Plasticidad sináptica funcional y disfuncional en la corteza prefrontal: papel en los trastornos psiquiátricos

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Las características de organización de un grafo aportan información importante sobre la organización de una red. Una red regular (panel a, izquierda) tiene un carácter más bien local, caracterizado por un coeficiente de agrupamiento C alto (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>a) y una longitud de trayectoria L alta (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>b), que requiere un gran número de pasos para ir de un nodo específico a un nodo situado en el otro extremo del grafo. Sin embargo, la distribución aleatoria de todas las conexiones por la red da lugar a un grafo con una organización aleatoria (panel a, derecha). A diferencia del carácter local de la red regular, una red aleatoria tiene un carácter más global, con un coeficiente C bajo y una longitud de trayectoria L muy inferior a la de la red regular. Es interesante señalar que <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">Watts y Strogatz (1998)</a> demostraron que con una probabilidad p baja de reconexión aleatoria en la red regular, surge una organización denominada de «mundo pequeño», con un coeficiente C alto y una longitud L alta, que combina un nivel elevado de agrupamiento local con una distancia media a recorrer que, sin embargo, es corta, en el conjunto de la red. Las redes de «mundo pequeño» tienen una topología especial, puesto que se ha demostrado que son muy robustas y combinan un nivel elevado de eficiencia local y global. En la naturaleza hay muchas redes que se han considerado de «mundo pequeño», como las de internet, las redes de proteínas, las redes sociales; y estudios recientes han indicado también una organización eficiente de este tipo de la red cerebral funcional y estructural, que combina un nivel elevado de segregación con un nivel alto de integración de la información global. Además, Barabasi et al han demostrado que las redes pueden tener una distribución de conectividad con una tendencia clara, a diferencia de las redes aleatorias en las que todos los nodos tienen aproximadamente el mismo número de conexiones (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">Barabasi y Albert, 1999; Barabasi y Bonabeau, 2003</a>). Las redes de escala libre se caracterizan por una distribución de probabilidad que sigue una función de la ley de potencia, lo cual indica que, en promedio, un nodo sólo tiene unas pocas conexiones, aunque con la excepción de un pequeño número de nodos intensamente conectados (panel b). A estos nodos se les suele denominar nodos hub y desempeñan un papel central en el nivel de eficiencia de la red, puesto que son los responsables de mantener en un valor mínimo la distancia global recorrida en la red. Dado que estos nodos hub desempeñan un papel clave en la organización de la red, las redes de escala libre tienden a ser vulnerables al ataque especializado dirigido a nodos hub. Además, las redes pueden mostrar una formación de las denominadas comunidades, consistentes en un subgrupo de nodos que están conectados principalmente con los nodos adyacentes directos de su comunidad y se extienden en menor medida a otros nodos de la red. A estas redes se las denomina redes modulares (panel c) y se caracterizan por un nivel elevado de modularidad de los nodos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>, panel f)." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Martijn P. van den Heuvel, Hilleke E. Hulshoff Pol" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Martijn P." "apellidos" => "van den Heuvel" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Hilleke E. 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Regiones de disminución de la sustancia gris en individuos con trastorno bipolar comparado con los de control (amarillo), regiones de disminución de la sustancia gris en individuos con esquizofrenia comparado con los de control (rojo), y regiones de aumento de la sustancia gris en individuos con esquizofrenia comparado con los de control (morado), mostradas en un cerebro tridimensional con la extracción de parte del hemisferio derecho." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Ian Ellison-Wright, Ed Bullmore" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Ian" "apellidos" => "Ellison-Wright" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Ed" "apellidos" => "Bullmore" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1134593411000066?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/11345934/0000001800000001/v1_201305061655/S1134593411000066/v1_201305061655/es/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Revisión" "titulo" => "Plasticidad sináptica funcional y disfuncional en la corteza prefrontal: papel en los trastornos psiquiátricos" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "18" "paginaFinal" => "27" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Yukiori Goto, Charles R. 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(A) La ECDt es el método que aplica una corriente eléctrica catódica o anódica directamente en el cráneo. Se ha demostrado que la ECDt catódica y anódica inducen la facilitación y atenuación de tipo PLP y DLP duraderas, respectivamente, en la excitabilidad cortical de la corteza motora. Dada la aplicación de una corriente diseminada con este método, los cambios de tipo PLP y DLP en la excitabilidad cortical se producen en la población no focal de neuronas de la corteza. Se cree que la ECDt podría activar principalmente neuronas situadas cerca de la superficie cerebral (por ejemplo, capa II–III), dada la aplicación directa de la corriente en el cráneo. (B) La EAA se obtiene con un único pulso de estimulación magnética transcraneal (EMT) combinada con una estimulación nerviosa periférica. Según cuál sea el intervalo entre la EMT y la estimulación nerviosa periférica, se induce una potenciación o una depresión de tipo PLP (EAAe) o DLP (EAAi) en las respuestas de potenciales evocados. La estimulación magnética transcraneal induce una corriente tangencialmente al cráneo (indicada con líneas a trazos) que puede activar entonces las neuronas situadas en una posición relativamente profunda en la corteza (por ejemplo, capa V–VI). Dado que las neuronas piramidales de las capas profundas envían proyecciones a la médula espinal, se cree que la estimulación nerviosa periférica activa también estas neuronas de capas profundas en la corteza somatosensitiva, y que la activación se propaga a las neuronas de la corteza motora. Puesto que la estimulación nerviosa periférica activa solamente un subgrupo de neuronas de la corteza, los cambios de tipo PLP y DLP en la excitabilidad cortical se producen en un subgrupo focal de neuronas. Los cambios de potenciales evocados inducidos por ECDt y EAA son modulados de manera diferente por la DA. Dado que las modulaciones ejercidas por la DA concuerdan en cierta medida con la inducción de la plasticidad sináptica en la CPF de los roedores, de tal manera que la inducción de la PLP en aferentes límbicas que envían proyecciones a las neuronas de la capa V–VI de la CPF requiere una estimulación de los receptores D1, pero no de los receptores D2, mientras que la inducción de la PLP en las fibras corticocorticales de las capas II–III de las neuronas de la CPF requiere la estimulación tanto de los receptores D1 como de los D2. Abreviaturas como en la figura 1." ] ] ] "textoCompleto" => "Las redes neurales muestran adaptaciones de su actividad mediante la modificación de la intensidad de las conexiones sinápticas (es decir, la plasticidad sináptica)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Se cree que estas adaptaciones de la red neural mediante la plasticidad sináptica son el sustrato celular del aprendizaje y la memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. La plasticidad sináptica en el hipocampo ha sido ampliamente estudiada, ya que esta región desempeña un papel crucial en la formación de memoria a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a>. En cambio, la plasticidad sináptica en la corteza prefrontal (CPF) ha sido poco considerada hasta hace muy poco, ya que las funciones de la CPF, como el almacenamiento de información a corto plazo, la flexibilidad conductual, la atención y la toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a> no parecen requerir adaptaciones de las redes neurales. Sin embargo, estudios recientes han mostrado que las redes de la CPF sufren, de hecho, procesos de adaptación neuronal dinámica, a través de la inducción de una plasticidad sináptica, y esta última desempeña un importante papel en las funciones de la CPF. Además, el compromiso sufrido por los mecanismos de inducción de la plasticidad sináptica en la CPF podría ser uno de los trastornos fisiopatológicos subyacentes en algunos trastornos psiquiátricos importantes, como la esquizofrenia. En este artículo de revisión nos centraremos en primer lugar en los resultados recientes de la inducción de plasticidad sináptica en la CPF de los roedores y humana, y a continuación nos basaremos en estos resultados que aportan una perspectiva sobre la cuestión para detallar la importancia de la plasticidad sináptica cortical en la fisiopatología y los tratamientos de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos.Los mecanismos celulares de la potenciación a largo plazo (PLP) y depresión a largo plazo (DLP), la potenciación persistente y la atenuación de la eficacia de la transmisión sináptica se han estudiado como modelos de la plasticidad sináptica inducida fisiológicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Se ha descrito que la potenciación a largo plazo y la DLP son inducidas en los circuitos locales dentro de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> y las aferentes procedentes de estructuras límbicas como el hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a> y las amígdalas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>, el tálamo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> y la corteza sensorial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a> que manda proyecciones a la CPF. Se ha observado que la plasticidad sináptica en la CPF es modulada por diversas sustancias neuroquímicas, como la dopamina (DA)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,8,12</a>, la noradrenalina (NA)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13,14</a>, la serotonina (5-HT)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a> y la acetilcolina (Ach)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Nos centraremos aquí fundamentalmente en la modulación mediante DA de la inducción de la plasticidad sináptica en la CPF, puesto que es la cuestión más ampliamente estudiada.Modulación por DA de la plasticidad sináptica a largo plazo en los roedoresUna característica notable de los mecanismos celulares de inducción de la plasticidad sináptica en la CPF es su dependencia de la DA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,17</a>, lo cual concuerda con el hecho de que la CPF reciba inervaciones de DA mesocorticales procedentes de neuronas que tienen su origen en el área del tegmento ventral (ATV)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Estudios in vitroEn cortes de CPF de la rata, la estimulación de alta frecuencia a fibras aferentes locales en las capas superficiales induce la PLP o la DLP en las neuronas piramidales de la capa V<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Los estudios iniciales sugirieron que la inducción de una PLP frente a la de una DLP viene determinada por el grado de activación de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y de DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19–21</a>, respectivamente. Sin embargo, estudios recientes han indicado que un factor crucial que regula la inducción de PLP y DLP en estas sinapsis es el nivel de fondo tónico de DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23</a>. En la CPF intacta in vivo, el nivel de fondo de DA es mantenido tónicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a> por las descargas espontáneas de las neuronas de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>, mientras que en cortes de CPF, es probable que la liberación de DA endógena sea muy baja en comparación con lo que sucede in vivo, debido a la sección de las inervaciones axónicas de DA. Es necesaria una estimulación de alta frecuencia de las terminaciones de DA restantes procedentes de los axones que quedan para liberar DA en los cortes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23,26</a>. En ausencia de un tono de DA tónico en las preparaciones de cortes, la estimulación tetánica de alta frecuencia (que induce una PLP en la CPF del cerebro in vivo) induce una DLP con liberación fásica de DA endógena por el estimulación tetánica, que actúa como factor desencadenante crucial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Esto sugiere que una diferencia de este tipo en la inducción de la plasticidad sináptica en la CPF entre las condiciones de estudio in vivo e in vitro podría asociarse al tono de DA tónico, y por tanto un restablecimiento exógeno de la DA de fondo podría permitir la inducción fisiológica de la plasticidad en cortes de CPF. Así pues, la aplicación de DA de fondo (3μmol/L durante 40min) al baño convierte la DLP en una PLP dependiente de NMDA a través de la estimulación de los receptores D1 y D2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23</a>. Más concretamente, la DLP desencadenada por la liberación de evocación rápida de la DA endógena con una estimulación de alta frecuencia a 50Hz, simulando la frecuencia de la descarga de salvas de las neuronas de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> que evoca la liberación de DA fásica en las terminales, se convierte en una PLP cuando el nivel de DA de fondo es elevado tónicamente por la aplicación en el baño de 3μmol/L de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Esta acción de facilitación de la PLP que tienen los niveles de DA de fondo más elevados sigue una curva con forma de U invertida, en la que ni el nivel demasiado bajo ni el nivel demasiado alto de DA de fondo (≤ 1μmol/L y ≥ 10μmol/L) logran facilitar la PLP sino que tienden a facilitar la DLP (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23,28</a>, lo cual concuerda con la modulación mediante DA de las funciones cognitivas ejecutivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29–32</a>. La activación a través de los receptores D1 y D2 de la quinasa regulada por la señal extracelular (ERK1/2) es un factor molecular subyacente en el efecto de facilitación de la PLP que produce la DA de fondo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Sorprendentemente, la activación de la ERK1/2 por la aplicación de DA tónica sigue una curva de concentración en forma de U invertida, tal como se observa en la facilitación de PLP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Así pues, los resultados obtenidos en muchos de los estudios previos de cortes in vitro en los que se ha investigado la modulación mediante DA de la inducción de la plasticidad sináptica en la CPF, las estructuras límbicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33–35</a> y el núcleo estriado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">36,37</a> en presencia de una DA de fondo tónica inferior a la existente en las condiciones intactas in vivo podrían no ser directamente aplicables a las condiciones existentes in vivo.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Estudios in vivoEn las condiciones existentes in vivo, la estimulación tetánica de alta frecuencia parecida a ondulaciones (250Hz) (imitando la actividad oscilatoria a > 200Hz que se observa en el hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>) en estructuras límbicas como el hipocampo y las amígdalas que envían proyecciones excitatorias directas a la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">39,40</a> induce una PLP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,9</a> en las vías límbico-CPF, mientras que la estimulación de baja frecuencia a 1Hz induce una DLP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. La inducción de una PLP en la vía de hipocampo–CPF es perturbada por la denervación de las fibras de DA de la CPF producida por 6-hidroxidopamina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a> y el pretratamiento con un antagonista de receptores de DA D1, pero no D2, en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. La inducción de la PLP en la vía hipocampo–CPF es bloqueada también por un antagonista de los receptores de NMDA y por el inhibidor de la molécula de señalización intracelular denominada proteína quinasa A (PKA) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. La activación de los receptores D1 facilita la entrada de calcio en las neuronas possinápticas y conduce, en última instancia, a una fosforilación sostenida de los receptores de NMDA, el proceso mediado por la activación de la cascada de moléculas de señalización intracelular en el que intervienen las siguientes sustancias: adenilil ciclasa (AC), adenosina monofosfato cíclico (cAMP), PKA, fosfoproteína de Mr 32000 regulada por dopamina y AMP cíclico (DARPP-32), y proteína fosfatasa-1 (PP-1) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. La estimulación de los receptores D1 fomenta la expresión en la superficie de receptores de α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol propionato (AMPA) en las neuronas de la CPF, con lo que se facilitan las respuestas excitatorias en las sinapsis glutamatérgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>. Por consiguiente, la facilitación a largo plazo de esta transmisión glutamatérgica mediada por AMPA sigue a la inducción de la PLP dependiente de D1/NMDA en la CPF. En cambio, se observó que la estimulación de los receptores D2 con un agonista atenuaba la PLP en la vía hipocampo–CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. Esta atenuación de la inducción de la PLP dependiente del receptor D2 podría comportar una facilitación de la actividad interneuronal con la estimulación de los receptores D2 en la CPF de los animales adultos, pero no de los prepuberales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>. Así pues, los mecanismos celulares de la plasticidad sináptica inducida en la vía límbico-CPF parecen depender de acciones sinérgicas D1/NMDA y la activación de los receptores D2 en las interneuronas de la CPF que modulan negativamente la PLP límbico-CPF.Diferencias de la plasticidad sináptica dependiente de DA entre las condiciones in vivo e in vitroLa principal diferencia en los mecanismos de inducción de la PLP entre las vías límbico-CPF (que se aprecian en la CPF in vivo) y la red local de la CPF (que se aprecia en los cortes de CPF) es que la inducción de la PLP en el circuito local requiere la estimulación tanto de los receptores D1 como de los D2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23</a>, mientras que la PLP en la vía límbico-CPF requiere los receptores D1, y la estimulación de los receptores D2 atenúa la PLP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,42</a>. Para que se produzca una DLP en el circuito local basta con la estimulación de los receptores D1 o de los D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. Estas diferencias podrían derivar, en parte, de la diferencia existente en la población de sinapsis estimuladas. Las eferentes límbicas envían proyecciones principalmente a las capas profundas (capa V–VI) de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>, mientras que en el caso del circuito local, la estimulación tetánica se aplica a las capas superficiales (capa I–II), que están formadas fundamentalmente por fibras de interconexión corticocortical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>.Estos mecanismos de estimulación de receptores de DA bien diferenciados para la inducción de la plasticidad sináptica podrían contribuir a mantener el equilibrio de procesamiento de la información entre el circuito local de la CPF y las aferentes procedentes de estructuras límbicas, de tal manera que la estimulación selectiva de D1 a través de la señalización intracelular cAMP/PKA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) desplazaría el equilibrio hacia las interacciones entre la CPF y otras regiones límbicas, y la estimulación de D1 y D2 a través de la señalización de fosfolipasa C (PLC)/diacilglicerol(DAG)/proteína quinasa C/ERK1/2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a> lo desplazaría hacia un reforzamiento del procesamiento de información intra-CPF.Otras formas de plasticidad en la CPF como la potenciación y la depresión a corto plazo y la PLP de la plasticidad intrínseca están también en gran parte bajo el control de la DA (S.1 y S.2 en el Suplemento 1). Además, la inducción de la PLP y la DLP en la CPF son moduladas también por otros varios neurotransmisores (S.3 en el Suplemento 1).Modulación por la DA de una plasticidad sináptica a largo plazo en humanosLa plasticidad sináptica cortical en forma de PLP y de DLP que se ha observado en estudios realizados en animales se ha demostrado también en el ser humano. La estimulación electromagnética sobre las áreas corticales humanas (incluida la CPF) induce una facilitación y atenuación duraderas de la excitabilidad cortical, similares a la PLP y la DLP. Nitsche et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48,49</a> han demostrado recientemente en adultos jóvenes sanos que la facilitación de tipo PLP de la excitabilidad cortical motora es modulada de forma diferente por la estimulación de los receptores D1 y D2, según cuál sea el método de inducción (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). En primer lugar, la facilitación y atenuación de tipo PLP y DLP de la excitabilidad cortical en un subgrupo focal de la corteza motora son inducidas por la estimulación asociativa apareada (EAA), que se consigue mediante la estimulación magnética transcraneal (EMT) acoplada con una estimulación nerviosa periférica repetitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>. La facilitación de tipo PLP con la estimulación asociativa apareada (EAAe) no se ve influida por un antagonista D2, pero es potenciada por el tratamiento con el aminoácido L-3,4 dihidroxifenilalanina (L-DOPA) con bloqueo de los receptores D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>, lo cual sugiere que la EAAe depende de la estimulación de los receptores D1, pero no de los D2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). En cambio, la atenuación de tipo DLP con EAA (EAAi) es abolida por un antagonista D2, pero se recupera con los tratamientos adicionales de L-DOPA bajo bloqueo de los receptores D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>, lo cual sugiere que la EAAi requiere la estimulación tanto de los receptores D1 como de los D2, pero la contribución del receptor D2 es desdeñable con un grado creciente de estimulación de los receptores D1 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>La facilitación y la atenuación de tipo PLP y DLP de la excitabilidad cortical pueden inducirse también con una estimulación de corriente directa transcraneal (ECDt) anódica y catódica en la población no selectiva de neuronas de la corteza motora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48,49</a>. Tanto los cambios de tipo PLP como los de tipo DLP de la actividad eléctrica evocada mediante ECDt son bloqueados por un antagonista de los receptores D2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48,49</a> y son restablecidos por los tratamientos de L-DOPA adicional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48,49</a>, lo cual sugiere que la plasticidad inducida por ECDt es fundamentalmente un mecanismo dependiente de los receptores D2, pero que una activación más intensa de los receptores D1 podría influir en ella (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).Una notable diferencia de la plasticidad sináptica inducida por la EAA y la ECDt es que la plasticidad sináptica observada con la EAA se produce en un subgrupo focal de neuronas, mientras que la plasticidad sináptica inducida por ECDt lo hace en la población no selectiva de neuronas. En unas condiciones en las que los receptores D2 son estimulados de forma óptima, las señales de llegada a la corteza podrían ser amplificadas con la inducción de la plasticidad sináptica en neuronas no selectivas, mientras que los conjuntos selectivo y no selectivo de estímulos de llegada son reforzados cuando la activación de los receptores D1 es más intensa que la de los receptores D2. La imagen que está apareciendo de la plasticidad sináptica dependiente de DA en estudios humanos es que el ajuste de señal/ruido del procesamiento de las señales de llegada podría realizarse mediante el cociente relativo de estimulación de los receptores D1 y D2.Efectos del estrés sobre la inducción de la plasticidad sináptica dependiente de DAEl estrés es un potente modulador del sistema de la DA, que afecta a la liberación de esta en la CPF. Así, el estrés agudo (por ejemplo, minutos a horas tras una sola exposición) aumenta la liberación de DA en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">50,51</a>. Cuando se expuso a ratas a un estrés agudo muy breve (es decir, 10min), se facilitó la inducción de la PLP en las aferentes hipocámpicas dirigidas a la CPF, mientras que se produjo una perturbación cuando el estrés agudo se prolongó hasta 2 horas; esto producía la relación en forma de U invertida entre la inducción de la PLP y la cantidad de estrés agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>, que recuerda la forma de U invertida característica de la estimulación de los receptores D1 para la función de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">32,52</a>. Se han descrito perturbaciones similares de la inducción de la PLP en las vías hipocampo–CPF y amígdalas–CPF con el estrés agudo intenso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,53</a>.La modulación que produce el estrés en la inducción de la plasticidad sináptica podría tener influencia en la inhibición de la actividad límbica mediante retroacción en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figs. 4A–4C</a>). Así, un estímulo emocional negativo con un estrés más leve activa las neuronas de las amígdalas con proyección a la CPF para inducir la PLP. Las exposiciones posteriores a estímulos estresantes similares produjeron una retroacción en la CPF facilitada para inhibir las neuronas de las amígdalas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B). En cambio, una experiencia estresante intensa, como una situación de peligro para la vida, pertubaría la inducción de la PLP en la proyección amígdalas-CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. En estas situaciones, la CPF no es capaz de producir la suficiente inhibición de retroacción en las amígdalas en las reactivaciones posteriores de las neuronas que se encuentran en ellas, causando un flashback de un recuerdo que causa miedo, como ocurre en los individuos con trastornos de estrés postraumático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>C).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>A diferencia de lo que ocurre con el estrés agudo (por ejemplo, 2–4 semanas de exposiciones repetidas al estrés), se ha demostrado que el estrés crónico reduce el nivel de fondo tónico de DA en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">56,57</a>. También existen diferencias entre la CPF dorsal (principalmente corteza prelímbica) y la ventral (principalmente corteza infralímbica) en cuanto a los efectos del estrés crónico, por cuanto la liberación de DA evocada fásicamente es atenuada en la CPF dorsal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>, mientras que es potenciada en la CPF ventral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>.Se han descrito también deterioros de la inducción de la PLP en la CPF dorsal de los roedores con exposiciones crónicas impredecibles al estrés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>, mientras que nuestro estudio preliminar sugiere que la DLP (en vez de la PLP como ocurre en la situación normal) es inducida preferentemente en la CPF ventral con una estimulación de alta frecuencia tras las exposiciones a un estrés crónico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>. Estas observaciones concuerdan con la idea de que la DA tónica de fondo es un importante factor determinante de la polaridad de la inducción de plasticidad sináptica en la CPF, mientras que la liberación de DA fásica desencadena generalmente una inducción de plasticidad sináptica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Una perturbación de este tipo de la inducción de PLP y una forma anormal de inducción de DLP tras el estrés crónico en la CPF dorsal y ventral, respectivamente, podrían contribuir a producir diversas disfunciones cognitivas. En la sección S.4 del Suplemento 1 se comentan otros aspectos de la importancia funcional de la plasticidad sináptica y los posibles déficit funcionales con las alteraciones de la plasticidad sináptica en la CPF inducidas por el estrés crónico.Alteraciones de la inducción de la plasticidad sináptica en la esquizofreniaCada vez es mayor la evidencia que sugiere que en la fisiopatología de la esquizofrenia intervienen deficiencias de la transmisión sináptica dopaminérgica y glutamatérgica. Estudios recientes han identificado algunos genes que pueden estar involucrados en la esquizofrenia. Las moléculas codificadas por estos genes desempeñan un papel no solo en los procesos de neurodesarrollo sino también en la transmisión glutamatérgica y en la plasticidad sináptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. Por ejemplo, se ha demostrado que la señalización celular mediada por la neurregulina 1 (NRG1) y su receptor de unión, el erbB,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">61,62</a> inducen una despotenciación de la PLP a través de la estimulación de los receptores D4 en el hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>. Además, la señalización NRG1/erbB deteriora también la corriente de NMDA y fomenta la pérdida espinal en las neuronas del hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>.La evidencia que respalda las perturbaciones del sistema del glutamato en la esquizofrenia se basa en que los antagonistas de canales abiertos dependientes de la actividad de los receptores de NMDA, como fenciclidina (PCP) y MK-801, causan síntomas de tipo esquizofrénico en individuos normales e inducen un desencadenamiento de los síntomas en los pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>. Dado que la activación de los receptores de NMDA es un proceso crucial para la inducción de la plasticidad sináptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>, estos antagonistas de receptores de NMDA producirían unos efectos devastadores a través de la perturbación de la plasticidad sináptica. Sin embargo, debido a sus complejas perturbaciones de sistemas múltiples, estos antagonistas de NMDA parecen producir unos efectos más complicados que el simple antagonismo de todos los receptores de NMDA. Así, los registros electrofisiológicos de neuronas de la CPF mostraron que el MK-801 parece bloquear selectivamente los receptores de NMDA en las interneuronas inhibitorias, y la desinhibición resultante potencia la actividad de las neuronas piramidales en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>. Si los antagonistas de NMDA afectan a los receptores de NMDA tanto de las neuronas piramidales como de las interneuronas de manera uniforme, es de esperar que se produzca un deterioro de la inducción de la plasticidad sináptica. Sin embargo, si los antagonistas de NMDA afectan realmente de manera selectiva a las interneuronas, la inducción de la plasticidad sináptica podría verse facilitada, debido al desplazamiento del equilibrio entre el impulso excitatorio y el inhibitorio hacia el lado de la excitación. Nuestra observación preliminar sugiere que la inyección sistémica de MK-801 produce una facilitación de larga duración, de tipo PLP, de las respuestas sinápticas en la vía hipocampo–CPF, con lo que se ocluye la inducción de la PLP por la estimulación de alta frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>. Esto podría constituir una forma aberrante de PLP en la CPF esquizofrénica. De hecho, dado que la plasticidad sináptica dependiente de DA se produce a través de una interacción sinérgica de receptores de DA–NMDA, el cambio del receptor de NMDA en la esquizofrenia podría influir en la plasticidad sináptica dependiente de DA aun sin que se produjeran cambios en el sistema de la DA.Los estudios realizados en los modelos de perturbación del neurodesarrollo en la esquizofrenia en los roedores respaldan también la perturbación de la plasticidad sináptica en la CPF de la esquizofrenia. El modelo animal con tratamiento prenatal con un fármaco inductor de la metilación del ADN muestra que la inducción de la PLP en la vía hipocampo–CPF es potenciada de manera anormal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. En otro modelo de neurodesarrollo para la esquizofrenia (en el que se causa una lesión en el hipocampo neonatal mediante ácido iboténico), se observó la aparición pospuberal de una potenciación anormal de la actividad metabólica de las neuronas de la CPF en respuesta a la activación de DA mesocortical a través de una potenciación de la interacción de los receptores D1–NMDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>. Dado que la interacción de los receptores D1–NMDA es crucial para la inducción de la PLP en la vía hipocampo–CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>, es posible que la potenciación anormal de la inducción de la PLP se de también en este modelo animal.Estas observaciones realizadas en la CPF en los modelos de neurodesarrollo en roedores para la esquizofrenia sugieren, pues, que una potenciación anormal de la inducción de la plasticidad sináptica podría subyacer en una parte de la fisiopatología de la esquizofrenia. Una implicación importante de estos resultados obtenidos en modelos animales es que la potenciación anormal de la inducción de la plasticidad sináptica contribuye a reducir el cociente señal/ruido del procesamiento de los impulsos que llegan a la CPF, con lo que se produce una asociación anormal de los estímulos y los impulsos motores eferentes (es decir, el aprendizaje asociativo), como se ha descrito en pacientes esquizofrénicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. Sin embargo, en la corteza motora humana, la facilitación y atenuación de tipo PLP y DLP de la excitabilidad cortical que puede inducirse mediante EAA con el enfoque de EMT están reducidas en los pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a>. Esto sugiere una perturbación y no una potenciación de los mecanismos de plasticidad sináptica. Además, la reorganización de la corteza motora inducida por EMT está comprometida en los pacientes esquizofrénicos en comparación con los individuos normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>. Esta discrepancia entre los modelos animales y los pacientes con esquizofrenia podría atribuirse a múltiples factores, como las medicaciones neurolépticas utilizadas en los pacientes que participaron en estos estudios, una diferencia en cuanto a la región cerebral (CPF frente a corteza motora) de inducción de la plasticidad sináptica, y la oclusión de la plasticidad inducida por EMT a causa de una potenciación anormal de la plasticidad cortical espontánea ya existente en los cerebros con esquizofrenia. En futuros estudios será importante aclarar qué tipos de señales erróneamente codificadas están potenciadas de manera persistente en el cerebro esquizofrénico.Intervención dirigida a la plasticidad sináptica para el tratamiento de la esquizofreniaLa perturbación del procesamiento de la información con una reducción del cociente señal/ruido en la CPF, que permite el procesamiento de impulsos de llegada irrelevantes es una alteración que se ha involucradoen la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29,73,74</a>. Hay diversos mecanismos a través de los cuales la CPF aumenta el cociente señal/ruido del procesamiento de la información. La modificación de la plasticidad sináptica es uno de esos mecanismos; ello da lugar a una facilitación y atenuación de los impulsos de llegada sinápticos, con lo que se desplaza el equilibrio del procesamiento de la información. En consecuencia, la modulación de la plasticidad sináptica podría ser la base de un enfoque terapéutico prometedor para el tratamiento de la esquizofrenia.Receptor D1 de DASe ha propuesto, y se ha demostrado en estudios realizados en animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">75</a> y en estudios humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>, el papel de la activación de los receptores D1 de DA en la mejora de la función cognitiva y la plasticidad. Desde hace algún tiempo se ha sugerido un papel principal de la DA en el aumento del cociente señal/ruido en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>, pero todavía no disponemos de ligandos selectivos que permitan verificar de manera directa esta hipótesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">76</a>. En un reciente estudio de imágenes de resonancia magnética cerebral se observó que la administración subcutánea de un agonista de D1, dihidrexina, en pacientes esquizofrénicos producía un aumento agudo del flujo sanguíneo cerebral en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a>. La activación de los receptores D1 podría aumentar la activación metabólica de la CPF presuntamente hipofuncional en los individuos esquizofrénicos, y esto podría respaldar el desarrollo de agentes con selectividad para los receptores D1 como tratamiento para la esquizofrenia.Fármacos antipsicóticosLos fármacos antipsicóticos pueden modular la inducción de PLP y DLP en muchas regiones cerebrales. Sin embargo, sus efectos sobre la PLP/DLP difieren en las distintas áreas del cerebro, en función de que se utilice un fármaco antipsicótico típico o uno atípico. Se ha observado que los tratamientos subcrónicos con el antipsicótico típico haloperidol fomentan la PLP en el estriado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a>. En cambio, los tratamientos agudos con haloperidol bloquean la PLP en el hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>, mientras que el antipsicótico atípico clozapina facilita la PLP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">79</a> en el hipocampo.En la CPF, el tratamiento agudo con clozapina pero no el de haloperidol, facilita la inducción de la PLP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a> en la vía hipocampo–CPF. Además, los tratamientos con clozapina revierten los deterioros inducidos por el estrés agudo en la inducción de la PLP en esa vía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">81</a>. Los tratamientos agudos de clozapina potencian la inducción de la PLP en los circuitos locales de la CPF en preparaciones de cortes, mientras que los tratamientos subcrónicos de clozapina atenúan la inducción de la PLP en el circuito local de la CPF en preparaciones de cortes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">82,83</a>. La ausencia de efecto del antagonista de D2 haloperidol sobre la inducción de la PLP en la vía hipocampo–CPF concuerda con la observación de que un pretratamiento con un antagonista D2 no produce efecto alguno sobre la inducción de la PLP en esta vía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. Sin embargo, nuestro estudio reciente ha demostrado también que el agonista de D2 atenúa la potenciación anormal de la PLP en la vía hipocampo–CPF en un modelo animal de la esquizofrenia con el tratamiento prenatal con un fármaco inductor de la metilación del ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. Aunque existe una controversia en cuanto a la evolución temporal de la acción terapéutica de los fármacos antipsicóticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a>, pueden alcanzarse unos efectos terapéuticos suficientes después de tratamientos subcrónicos repetidos con estos fármacos. La inhibición crónica de los receptores D2 regula positivamente su expresión en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>, en donde podría normalizarse la potenciación anormal de la inducción de la plasticidad sináptica. En cambio, los antipsicóticos atípicos poseen afinidades para los receptores de NA y de 5-HT superiores a las de los receptores de DA. Así pues, podría conseguirse una modulación de la inducción de la PLP en la CPF con clozapina a través de los receptores de NA y de 5-HT en vez de los receptores de DA, puesto que se ha demostrado que la estimulación de los receptores tanto de DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,8</a> como de NA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13,14</a> y de 5-HT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a> modula la inducción de la plasticidad sináptica en la CPF.Receptor de glutamato metabotrópico del grupo IICada vez es mayor la evidencia que indica que es probable que el sistema del glutamato intervenga en la fisiopatología de la esquizofrenia. Recientemente se ha prestado mucha atención al receptor de glutamato metabotrópico (mGluR) como posible diana terapéutica en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a>. Los tratamientos con el agonista de mGluR del grupo II durante varias semanas en un ensayo clínico produjeron una mejoría significativa de los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">87</a>, con unos efectos secundarios mínimos, aunque este resultado no ha sido reproducido todavía.Uno de los mecanismos celulares a través de los cuales el agonista de mGluR del grupo II alcanza estas mejoras terapéuticas podría estar relacionado con la inhibición de la función del receptor 5-HT2A producida por la activación del mGluR grupo II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">88,89</a>. Además, hay evidencias crecientes que sugieren que la inducción de la plasticidad sináptica en la CPF podría estar también en la base de los efectos terapéuticos del agonista de mGluR del grupo II. En primer lugar, la administración del agonista de mGluR del grupo II solo en el hipocampo y la corteza (incluida la CPF) puede inducir una reducción persistente, de tipo DLP, de las respuestas sinápticas excitatorias, sin una estimulación tetánica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,90</a>, lo cual sugiere que la activación del mGluR del grupo II inhibe los estímulos aferentes sinápticos inespecíficos que llegan a las neuronas. En cambio, la activación del mGluR del grupo II combinada con una estimulación tetánica de grupos específicos de impulsos aferentes induce una PLP en el hipocampo y la corteza<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">90,91</a>. Así pues, el mGluR del grupo II parece tener un doble papel en la inducción de plasticidad sináptica: suprime el ruido de fondo de la actividad neural mediante la inducción de la DLP (ya que no se requiere estimulación tetánica) y simultáneamente permite la inducción de la PLP que puede ser desencadenada por impulsos específicos que transportan una información importante (por ejemplo, imitado por la estimulación tetánica). Estos mecanismos aumentan el cociente señal/ruido en el procesamiento de la información. Es importante señalar que, puesto que la PLP que se produce a través del mGluR del grupo II es independiente de la activación de los receptores de NMDA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">90,91</a>, este mecanismo no se ve afectado por un receptor de NMDA que sea ya disfuncional como se ha propuesto que ocurre en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>.Terapia de remediación cognitivaLas deficiencias cognitivas son uno de los síntomas centrales de la esquizofrenia. Los estudios realizados han puesto de relieve que la terapia de remediación cognitiva (es decir, la terapia conductual realizada con un entrenamiento amplio en tareas cognitivas como el Wisconsin Card Sorting Test [por ejemplo, aproximadamente 4–5 sesiones de entrenamiento/semana durante 10 semanas]) pueden mejorar de manera efectiva la disfunción cognitiva en más de la mitad de los pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">92</a>. Esta recuperación de las funciones puede obtenerse o bien mediante mecanismos de compensación similares a los que se observan con frecuencia tras una lesión cerebral como la causada por un ictus, en que la función realizada por la región cerebral perdida es compensada por su asunción por parte de otras áreas cerebrales, o bien con el simple restablecimiento de la actividad cerebral que realiza la función específica. En ambos casos, la plasticidad sináptica podría desempeñar un papel crucial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>.La mejoría cognitiva alcanzada con la terapia es de larga duración, y persiste durante 1 año tras el cese del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a>. Las exploraciones de imagen funcionales en los pacientes con esquizofrenia durante la realización de tareas cognitivas ha puesto de manifiesto que se produce un aumento de la actividad de la CPF como resultado de las sesiones repetidas de terapia de remediación cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">92</a>, lo cual sugiere que podría intervenir en ello una facilitación de la actividad neural de larga duración, como la PLP. También hay estudios que muestran un aumento de la actividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">94</a> y cambios asociados en la expresión de los receptores D1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">95</a> en la CPF después de un entrenamiento en una tarea de memoria operativa en individuos normales, lo cual indica que en el entrenamiento en tareas cognitivas interviene una inducción de la plasticidad sináptica en la red de la CPF, que es dependiente de los receptores D1. Además, la recompensa monetaria, que se sabe que activa el sistema de la DA, parece potenciar los resultados de la terapia de rehabilitación cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">92</a>, lo cual sugiere la intervención de mecanismos dependientes de la DA.ConclusionesLos mecanismos celulares de la plasticidad sináptica y su papel fisiológico y conductual han sido ampliamente investigados en regiones cerebrales como el hipocampo, pero han sido relativamente poco estudiados en la CPF. No obstante, cada vez es mayor la evidencia que sugiere que la CPF posee la maquinaria celular que permite la inducción de la plasticidad sináptica en su red, lo cual se pone especialmente de manifiesto en la potente modulación ejercida por las monoaminas. Además, se ha sugerido un papel funcional de la plasticidad sináptica en la CPF tanto en estudios realizados en animales como en las investigaciones en humanos (véase S.4 en el Suplemento 1). Dado que la CPF está situada en una posición en la que se integran la aferentes procedentes de múltiples áreas corticales y subcorticales, la inducción de la plasticidad sináptica en esas aferentes desempeñará un papel importante en la integración de la información y, por tanto, de las funciones cognitivas, a través de la modificación de la intensidad de la conectividad entre la CPF y otras estructuras cerebrales. De esta forma, la plasticidad sináptica podría formar las asociaciones de estímulos de llegada multimodales que tienen lugar en esa región cerebral.La importancia de la plasticidad sináptica en la CPF se ve reforzada por su posible alteración en diversos trastornos psiquiátricos y neurológicos, como la esquizofrenia, los trastornos del estado de ánimo, la drogadicción y la enfermedad de Alzheimer (S.5 en el Suplemento 1). Actualmente nos encontramos en la cúspide de un mejor conocimiento de la importancia del papel concertado de los sistemas de receptores de DA, mGluR del grupo II y nicotínico en la modulación de los procesos cognitivos en la CPF. Un conocimiento de las acciones moduladoras de la plasticidad sináptica podría conducirnos finalmente a una perspectiva importante para mejorar las opciones terapéuticas de estos trastornos, además de llevarnos a un mejor conocimiento de la fisiopatología de la esquizofrenia.FinanciaciónHemos contando con la financiación de una Canadian Institute of Health Research New investigador Award (YG), del Ministerio de investigación de Francia y del Centre National de la Recherche Scientifique (SO).Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:21 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres123569" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec110852" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres123570" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec110853" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Modulación por DA de la plasticidad sináptica a largo plazo en los roedores" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Estudios in vitro" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Estudios in vivo" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Diferencias de la plasticidad sináptica dependiente de DA entre las condiciones in vivo e in vitro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Modulación por la DA de una plasticidad sináptica a largo plazo en humanos" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Efectos del estrés sobre la inducción de la plasticidad sináptica dependiente de DA" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Alteraciones de la inducción de la plasticidad sináptica en la esquizofrenia" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Intervención dirigida a la plasticidad sináptica para el tratamiento de la esquizofrenia" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Receptor D1 de DA" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Fármacos antipsicóticos" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Receptor de glutamato metabotrópico del grupo II" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Terapia de remediación cognitiva" ] 16 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conclusiones" ] 17 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Financiación" ] 18 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 19 => array:2 [ "identificador" => "xack37936" "titulo" => "Agradecimientos" ] 20 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec110852" "palabras" => array:6 [ 0 => "Funciones cognitivas" 1 => "Dopamina" 2 => "Glutamato" 3 => "Corteza prefrontal" 4 => "Esquizofrenia" 5 => "Plasticidad sináptica" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec110853" "palabras" => array:6 [ 0 => "Cognitive functions" 1 => "Dopamine" 2 => "Glutamate" 3 => "Prefrontal cortex" 4 => "Schizophrenia" 5 => "Synaptic plasticity" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La corteza prefrontal (CPF) interviene en un conjunto de funciones cognitivas como la memoria operativa, la flexibilidad conductual, la atención y la planificación del futuro. A diferencia del hipocampo, en donde la inducción de la plasticidad sináptica en la red está bien documentada respecto a la memoria a largo plazo, las funciones cognitivas que se producen a través de la CPF se han considerado independientes de la adaptación neuronal de larga duración de la red. No obstante, la evidencia que se está acumulando sugiere que las neuronas prefrontales poseen la maquinaria celular de la plasticidad sináptica y muestran cambios persistentes de la actividad neural asociada a diversos procesos cognitivos. Además, los déficits en los mecanismos de inducción de la plasticidad sináptica en la CPF podrían intervenir en la fisiopatología de trastornos psiquiátricos y neurológicos como la esquizofrenia, la drogadicción, los trastornos del estado de ánimo y la enfermedad de Alzheimer." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Prefrontal cortex (PFC) mediates an assortment of cognitive functions including working memory, behavioral flexibility, attention, and future planning. Unlike the hippocampus, where induction of synaptic plasticity in the network is well-documented in relation to long-term memory, cognitive functions mediated by the PFC have been thought to be independent of long-lasting neuronal adaptation of the network. Nonetheless, accumulating evidence suggests that prefrontal cortical neurons possess the cellular machinery of synaptic plasticity and exhibit lasting changes of neural activity associated with various cognitive processes. Moreover, deficits in the mechanisms of synaptic plasticity induction in the PFC might be involved in the pathophysiology of psychiatric and neurological disorders such as schizophrenia, drug addiction, mood disorders, and Alzheimer's disease." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Previamente publicado en Biol Psychiatry. 2010;67:199–207." ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 889 "Ancho" => 1597 "Tamanyo" => 119502 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Un modelo de la relación entre la liberación de dopamina (DA) y la inducción de la plasticidad sináptica en la corteza prefrontal (CPF). En la situación normal, con un tono de DA tónico/de fondo moderado, la potenciación a largo plazo (PLP) es inducida por la estimulación de alta frecuencia de las fibras aferentes de la CPF que co-liberan DA de forma “fásica” en las terminales axónicas de DA residuales. Un ligero aumento de la liberación de DA de fondo facilita la inducción de la PLP, mientras que un mayor aumento del tono de DA tónico causa un deterioro de la inducción de la PLP. En cambio, con la reducción del tono de DA tónico, como ocurre en la preparación de un corte in vitro, la liberación “fásica” de DA induce preferentemente una depresión a largo plazo (DLP) en la red de la CPF." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2590 "Ancho" => 2174 "Tamanyo" => 207935 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "En el diagrama se muestran los receptores y las vías de señalización intracelular que intervienen en la inducción a largo plazo de la plasticidad sináptica en la CPF. Los receptores y las vías de señalización indicadas en rojo, verde, azul y naranja indican las que corresponden a DA, receptor de glutamato metabotrópico (mGluR) del grupo II, factor neurotrófico de origen cerebral (BDNF) y receptor de acetilcolina nicotínico (nAchR), respectivamente. Las líneas continuas con flechas indican activación, mientras que las líneas a trazos con flechas indican inhibición de moléculas. Se ha demostrado que en la modulación de la inducción de la plasticidad sináptica en la vía límbico-CPF con la estimulación del receptor D1, pero no con la del receptor D2, interviene una activación de la proteína quinasa A (PKA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>, que da lugar a una fosforilación de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y un aumento de la expresión de superficie de los receptores de α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol propionato (AMPA) para aumentar la entrada de calcio y sodio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>). En cambio, la estimulación de los receptores D2 atenúa esta inducción de la PLP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>, lo cual podría obtenerse a través de la inhibición de esta cascada de señalización de adenilil ciclasa (AC)/adenosina monofosfato cíclico (cAMP)/PKA. Hay también un estudio que muestra que la coactivación de los receptores D1 y D2 activa otra cascada de señalización formada por fosfolipasa C (PLC)/diacilglicerol (DAG)/proteína quinasa C, que a su vez activa la proteína activada por mitógenos (PAM) quinasas (por ejemplo, MEK1/2 y ERK1/2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>. En consecuencia, la inducción de la PLP que requiere una coactivación de los receptores D1 y D2 en el circuito local de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a> podría producirse con esta vía de señalización, en la que podría intervenir una regulación epigenética de las expresiones génicas y la síntesis de proteínas, puesto que las PAM quinasas activan la proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP (CREB), que es un factor de transcripción que regula la transcripción génica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">96</a>. Además, se ha observado que la estimulación de los receptores D2 inhibe una cascada de señalización formada por Akt/glucógeno sintasa quinasa (GSK)-3/CREB. Se ha demostrado que la estimulación del mGluR del grupo II en la CPF activa las moléculas de señalización intracelular que convergen en las activadas por la estimulación del receptor de DA, como PLC, Akt y ERK1/2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">97</a>. El BDNF y su receptor de unión TrkB activa la señalización al converger en las activadas por DA a través del B-ref, que a su vez activa las PAM quinasas. El nAchR es un receptor inotrópico. En consecuencia, la estimulación del nAchR expresada en las interneuronas no comporta una activación ni inhibición de las moléculas de señalización intracelular sino un cambio directo de la entrada de iones. Parece que tanto el BDNF como el nAchR modulan la inducción de la plasticidad sináptica en la CPF a través de las interneuronas, facilitando la transmisión inhibitoria mediante ácido γ-aminobutírico (GABA), y que inhiben la aparición anormal de una inducción de la PLP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,98</a>. DARPP-32, fosfoproteína de la Mr 32000 regulada por dopamina y AMP cíclico; Ca, calcio; Na, sodio, Otras abreviaturas como en la figura 1." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1111 "Ancho" => 2625 "Tamanyo" => 178896 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representaciones esquemáticas de la estimulación asociativa apareada (EAA) y la estimulación de corriente directa transcraneal (ECDt) en humanos. (A) La ECDt es el método que aplica una corriente eléctrica catódica o anódica directamente en el cráneo. Se ha demostrado que la ECDt catódica y anódica inducen la facilitación y atenuación de tipo PLP y DLP duraderas, respectivamente, en la excitabilidad cortical de la corteza motora. Dada la aplicación de una corriente diseminada con este método, los cambios de tipo PLP y DLP en la excitabilidad cortical se producen en la población no focal de neuronas de la corteza. Se cree que la ECDt podría activar principalmente neuronas situadas cerca de la superficie cerebral (por ejemplo, capa II–III), dada la aplicación directa de la corriente en el cráneo. (B) La EAA se obtiene con un único pulso de estimulación magnética transcraneal (EMT) combinada con una estimulación nerviosa periférica. Según cuál sea el intervalo entre la EMT y la estimulación nerviosa periférica, se induce una potenciación o una depresión de tipo PLP (EAAe) o DLP (EAAi) en las respuestas de potenciales evocados. La estimulación magnética transcraneal induce una corriente tangencialmente al cráneo (indicada con líneas a trazos) que puede activar entonces las neuronas situadas en una posición relativamente profunda en la corteza (por ejemplo, capa V–VI). Dado que las neuronas piramidales de las capas profundas envían proyecciones a la médula espinal, se cree que la estimulación nerviosa periférica activa también estas neuronas de capas profundas en la corteza somatosensitiva, y que la activación se propaga a las neuronas de la corteza motora. Puesto que la estimulación nerviosa periférica activa solamente un subgrupo de neuronas de la corteza, los cambios de tipo PLP y DLP en la excitabilidad cortical se producen en un subgrupo focal de neuronas. Los cambios de potenciales evocados inducidos por ECDt y EAA son modulados de manera diferente por la DA. Dado que las modulaciones ejercidas por la DA concuerdan en cierta medida con la inducción de la plasticidad sináptica en la CPF de los roedores, de tal manera que la inducción de la PLP en aferentes límbicas que envían proyecciones a las neuronas de la capa V–VI de la CPF requiere una estimulación de los receptores D1, pero no de los receptores D2, mientras que la inducción de la PLP en las fibras corticocorticales de las capas II–III de las neuronas de la CPF requiere la estimulación tanto de los receptores D1 como de los D2. 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(B) Un estímulo emocional negativo con un estrés leve activa un subgrupo de neuronas de las amígdalas, y ello induce una PLP en sus aferentes que se proyectan a la CPF. Esta inducción de la PLP podría facilitar una inhibición de la retroalimentación de la CPF en las amígdalas en una exposición posterior a nuevos estímulos de estrés leves similares. (C) Sin embargo, un estrés intenso como el de un episodio que ponga en peligro la vida altera la inducción de la PLP en la vía amígdalas–CPF, haciendo que la inhibición de la retroalimentación en las amígdalas sea insuficiente, dando lugar con ello a una activación anormal de éstas. 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"tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tipos de plasticidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Vías \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Preparaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Receptores de DA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Referencias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plasticidad a largo plazo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudios en animales</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Circuito local \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Corte in vitro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D1 y D2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22, 23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(Capa I-II -> V) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(Requiere una presencia tónica de DA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Circuito local \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Corte in vitro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D1 o D2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(Capa I-II -> V) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Límbico -> CPF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">In vivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Solamente D1 (Atenuación con la estimulación de D2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12, 42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Límbico -> CPF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">In vivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desconocido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No hay referencias disponibles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudios humanos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECDt catódica (∼ PLP) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">— \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">In vivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D1 o D2 (Requiere una activación más potente de D1 bajo bloqueo de D2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48, 49 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECDt anódica (∼ DLP) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">— \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">In vivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D1 o D2 (Requiere una activación más potente de D1 bajo bloqueo de D2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAAe (∼ PLP) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">— \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">In vivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Solamente D1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAAi (∼ DLP) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">— \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">In vivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D1 o D2 (Requiere una activación más potente de D1 bajo bloqueo de D2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plasticidad a corto plazo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Circuito local (Capa II-III -> V) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">In vivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D1 y D2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S.2 en el Suplemento 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Circuito local \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(Capa I-II -> V) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Corte in vitro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Solamente D1 (o D1 y D2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S.3 en el Suplemento 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(Capa V -> V) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Corte in vitro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Solamente D1 (o D1 y D2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S.3 en el Suplemento 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DCP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Circuito local \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Corte in vitro/ In vivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desconocido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No hay referencias disponibles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Límbico -> CPF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">In vivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Solamente D1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S.2 en el Suplemento 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DCP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Límbico -> CPF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">In vivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desconocido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No hay referencias disponibles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Excitabilidad intrínseca</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PLP-IE r (o E-S) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">— \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Corte in vitro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Solamente D1 (o D1 y D2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S.12 en el Suplemento 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab210926.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Modulación de la inducción de la plasticidad sináptica en la CPF por parte de la DA" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:98 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" 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Plasticidad sináptica funcional y disfuncional en la corteza prefrontal: papel en los trastornos psiquiátricos

Functional and dysfunctional synaptic plasticity in prefrontal cortex: Roles in psychiatric disorders

Yukiori Gotoa,

Autor para correspondencia

yukiori.goto@mcgill.ca

Autor para correspondencia.

, Charles R. Yangb, Satoru Otanic

a Department of Psychiatry, McGill University, Montreal, Quebec, Canadá

b Neuroscience Discovery, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, USA

c Research Unit of Physiophathology of the CNS, University of Paris VI-INSERM/CNRS, París, Francia

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las redes neurales muestran adaptaciones de su actividad mediante la modificaci&#243;n de la intensidad de las conexiones sin&#225;pticas &#40;es decir&#44; la plasticidad sin&#225;ptica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se cree que estas adaptaciones de la red neural mediante la plasticidad sin&#225;ptica son el sustrato celular del aprendizaje y la memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La plasticidad sin&#225;ptica en el hipocampo ha sido ampliamente estudiada&#44; ya que esta regi&#243;n desempe&#241;a un papel crucial en la formaci&#243;n de memoria a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; En cambio&#44; la plasticidad sin&#225;ptica en la corteza prefrontal &#40;CPF&#41; ha sido poco considerada hasta hace muy poco&#44; ya que las funciones de la CPF&#44; como el almacenamiento de informaci&#243;n a corto plazo&#44; la flexibilidad conductual&#44; la atenci&#243;n y la toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> no parecen requerir adaptaciones de las redes neurales&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes han mostrado que las redes de la CPF sufren&#44; de hecho&#44; procesos de adaptaci&#243;n neuronal din&#225;mica&#44; a trav&#233;s de la inducci&#243;n de una plasticidad sin&#225;ptica&#44; y esta &#250;ltima desempe&#241;a un importante papel en las funciones de la CPF&#46; Adem&#225;s&#44; el compromiso sufrido por los mecanismos de inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en la CPF podr&#237;a ser uno de los trastornos fisiopatol&#243;gicos subyacentes en algunos trastornos psiqui&#225;tricos importantes&#44; como la esquizofrenia&#46; En este art&#237;culo de revisi&#243;n nos centraremos en primer lugar en los resultados recientes de la inducci&#243;n de plasticidad sin&#225;ptica en la CPF de los roedores y humana&#44; y a continuaci&#243;n nos basaremos en estos resultados que aportan una perspectiva sobre la cuesti&#243;n para detallar la importancia de la plasticidad sin&#225;ptica cortical en la fisiopatolog&#237;a y los tratamientos de la esquizofrenia y otros trastornos psiqui&#225;tricos&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos celulares de la potenciaci&#243;n a largo plazo &#40;PLP&#41; y depresi&#243;n a largo plazo &#40;DLP&#41;&#44; la potenciaci&#243;n persistente y la atenuaci&#243;n de la eficacia de la transmisi&#243;n sin&#225;ptica se han estudiado como modelos de la plasticidad sin&#225;ptica inducida fisiol&#243;gicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Se ha descrito que la potenciaci&#243;n a largo plazo y la DLP son inducidas en los circuitos locales dentro de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y las aferentes procedentes de estructuras l&#237;mbicas como el hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y las am&#237;gdalas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; el t&#225;lamo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y la corteza sensorial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> que manda proyecciones a la CPF&#46; Se ha observado que la plasticidad sin&#225;ptica en la CPF es modulada por diversas sustancias neuroqu&#237;micas&#44; como la dopamina &#40;DA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;12</span></a>&#44; la noradrenalina &#40;NA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#44; la serotonina &#40;5-HT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y la acetilcolina &#40;Ach&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Nos centraremos aqu&#237; fundamentalmente en la modulaci&#243;n mediante DA de la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en la CPF&#44; puesto que es la cuesti&#243;n m&#225;s ampliamente estudiada&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Modulaci&#243;n por DA de la plasticidad sin&#225;ptica a largo plazo en los roedores</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica notable de los mecanismos celulares de inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en la CPF es su dependencia de la DA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;17</span></a>&#44; lo cual concuerda con el hecho de que la CPF reciba inervaciones de DA mesocorticales procedentes de neuronas que tienen su origen en el &#225;rea del tegmento ventral &#40;ATV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cortes de CPF de la rata&#44; la estimulaci&#243;n de alta frecuencia a fibras aferentes locales en las capas superficiales induce la PLP o la DLP en las neuronas piramidales de la capa V<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Los estudios iniciales sugirieron que la inducci&#243;n de una PLP frente a la de una DLP viene determinada por el grado de activaci&#243;n de los receptores de <span class="elsevierStyleItalic">N</span>-metil-D-aspartato &#40;NMDA&#41; y de DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;21</span></a>&#44; respectivamente&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes han indicado que un factor crucial que regula la inducci&#243;n de PLP y DLP en estas sinapsis es el nivel de fondo t&#243;nico de DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; En la CPF intacta <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; el nivel de fondo de DA es mantenido t&#243;nicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> por las descargas espont&#225;neas de las neuronas de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; mientras que en cortes de CPF&#44; es probable que la liberaci&#243;n de DA end&#243;gena sea muy baja en comparaci&#243;n con lo que sucede <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; debido a la secci&#243;n de las inervaciones ax&#243;nicas de DA&#46; Es necesaria una estimulaci&#243;n de alta frecuencia de las terminaciones de DA restantes procedentes de los axones que quedan para liberar DA en los cortes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;26</span></a>&#46; En ausencia de un tono de DA t&#243;nico en las preparaciones de cortes&#44; la estimulaci&#243;n tet&#225;nica de alta frecuencia &#40;que induce una PLP en la CPF del cerebro <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#41; induce una DLP con liberaci&#243;n f&#225;sica de DA end&#243;gena por el estimulaci&#243;n tet&#225;nica&#44; que act&#250;a como factor desencadenante crucial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Esto sugiere que una diferencia de este tipo en la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en la CPF entre las condiciones de estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> podr&#237;a asociarse al tono de DA t&#243;nico&#44; y por tanto un restablecimiento ex&#243;geno de la DA de fondo podr&#237;a permitir la inducci&#243;n fisiol&#243;gica de la plasticidad en cortes de CPF&#46; As&#237; pues&#44; la aplicaci&#243;n de DA de fondo &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L durante 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41; al ba&#241;o convierte la DLP en una PLP dependiente de NMDA a trav&#233;s de la estimulaci&#243;n de los receptores D1 y D2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; M&#225;s concretamente&#44; la DLP desencadenada por la liberaci&#243;n de evocaci&#243;n r&#225;pida de la DA end&#243;gena con una estimulaci&#243;n de alta frecuencia a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz&#44; simulando la frecuencia de la descarga de salvas de las neuronas de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> que evoca la liberaci&#243;n de DA f&#225;sica en las terminales&#44; se convierte en una PLP cuando el nivel de DA de fondo es elevado t&#243;nicamente por la aplicaci&#243;n en el ba&#241;o de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Esta acci&#243;n de facilitaci&#243;n de la PLP que tienen los niveles de DA de fondo m&#225;s elevados sigue una curva con forma de U invertida&#44; en la que ni el nivel demasiado bajo ni el nivel demasiado alto de DA de fondo &#40;&#8804; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L y &#8805; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L&#41; logran facilitar la PLP sino que tienden a facilitar la DLP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23&#44;28</span></a>&#44; lo cual concuerda con la modulaci&#243;n mediante DA de las funciones cognitivas ejecutivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#8211;32</span></a>&#46; La activaci&#243;n a trav&#233;s de los receptores D1 y D2 de la quinasa regulada por la se&#241;al extracelular &#40;ERK1&#47;2&#41; es un factor molecular subyacente en el efecto de facilitaci&#243;n de la PLP que produce la DA de fondo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Sorprendentemente&#44; la activaci&#243;n de la ERK1&#47;2 por la aplicaci&#243;n de DA t&#243;nica sigue una curva de concentraci&#243;n en forma de U invertida&#44; tal como se observa en la facilitaci&#243;n de PLP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; los resultados obtenidos en muchos de los estudios previos de cortes <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en los que se ha investigado la modulaci&#243;n mediante DA de la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en la CPF&#44; las estructuras l&#237;mbicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;35</span></a> y el n&#250;cleo estriado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a> en presencia de una DA de fondo t&#243;nica inferior a la existente en las condiciones intactas <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> podr&#237;an no ser directamente aplicables a las condiciones existentes <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span></span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las condiciones existentes <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; la estimulaci&#243;n tet&#225;nica de alta frecuencia parecida a ondulaciones &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz&#41; &#40;imitando la actividad oscilatoria a &#62; 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz que se observa en el hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#41; en estructuras l&#237;mbicas como el hipocampo y las am&#237;gdalas que env&#237;an proyecciones excitatorias directas a la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a> induce una PLP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> en las v&#237;as l&#237;mbico-CPF&#44; mientras que la estimulaci&#243;n de baja frecuencia a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz induce una DLP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; La inducci&#243;n de una PLP en la v&#237;a de hipocampo&#8211;CPF es perturbada por la denervaci&#243;n de las fibras de DA de la CPF producida por 6-hidroxidopamina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y el pretratamiento con un antagonista de receptores de DA D1&#44; pero no D2&#44; en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La inducci&#243;n de la PLP en la v&#237;a hipocampo&#8211;CPF es bloqueada tambi&#233;n por un antagonista de los receptores de NMDA y por el inhibidor de la mol&#233;cula de se&#241;alizaci&#243;n intracelular denominada prote&#237;na quinasa A &#40;PKA&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La activaci&#243;n de los receptores D1 facilita la entrada de calcio en las neuronas possin&#225;pticas y conduce&#44; en &#250;ltima instancia&#44; a una fosforilaci&#243;n sostenida de los receptores de NMDA&#44; el proceso mediado por la activaci&#243;n de la cascada de mol&#233;culas de se&#241;alizaci&#243;n intracelular en el que intervienen las siguientes sustancias&#58; adenilil ciclasa &#40;AC&#41;&#44; adenosina monofosfato c&#237;clico &#40;cAMP&#41;&#44; PKA&#44; fosfoprote&#237;na de Mr 32000 regulada por dopamina y AMP c&#237;clico &#40;DARPP-32&#41;&#44; y prote&#237;na fosfatasa-1 &#40;PP-1&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La estimulaci&#243;n de los receptores D1 fomenta la expresi&#243;n en la superficie de receptores de &#945;-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol propionato &#40;AMPA&#41; en las neuronas de la CPF&#44; con lo que se facilitan las respuestas excitatorias en las sinapsis glutamat&#233;rgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Por consiguiente&#44; la facilitaci&#243;n a largo plazo de esta transmisi&#243;n glutamat&#233;rgica mediada por AMPA sigue a la inducci&#243;n de la PLP dependiente de D1&#47;NMDA en la CPF&#46; En cambio&#44; se observ&#243; que la estimulaci&#243;n de los receptores D2 con un agonista atenuaba la PLP en la v&#237;a hipocampo&#8211;CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Esta atenuaci&#243;n de la inducci&#243;n de la PLP dependiente del receptor D2 podr&#237;a comportar una facilitaci&#243;n de la actividad interneuronal con la estimulaci&#243;n de los receptores D2 en la CPF de los animales adultos&#44; pero no de los prepuberales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; los mecanismos celulares de la plasticidad sin&#225;ptica inducida en la v&#237;a l&#237;mbico-CPF parecen depender de acciones sin&#233;rgicas D1&#47;NMDA y la activaci&#243;n de los receptores D2 en las interneuronas de la CPF que modulan negativamente la PLP l&#237;mbico-CPF&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diferencias de la plasticidad sin&#225;ptica dependiente de DA entre las condiciones <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal diferencia en los mecanismos de inducci&#243;n de la PLP entre las v&#237;as l&#237;mbico-CPF &#40;que se aprecian en la CPF <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#41; y la red local de la CPF &#40;que se aprecia en los cortes de CPF&#41; es que la inducci&#243;n de la PLP en el circuito local requiere la estimulaci&#243;n tanto de los receptores D1 como de los D2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#44; mientras que la PLP en la v&#237;a l&#237;mbico-CPF requiere los receptores D1&#44; y la estimulaci&#243;n de los receptores D2 aten&#250;a la PLP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;42</span></a>&#46; Para que se produzca una DLP en el circuito local basta con la estimulaci&#243;n de los receptores D1 o de los D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Estas diferencias podr&#237;an derivar&#44; en parte&#44; de la diferencia existente en la poblaci&#243;n de sinapsis estimuladas&#46; Las eferentes l&#237;mbicas env&#237;an proyecciones principalmente a las capas profundas &#40;capa V&#8211;VI&#41; de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; mientras que en el caso del circuito local&#44; la estimulaci&#243;n tet&#225;nica se aplica a las capas superficiales &#40;capa I&#8211;II&#41;&#44; que est&#225;n formadas fundamentalmente por fibras de interconexi&#243;n corticocortical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos mecanismos de estimulaci&#243;n de receptores de DA bien diferenciados para la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica podr&#237;an contribuir a mantener el equilibrio de procesamiento de la informaci&#243;n entre el circuito local de la CPF y las aferentes procedentes de estructuras l&#237;mbicas&#44; de tal manera que la estimulaci&#243;n selectiva de D1 a trav&#233;s de la se&#241;alizaci&#243;n intracelular cAMP&#47;PKA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; desplazar&#237;a el equilibrio hacia las interacciones entre la CPF y otras regiones l&#237;mbicas&#44; y la estimulaci&#243;n de D1 y D2 a trav&#233;s de la se&#241;alizaci&#243;n de fosfolipasa C &#40;PLC&#41;&#47;diacilglicerol&#40;DAG&#41;&#47;prote&#237;na quinasa C&#47;ERK1&#47;2 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> lo desplazar&#237;a hacia un reforzamiento del procesamiento de informaci&#243;n intra-CPF&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras formas de plasticidad en la CPF como la potenciaci&#243;n y la depresi&#243;n a corto plazo y la PLP de la plasticidad intr&#237;nseca est&#225;n tambi&#233;n en gran parte bajo el control de la DA &#40;S&#46;1 y S&#46;2 en el Suplemento 1&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la inducci&#243;n de la PLP y la DLP en la CPF son moduladas tambi&#233;n por otros varios neurotransmisores &#40;S&#46;3 en el Suplemento 1&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Modulaci&#243;n por la DA de una plasticidad sin&#225;ptica a largo plazo en humanos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La plasticidad sin&#225;ptica cortical en forma de PLP y de DLP que se ha observado en estudios realizados en animales se ha demostrado tambi&#233;n en el ser humano&#46; La estimulaci&#243;n electromagn&#233;tica sobre las &#225;reas corticales humanas &#40;incluida la CPF&#41; induce una facilitaci&#243;n y atenuaci&#243;n duraderas de la excitabilidad cortical&#44; similares a la PLP y la DLP&#46; Nitsche et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a> han demostrado recientemente en adultos j&#243;venes sanos que la facilitaci&#243;n de tipo PLP de la excitabilidad cortical motora es modulada de forma diferente por la estimulaci&#243;n de los receptores D1 y D2&#44; seg&#250;n cu&#225;l sea el m&#233;todo de inducci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; En primer lugar&#44; la facilitaci&#243;n y atenuaci&#243;n de tipo PLP y DLP de la excitabilidad cortical en un subgrupo focal de la corteza motora son inducidas por la estimulaci&#243;n asociativa apareada &#40;EAA&#41;&#44; que se consigue mediante la estimulaci&#243;n magn&#233;tica transcraneal &#40;EMT&#41; acoplada con una estimulaci&#243;n nerviosa perif&#233;rica repetitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; La facilitaci&#243;n de tipo PLP con la estimulaci&#243;n asociativa apareada &#40;EAAe&#41; no se ve influida por un antagonista D2&#44; pero es potenciada por el tratamiento con el amino&#225;cido <span class="elsevierStyleItalic">L</span>-3&#44;4 dihidroxifenilalanina &#40;L-DOPA&#41; con bloqueo de los receptores D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; lo cual sugiere que la EAAe depende de la estimulaci&#243;n de los receptores D1&#44; pero no de los D2 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; En cambio&#44; la atenuaci&#243;n de tipo DLP con EAA &#40;EAAi&#41; es abolida por un antagonista D2&#44; pero se recupera con los tratamientos adicionales de L-DOPA bajo bloqueo de los receptores D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; lo cual sugiere que la EAAi requiere la estimulaci&#243;n tanto de los receptores D1 como de los D2&#44; pero la contribuci&#243;n del receptor D2 es desde&#241;able con un grado creciente de estimulaci&#243;n de los receptores D1 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La facilitaci&#243;n y la atenuaci&#243;n de tipo PLP y DLP de la excitabilidad cortical pueden inducirse tambi&#233;n con una estimulaci&#243;n de corriente directa transcraneal &#40;ECDt&#41; an&#243;dica y cat&#243;dica en la poblaci&#243;n no selectiva de neuronas de la corteza motora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Tanto los cambios de tipo PLP como los de tipo DLP de la actividad el&#233;ctrica evocada mediante ECDt son bloqueados por un antagonista de los receptores D2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a> y son restablecidos por los tratamientos de L-DOPA adicional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#44; lo cual sugiere que la plasticidad inducida por ECDt es fundamentalmente un mecanismo dependiente de los receptores D2&#44; pero que una activaci&#243;n m&#225;s intensa de los receptores D1 podr&#237;a influir en ella &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una notable diferencia de la plasticidad sin&#225;ptica inducida por la EAA y la ECDt es que la plasticidad sin&#225;ptica observada con la EAA se produce en un subgrupo focal de neuronas&#44; mientras que la plasticidad sin&#225;ptica inducida por ECDt lo hace en la poblaci&#243;n no selectiva de neuronas&#46; En unas condiciones en las que los receptores D2 son estimulados de forma &#243;ptima&#44; las se&#241;ales de llegada a la corteza podr&#237;an ser amplificadas con la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en neuronas no selectivas&#44; mientras que los conjuntos selectivo y no selectivo de est&#237;mulos de llegada son reforzados cuando la activaci&#243;n de los receptores D1 es m&#225;s intensa que la de los receptores D2&#46; La imagen que est&#225; apareciendo de la plasticidad sin&#225;ptica dependiente de DA en estudios humanos es que el ajuste de se&#241;al&#47;ruido del procesamiento de las se&#241;ales de llegada podr&#237;a realizarse mediante el cociente relativo de estimulaci&#243;n de los receptores D1 y D2&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos del estr&#233;s sobre la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica dependiente de DA</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estr&#233;s es un potente modulador del sistema de la DA&#44; que afecta a la liberaci&#243;n de esta en la CPF&#46; As&#237;&#44; el estr&#233;s agudo &#40;por ejemplo&#44; minutos a horas tras una sola exposici&#243;n&#41; aumenta la liberaci&#243;n de DA en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; Cuando se expuso a ratas a un estr&#233;s agudo muy breve &#40;es decir&#44; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41;&#44; se facilit&#243; la inducci&#243;n de la PLP en las aferentes hipoc&#225;mpicas dirigidas a la CPF&#44; mientras que se produjo una perturbaci&#243;n cuando el estr&#233;s agudo se prolong&#243; hasta 2 horas&#59; esto produc&#237;a la relaci&#243;n en forma de U invertida entre la inducci&#243;n de la PLP y la cantidad de estr&#233;s agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; que recuerda la forma de U invertida caracter&#237;stica de la estimulaci&#243;n de los receptores D1 para la funci&#243;n de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;52</span></a>&#46; Se han descrito perturbaciones similares de la inducci&#243;n de la PLP en las v&#237;as hipocampo&#8211;CPF y am&#237;gdalas&#8211;CPF con el estr&#233;s agudo intenso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;53</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La modulaci&#243;n que produce el estr&#233;s en la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica podr&#237;a tener influencia en la inhibici&#243;n de la actividad l&#237;mbica mediante retroacci&#243;n en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figs&#46; 4A&#8211;4C</a>&#41;&#46; As&#237;&#44; un est&#237;mulo emocional negativo con un estr&#233;s m&#225;s leve activa las neuronas de las am&#237;gdalas con proyecci&#243;n a la CPF para inducir la PLP&#46; Las exposiciones posteriores a est&#237;mulos estresantes similares produjeron una retroacci&#243;n en la CPF facilitada para inhibir las neuronas de las am&#237;gdalas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; En cambio&#44; una experiencia estresante intensa&#44; como una situaci&#243;n de peligro para la vida&#44; pertubar&#237;a la inducci&#243;n de la PLP en la proyecci&#243;n am&#237;gdalas-CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En estas situaciones&#44; la CPF no es capaz de producir la suficiente inhibici&#243;n de retroacci&#243;n en las am&#237;gdalas en las reactivaciones posteriores de las neuronas que se encuentran en ellas&#44; causando un <span class="elsevierStyleItalic">flashback</span> de un recuerdo que causa miedo&#44; como ocurre en los individuos con trastornos de estr&#233;s postraum&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de lo que ocurre con el estr&#233;s agudo &#40;por ejemplo&#44; 2&#8211;4 semanas de exposiciones repetidas al estr&#233;s&#41;&#44; se ha demostrado que el estr&#233;s cr&#243;nico reduce el nivel de fondo t&#243;nico de DA en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46; Tambi&#233;n existen diferencias entre la CPF dorsal &#40;principalmente corteza prel&#237;mbica&#41; y la ventral &#40;principalmente corteza infral&#237;mbica&#41; en cuanto a los efectos del estr&#233;s cr&#243;nico&#44; por cuanto la liberaci&#243;n de DA evocada f&#225;sicamente es atenuada en la CPF dorsal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; mientras que es potenciada en la CPF ventral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito tambi&#233;n deterioros de la inducci&#243;n de la PLP en la CPF dorsal de los roedores con exposiciones cr&#243;nicas impredecibles al estr&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; mientras que nuestro estudio preliminar sugiere que la DLP &#40;en vez de la PLP como ocurre en la situaci&#243;n normal&#41; es inducida preferentemente en la CPF ventral con una estimulaci&#243;n de alta frecuencia tras las exposiciones a un estr&#233;s cr&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Estas observaciones concuerdan con la idea de que la DA t&#243;nica de fondo es un importante factor determinante de la polaridad de la inducci&#243;n de plasticidad sin&#225;ptica en la CPF&#44; mientras que la liberaci&#243;n de DA f&#225;sica desencadena generalmente una inducci&#243;n de plasticidad sin&#225;ptica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Una perturbaci&#243;n de este tipo de la inducci&#243;n de PLP y una forma anormal de inducci&#243;n de DLP tras el estr&#233;s cr&#243;nico en la CPF dorsal y ventral&#44; respectivamente&#44; podr&#237;an contribuir a producir diversas disfunciones cognitivas&#46; En la secci&#243;n S&#46;4 del Suplemento 1 se comentan otros aspectos de la importancia funcional de la plasticidad sin&#225;ptica y los posibles d&#233;ficit funcionales con las alteraciones de la plasticidad sin&#225;ptica en la CPF inducidas por el estr&#233;s cr&#243;nico&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alteraciones de la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en la esquizofrenia</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez es mayor la evidencia que sugiere que en la fisiopatolog&#237;a de la esquizofrenia intervienen deficiencias de la transmisi&#243;n sin&#225;ptica dopamin&#233;rgica y glutamat&#233;rgica&#46; Estudios recientes han identificado algunos genes que pueden estar involucrados en la esquizofrenia&#46; Las mol&#233;culas codificadas por estos genes desempe&#241;an un papel no solo en los procesos de neurodesarrollo sino tambi&#233;n en la transmisi&#243;n glutamat&#233;rgica y en la plasticidad sin&#225;ptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; se ha demostrado que la se&#241;alizaci&#243;n celular mediada por la neurregulina 1 &#40;NRG1&#41; y su receptor de uni&#243;n&#44; el erbB&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a> inducen una despotenciaci&#243;n de la PLP a trav&#233;s de la estimulaci&#243;n de los receptores D4 en el hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la se&#241;alizaci&#243;n NRG1&#47;erbB deteriora tambi&#233;n la corriente de NMDA y fomenta la p&#233;rdida espinal en las neuronas del hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia que respalda las perturbaciones del sistema del glutamato en la esquizofrenia se basa en que los antagonistas de canales abiertos dependientes de la actividad de los receptores de NMDA&#44; como fenciclidina &#40;PCP&#41; y MK-801&#44; causan s&#237;ntomas de tipo esquizofr&#233;nico en individuos normales e inducen un desencadenamiento de los s&#237;ntomas en los pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Dado que la activaci&#243;n de los receptores de NMDA es un proceso crucial para la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; estos antagonistas de receptores de NMDA producir&#237;an unos efectos devastadores a trav&#233;s de la perturbaci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica&#46; Sin embargo&#44; debido a sus complejas perturbaciones de sistemas m&#250;ltiples&#44; estos antagonistas de NMDA parecen producir unos efectos m&#225;s complicados que el simple antagonismo de todos los receptores de NMDA&#46; As&#237;&#44; los registros electrofisiol&#243;gicos de neuronas de la CPF mostraron que el MK-801 parece bloquear selectivamente los receptores de NMDA en las interneuronas inhibitorias&#44; y la desinhibici&#243;n resultante potencia la actividad de las neuronas piramidales en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Si los antagonistas de NMDA afectan a los receptores de NMDA tanto de las neuronas piramidales como de las interneuronas de manera uniforme&#44; es de esperar que se produzca un deterioro de la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica&#46; Sin embargo&#44; si los antagonistas de NMDA afectan realmente de manera selectiva a las interneuronas&#44; la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica podr&#237;a verse facilitada&#44; debido al desplazamiento del equilibrio entre el impulso excitatorio y el inhibitorio hacia el lado de la excitaci&#243;n&#46; Nuestra observaci&#243;n preliminar sugiere que la inyecci&#243;n sist&#233;mica de MK-801 produce una facilitaci&#243;n de larga duraci&#243;n&#44; de tipo PLP&#44; de las respuestas sin&#225;pticas en la v&#237;a hipocampo&#8211;CPF&#44; con lo que se ocluye la inducci&#243;n de la PLP por la estimulaci&#243;n de alta frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Esto podr&#237;a constituir una forma aberrante de PLP en la CPF esquizofr&#233;nica&#46; De hecho&#44; dado que la plasticidad sin&#225;ptica dependiente de DA se produce a trav&#233;s de una interacci&#243;n sin&#233;rgica de receptores de DA&#8211;NMDA&#44; el cambio del receptor de NMDA en la esquizofrenia podr&#237;a influir en la plasticidad sin&#225;ptica dependiente de DA aun sin que se produjeran cambios en el sistema de la DA&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios realizados en los modelos de perturbaci&#243;n del neurodesarrollo en la esquizofrenia en los roedores respaldan tambi&#233;n la perturbaci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en la CPF de la esquizofrenia&#46; El modelo animal con tratamiento prenatal con un f&#225;rmaco inductor de la metilaci&#243;n del ADN muestra que la inducci&#243;n de la PLP en la v&#237;a hipocampo&#8211;CPF es potenciada de manera anormal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En otro modelo de neurodesarrollo para la esquizofrenia &#40;en el que se causa una lesi&#243;n en el hipocampo neonatal mediante &#225;cido ibot&#233;nico&#41;&#44; se observ&#243; la aparici&#243;n pospuberal de una potenciaci&#243;n anormal de la actividad metab&#243;lica de las neuronas de la CPF en respuesta a la activaci&#243;n de DA mesocortical a trav&#233;s de una potenciaci&#243;n de la interacci&#243;n de los receptores D1&#8211;NMDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Dado que la interacci&#243;n de los receptores D1&#8211;NMDA es crucial para la inducci&#243;n de la PLP en la v&#237;a hipocampo&#8211;CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; es posible que la potenciaci&#243;n anormal de la inducci&#243;n de la PLP se de tambi&#233;n en este modelo animal&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas observaciones realizadas en la CPF en los modelos de neurodesarrollo en roedores para la esquizofrenia sugieren&#44; pues&#44; que una potenciaci&#243;n anormal de la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica podr&#237;a subyacer en una parte de la fisiopatolog&#237;a de la esquizofrenia&#46; Una implicaci&#243;n importante de estos resultados obtenidos en modelos animales es que la potenciaci&#243;n anormal de la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica contribuye a reducir el cociente se&#241;al&#47;ruido del procesamiento de los impulsos que llegan a la CPF&#44; con lo que se produce una asociaci&#243;n anormal de los est&#237;mulos y los impulsos motores eferentes &#40;es decir&#44; el aprendizaje asociativo&#41;&#44; como se ha descrito en pacientes esquizofr&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la corteza motora humana&#44; la facilitaci&#243;n y atenuaci&#243;n de tipo PLP y DLP de la excitabilidad cortical que puede inducirse mediante EAA con el enfoque de EMT est&#225;n reducidas en los pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#46;</span> Esto sugiere una perturbaci&#243;n y no una potenciaci&#243;n de los mecanismos de plasticidad sin&#225;ptica&#46; Adem&#225;s&#44; la reorganizaci&#243;n de la corteza motora inducida por EMT est&#225; comprometida en los pacientes esquizofr&#233;nicos en comparaci&#243;n con los individuos normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Esta discrepancia entre los modelos animales y los pacientes con esquizofrenia podr&#237;a atribuirse a m&#250;ltiples factores&#44; como las medicaciones neurol&#233;pticas utilizadas en los pacientes que participaron en estos estudios&#44; una diferencia en cuanto a la regi&#243;n cerebral &#40;CPF frente a corteza motora&#41; de inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica&#44; y la oclusi&#243;n de la plasticidad inducida por EMT a causa de una potenciaci&#243;n anormal de la plasticidad cortical espont&#225;nea ya existente en los cerebros con esquizofrenia&#46; En futuros estudios ser&#225; importante aclarar qu&#233; tipos de se&#241;ales err&#243;neamente codificadas est&#225;n potenciadas de manera persistente en el cerebro esquizofr&#233;nico&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Intervenci&#243;n dirigida a la plasticidad sin&#225;ptica para el tratamiento de la esquizofrenia</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La perturbaci&#243;n del procesamiento de la informaci&#243;n con una reducci&#243;n del cociente se&#241;al&#47;ruido en la CPF&#44; que permite el procesamiento de impulsos de llegada irrelevantes es una alteraci&#243;n que se ha involucradoen la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;73&#44;74</span></a>&#46; Hay diversos mecanismos a trav&#233;s de los cuales la CPF aumenta el cociente se&#241;al&#47;ruido del procesamiento de la informaci&#243;n&#46; La modificaci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica es uno de esos mecanismos&#59; ello da lugar a una facilitaci&#243;n y atenuaci&#243;n de los impulsos de llegada sin&#225;pticos&#44; con lo que se desplaza el equilibrio del procesamiento de la informaci&#243;n&#46; En consecuencia&#44; la modulaci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica podr&#237;a ser la base de un enfoque terap&#233;utico prometedor para el tratamiento de la esquizofrenia&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Receptor D1 de DA</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha propuesto&#44; y se ha demostrado en estudios realizados en animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> y en estudios humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; el papel de la activaci&#243;n de los receptores D1 de DA en la mejora de la funci&#243;n cognitiva y la plasticidad&#46; Desde hace alg&#250;n tiempo se ha sugerido un papel principal de la DA en el aumento del cociente se&#241;al&#47;ruido en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; pero todav&#237;a no disponemos de ligandos selectivos que permitan verificar de manera directa esta hip&#243;tesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; En un reciente estudio de im&#225;genes de resonancia magn&#233;tica cerebral se observ&#243; que la administraci&#243;n subcut&#225;nea de un agonista de D1&#44; dihidrexina&#44; en pacientes esquizofr&#233;nicos produc&#237;a un aumento agudo del flujo sangu&#237;neo cerebral en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; La activaci&#243;n de los receptores D1 podr&#237;a aumentar la activaci&#243;n metab&#243;lica de la CPF presuntamente hipofuncional en los individuos esquizofr&#233;nicos&#44; y esto podr&#237;a respaldar el desarrollo de agentes con selectividad para los receptores D1 como tratamiento para la esquizofrenia&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">F&#225;rmacos antipsic&#243;ticos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos antipsic&#243;ticos pueden modular la inducci&#243;n de PLP y DLP en muchas regiones cerebrales&#46; Sin embargo&#44; sus efectos sobre la PLP&#47;DLP difieren en las distintas &#225;reas del cerebro&#44; en funci&#243;n de que se utilice un f&#225;rmaco antipsic&#243;tico t&#237;pico o uno at&#237;pico&#46; Se ha observado que los tratamientos subcr&#243;nicos con el antipsic&#243;tico t&#237;pico haloperidol fomentan la PLP en el estriado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; En cambio&#44; los tratamientos agudos con haloperidol bloquean la PLP en el hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; mientras que el antipsic&#243;tico at&#237;pico clozapina facilita la PLP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a> en el hipocampo&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la CPF&#44; el tratamiento agudo con clozapina pero no el de haloperidol&#44; facilita la inducci&#243;n de la PLP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> en la v&#237;a hipocampo&#8211;CPF&#46; Adem&#225;s&#44; los tratamientos con clozapina revierten los deterioros inducidos por el estr&#233;s agudo en la inducci&#243;n de la PLP en esa v&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Los tratamientos agudos de clozapina potencian la inducci&#243;n de la PLP en los circuitos locales de la CPF en preparaciones de cortes&#44; mientras que los tratamientos subcr&#243;nicos de clozapina aten&#250;an la inducci&#243;n de la PLP en el circuito local de la CPF en preparaciones de cortes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span></a>&#46; La ausencia de efecto del antagonista de D2 haloperidol sobre la inducci&#243;n de la PLP en la v&#237;a hipocampo&#8211;CPF concuerda con la observaci&#243;n de que un pretratamiento con un antagonista D2 no produce efecto alguno sobre la inducci&#243;n de la PLP en esta v&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Sin embargo&#44; nuestro estudio reciente ha demostrado tambi&#233;n que el agonista de D2 aten&#250;a la potenciaci&#243;n anormal de la PLP en la v&#237;a hipocampo&#8211;CPF en un modelo animal de la esquizofrenia con el tratamiento prenatal con un f&#225;rmaco inductor de la metilaci&#243;n del ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Aunque existe una controversia en cuanto a la evoluci&#243;n temporal de la acci&#243;n terap&#233;utica de los f&#225;rmacos antipsic&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#44; pueden alcanzarse unos efectos terap&#233;uticos suficientes despu&#233;s de tratamientos subcr&#243;nicos repetidos con estos f&#225;rmacos&#46; La inhibici&#243;n cr&#243;nica de los receptores D2 regula positivamente su expresi&#243;n en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; en donde podr&#237;a normalizarse la potenciaci&#243;n anormal de la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica&#46; En cambio&#44; los antipsic&#243;ticos at&#237;picos poseen afinidades para los receptores de NA y de 5-HT superiores a las de los receptores de DA&#46; As&#237; pues&#44; podr&#237;a conseguirse una modulaci&#243;n de la inducci&#243;n de la PLP en la CPF con clozapina a trav&#233;s de los receptores de NA y de 5-HT en vez de los receptores de DA&#44; puesto que se ha demostrado que la estimulaci&#243;n de los receptores tanto de DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a> como de NA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a> y de 5-HT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> modula la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en la CPF&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Receptor de glutamato metabotr&#243;pico del grupo II</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez es mayor la evidencia que indica que es probable que el sistema del glutamato intervenga en la fisiopatolog&#237;a de la esquizofrenia&#46; Recientemente se ha prestado mucha atenci&#243;n al receptor de glutamato metabotr&#243;pico &#40;mGluR&#41; como posible diana terap&#233;utica en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Los tratamientos con el agonista de mGluR del grupo II durante varias semanas en un ensayo cl&#237;nico produjeron una mejor&#237;a significativa de los s&#237;ntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#44; con unos efectos secundarios m&#237;nimos&#44; aunque este resultado no ha sido reproducido todav&#237;a&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los mecanismos celulares a trav&#233;s de los cuales el agonista de mGluR del grupo II alcanza estas mejoras terap&#233;uticas podr&#237;a estar relacionado con la inhibici&#243;n de la funci&#243;n del receptor 5-HT2A producida por la activaci&#243;n del mGluR grupo II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88&#44;89</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; hay evidencias crecientes que sugieren que la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en la CPF podr&#237;a estar tambi&#233;n en la base de los efectos terap&#233;uticos del agonista de mGluR del grupo II&#46; En primer lugar&#44; la administraci&#243;n del agonista de mGluR del grupo II solo en el hipocampo y la corteza &#40;incluida la CPF&#41; puede inducir una reducci&#243;n persistente&#44; de tipo DLP&#44; de las respuestas sin&#225;pticas excitatorias&#44; sin una estimulaci&#243;n tet&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;90</span></a>&#44; lo cual sugiere que la activaci&#243;n del mGluR del grupo II inhibe los est&#237;mulos aferentes sin&#225;pticos inespec&#237;ficos que llegan a las neuronas&#46; En cambio&#44; la activaci&#243;n del mGluR del grupo II combinada con una estimulaci&#243;n tet&#225;nica de grupos espec&#237;ficos de impulsos aferentes induce una PLP en el hipocampo y la corteza<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90&#44;91</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; el mGluR del grupo II parece tener un doble papel en la inducci&#243;n de plasticidad sin&#225;ptica&#58; suprime el ruido de fondo de la actividad neural mediante la inducci&#243;n de la DLP &#40;ya que no se requiere estimulaci&#243;n tet&#225;nica&#41; y simult&#225;neamente permite la inducci&#243;n de la PLP que puede ser desencadenada por impulsos espec&#237;ficos que transportan una informaci&#243;n importante &#40;por ejemplo&#44; imitado por la estimulaci&#243;n tet&#225;nica&#41;&#46; Estos mecanismos aumentan el cociente se&#241;al&#47;ruido en el procesamiento de la informaci&#243;n&#46; Es importante se&#241;alar que&#44; puesto que la PLP que se produce a trav&#233;s del mGluR del grupo II es independiente de la activaci&#243;n de los receptores de NMDA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90&#44;91</span></a>&#44; este mecanismo no se ve afectado por un receptor de NMDA que sea ya disfuncional como se ha propuesto que ocurre en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Terapia de remediaci&#243;n cognitiva</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las deficiencias cognitivas son uno de los s&#237;ntomas centrales de la esquizofrenia&#46; Los estudios realizados han puesto de relieve que la terapia de remediaci&#243;n cognitiva &#40;es decir&#44; la terapia conductual realizada con un entrenamiento amplio en tareas cognitivas como el <span class="elsevierStyleItalic">Wisconsin Card Sorting Test</span> &#91;por ejemplo&#44; aproximadamente 4&#8211;5 sesiones de entrenamiento&#47;semana durante 10 semanas&#93;&#41; pueden mejorar de manera efectiva la disfunci&#243;n cognitiva en m&#225;s de la mitad de los pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Esta recuperaci&#243;n de las funciones puede obtenerse o bien mediante mecanismos de compensaci&#243;n similares a los que se observan con frecuencia tras una lesi&#243;n cerebral como la causada por un ictus&#44; en que la funci&#243;n realizada por la regi&#243;n cerebral perdida es compensada por su asunci&#243;n por parte de otras &#225;reas cerebrales&#44; o bien con el simple restablecimiento de la actividad cerebral que realiza la funci&#243;n espec&#237;fica&#46; En ambos casos&#44; la plasticidad sin&#225;ptica podr&#237;a desempe&#241;ar un papel crucial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mejor&#237;a cognitiva alcanzada con la terapia es de larga duraci&#243;n&#44; y persiste durante 1 a&#241;o tras el cese del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Las exploraciones de imagen funcionales en los pacientes con esquizofrenia durante la realizaci&#243;n de tareas cognitivas ha puesto de manifiesto que se produce un aumento de la actividad de la CPF como resultado de las sesiones repetidas de terapia de remediaci&#243;n cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#44; lo cual sugiere que podr&#237;a intervenir en ello una facilitaci&#243;n de la actividad neural de larga duraci&#243;n&#44; como la PLP&#46; Tambi&#233;n hay estudios que muestran un aumento de la actividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> y cambios asociados en la expresi&#243;n de los receptores D1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a> en la CPF despu&#233;s de un entrenamiento en una tarea de memoria operativa en individuos normales&#44; lo cual indica que en el entrenamiento en tareas cognitivas interviene una inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en la red de la CPF&#44; que es dependiente de los receptores D1&#46; Adem&#225;s&#44; la recompensa monetaria&#44; que se sabe que activa el sistema de la DA&#44; parece potenciar los resultados de la terapia de rehabilitaci&#243;n cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#44; lo cual sugiere la intervenci&#243;n de mecanismos dependientes de la DA&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos celulares de la plasticidad sin&#225;ptica y su papel fisiol&#243;gico y conductual han sido ampliamente investigados en regiones cerebrales como el hipocampo&#44; pero han sido relativamente poco estudiados en la CPF&#46; No obstante&#44; cada vez es mayor la evidencia que sugiere que la CPF posee la maquinaria celular que permite la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en su red&#44; lo cual se pone especialmente de manifiesto en la potente modulaci&#243;n ejercida por las monoaminas&#46; Adem&#225;s&#44; se ha sugerido un papel funcional de la plasticidad sin&#225;ptica en la CPF tanto en estudios realizados en animales como en las investigaciones en humanos &#40;v&#233;ase S&#46;4 en el Suplemento 1&#41;&#46; Dado que la CPF est&#225; situada en una posici&#243;n en la que se integran la aferentes procedentes de m&#250;ltiples &#225;reas corticales y subcorticales&#44; la inducci&#243;n de la plasticidad sin&#225;ptica en esas aferentes desempe&#241;ar&#225; un papel importante en la integraci&#243;n de la informaci&#243;n y&#44; por tanto&#44; de las funciones cognitivas&#44; a trav&#233;s de la modificaci&#243;n de la intensidad de la conectividad entre la CPF y otras estructuras cerebrales&#46; De esta forma&#44; la plasticidad sin&#225;ptica podr&#237;a formar las asociaciones de est&#237;mulos de llegada multimodales que tienen lugar en esa regi&#243;n cerebral&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia de la plasticidad sin&#225;ptica en la CPF se ve reforzada por su posible alteraci&#243;n en diversos trastornos psiqui&#225;tricos y neurol&#243;gicos&#44; como la esquizofrenia&#44; los trastornos del estado de &#225;nimo&#44; la drogadicci&#243;n y la enfermedad de Alzheimer &#40;S&#46;5 en el Suplemento 1&#41;&#46; Actualmente nos encontramos en la c&#250;spide de un mejor conocimiento de la importancia del papel concertado de los sistemas de receptores de DA&#44; mGluR del grupo II y nicot&#237;nico en la modulaci&#243;n de los procesos cognitivos en la CPF&#46; Un conocimiento de las acciones moduladoras de la plasticidad sin&#225;ptica podr&#237;a conducirnos finalmente a una perspectiva importante para mejorar las opciones terap&#233;uticas de estos trastornos&#44; adem&#225;s de llevarnos a un mejor conocimiento de la fisiopatolog&#237;a de la esquizofrenia&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos contando con la financiaci&#243;n de una Canadian Institute of Health Research New investigador Award &#40;YG&#41;&#44; del Ministerio de investigaci&#243;n de Francia y del Centre National de la Recherche Scientifique &#40;SO&#41;&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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          "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CPF&#58; corteza prefrontal&#59; DA&#58; dopamina&#59; DCP&#58; depresi&#243;n a corto plazo&#59; DLP&#58; depresi&#243;n a largo plazo&#59; EAAe&#58; facilitaci&#243;n de tipo PLP con estimulaci&#243;n asociativa apareada&#59; EAAi&#58; atenuaci&#243;n de tipo DLP con estimulaci&#243;n asociativa apareada&#59; ECDt&#58; estimulaci&#243;n con corriente directa transcraneal&#59; PLP&#58; potenciaci&#243;n a largo plazo&#59; PCP&#58; potenciaci&#243;n a corto plazo&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tipos de plasticidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Preparaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Receptores de DA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Referencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Plasticidad a largo plazo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Estudios en animales</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Circuito local&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corte <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D1 y D2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&#44; 23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Capa I-II -&#62; V&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Requiere una presencia t&#243;nica de DA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Circuito local&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corte <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D1 o D2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Capa I-II -&#62; V&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">L&#237;mbico -&#62; CPF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Solamente D1 &#40;Atenuaci&#243;n con la estimulaci&#243;n de D2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44; 42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">L&#237;mbico -&#62; CPF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No hay referencias disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Estudios humanos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ECDt cat&#243;dica &#40;&#8764; PLP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D1 o D2 &#40;Requiere una activaci&#243;n m&#225;s potente de D1 bajo bloqueo de D2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48&#44; 49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ECDt an&#243;dica &#40;&#8764; DLP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D1 o D2 &#40;Requiere una activaci&#243;n m&#225;s potente de D1 bajo bloqueo de D2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EAAe &#40;&#8764; PLP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Solamente D1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EAAi &#40;&#8764; DLP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D1 o D2 &#40;Requiere una activaci&#243;n m&#225;s potente de D1 bajo bloqueo de D2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Plasticidad a corto plazo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">PCP</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Circuito local &#40;Capa II-III -&#62; V&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D1 y D2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#46;2 en el Suplemento 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">PCP</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Circuito local&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Capa I-II -&#62; V&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corte <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Solamente D1 &#40;o D1 y D2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#46;3 en el Suplemento 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Capa V -&#62; V&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corte <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Solamente D1 &#40;o D1 y D2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#46;3 en el Suplemento 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DCP</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Circuito local&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Corte <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#47; <span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No hay referencias disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">PCP</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">L&#237;mbico -&#62; CPF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Solamente D1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#46;2 en el Suplemento 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DCP</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">L&#237;mbico -&#62; CPF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No hay referencias disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Excitabilidad intr&#237;nseca</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">PLP-IE r &#40;o E-S&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Corte <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Solamente D1 &#40;o D1 y D2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#46;12 en el Suplemento 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 11345934
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.psiq.2009.08.001

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