¿Neurodesarrollo o neurodegeneración? Estado actual

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Es muy heterogénea, pudiendo presentar una amplia gama de síntomas, y se caracteriza por un curso crónico y a menudo incapacitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. A pesar de los avances en su conocimiento, y sin poner en duda la aportación de los actuales tratamientos, que entre otros hechos han permitido la desinstitucionalización de los pacientes, todavía hoy quedan muchos aspectos de la enfermedad por comprender, entre ellos los mecanismos determinantes del curso y del pronóstico de la enfermedad. Su conocimiento es clave para poder mejorar las estrategias de tratamiento actuales y así disminuir la discapacidad asociada a la enfermedad, ya que todavía es una de las principales causas de discapacidad en gente joven<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Sin embargo, en las últimas décadas, gracias a la evolución de diferentes técnicas, entre ellas la neuroimagen, hay un importante progreso en el conocimiento de su posible etiopatogenia.Existen 2 hipótesis etiopatogénicas principales en la esquizofrenia: la hipótesis del neurodesarrollo y la hipótesis neurodegenerativa. Dichas hipótesis no son mutuamente excluyentes, e incluso podrían ser complementarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. El objetivo del presente trabajo es revisar críticamente el estado actual de dichas hipótesis.Hipótesis del neurodesarrolloLa hipótesis del neurodesarrollo postula que la esquizofrenia provendría de un trastorno precoz del desarrollo cerebral, de causa genética y ambiental. Este anormal desarrollo sería prácticamente silente durante la infancia y comenzaría a hacerse patente durante la adolescencia-principio de la vida adulta con la maduración cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,5</a>. Múltiples datos apoyan esta teoría:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Múltiples estudios de neuroimagen que encuentran alteraciones cerebrales, como dilatación de los ventrículos laterales o disminución de sustancia gris global o en regiones corticales concretas, desde el primer episodio psicótico o incluso antes del comienzo de la enfermedad, como se ha observado en estados de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6-10</a>. Podemos destacar, entre los diferentes estudios, el metaanálisis de Vita et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>, que incluye 21 estudios de primeros episodios psicóticos versus controles sanos. Se observa en los primeros episodios, respecto a los controles sanos, una disminución del volumen cerebral total y del hipocampo, y aumento del volumen ventricular. En estados de alto riesgo para psicosis cabe destacar el metaanálisis de 19 estudios realizados en pacientes de alto riesgo para psicosis versus controles sanos con voxel-based morphometry (VBM), de Fusar-Poli et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, que incluye una muestra total de 701 controles y 896 pacientes de alto riesgo. Se observa una disminución de sustancia gris en sujetos de alto riesgo respecto controles, en zonas temporoparietales, prefrontales y límbicas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Estudios de cohortes en sujetos con complicaciones obstétricas o perinatales, donde se observa mayor riesgo de presentar esquizofrenia en aquellos sujetos que han sufrido complicaciones obstétricas o perinatales. De entre las complicaciones, se han descrito concretamente hemorragias periventriculares, hipoxia, accidentes isquémicos e infecciones virales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,12</a>. Brown<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>, en una revisión de las infecciones perinatales y el riesgo de esquizofrenia, indica un aumento de riesgo de 10-20 veces de presentar esquizofrenia después de exposición prenatal a rubéola; un aumento de riesgo de 7 veces después de infección por influenza en el primer trimestre y de 3 veces en mitad de la gestación y un incremento de 2,5 veces cuando hay presencia de anticuerpos anti-Toxoplamsa gondii.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•Diversas alteraciones genéticas que se han asociado a la esquizofrenia implican genes involucrados en la proliferación neuronal, migración o formación de sinapsis, como DISC1 o NRG1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•La mayor prevalencia de anomalías físicas menores, derivadas del ectodermo, en pacientes con esquizofrenia que en la población general, que son indicativas de una alteración en el desarrollo del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•La presencia de alteraciones cognitivas y clínicas premórbidas. En un estudio poblacional de seguimiento a 45 años de la Copenaghen Birth Cohort se observa que los pacientes que desarrollan posteriormente esquizofrenia presentan una historia de retraso en la consecución de los hitos madurativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Por otro lado, en un metaanálisis de 19 estudios que investigan las alteraciones premórbidas en el coeficiente intelectual (QI) de pacientes que desarrollaran esquizofrenia respecto controles sanos, se observa una diminución del QI en los sujetos que desarrollaran esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•Estudios neuropatológicos, que han fallado en demostrar consistentemente cambios neurodegenerativos (mayor presencia de gliosis que en controles) y observan alteraciones de la citoarquitectura compatibles con una enfermedad del neurodesarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.</li></ul>Las alteraciones del desarrollo temprano hemos visto que comportan la aparición de signos y síntomas sutiles durante la infancia y la adolescencia. Para explicar el retraso en la completa expresión de la enfermedad hacia el final de la adolescencia se ha sugerido que esta se hace evidente cuando el cerebro alcanza su madurez funcional, especialmente el córtex prefrontal, y se produce eliminación de conexiones cerebrales y potenciación de otras. Entonces el cerebro ya no es capaz de resistir estos cambios y eclosiona la enfermedad. Además, en esta época se añaden también factores ambientales (estrés, tóxicos) y hormonales que pueden contribuir al inicio de la enfermedad. Las alteraciones del neurodesarrollo también podrían influir en esta regulación anormal de la maduración cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Es importante destacar que a pesar de que fue formulada hace más de 2 décadas, y de la enorme evidencia que la sustenta, pocos cambios en el tratamiento relacionados con su conocimiento se han hecho, y es tan solo recientemente que se empieza a valorar una reconceptualización del tratamiento desde el neurodesarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>.Diversos autores han sugerido considerar 4 estadios en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>, desde la época de riesgo no sintomática prácticamente (estadio1), a los pródromos (estadio2), a la psicosis aguda (estadio3) y a la psicosis con discapacidad crónica (estadio4). Debería encontrarse la manera de poder diagnosticar estos estadios adecuadamente y actuar en cada una de ellos, siendo capaces ya desde la época de riesgo de actuar sobre las alteraciones cerebrales que llevan de esta etapa de riesgo asintomática a los pródromos, y así sucesivamente, como se ha hecho con muchas otras enfermedades, como con la enfermedad coronaria.Ya se ha realizado un enorme trabajo para intentar definir el estadio prodrómico y poder tratarlo, aunque la sensibilidad y la especificidad de las herramientas diagnósticas actuales todavía podrían mejorar. La neurociencia cognitiva podría tener un papel crucial en el incremento de la sensibilidad y la especificidad de la detección adecuada de esta época prodrómica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. Los resultados de la intervención en esta fase todavía son, como mucho, modestos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Por lo que respeta al estadio1, es preciso primariamente que conozcamos todos los factores genéticos, epigenéticos, cognitivos y fisiológicos que dan vulnerabilidad a la enfermedad y conocer cómo actúan, para entonces poder realizar abordajes preventivos.Como hemos visto, con la hipótesis del neurodesarrollo se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de la enfermedad. Sin embargo, no parece poder explicar otros aspectos clave, como el curso deteriorante observado en muchos pacientes, sobre todo después del comienzo de la enfermedad.Hipótesis neurodegenerativaLa hipótesis neurodegenerativa, en cambio, señala la existencia de un proceso patológico activo asociado al curso de la enfermedad, y más concretamente a los periodos de exacerbación, por neurotoxicidad de la psicosis aguda, que explicaría el progresivo deterioro observado en algunos de estos pacientes, sobre todo en los primeros años después del comienzo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>.Esta hipótesis está apoyada fundamentalmente por:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">•Estudios de seguimiento clínico después del inicio de la enfermedad, que observan un deterioro en el funcionamiento de los pacientes durante el seguimiento, sobre todo en los pacientes que han presentado mayor tiempo de sintomatología psicótica positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">•Estudios prospectivos de neuroimagen, que observan una pérdida acelerada de tejido cerebral o dilatación de los ventrículos, sobre todo en los primeros años de evolución de la enfermedad.</li></ul>Diversos estudios prospectivos en pacientes crónicos o en diferentes fases de la enfermedad han encontrado alteraciones progresivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26,27</a>. Sin embargo, parece que es en los primeros años después del comienzo que se producen la mayor parte de los cambios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Además, los estudios en pacientes crónicos tienen el inconveniente de que se realizan en pacientes que ya suelen haber tomado medicación durante mucho tiempo.Específicamente, en el seguimiento desde el inicio de la enfermedad algunos estudios han encontrado mayor dilatación de los ventrículos respecto a los controles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28-31</a>, disminución respecto a los controles de sustancia gris global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>, o disminución de sustancia gris en áreas específicas, principalmente temporales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">32-34</a> y frontales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">32,35</a>. Sin embargo, algún estudio prospectivo o no ha encontrado cambios con la evolución respecto a los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>, o incluso se ha descrito una reversibilidad de los cambios iniciales en la sustancia gris después de un año de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>.Esta no consistencia absoluta de los resultados podría deberse a diferentes factores: la propia heterogeneidad de la enfermedad (que incluye una amplia variedad de síntomas y evoluciones diferentes, y este hecho puede influir en los cambios cerebrales), el tamaño de la muestra, el diferente tiempo de seguimiento (los estudios mencionados incluyen periodos de seguimiento muy variables) y las técnicas de imagen utilizadas.El tamaño de la muestra, en la mayoría de estudios longitudinales realizados hasta hace poco y dada la complejidad de dichos estudios, solía incluir muestras pequeñas, y quizá no tenían la potencia suficiente para detectar todos los cambios.Por lo que respeta al tiempo de seguimiento, algunos estudios incluyen periodos de seguimiento cortos, pudiendo no ser suficientes para detectar algunos cambios, que parecen ocurrir sobre todo en los primeros 5años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.Por otro lado, la técnica de imagen empleada también es variable; algunos estudios utilizan regiones de interés específicas, como el giro temporal superior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>, o una combinación de determinadas regiones de interés<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29,30,36,38</a>, por lo que no han podido detectar algunos cambios en zonas no estudiadas.En este sentido, es importante destacar el estudio longitudinal, a 18años, de Andreasen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>, desde el inicio de la enfermedad, con diferentes medidas transversales, con una muestra de 202 pacientes y 105 controles y con un método de análisis de imágenes automático que permite estudiar múltiples áreas cerebrales. Los autores encuentran una disminución en la sustancia gris cerebral total, en la frontal y en el tálamo, disminución de sustancia blanca total, frontal y parietal y aumento de líquido cefalorraquídeo. Además, estos cambios ocurren sobre todo al inicio del seguimiento y de forma importante en un subgrupo de pacientes, únicamente.A pesar de que, como hemos visto, cada vez hay más consistencia en la presencia de cambios cerebrales progresivos, existen todavía algunas cuestiones por resolver, principalmente la correlación con el pronóstico y el posible efecto de la gravedad de la enfermedad, del tratamiento o de los tóxicos en estos cambios progresivos.Por lo que respecta al pronóstico, diversos autores han investigado la relación entre los cambios cerebrales progresivos y la evolución de la enfermedad. Cahn et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,40</a> encontraron una relación entre mayores cambios cerebrales en el primer año del comienzo de la enfermedad y un peor pronóstico a los 2 y 5años. Lieberman et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> encontraron que el aumento de los ventrículos se asociaba a peor pronóstico. En contraposición, DeLisi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>, en un estudio a 10años, hallaron que una mayor dilatación de los ventrículos durante el seguimiento se asociaba a mejor pronóstico. Gur et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a> también observaron que los cambios frontales durante la evolución estaban asociados con mejor pronóstico cognitivo.Aparte de los factores mencionados previamente para poder explicar la falta de consistencia de algunos estudios, debemos añadir aquí también las diferentes medidas de pronóstico utilizadas (escalas de funcionamiento y clínicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,30,40</a>, recaídas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> o medidas neuropsicológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>), el momento en el que se realizan, y si realmente se mide el pronóstico o el curso de la enfermedad en los años iniciales. Como el declive funcional de los pacientes se produce los primeros 5años después del comienzo de la enfermedad, y estos son seguidos de una relativa estabilidad clínica, estudios con periodos más cortos de seguimiento abarcarían épocas durante las cuales la enfermedad y el pronóstico todavía serían muy inestables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>.Por otro lado, si revisamos el efecto del tratamiento en los cambios cerebrales progresivos, algunos estudios previos habían señalado un efecto diferencial de los antipsicóticos típicos y atípicos, con una mayor pérdida de tejido cerebral global y en áreas corticales con los antipsicóticos típicos y un aumento de ganglios basales, especialmente el caudado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">41-43</a>. Lieberman et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a> llevaron a cabo un estudio longitudinal doble ciego aleatorizado con haloperidol y olanzapina en pacientes con un primer episodio psicótico, observando con el seguimiento una mayor y significativa pérdida de sustancia gris en los pacientes tratados con haloperidol que en los tratados con olanzapina. En un estudio prospectivo, Van Haren et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> encontraron un menor decremento de tejido neuronal en zonas frontales en los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Sin embargo, estudios recientes que han abordado más directamente este tema, con muestras grandes, encuentran un papel en la pérdida de tejido cerebral global y en áreas corticales tanto con los antipsicóticos típicos como con los atípicos.Fusar-Poli et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>, en un reciente metaanálisis que incluye 30 estudios de neuroimagen longitudinales, investigan el papel independiente de diferentes factores en los cambios cerebrales progresivos en la esquizofrenia (tratamiento, tiempo de evolución de la enfermedad y gravedad de esta). Los autores concluyen que la disminución de sustancia gris está correlacionada con una mayor dosis acumulada de fármacos antipsicóticos, típicos y atípicos, y no con la gravedad de la enfermedad o con la duración de esta. Ho et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>, en un estudio longitudinal de 211 primeros episodios psicóticos, también investigan el papel independiente de diversos factores en la pérdida cerebral. Los autores concluyen que tanto los antipsicóticos típicos como los atípicos, independientemente de la gravedad de la enfermedad, están asociados con una pérdida generalizada de tejido cerebral y un aumento específico del putamen. Sin embargo, estos autores sí observan una moderada relación de la gravedad de la enfermedad con los cambios cerebrales progresivos. Estos resultados son congruentes con estudios recientes controlados en monos macacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">47,48</a>, donde se observa una pérdida de tejido cerebral equivalente en los monos tratados con haloperidol y olanzapina respecto a placebo. Además, la neuropatología asociada a esta pérdida neuronal recuerda a la observada en estudios post mórtem en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a> (disminución de los astrocitos, disminución de la arborización y de las espinas dendríticas y aumento de densidad neuronal sin muerte neuronal).A pesar de la importancia de estos datos, no debemos olvidar que antes de la introducción del tratamiento antipsicótico ya se había descrito un progresivo aumento ventricular durante la evolución de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>. Además, se ha descrito una progresiva pérdida de tejido cerebral en familiares de pacientes y estados de alto riesgo, sin medicación antipsicótica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,51</a>. Todo ello indica que a pesar de que el tratamiento antipsicótico contribuya a esta pérdida progresiva de tejido cerebral, esta no puede ser completamente explicada por el tratamiento.Por lo que respecta al papel de los tóxicos en los cambios cerebrales progresivos, cabe destacar el trabajo longitudinal ya mencionado, con una amplia muestra, de Ho et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>, donde se investiga el papel de diferentes factores en los cambios cerebrales progresivos. Los autores observan que el consumo de tóxicos prácticamente no tiene efecto en los cambios cerebrales durante el seguimiento. Sin embargo, cabe destacar que los estudios que han analizado específicamente el consumo de cannabis indican que el cannabis podría tener un papel en los cambios progresivos asociados a la esquizofrenia.Los estudios realizados en controles que consumen cannabis no han podido identificar claramente cambios estructurales asociados al consumo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>, y varios trabajos transversales que han investigado cambios cerebrales en primeros episodios psicóticos de pacientes que consumen cannabis y pacientes que no consumen cannabis no han encontrado diferencias entre los 2 grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">53,54</a>. Sin embargo, diversos estudios longitudinales indican que el cannabis sí tendría un papel en esta pérdida de tejido cerebral progresiva observada en la psicosis. Rais et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>, en un estudio de seguimiento en pacientes con esquizofrenia, mostraron mayor pérdida de sustancia gris e incremento de los ventrículos en los pacientes que consumían cannabis, y otro estudio halló que los pacientes con un primer episodio psicótico que consumían cannabis presentaban menor grosor cortical en el cingulado anterior y el córtex prefrontal dorsolateral durante el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. Sabemos que el consumo de cannabis se ha asociado a un peor pronóstico funcional en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">56,57</a>. Una posible explicación para todos estos datos sería que el cannabis amplifique la vulnerabilidad cerebral preexistente de la esquizofrenia.Finalmente, es importante mencionar que, aunque los cambios progresivos encontrados con la evolución de la enfermedad sean sutiles, como lo mayoría de los cambios que encontramos en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>, reflejan alteraciones microscópicas que pueden causar disfunción de la región afectada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>. Se han planteado diversos mecanismos potenciales de neurotoxicidad: liberación de aminoácidos excitotóxicos vinculados al glutamato, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo o reducción del soporte neurotrófico. Todos ellos podrían causar una activación prematura de mecanismos apoptóticos neuronales y sinápticos. Así, se ha sugerido una apoptosis localizada en las neuritas y terminales sinápticos, sin causar muerte neuronal, como posible mecanismo responsable de esta degeneración, dados los hallazgos post mórtem del tejido neuronal de los pacientes con esquizofrenia, con reducción del soma, disminución de las espinas dendríticas y de los terminales sinápticos, junto con el hallazgo de proteínas reguladoras de la apoptosis alteradas en el zonas corticales de pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>.ConclusionesHay suficiente evidencia de que existe una alteración en el neurodesarrollo en la esquizofrenia. A pesar de la evidencia que la sustenta, pocos cambios en el tratamiento relacionados con dicha alteración en el neurodesarrollo se han llevado a cabo. Sin embargo, recientemente se está empezando a valorar una reconceptualización del tratamiento, desde la época de riesgo no sintomática prácticamente, a la etapa prodrómica, a la psicosis aguda y a la discapacidad crónica. Para ello todavía es necesario un mayor conocimiento de cada una de estas etapas y su diagnóstico, para un adecuado tratamiento. Por otro lado, la alteración del neurodesarrollo no parece poder explicar toda la etiopatogenia de la enfermedad. Cada vez hay más consistencia de que también existen cambios cerebrales progresivos asociados a la enfermedad, y algunos de ellos parecen asociados al tratamiento. Sin embargo, todavía no queda clara la relevancia clínica de dichos cambios y del efecto del tratamiento y de la duración de la enfermedad. Para poder responder a estas preguntas y así poder actuar sobre dichos cambios progresivos, tal como varios autores han sugerido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>, serían necesarios estudios longitudinales con amplias muestras (multicéntricos), con largos periodos de seguimiento y evaluaciones regulares, combinando la neuroimagen con otras técnicas moleculares que nos permitan conocer los mecanismos moleculares responsables de estos cambios.Conflicto de interesesLa autora declara no tener conflicto de intereses alguno en relación con el tema y el contenido de este artículo." 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Revisión

¿Neurodesarrollo o neurodegeneración? Estado actual

Neurodevelopment or neurodegeneration? An update

Anna Mané

Institut de Neuropsiquiatria i Adiccions, Parc de Salut Mar, Fundació IMIM, Centro de Investigación en Red de Salud Mental (CIBERSAM) G04, Barcelona, España

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Su conocimiento es clave para poder mejorar las estrategias de tratamiento actuales y as&#237; disminuir la discapacidad asociada a la enfermedad&#44; ya que todav&#237;a es una de las principales causas de discapacidad en gente joven<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; gracias a la evoluci&#243;n de diferentes t&#233;cnicas&#44; entre ellas la neuroimagen&#44; hay un importante progreso en el conocimiento de su posible etiopatogenia&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 2 hip&#243;tesis etiopatog&#233;nicas principales en la esquizofrenia&#58; la hip&#243;tesis del neurodesarrollo y la hip&#243;tesis neurodegenerativa&#46; Dichas hip&#243;tesis no son mutuamente excluyentes&#44; e incluso podr&#237;an ser complementarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El objetivo del presente trabajo es revisar cr&#237;ticamente el estado actual de dichas hip&#243;tesis&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Hip&#243;tesis del neurodesarrollo</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hip&#243;tesis del neurodesarrollo postula que la esquizofrenia provendr&#237;a de un trastorno precoz del desarrollo cerebral&#44; de causa gen&#233;tica y ambiental&#46; Este anormal desarrollo ser&#237;a pr&#225;cticamente silente durante la infancia y comenzar&#237;a a hacerse patente durante la adolescencia-principio de la vida adulta con la maduraci&#243;n cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; M&#250;ltiples datos apoyan esta teor&#237;a&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#250;ltiples estudios de neuroimagen que encuentran alteraciones cerebrales&#44; como dilataci&#243;n de los ventr&#237;culos laterales o disminuci&#243;n de sustancia gris global o en regiones corticales concretas&#44; desde el primer episodio psic&#243;tico o incluso antes del comienzo de la enfermedad&#44; como se ha observado en estados de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6-10</span></a>&#46; Podemos destacar&#44; entre los diferentes estudios&#44; el metaan&#225;lisis de Vita et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; que incluye 21 estudios de primeros episodios psic&#243;ticos versus controles sanos&#46; Se observa en los primeros episodios&#44; respecto a los controles sanos&#44; una disminuci&#243;n del volumen cerebral total y del hipocampo&#44; y aumento del volumen ventricular&#46; En estados de alto riesgo para psicosis cabe destacar el metaan&#225;lisis de 19 estudios realizados en pacientes de alto riesgo para psicosis versus controles sanos con <span class="elsevierStyleItalic">voxel-based morphometry</span> &#40;VBM&#41;&#44; de Fusar-Poli et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; que incluye una muestra total de 701 controles y 896 pacientes de alto riesgo&#46; Se observa una disminuci&#243;n de sustancia gris en sujetos de alto riesgo respecto controles&#44; en zonas temporoparietales&#44; prefrontales y l&#237;mbicas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios de cohortes en sujetos con complicaciones obst&#233;tricas o perinatales&#44; donde se observa mayor riesgo de presentar esquizofrenia en aquellos sujetos que han sufrido complicaciones obst&#233;tricas o perinatales&#46; De entre las complicaciones&#44; se han descrito concretamente hemorragias periventriculares&#44; hipoxia&#44; accidentes isqu&#233;micos e infecciones virales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Brown<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; en una revisi&#243;n de las infecciones perinatales y el riesgo de esquizofrenia&#44; indica un aumento de riesgo de 10-20 veces de presentar esquizofrenia despu&#233;s de exposici&#243;n prenatal a rub&#233;ola&#59; un aumento de riesgo de 7 veces despu&#233;s de infecci&#243;n por influenza en el primer trimestre y de 3 veces en mitad de la gestaci&#243;n y un incremento de 2&#44;5 veces cuando hay presencia de anticuerpos anti-<span class="elsevierStyleItalic">Toxoplamsa gondii&#46;</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversas alteraciones gen&#233;ticas que se han asociado a la esquizofrenia implican genes involucrados en la proliferaci&#243;n neuronal&#44; migraci&#243;n o formaci&#243;n de sinapsis&#44; como DISC1 o NRG1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor prevalencia de anomal&#237;as f&#237;sicas menores&#44; derivadas del ectodermo&#44; en pacientes con esquizofrenia que en la poblaci&#243;n general&#44; que son indicativas de una alteraci&#243;n en el desarrollo del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de alteraciones cognitivas y cl&#237;nicas prem&#243;rbidas&#46; En un estudio poblacional de seguimiento a 45 a&#241;os de la <span class="elsevierStyleItalic">Copenaghen Birth Cohort</span> se observa que los pacientes que desarrollan posteriormente esquizofrenia presentan una historia de retraso en la consecuci&#243;n de los hitos madurativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Por otro lado&#44; en un metaan&#225;lisis de 19 estudios que investigan las alteraciones prem&#243;rbidas en el coeficiente intelectual &#40;QI&#41; de pacientes que desarrollaran esquizofrenia respecto controles sanos&#44; se observa una diminuci&#243;n del QI en los sujetos que desarrollaran esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios neuropatol&#243;gicos&#44; que han fallado en demostrar consistentemente cambios neurodegenerativos &#40;mayor presencia de gliosis que en controles&#41; y observan alteraciones de la citoarquitectura compatibles con una enfermedad del neurodesarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones del desarrollo temprano hemos visto que comportan la aparici&#243;n de signos y s&#237;ntomas sutiles durante la infancia y la adolescencia&#46; Para explicar el retraso en la completa expresi&#243;n de la enfermedad hacia el final de la adolescencia se ha sugerido que esta se hace evidente cuando el cerebro alcanza su madurez funcional&#44; especialmente el c&#243;rtex prefrontal&#44; y se produce eliminaci&#243;n de conexiones cerebrales y potenciaci&#243;n de otras&#46; Entonces el cerebro ya no es capaz de resistir estos cambios y eclosiona la enfermedad&#46; Adem&#225;s&#44; en esta &#233;poca se a&#241;aden tambi&#233;n factores ambientales &#40;estr&#233;s&#44; t&#243;xicos&#41; y hormonales que pueden contribuir al inicio de la enfermedad&#46; Las alteraciones del neurodesarrollo tambi&#233;n podr&#237;an influir en esta regulaci&#243;n anormal de la maduraci&#243;n cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante destacar que a pesar de que fue formulada hace m&#225;s de 2 d&#233;cadas&#44; y de la enorme evidencia que la sustenta&#44; pocos cambios en el tratamiento relacionados con su conocimiento se han hecho&#44; y es tan solo recientemente que se empieza a valorar una reconceptualizaci&#243;n del tratamiento desde el neurodesarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos autores han sugerido considerar 4 estadios en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; desde la &#233;poca de riesgo no sintom&#225;tica pr&#225;cticamente &#40;estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&#44; a los pr&#243;dromos &#40;estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;&#44; a la psicosis aguda &#40;estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41; y a la psicosis con discapacidad cr&#243;nica &#40;estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#41;&#46; Deber&#237;a encontrarse la manera de poder diagnosticar estos estadios adecuadamente y actuar en cada una de ellos&#44; siendo capaces ya desde la &#233;poca de riesgo de actuar sobre las alteraciones cerebrales que llevan de esta etapa de riesgo asintom&#225;tica a los pr&#243;dromos&#44; y as&#237; sucesivamente&#44; como se ha hecho con muchas otras enfermedades&#44; como con la enfermedad coronaria&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya se ha realizado un enorme trabajo para intentar definir el estadio prodr&#243;mico y poder tratarlo&#44; aunque la sensibilidad y la especificidad de las herramientas diagn&#243;sticas actuales todav&#237;a podr&#237;an mejorar&#46; La neurociencia cognitiva podr&#237;a tener un papel crucial en el incremento de la sensibilidad y la especificidad de la detecci&#243;n adecuada de esta &#233;poca prodr&#243;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Los resultados de la intervenci&#243;n en esta fase todav&#237;a son&#44; como mucho&#44; modestos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Por lo que respeta al estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; es preciso primariamente que conozcamos todos los factores gen&#233;ticos&#44; epigen&#233;ticos&#44; cognitivos y fisiol&#243;gicos que dan vulnerabilidad a la enfermedad y conocer c&#243;mo act&#250;an&#44; para entonces poder realizar abordajes preventivos&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos visto&#44; con la hip&#243;tesis del neurodesarrollo se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; no parece poder explicar otros aspectos clave&#44; como el curso deteriorante observado en muchos pacientes&#44; sobre todo despu&#233;s del comienzo de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Hip&#243;tesis neurodegenerativa</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hip&#243;tesis neurodegenerativa&#44; en cambio&#44; se&#241;ala la existencia de un proceso patol&#243;gico activo asociado al curso de la enfermedad&#44; y m&#225;s concretamente a los periodos de exacerbaci&#243;n&#44; por neurotoxicidad de la psicosis aguda&#44; que explicar&#237;a el progresivo deterioro observado en algunos de estos pacientes&#44; sobre todo en los primeros a&#241;os despu&#233;s del comienzo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta hip&#243;tesis est&#225; apoyada fundamentalmente por&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios de seguimiento cl&#237;nico despu&#233;s del inicio de la enfermedad&#44; que observan un deterioro en el funcionamiento de los pacientes durante el seguimiento&#44; sobre todo en los pacientes que han presentado mayor tiempo de sintomatolog&#237;a psic&#243;tica positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios prospectivos de neuroimagen&#44; que observan una p&#233;rdida acelerada de tejido cerebral o dilataci&#243;n de los ventr&#237;culos&#44; sobre todo en los primeros a&#241;os de evoluci&#243;n de la enfermedad&#46;</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios prospectivos en pacientes cr&#243;nicos o en diferentes fases de la enfermedad han encontrado alteraciones progresivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Sin embargo&#44; parece que es en los primeros a&#241;os despu&#233;s del comienzo que se producen la mayor parte de los cambios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los estudios en pacientes cr&#243;nicos tienen el inconveniente de que se realizan en pacientes que ya suelen haber tomado medicaci&#243;n durante mucho tiempo&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Espec&#237;ficamente&#44; en el seguimiento desde el inicio de la enfermedad algunos estudios han encontrado mayor dilataci&#243;n de los ventr&#237;culos respecto a los controles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28-31</span></a>&#44; disminuci&#243;n respecto a los controles de sustancia gris global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; o disminuci&#243;n de sustancia gris en &#225;reas espec&#237;ficas&#44; principalmente temporales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32-34</span></a> y frontales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;35</span></a>&#46; Sin embargo&#44; alg&#250;n estudio prospectivo o no ha encontrado cambios con la evoluci&#243;n respecto a los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; o incluso se ha descrito una reversibilidad de los cambios iniciales en la sustancia gris despu&#233;s de un a&#241;o de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta no consistencia absoluta de los resultados podr&#237;a deberse a diferentes factores&#58; la propia heterogeneidad de la enfermedad &#40;que incluye una amplia variedad de s&#237;ntomas y evoluciones diferentes&#44; y este hecho puede influir en los cambios cerebrales&#41;&#44; el tama&#241;o de la muestra&#44; el diferente tiempo de seguimiento &#40;los estudios mencionados incluyen periodos de seguimiento muy variables&#41; y las t&#233;cnicas de imagen utilizadas&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tama&#241;o de la muestra&#44; en la mayor&#237;a de estudios longitudinales realizados hasta hace poco y dada la complejidad de dichos estudios&#44; sol&#237;a incluir muestras peque&#241;as&#44; y quiz&#225; no ten&#237;an la potencia suficiente para detectar todos los cambios&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respeta al tiempo de seguimiento&#44; algunos estudios incluyen periodos de seguimiento cortos&#44; pudiendo no ser suficientes para detectar algunos cambios&#44; que parecen ocurrir sobre todo en los primeros 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la t&#233;cnica de imagen empleada tambi&#233;n es variable&#59; algunos estudios utilizan regiones de inter&#233;s espec&#237;ficas&#44; como el giro temporal superior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; o una combinaci&#243;n de determinadas regiones de inter&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30&#44;36&#44;38</span></a>&#44; por lo que no han podido detectar algunos cambios en zonas no estudiadas&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; es importante destacar el estudio longitudinal&#44; a 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; de Andreasen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; desde el inicio de la enfermedad&#44; con diferentes medidas transversales&#44; con una muestra de 202 pacientes y 105 controles y con un m&#233;todo de an&#225;lisis de im&#225;genes autom&#225;tico que permite estudiar m&#250;ltiples &#225;reas cerebrales&#46; Los autores encuentran una disminuci&#243;n en la sustancia gris cerebral total&#44; en la frontal y en el t&#225;lamo&#44; disminuci&#243;n de sustancia blanca total&#44; frontal y parietal y aumento de l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#46; Adem&#225;s&#44; estos cambios ocurren sobre todo al inicio del seguimiento y de forma importante en un subgrupo de pacientes&#44; &#250;nicamente&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que&#44; como hemos visto&#44; cada vez hay m&#225;s consistencia en la presencia de cambios cerebrales progresivos&#44; existen todav&#237;a algunas cuestiones por resolver&#44; principalmente la correlaci&#243;n con el pron&#243;stico y el posible efecto de la gravedad de la enfermedad&#44; del tratamiento o de los t&#243;xicos en estos cambios progresivos&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta al pron&#243;stico&#44; diversos autores han investigado la relaci&#243;n entre los cambios cerebrales progresivos y la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; Cahn et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;40</span></a> encontraron una relaci&#243;n entre mayores cambios cerebrales en el primer a&#241;o del comienzo de la enfermedad y un peor pron&#243;stico a los 2 y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46; Lieberman et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> encontraron que el aumento de los ventr&#237;culos se asociaba a peor pron&#243;stico&#46; En contraposici&#243;n&#44; DeLisi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; en un estudio a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; hallaron que una mayor dilataci&#243;n de los ventr&#237;culos durante el seguimiento se asociaba a mejor pron&#243;stico&#46; Gur et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> tambi&#233;n observaron que los cambios frontales durante la evoluci&#243;n estaban asociados con mejor pron&#243;stico cognitivo&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparte de los factores mencionados previamente para poder explicar la falta de consistencia de algunos estudios&#44; debemos a&#241;adir aqu&#237; tambi&#233;n las diferentes medidas de pron&#243;stico utilizadas &#40;escalas de funcionamiento y cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;30&#44;40</span></a>&#44; reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> o medidas neuropsicol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#41;&#44; el momento en el que se realizan&#44; y si realmente se mide el pron&#243;stico o el curso de la enfermedad en los a&#241;os iniciales&#46; Como el declive funcional de los pacientes se produce los primeros 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os despu&#233;s del comienzo de la enfermedad&#44; y estos son seguidos de una relativa estabilidad cl&#237;nica&#44; estudios con periodos m&#225;s cortos de seguimiento abarcar&#237;an &#233;pocas durante las cuales la enfermedad y el pron&#243;stico todav&#237;a ser&#237;an muy inestables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; si revisamos el efecto del tratamiento en los cambios cerebrales progresivos&#44; algunos estudios previos hab&#237;an se&#241;alado un efecto diferencial de los antipsic&#243;ticos t&#237;picos y at&#237;picos&#44; con una mayor p&#233;rdida de tejido cerebral global y en &#225;reas corticales con los antipsic&#243;ticos t&#237;picos y un aumento de ganglios basales&#44; especialmente el caudado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41-43</span></a>&#46; Lieberman et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> llevaron a cabo un estudio longitudinal doble ciego aleatorizado con haloperidol y olanzapina en pacientes con un primer episodio psic&#243;tico&#44; observando con el seguimiento una mayor y significativa p&#233;rdida de sustancia gris en los pacientes tratados con haloperidol que en los tratados con olanzapina&#46; En un estudio prospectivo&#44; Van Haren et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> encontraron un menor decremento de tejido neuronal en zonas frontales en los pacientes tratados con antipsic&#243;ticos at&#237;picos&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes que han abordado m&#225;s directamente este tema&#44; con muestras grandes&#44; encuentran un papel en la p&#233;rdida de tejido cerebral global y en &#225;reas corticales tanto con los antipsic&#243;ticos t&#237;picos como con los at&#237;picos&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fusar-Poli et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; en un reciente metaan&#225;lisis que incluye 30 estudios de neuroimagen longitudinales&#44; investigan el papel independiente de diferentes factores en los cambios cerebrales progresivos en la esquizofrenia &#40;tratamiento&#44; tiempo de evoluci&#243;n de la enfermedad y gravedad de esta&#41;&#46; Los autores concluyen que la disminuci&#243;n de sustancia gris est&#225; correlacionada con una mayor dosis acumulada de f&#225;rmacos antipsic&#243;ticos&#44; t&#237;picos y at&#237;picos&#44; y no con la gravedad de la enfermedad o con la duraci&#243;n de esta&#46; Ho et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; en un estudio longitudinal de 211 primeros episodios psic&#243;ticos&#44; tambi&#233;n investigan el papel independiente de diversos factores en la p&#233;rdida cerebral&#46; Los autores concluyen que tanto los antipsic&#243;ticos t&#237;picos como los at&#237;picos&#44; independientemente de la gravedad de la enfermedad&#44; est&#225;n asociados con una p&#233;rdida generalizada de tejido cerebral y un aumento espec&#237;fico del putamen&#46; Sin embargo&#44; estos autores s&#237; observan una moderada relaci&#243;n de la gravedad de la enfermedad con los cambios cerebrales progresivos&#46; Estos resultados son congruentes con estudios recientes controlados en monos macacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#44; donde se observa una p&#233;rdida de tejido cerebral equivalente en los monos tratados con haloperidol y olanzapina respecto a placebo&#46; Adem&#225;s&#44; la neuropatolog&#237;a asociada a esta p&#233;rdida neuronal recuerda a la observada en estudios post m&#243;rtem en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> &#40;disminuci&#243;n de los astrocitos&#44; disminuci&#243;n de la arborizaci&#243;n y de las espinas dendr&#237;ticas y aumento de densidad neuronal sin muerte neuronal&#41;&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la importancia de estos datos&#44; no debemos olvidar que antes de la introducci&#243;n del tratamiento antipsic&#243;tico ya se hab&#237;a descrito un progresivo aumento ventricular durante la evoluci&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha descrito una progresiva p&#233;rdida de tejido cerebral en familiares de pacientes y estados de alto riesgo&#44; sin medicaci&#243;n antipsic&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;51</span></a>&#46; Todo ello indica que a pesar de que el tratamiento antipsic&#243;tico contribuya a esta p&#233;rdida progresiva de tejido cerebral&#44; esta no puede ser completamente explicada por el tratamiento&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta al papel de los t&#243;xicos en los cambios cerebrales progresivos&#44; cabe destacar el trabajo longitudinal ya mencionado&#44; con una amplia muestra&#44; de Ho et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; donde se investiga el papel de diferentes factores en los cambios cerebrales progresivos&#46; Los autores observan que el consumo de t&#243;xicos pr&#225;cticamente no tiene efecto en los cambios cerebrales durante el seguimiento&#46; Sin embargo&#44; cabe destacar que los estudios que han analizado espec&#237;ficamente el consumo de cannabis indican que el cannabis podr&#237;a tener un papel en los cambios progresivos asociados a la esquizofrenia&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios realizados en controles que consumen cannabis no han podido identificar claramente cambios estructurales asociados al consumo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; y varios trabajos transversales que han investigado cambios cerebrales en primeros episodios psic&#243;ticos de pacientes que consumen cannabis y pacientes que no consumen cannabis no han encontrado diferencias entre los 2 grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46; Sin embargo&#44; diversos estudios longitudinales indican que el cannabis s&#237; tendr&#237;a un papel en esta p&#233;rdida de tejido cerebral progresiva observada en la psicosis&#46; Rais et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; en un estudio de seguimiento en pacientes con esquizofrenia&#44; mostraron mayor p&#233;rdida de sustancia gris e incremento de los ventr&#237;culos en los pacientes que consum&#237;an cannabis&#44; y otro estudio hall&#243; que los pacientes con un primer episodio psic&#243;tico que consum&#237;an cannabis presentaban menor grosor cortical en el cingulado anterior y el c&#243;rtex prefrontal dorsolateral durante el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Sabemos que el consumo de cannabis se ha asociado a un peor pron&#243;stico funcional en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46; Una posible explicaci&#243;n para todos estos datos ser&#237;a que el cannabis amplifique la vulnerabilidad cerebral preexistente de la esquizofrenia&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; es importante mencionar que&#44; aunque los cambios progresivos encontrados con la evoluci&#243;n de la enfermedad sean sutiles&#44; como lo mayor&#237;a de los cambios que encontramos en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; reflejan alteraciones microsc&#243;picas que pueden causar disfunci&#243;n de la regi&#243;n afectada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Se han planteado diversos mecanismos potenciales de neurotoxicidad&#58; liberaci&#243;n de amino&#225;cidos excitot&#243;xicos vinculados al glutamato&#44; disfunci&#243;n mitocondrial&#44; estr&#233;s oxidativo o reducci&#243;n del soporte neurotr&#243;fico&#46; Todos ellos podr&#237;an causar una activaci&#243;n prematura de mecanismos apopt&#243;ticos neuronales y sin&#225;pticos&#46; As&#237;&#44; se ha sugerido una apoptosis localizada en las neuritas y terminales sin&#225;pticos&#44; sin causar muerte neuronal&#44; como posible mecanismo responsable de esta degeneraci&#243;n&#44; dados los hallazgos post m&#243;rtem del tejido neuronal de los pacientes con esquizofrenia&#44; con reducci&#243;n del soma&#44; disminuci&#243;n de las espinas dendr&#237;ticas y de los terminales sin&#225;pticos&#44; junto con el hallazgo de prote&#237;nas reguladoras de la apoptosis alteradas en el zonas corticales de pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conclusiones</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay suficiente evidencia de que existe una alteraci&#243;n en el neurodesarrollo en la esquizofrenia&#46; A pesar de la evidencia que la sustenta&#44; pocos cambios en el tratamiento relacionados con dicha alteraci&#243;n en el neurodesarrollo se han llevado a cabo&#46; Sin embargo&#44; recientemente se est&#225; empezando a valorar una reconceptualizaci&#243;n del tratamiento&#44; desde la &#233;poca de riesgo no sintom&#225;tica pr&#225;cticamente&#44; a la etapa prodr&#243;mica&#44; a la psicosis aguda y a la discapacidad cr&#243;nica&#46; Para ello todav&#237;a es necesario un mayor conocimiento de cada una de estas etapas y su diagn&#243;stico&#44; para un adecuado tratamiento&#46; Por otro lado&#44; la alteraci&#243;n del neurodesarrollo no parece poder explicar toda la etiopatogenia de la enfermedad&#46; Cada vez hay m&#225;s consistencia de que tambi&#233;n existen cambios cerebrales progresivos asociados a la enfermedad&#44; y algunos de ellos parecen asociados al tratamiento&#46; Sin embargo&#44; todav&#237;a no queda clara la relevancia cl&#237;nica de dichos cambios y del efecto del tratamiento y de la duraci&#243;n de la enfermedad&#46; Para poder responder a estas preguntas y as&#237; poder actuar sobre dichos cambios progresivos&#44; tal como varios autores han sugerido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; ser&#237;an necesarios estudios longitudinales con amplias muestras &#40;multic&#233;ntricos&#41;&#44; con largos periodos de seguimiento y evaluaciones regulares&#44; combinando la neuroimagen con otras t&#233;cnicas moleculares que nos permitan conocer los mecanismos moleculares responsables de estos cambios&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La autora declara no tener conflicto de intereses alguno en relaci&#243;n con el tema y el contenido de este art&#237;culo&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 11345934
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.psiq.2013.08.001

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