243;n y el h&#237;gado&#44; donde las concentraciones de GHB son superiores a las de GABA<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; lo que parece indicar la existencia de una potencial fuente extraneuronal para la s&#237;ntesis de GHB&#44; independiente de la de GABA&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En suma&#44; todos estos datos parecen indicar que el GHB no es exclusivamente un derivado del neurotransmisor GABA&#44; por lo que debe existir otra v&#237;a alternativa para la s&#237;ntesis de este compuesto&#46; As&#237;&#44; se ha planteado que tambi&#233;n puede producirse GHB a trav&#233;s de la reducci&#243;n de 14-butanediol por medio de la acci&#243;n de la enzima alcohol-deshidrogenasa insensible a pirazol<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Igualmente&#44; se ha observado que las concentraciones cerebrales de GHB pueden aumentar tras la administraci&#243;n perif&#233;rica de gamma-butirolactona&#59; posiblemente&#44; este compuesto&#44; que es utilizado frecuentemente como precursor del GHB en estudios farmacol&#243;gicos&#44; se transforme perif&#233;ricamente a GHB&#44; puesto que no se ha descrito actividad lactonasa en c&#233;lulas del SNC<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; El GHB atraviesa f&#225;cilmente la barrera hematoencef&#225;lica y&#44; de este modo&#44; puede incrementar las concentraciones centrales de este compuesto&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Liberaci&#243;n y transporte del GHB</span></p><p class="elsevierStylePara"> Una vez que el GHB es sintetizado se almacena en las ves&#237;culas sin&#225;pticas&#46; Aunque un proceso de liberaci&#243;n controlada constituye un criterio importante para considerar al GHB como neurotransmisor&#44; este mecanismo no ha sido suficientemente evaluado&#46; Estudios realizados con GHB marcado radiactivamente han puesto de manifiesto la existencia de un mecanismo de liberaci&#243;n evocado por despolarizaci&#243;n y dependiente del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;16</span>&#46; Esta despolarizaci&#243;n puede ser evocada por K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; disminuida en un medio libre de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; pero rico en Mg<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y EGAT&#44; y casi completamente eliminada tras la administraci&#243;n de verapamilo&#44; un antagonista de los canales de calcio&#44; o con tetrodoxina&#44; un veneno que bloquea potente y selectivamente los canales de sodio&#46; La administraci&#243;n de veratridina induce una fuerte liberaci&#243;n de GHB mediada por un proceso de despolarizaci&#243;n celular&#46; Igualmente&#44; en trabajos realizados con c&#233;lulas del tipo NCS20 diferenciadas con dibutiril adenosina 3&#39;&#44;5&#39;-monofosfato c&#237;clico se ha observado una liberaci&#243;n de GHB evocada por K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y dependiente de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; estando ausente este proceso en c&#233;lulas no diferenciadas&#46; La cantidad de GHB acumulado en estas c&#233;lulas desempe&#241;a un papel importante en la intensidad de la liberaci&#243;n evocada por potasio<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La liberaci&#243;n de GHB depende de la regi&#243;n examinada&#46; As&#237;&#44; se ha observado que tras la administraci&#243;n de veratridina tiene lugar una intensa liberaci&#243;n del GHB en el hipocampo&#44; estriado y corteza frontoparietal&#44; siendo entre un 70 y un 80&#37; menor en el puente-bulbo o cerebelo&#44; lo que parece indicar que existe una distribuci&#243;n heterog&#233;nea de la liberaci&#243;n dependiente de calcio en distintas regiones del sistema nervioso&#44; postul&#225;ndose que en la parte rostral del enc&#233;falo tiene lugar una liberaci&#243;n del GHB a trav&#233;s de un proceso de exocitosis&#44; siendo insignificante en la parte m&#225;s caudal&#46; En esta &#250;ltima regi&#243;n posiblemente el GHB se comporte &#250;nicamente como un intermediario metab&#243;lico con un limitado papel funcional<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Una vez el GHB alcanza el espacio sin&#225;ptico&#44; pueden tener lugar dos procesos diferentes&#46; Por un lado&#44; puede unirse principalmente a sus lugares de reconocimiento espec&#237;ficos o unirse a un sistema de transporte espec&#237;fico&#44; cuya funci&#243;n principal es retirar el GHB del espacio sin&#225;ptico<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; La existencia de un sistema de recaptaci&#243;n ha sido demostrado en preparaciones de fracci&#243;n sinaptosomal &#34;cruda&#34;&#44; de ves&#237;culas de membrana aislada<span class="elsevierStyleSup">19</span> y en cultivos de c&#233;lulas diferenciadas<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; La determinaci&#243;n de las constantes cin&#233;ticas ha revelado la existencia de dos sistemas de recaptaci&#243;n&#44; uno con alta y otro con baja afinidad&#46; La acumulaci&#243;n de GHB marcado radiactivamente en ves&#237;culas sin&#225;pticas de rata es lineal&#44; sugiriendo que &#250;nicamente el ion Na<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> es necesario para la recaptaci&#243;n&#46; La administraci&#243;n de sodio o de potasio estimula el transporte en el sistema de baja afinidad&#46; Asimismo&#44; este sistema de transporte puede ser estimulado por la administraci&#243;n de piridoxal-fosfato<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La administraci&#243;n de venenos metab&#243;licos o de sustancias an&#225;logas estructuralmente al GHB&#44; en particular el GABA o el THCA&#44; inhibe este sistema de recaptaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La expresi&#243;n de este sistema de transporte en cultivos celulares es mucho mayor en c&#233;lulas no diferenciadas que en c&#233;lulas tratadas con dibutiril-adenosina 3&#39;&#44;5&#39;-monofosfato c&#237;clico&#46; La reducci&#243;n de la cantidad de GHB transportado en c&#233;lulas diferenciadas puede ser debida a la formaci&#243;n de sinapsis que estabiliza s&#243;lo las mol&#233;culas transportadoras dentro de la hendidura sin&#225;ptica&#59; alternativamente&#44; el sistema de transporte puede ser desensibilizado despu&#233;s mediante un mecanismo de fosforilizaci&#243;n dependiente del adenos&#237;n monofosfato c&#237;clico &#40;AMPc&#41;<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La determinaci&#243;n de la velocidad de recaptaci&#243;n ha revelado que es m&#225;xima en el estriado y el hipocampo&#44; correlacionando con las concentraciones cerebrales de GHB<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Receptores para el GHB</span></p><p class="elsevierStylePara"> La presencia de receptores espec&#237;ficos para el GHB en el sistema nervioso ha sido identificada mediante la utilizaci&#243;n de GHB marcado radiactivamente&#44; observ&#225;ndose que el &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;GHB se une a fracciones de membrana de un modo saturable y reversible<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; La especifidad de los lugares de uni&#243;n ha sido evidenciada mediante estudios de competici&#243;n&#46; As&#237;&#44; la uni&#243;n de &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;GHB s&#243;lo ha sido desplazada tras la administraci&#243;n de GHB y compuestos an&#225;logos estructuralmente&#44; pero no por el GABA&#44; baclofeno&#44; muscimol&#44; isoguacina&#44; bicuculina&#44; dopamina&#44; naloxona o por f&#225;rmacos antiepil&#233;pticos&#46; La uni&#243;n ligando-receptor alcanza el equilibrio a los 15-20 minutos de la administraci&#243;n de GHB&#44; en un medio tamponado&#46; La uni&#243;n m&#225;xima tiene lugar con un pH de 5&#44;5&#44; pero normalmente se realiza con un pH m&#225;s fisiol&#243;gico de 6&#44;5 o 7&#46; La presencia o ausencia de iones espec&#237;ficos en el medio de incubaci&#243;n parece que no afecta a la capacidad de uni&#243;n&#44; pero algunos aniones pueden inhibir la uni&#243;n de GHB a sus receptores<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Mediante la realizaci&#243;n del an&#225;lisis de Scatchard o de an&#225;lisis de regresi&#243;n no lineal&#44; a partir de los datos obtenidos de la uni&#243;n espec&#237;fica del GHB&#44; se ha constatado la presencia de dos lugares de uni&#243;n para el GHB diferentes en el sistema nervioso<span class="elsevierStyleSup">19&#44;53</span>&#58; uno de alta afinidad&#44; con una Kd comprendida entre 30 y 580 nM y un B<span class="elsevierStyleInf">max </span>con un rango que oscila entre 0&#44;5 a 1&#44;8 pmol&#47;mg de prote&#237;na&#44; y otro lugar de baja afinidad&#44; con una Kd de 2&#44;3-16 mM y un B<span class="elsevierStyleInf">max</span> comprendido entre 11 y 46 pmol&#47;mg de prote&#237;na&#46; Realizando lavados de membrana con peque&#241;as cantidades de detergente se modifican los par&#225;metros cin&#233;ticos de estos lugares de uni&#243;n para el GHB&#44; determin&#225;ndose un &#250;nico lugar de uni&#243;n para este compuesto con una Kd aproximada de 1-8 mM&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Estos dos lugares espec&#237;ficos de uni&#243;n para el GHB que no poseen afinidad por el GABA son selectivamente inhibidos por la administraci&#243;n de NCS382&#44; un antagonista de los lugares de uni&#243;n para el GHB<span class="elsevierStyleSup">16&#44;54</span>&#44; presentando un Ki de 30&#44;9-64 nM y un Ki de 5&#44;28 M para los sitios de alta y baja afinidad&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; lo que parece indicar que estos lugares de reconocimiento podr&#237;an constituir dos receptores diferentes para el GHB&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En el SNC&#44; la distribuci&#243;n de los receptores para el GHB es exclusivamente neuronal&#44; constat&#225;ndose mediante la utilizaci&#243;n de cultivos celulares que las c&#233;lulas gliales carecen de estos lugares de reconocimiento<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Estudios realizados con preparaciones de tejido cerebral han puesto de manifiesto que a nivel subcelular los lugares de uni&#243;n para el GHB se localizan con alta densidad en las terminales nerviosas y con una densidad 10 veces menor en el n&#250;cleo y en las mitocondrias<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas de autorradiograf&#237;a ha aportado bastante informaci&#243;n sobre la distribuci&#243;n de los receptores para el GHB dentro del SNC&#46; Los resultados indican que estos receptores se encuentran localizados en algunas regiones cerebrales<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; As&#237;&#44; el GHB se halla densamente distribuido en la corteza cerebral&#46; Aunque no se han identificado las capas celulares que contienen cantidades elevadas de receptores para el GHB&#44; se ha postulado que principalmente se localiza en las c&#233;lulas piramidales de la corteza&#46; As&#237;&#44; el &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;GHB se distribuye en dos capas en la parte anterior de la corteza frontal y en tres capas en la parte posterior de la corteza frontal&#44; temporal y del parietal&#46; Asimismo&#44; este receptor se halla distribuido en dos capas en la parte posterior de la corteza cingulada localiz&#225;ndose en una sola capa en la corteza entorrinal y la corteza piriforme&#46; En el hipocampo se ha observado la presencia de receptores para el GHB en el <span class="elsevierStyleItalic">septum</span> y en la capas CA1&#44; CA2 y CA3&#44; posiblemente en las neuronas piramidales<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; En este contexto&#44; la utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas de autorradiograf&#237;a en combinaci&#243;n con lesiones neuroanat&#243;micas de la v&#237;a septohipoc&#225;mpica ha puesto de manifiesto que aproximadamente la mitad de los receptores para el GHB est&#225;n situados en las neuronas intr&#237;nsecas a estas estructuras<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; En el t&#225;lamo&#44; la distribuci&#243;n de los receptores de alta afinidad para el GHB es muy heterog&#233;nea&#46; La regi&#243;n m&#225;s intensamente marcada con &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;GHB es el n&#250;cleo posterolateral&#44; observ&#225;ndose un n&#250;mero menor de estos receptores en el n&#250;cleo ventrolateral&#44; centromedial&#44; interanteromedial&#44; n&#250;cleo geniculado&#44; <span class="elsevierStyleItalic">reuniens&#44; </span>mediodorsal&#44; intralaminar y reticular tal&#225;mico&#46; La sustancia negra y el estriado contienen elevadas cantidades de receptores para el GHB<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; La determinaci&#243;n de los lugares de alta afinidad para el GHB en el estriado se ha llevado a cabo mediante la utilizaci&#243;n de autorradiograf&#237;a cuantitativa en combinaci&#243;n con lesiones anat&#243;micas y neurot&#243;xicas con 6-hidroxidopamina de la v&#237;a nigroestriatal&#46; Con esta denervaci&#243;n no se produce una disminuci&#243;n de los lugares de uni&#243;n para el &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;GHB en el estriado&#44; pero en esta estructura las lesiones poducidas con &#225;cido ca&#237;nico induce entre un 45 y un 50&#37; de disminuci&#243;n en esos lugares de uni&#243;n&#44; lo que parece indicar que aproximadamente la mitad de la poblaci&#243;n de receptores para el GHB localizadas en el caudado&#47;putamen est&#225;n ubicados en las neuronas intr&#237;nsecas a esta estructura&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Sin embargo&#44; esta distribuci&#243;n de los receptores para el GHB no est&#225; presente desde el nacimiento&#46; As&#237;&#44; en ratas&#44; la uni&#243;n de &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;GHB no ha sido observada hasta el d&#237;a 17 del per&#237;odo posnatal&#46; El primer lugar de aparici&#243;n es en el hipocampo&#44; posteriormente pueden observarse en la corteza prefrontal&#46; Entre los d&#237;as 18 y 28 tiene lugar un aumento r&#225;pido de estos lugares de uni&#243;n en la corteza y el hipocampo&#44; alcanzando el 50&#37; de los valores de &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;GHB detectados en animales adultos&#46; Estos lugares de uni&#243;n no se han observado hasta el d&#237;a 28 en el t&#225;lamo medial&#46; Sin embargo&#44; en el n&#250;cleo tal&#225;mico ventroposterolateral alcanza el 50&#37; de los valores adultos&#46; En este per&#237;odo tambi&#233;n existen diferencias en la densidad de estos receptores localizadas en la corteza cerebral&#46; As&#237;&#44; es mayor en la corteza parietal que en la frontal&#44; temporal u occipital&#46; Entre los d&#237;as 40 y 70 el patr&#243;n de uni&#243;n del &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;GHB es equivalente al observado en animales adultos<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se ha evidenciado que en el hipocampo y en la corteza prefrontal el GHB induce una modificaci&#243;n del contenido de guanos&#237;n monofosfato c&#237;clico &#40;GMPc&#41; en funci&#243;n de la dosis administrada<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; El &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; es el principal activador de la enzima guanilciclasa soluble&#44; responsable de la conversi&#243;n de guanos&#237;n trifosfato &#40;GTP&#41; a GMPc&#44; lo que podr&#237;a sugerir que el GHB modula la s&#237;ntesis de NO&#46; En trabajos realizados <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> se ha encontrado que la administraci&#243;n de GHB produce una inhibici&#243;n de la enzima constitutiva &#243;xido n&#237;trico sintasa neuronal &#40;NOSn&#41;&#46; Esta enzima es dependiente de calcio&#47;calmodulina y su actividad est&#225; regulada por las concentraciones intracelulares de calcio<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; La disminuci&#243;n intracelular de calcio inactiva la enzima&#44; resultando en una disminuci&#243;n en la s&#237;ntesis de NO&#46; La activaci&#243;n de la enzima constitutiva NOSn est&#225; mediada por el flujo de calcio a trav&#233;s del receptor NMDA&#44; facilitado por la activaci&#243;n de los receptores no NMDA&#46; En este sentido&#44; estudios electrofisiol&#243;gicos han establecido que el GHB reduce la amplitud de los potenciales postsin&#225;pticos excitatorios mediados por la activaci&#243;n de los receptores NMDA y AMPA&#47;cainato<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; siendo bloqueado este efecto tras la administraci&#243;n de NCS-382&#44; lo que parece indicar que esta acci&#243;n inhibitoria est&#225; mediada por la activaci&#243;n de los receptores GHB&#46; Sin embargo&#44; se ha sugerido que posiblemente los receptores para el GHB regulen directamente la activaci&#243;n de la enzima NOSn&#44; a trav&#233;s de una modulaci&#243;n en el flujo de calcio celular<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El efecto del GHB en la liberaci&#243;n basal de GABA y la evocada por potasio de GABA y glutamato<span class="elsevierStyleSup">60</span> no ha sido aclarado&#46; As&#237;&#44; estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> han puesto de manifiesto que la administraci&#243;n de GHB reduce la liberaci&#243;n basal de GABA y evocada de GABA y de glutamato&#46; Igualmente&#44; con estudios electrofisiol&#243;gicos&#44; se ha observado que paralelamente al efecto depresor en los potenciales postsin&#225;pticos excitatorios mediados por los receptores AMPA tras la administraci&#243;n de GHB tiene lugar un aumento en la facilitaci&#243;n del pulso apareado en c&#233;lulas piramidales hipoc&#225;mpicas&#46; Estos efectos inducidos por la administraci&#243;n de GHB pueden ser antagonizados por NCS-382<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#44; lo que sugiere que el receptor GHB puede localizarse a nivel presin&#225;ptico en estas estructuras&#44; modulando la liberaci&#243;n de GABA y de glutamato<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Sin embargo&#44; en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> la administraci&#243;n de NCS-382 no s&#243;lo no antagoniza la disminuci&#243;n de los potenciales postsin&#225;pticos excitatorios inducidos por la administraci&#243;n de GHB&#44; sino que los potencia&#46; Esta acci&#243;n del NCS-382 tambi&#233;n se ha observado cuando el baclofeno se ha utilizado en lugar del GHB<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Una posible explicaci&#243;n para las diferencias farmacol&#243;gicas observadas tras la administraci&#243;n de NCS-382 y de los efectos del GHB entre los experimentos electrofisiol&#243;gicos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y los estudios bioqu&#237;micos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> puede estar relacionada con el hecho de que los receptores GHB situados en neuronas talamocorticales y en el hipocampo no puedan ser estimulados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Dado que se ha postulado que el GHB posee una d&#233;bil afinidad por los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">B</span>&#44; podr&#237;a sugerirse que bajo estas condiciones experimentales la administraci&#243;n de GHB s&#243;lo activar&#237;a los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">B</span> en el t&#225;lamo y en el hipocampo&#46; Estudios de uni&#243;n han constatado que el NCS-382 no tiene afinidad por los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">B</span>&#44; lo que explicar&#237;a las diferencias farmacol&#243;gicas en los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; Barnejee y Snead<span class="elsevierStyleSup">61</span> proponen una explicaci&#243;n alternativa&#44; postulando que el GHB se une a nivel presin&#225;ptico a un macrocomplejo receptor GHB&#47;GABA<span class="elsevierStyleInf">B</span>&#44; cuya funci&#243;n es modulada por una prote&#237;na G&#46; Sin embargo&#44; son necesarios m&#225;s estudios dirigidos a aclarar esta &#250;ltima hip&#243;tesis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Degradaci&#243;n del GHB</span></p><p class="elsevierStylePara"> Estudios realizados con is&#243;topos radiactivos han puesto de manifiesto que el GHB es transformado a semialdeh&#237;do de &#225;cido succ&#237;nico &#40;SSA&#41;<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Asimismo&#44; se han evaluado los intermediarios del ciclo del &#225;cido c&#237;trico en tejidos de animales administrando &#91;<span class="elsevierStyleSup">14</span>C&#93;GHB&#44; observ&#225;ndose que el esqueleto de carbono del GHB entra en el ciclo de &#225;cido c&#237;trico como succinato m&#225;s que como acetil-CoA<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#44; lo que parece indicar que el GHB es metabolizado a trav&#233;s de la v&#237;a de la beta-oxidaci&#243;n&#46; Se han descrito dos enzimas&#44; una citos&#243;lica y otra mitocondrial&#44; implicadas en la catabolizaci&#243;n del GHB<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#44; postul&#225;ndose que ambas desempe&#241;an un papel diferente a lo largo del desarrollo&#46; As&#237;&#44; la enzima citos&#243;lica&#44; llamada GHB deshidrogenasa&#44; es la principal enzima involucrada en la degradaci&#243;n del GHB en el feto y en el animal joven&#46; La segunda enzima&#44; denominada GHB-queto&#225;cido transhidrogenasa&#44; est&#225; implicada principalmente en la metabolizaci&#243;n del GHB en el animal adulto<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Mediante la determinaci&#243;n de la vida media del GHB en el cerebro se ha constatado que estas dos enzimas &#40;la citos&#243;lica y la mitocondrial&#41; act&#250;an combinadamente para inducir la metabolizaci&#243;n del GHB&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Por otra parte&#44; dada la coexistencia en el cerebro de GHB y &#225;cido transhidroxicrotonato &#40;T-HCA&#41;&#44; se ha sugerido otra posible ruta en la degradaci&#243;n del GHB<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; El THCA comparte algunas de las funciones del GHB en el cerebro y tiene una alta afinidad por los lugares de uni&#243;n para el GHB<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Estudios realizados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han evidenciado que el T-HCA puede ser un sustrato de la enzima GHB deshidrogenasa y posiblemente sea transformado a aminocrotonato por medio de la enzima GABA-T<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Igualmente&#44; las alteraciones en la metabolizaci&#243;n del GHB puede producir diversas enfermedades&#46; As&#237;&#44; la aciduria 4-hidroxibut&#237;rica es una enfermedad gen&#233;tica producida por una acumulaci&#243;n anormal de GHB y de semialdeh&#237;do succ&#237;nico&#44; inducida por un defecto en la enzima cerebral semialdeh&#237;do succ&#237;nico deshidrogenasa&#46; En condiciones normales&#44; el semialdeh&#237;do succ&#237;nico es metabolizado principalmente a succinato&#46; Sin embargo&#44; en la aciduria 4-hidroxibut&#237;rica&#44; una cantidad inusual de semialdeh&#237;do succ&#237;nico es transformada en GHB<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Los s&#237;ntomas incluyen retraso mental ligero o moderado&#44; ataxia&#44; convulsiones y problemas del lenguaje<span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span>&#44; aunque tambi&#233;n se han descrito s&#237;ntomas neurol&#243;gicos graves&#44; principalmente neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; da&#241;o en la retina y signos extrapiramidales<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; En un intento por disminuir las concentraciones cerebrales de GHB se ha administrado gamma-vinil-GABA&#44; un inhibidor de la enzima GABA aminotransferasa con propiedades antiepil&#233;pticas&#46; Aunque este compuesto disminuye las concentraciones urinarias de GHB&#44; apenas produce modificaciones en el curso de la enfermedad&#44; por lo que resultan necesarios estudios dirigidos a buscar f&#225;rmacos inhibidores m&#225;s espec&#237;ficos de la enzima GABA-T&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 11345934
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

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2017 Octubre	9	0	9
2017 Septiembre	10	9	19
2017 Agosto	8	8	16
2017 Julio	11	0	11
2017 Junio	19	10	29
2017 Mayo	30	6	36
2017 Abril	14	1	15
2017 Marzo	20	27	47
2017 Febrero	22	4	26
2017 Enero	21	2	23
2016 Diciembre	45	5	50
2016 Noviembre	35	5	40
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2015 Octubre	35	11	46
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2015 Febrero	23	6	29
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2014 Noviembre	8	8	16
2014 Octubre	13	1	14
2014 Septiembre	15	3	18
2014 Agosto	7	3	10
2014 Julio	7	2	9
2014 Junio	9	6	15
2014 Mayo	5	1	6
2014 Abril	8	1	9
2014 Marzo	9	1	10
2014 Febrero	5	1	6
2014 Enero	2	1	3
2013 Diciembre	6	4	10
2013 Noviembre	16	2	18
2013 Octubre	24	7	31
2013 Septiembre	21	3	24
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