El papel del placebo en ensayos clínicos en esquizofrenia

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Cambio medio de puntuación de la PANSS en sujetos que reciben placebo en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo realizados entre 1993 y 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl uso del placebo como control en los ensayos clínicos en investigación en esquizofrenia ha sido, y sigue siendo, la técnica gold standard para demostrar la eficacia de nuevos tratamientos. Es, por tanto, la única manera de demostrar que un nuevo principio activo es eficaz en estudios de superioridad, eliminando otras causas que no sean el propio efecto del nuevo tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Pese a los esfuerzos realizados en investigación en esquizofrenia, siguen sin estar contestadas muchas de las preguntas esenciales en el conocimiento de la enfermedad, como hace referencia el artículo de Kane y Leucht<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Las dificultades que surgen para demostrar la superioridad a placebo de nuevas moléculas con dianas terapéuticas, que hipotéticamente ofrecen mejoras frente a otros tratamientos, parecen estar asociadas a un conocimiento incompleto de todos los factores que influyen en el efecto placebo, intrínseco en cualquier sustancia empleada en un ensayo clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. El uso de placebo en investigación implica la aceptación de la hipótesis del «modelo aditivo», que presupone que los efectos no debidos al tratamiento activo afectan por igual a la rama de placebo como a la de tratamiento, incluyendo la propia respuesta placebo. Y este hecho, que no ha sido realmente estudiado a fondo, es importante abordarlo, pues si existen otros factores que influyen en la respuesta al placebo que no permiten asumir el modelo aditivo, muchos ensayos clínicos pueden ofrecer resultados sobreestimados o infraestimados. Los metaanálisis sobre ensayos en depresión ya identifican factores que influyen en la respuesta a placebo sin cumplir la hipótesis del modelo aditivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.Es importante establecer con precisión una serie de conceptos que, pese a que en muchas ocasiones se emplean indistintamente, tienen ciertos matices diferenciales y que están en relación con la no validez del «modelo aditivo». Se entiende como «detección de señal» a la capacidad de diferenciar entre un tratamiento efectivo y el placebo, es decir, encontrar el efecto de un tratamiento cuando este existe. El concepto «efecto del estudio» se refiere a la tendencia del estado del paciente a ser modificado por el simple hecho de participar en un ensayo clínico y no necesariamente por el tratamiento administrado. Este efecto influye a todos los pacientes que intervienen en el estudio. Como «efecto placebo» se entiende el efecto terapéutico inespecífico, psicológico o psicofisiológico, atribuido, al menos en parte, a la expectativa de mejorar con la administración de un tratamiento. Por tanto, el efecto placebo se asocia a la toma de conciencia y a la aceptación de que se está recibiendo un tratamiento potencialmente efectivo. Técnicamente, es la respuesta observada en la rama del placebo de un ensayo clínico, si bien influye a todos los pacientes que reciben medicación del estudio (tanto si reciben medicación activa o placebo). Finalmente, el término «respuesta placebo» hace referencia al cambio que ocurre después de la administración de un placebo y se debe al efecto del estudio más el efecto placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>.Hay por tanto que distinguir entre el «efecto placebo real» y el «efecto placebo anómalo», que incluye además los posibles factores de confusión que se añaden al propio efecto placebo real, como son la propia progresión natural de la enfermedad (curso natural, fluctuación de síntomas), respuestas debidas a estresantes o a elementos terapéuticos no relacionados con el tratamiento en sí y las influencias en la respuesta relacionadas con el diseño y la conducción del estudio. En esta línea, los abordajes que emplean datos retrospectivos de ensayos clínicos pueden ayudar a conocer mejor estos aspectos, optimizar la detección de señal y reducir la respuesta a placebo en la investigación con nuevos tratamientos antipsicóticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>.Los mecanismos por los cuales se produce el efecto placebo implican varios componentes psicofisiológicos y han sido ampliamente estudiados. Desde un enfoque más psicológico, se ha explicado este efecto a partir del condicionamiento clásico o desde la teoría de la expectativa de mejorar por el hecho de participar en el ensayo clínico de una nueva molécula. Los enfoques más neurobiológicos se centran más en los cambios neuroquímicos asociados al efecto placebo, basados sobre todo en estudios realizados con pacientes con enfermedad de Parkinson, entre los que se incluyen el sistema opiáceo endógeno u hormonas como la CCK. Estos últimos estudios refuerzan la idea de que el efecto placebo tiene una base fisiológica y que actúa, al menos parcialmente, por los mismos mecanismos por los que funciona el tratamiento activo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.Un aspecto relevante en el uso de placebo en investigación clínica son las limitaciones éticas inherentes al empleo de sustancias que no tienen ningún efecto terapéutico. En este sentido, la Declaración de Helsinki de la WMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> acepta el uso de placebo cuando no existe tratamiento activo para el trastorno o para determinar la eficacia y la seguridad de una intervención y los pacientes que reciben placebo o no tratamiento no corren un riesgo mayor o un daño irreversible. Por ello, los beneficios del uso del placebo deben anular cualquier duda ética en los ensayos controlados.La Agencia Europea del Medicamento (EMA) es clara al determinar la necesidad actual de controles con placebo en los ensayos clínicos en esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,9</a>. El uso del placebo es necesario para definir de forma «absoluta» los efectos terapéuticos y los efectos adversos de un nuevo producto, así como la validez interna en los ensayos de no inferioridad. La sensibilidad del estudio no puede ser garantizada incluso en ensayos bien diseñados y dirigidos si no se incluye la rama placebo. En el caso particular de la esquizofrenia, los cambios conceptuales, los criterios diagnósticos y de eficacia de los tratamientos han ido evolucionando, lo que implica que muchos de los datos relativos a la eficacia de antiguos tratamientos podrían no tener validez actualmente. Un estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> que compara las tasas de respondedores (descenso en la PANSS) entre estudios controlados con placebo y estudios controlados sin placebo apoya la necesidad de estos tipos de ensayos para demostrar la eficacia de nuevos tratamientos en esquizofrenia dada la variabilidad de respuesta a placebo entre unos estudios y otros. Esto supone que si las tasas de respondedores cuando no existe placebo como control (y se desconoce a priori la eficacia del fármaco nuevo) no son significativamente diferentes respecto a los estudios en que sí existe placebo control, será siempre imprescindible comparar un fármaco nuevo con alguna sustancia que conozcamos de antemano que no produce ningún efecto terapéutico. En la misma línea, la heterogeneidad en la respuesta al placebo y al tratamiento entre los diferentes trastornos psiquiátricos (la magnitud de estas respuestas no es igual en todos ellos) sugiere también la necesidad de no abandonar el uso del placebo en los ensayos clínicos de psicofármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.Finalmente, hay que destacar que la evolución de la respuesta a placebo en ensayos clínicos de esquizofrenia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) demuestra el aumento de la respuesta a placebo y la disminución de detección de señal de nuevos tratamientos antipsicóticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,6,10,12</a>. Esta tendencia parece que va en aumento, al igual que se ha venido observando con los antidepresivos previamente. La consecuencia de esta tendencia es que puede no demostrarse la eficacia de nuevos tratamientos que podrían ser útiles para pacientes con patologías más resistentes, a lo que hay que añadir las pérdidas económicas para las compañías farmacéuticas que estudian nuevas dianas terapéuticas.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Un reciente metaanálisis de Agid et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> hace referencia a esta tendencia de los últimos años, destacando que una mayor respuesta a placebo se asocia con pacientes más jóvenes, con menor duración de la enfermedad, con una mayor severidad basal y con una menor duración del estudio, con independencia del año del estudio. Ajustados por el año de realización del estudio, se encuentran diferencias en el número de sites y el porcentaje de pacientes asignados a placebo (mayor respuesta a placebo cuanto más recientes). No se encuentran diferencias en cuanto a la mayor respuesta a placebo, con independencia del año del estudio, en lo que respecta al género, al período de lavado y al país (EE.UU. vs no EE.UU.). Se destaca que existe gran heterogeneidad en la magnitud de la respuesta a placebo y que es necesario analizar los estudios en función del año realizado para evitar sesgos y generalizar los resultados a lo largo del tiempo, posiblemente porque se ha producido una evolución importante en cuanto al número de pacientes que participan, la metodología de los ensayos y la comunicación de los resultados. Este estudio presenta ciertas limitaciones, como que se usan solo datos de respuesta a placebo y las diferencias entre placebo y tratamiento activo no se mantienen constantes para todos los niveles de las respuestas a placebo.Factores que influyen en el aumento de respuesta a placeboEs previsible que las tasas de respuesta a placebo continúen aumentando en los próximos años en los ensayos de nuevos tratamientos si no se identifican los elementos que están generando esta tendencia actual y que afectan en mayor o menor medida a cada una de las fases de desarrollo de un ensayo clínico, así como al diseño de los mismos y al actual desarrollo multirregional, entre otros factores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,5</a>. Una amplia revisión de Correll et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a> evalúa muchos de estos factores que son desarrollados a continuación.Evaluación de variables clínicasLas medidas inapropiadas de los variables clínicas a través de evaluaciones poco idóneas, numerosas, frecuentes o complejas como consecuencia de una pobre selección de instrumentos de evaluación o del uso de escalas mal diseñadas puede llevar a una pobre validez interna en el estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. El uso de diferentes escalas (PANSS, BPRS, CGI) puede mostrar diferente sensibilidad para detectar el efecto del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>.Diseño del estudioLa existencia de ramas de tratamiento con varias dosis o diferentes tratamientos puede ocasionar también resultados erróneos o complejos de interpretar. Las medicaciones concomitantes que se permiten son otro elemento destacable que puede suponer un factor de confusión al analizar los resultados de un nuevo fármaco. Por lo tanto, es necesario determinar claramente y de forma argumentada los criterios de respuesta seleccionados, los criterios de inclusión y exclusión y la duración del ensayo clínico, de cara a que se ajusten de la forma más precisa a lo que realmente se quiere investigar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. Un estudio comparativo de diferencias entre ensayos largos y cortos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a> hace referencia también a la heterogeneidad de la respuesta a placebo, que es mayor en ensayos cortos. Las diferencias potenciales entre los 2 grupos comparados pueden ser relevantes por tanto en el diseño del estudio como origen del problema planteado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>.Duración del estudioSe ha observado una respuesta a placebo más intensa en ensayos de corta duración, lo que podría reflejar, en parte, los efectos inmediatos al hecho de la hospitalización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Del mismo modo, ensayos de mayor duración muestran una débil respuesta a placebo. Por otra parte, los estudios más cortos se asocian con una menor tasa de drop-out, la cual aumenta con la mayor duración de los mismos. La influencia de la hospitalización no ha sido del todo investigada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,18</a>.Fase de la enfermedadLos pacientes crónicos tienen menor tasa de mejoría que los pacientes con fases agudas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. El reclutamiento de pacientes con patología más severa para mitigar la respuesta a placebo no parece ofrecer beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.Conducción del propio estudioEn este apartado se incluyen todos los aspectos relacionados con las características de los sites, los métodos de reclutamiento (incentivos para pacientes o evaluadores), la relación del paciente con el médico investigador, la pericia clínica de los evaluadores, la baja fiabilidad entre evaluadores o la pérdida del doble ciego, por ejemplo, por efectos adversos o características específicas de algunos de los tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,14,16,19</a>. En este aspecto, parece que la pobre fiabilidad entre investigadores, la pobre calidad de las entrevistas y los sesgos de los evaluadores son los más importantes que deben ser remedados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Variabilidad regional e internacionalSe trata de otra circunstancia que adquiere especial relevancia dado el carácter multicéntrico de la mayoría de los ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. Las diferencias en cuanto a la posibilidad de acceder a los servicios de salud, así como las diferencias étnicas y culturales, que tienen importancia en cuanto a la forma de manifestarse algunos síntomas, en la descripción de los mismos o en la severidad con la que se evalúan, contribuyen a aumentar la heterogeneidad de los datos y favorecen la generación de «ruido» en los resultados, sin olvidar las diferencias a nivel genético, ambiental, dietéticas y farmacocinéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,14</a>. Un estudio destaca la una gran variabilidad en cuanto al efecto placebo observada entre estudios realizados en Norteamérica y fuera de Norteamérica, aunque especifica que no está claro por qué existen estas diferencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. En base a los resultados de una revisión, la respuesta al placebo parece aumentar conel tiempo y ello se atribuye principalmente a los estudios norteamericanos. En promedio, el efecto del tratamiento observado en Estados Unidos fue en general más pequeño que fuera de Estados Unidos. Además, la tasa de drop-out es mayor en países norteamericanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. Por otra parte, un artículo de Kemp et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> de una sesión plenaria de la ISCTM hace referencia a las diferencias entre ensayos hechos en Estados Unidos y fuera de Estados Unidos, afirmando que los pacientes de sites de fuera de Estados Unidos tienen menor respuesta a placebo asociada a una mayor respuesta a tratamiento activo, sin que se llegue a conclusiones relevantes, si bien se hace mención a la posible relación con UNA exposición previa a antipsicóticos atípicos en Estados Unidos o a una mayor disposición del grupo de pacientes de estudios de fuera de Estados Unidos, que están más descontentos con sus tratamientos previos (lo que a su vez conlleva un riesgo asociado de los «participantes profesionales»). Otro artículo de Khin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a> compara los datos de eficacia de 32 ensayos clínicos en pacientes con esquizofrenia llevados a cabo en Norteamérica y en otras regiones, clasificándolos en 2 grupos: los llevados a cabo entre 1991 y 1998 y entre 1998 y 2008. Se confirma el progresivo incremento de la respuesta a placebo en los últimos años, con ciertas diferencias interregionales. Se observa que las respuestas tanto a placebo como a tratamiento activo tienden a ser mayores en otras regiones que las observadas en los estudios de Norteamérica. Es más, se ha observado un incremento en la respuesta a placebo a lo largo del tiempo en los ensayos, con una respuesta más estable en el grupo de tratamiento activo, lo que lleva a la disminución del efecto del tratamiento en ensayos norteamericanos, siendo la tasa de éxito en cuanto a este efecto ligeramente mayor en los ensayos más antiguos. En este mismo estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a> se observa que un mayor tamaño muestral por rama no parece tener impacto en el efecto del tratamiento a lo largo del tiempo. Por otra parte, se observa que las tasas de abandonos son mayores en el grupo placebo frente al grupo tratamiento activo. El impacto del porcentaje de abandonos en estudios norteamericanos parece ser menor que los multirregionales, en los que un elevado nivel de abandonos se asocia a un menor efecto del tratamiento. Las limitaciones de estas conclusiones es que no se han considerado otros factores relevantes, como son los accesos a los servicios sanitarios o las medicaciones previas o concomitantes. Pese a todo ello, no existe un criterio unificado en cuanto a la influencia del país en el que se realizan los ensayos, pues en el reciente metaanálisis de Agid et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> no se encuentra asociación entre el país (EE.UU. vs. no EE.UU.) y la mayor respuesta a placebo, con independencia del año del estudio.Respuesta a placebo anómalaFinalmente, es importante destacar nuevamente la importancia de la identificación de una respuesta a placebo anómala, que nos debe hacer sospechar sobre la validez de los resultados de un ensayo. Estos casos se dan cuando existe una rápida mejoría tras la aleatorización o cuando se da una mejoría más persistente de la respuesta a placebo que en la respuesta a tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,3</a>. Otros patrones de respuestas a placebo anómalas que requieren más investigación son los que presentan casos de respuesta mínima a tratamiento activo ya conocido, cuando no existen diferencias significativas entre la respuesta a placebo y a un tratamiento efectivo, o cuando la respuesta a placebo es muy diferente a la de otros estudios similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Son muchos los ejemplos de ensayos clínicos en los que se dan respuestas a placebo anómalas, como por ejemplo uno en faseii en el que la respuesta a placebo era muy diferente de la que se observó en otro estudio de similares características<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Otros elementos que pueden influir en respuestas a placebo anómalas incluyen el uso de medidas de datos subjetivos informados por los pacientes y el hecho de no informar a los pacientes de que pueden recibir placebo en la aleatorización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.Potenciales soluciones para los problemas planteadosDiseño de protocolos/estudiosEn el diseño de protocolos y de estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,4,7,16</a> es fundamental contar con un número óptimo de escalas de evaluación y que estas a su vez estén bien diseñadas y sean válidas en cuanto a sus propiedades psicométricas. La duración de los estudios ha de valorarse cuidadosamente y establecerla de acuerdo con los objetivos del estudio, evitando además crear ambientes impropios de la práctica clínica habitual. Respecto a la elegibilidad, hay que tener especial cuidado en las evaluaciones de los síntomas de los pacientes y no caer en el sesgo por el cual se inflan las puntuaciones de las escalas por motivos que poco tienen que ver con la evaluación clínica real. Hay que insistir en la necesidad de concretar lo más posible la población diana en función de los objetivos, pudiendo ser necesarios métodos que cuantifiquen y determinen claramente la fase de la enfermedad que se está definiendo según los objetivos del estudio (reagudización, recaída, etc.). Una fase inicial de tratamiento con placebo previa a la aleatorización (placebo lead-in) tiene un consistente impacto en la reducción del efecto del placebo y variará dependiendo de la naturaleza del estudio. Se ha planteado la posibilidad de enmascarar a los evaluadores en la duración de este período de lavado con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. En esta misma línea, el llamado modelo de los respondedores/no respondedores precoces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> propone tratar inicialmente a todos los pacientes con el tratamiento experimental, con o sin grupo control, e identificar a los que presentan una mínima respuesta (20%) en unos ítems concretos, eliminando de antemano a los que van a ser poco respondedores. Aunque esos pacientes que se descartan mejoren más en las siguientes semanas, es predecible que nunca lo harán tanto como los «respondedores precoces». El problema está en que entre esos respondedores precoces habrá muchos respondedores de placebo. Sin embargo, este grupo de respondedores sería un subgrupo ideal para ser aleatorizado de nuevo a tratamiento activo o placebo. Mediante esta técnica se conseguiría reducir el número total de individuos expuestos a placebo.Factores relacionados con la conducción del estudioEn cuanto a los factores relacionados con la conducción del estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,7,19</a>, existe una clara unanimidad en la necesidad de contar con evaluadores bien entrenados y con buenas habilidades clínicas. Cada vez se está imponiendo más la fiabilidad entre evaluadores, que se ha visto que reduce enormemente la varianza de los resultados, lo que permite a su vez disminuir el tamaño muestral. Los sesgos más frecuentes que ocurren en la conducción del estudio (sesgo de selección de los evaluadores o de los propios pacientes, sesgo de expectativa del tratamiento) requieren especial cuidado, pues su origen es múltiple (médicos, pacientes, cuidadores). Con el objetivo de aumentar la calidad de las mediciones, parece que las evaluaciones por videoconferencia pueden ser lo más eficaz, con evaluadores enmascarados y desvinculados de las medidas de eficacia primarias. Otras intervenciones importantes que pueden llevar a diferencias placebo-tratamiento disminuidas tienen que ver con las medicaciones coadyuvantes para la ansiedad o el insomnio, actividades grupales terapéuticas y otras muchas intervenciones que pueden afectar tanto al grupo placebo como al de tratamiento activo y pueden ser atribuidas erróneamente a tratamiento activo. En general, los instrumentos de evaluación de los clínicos frente a los autoevaluados por los pacientes muestran siempre más cambios respecto a la visita basal, pero esto ocurre tanto en la condición placebo como en el tratamiento activo. La selección de medidas de resultados con mayor sensibilidad junto con la optimización de dosis obtenida a través de estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos puede también contribuir a disminuir el «ruido» de los resultados derivados de los ensayos clínicos.Variabilidad interregionalEn el campo de la variabilidad interregional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,7</a> los investigadores deben considerar la estratificación de los hallazgos por regiones, considerando además que identificar las diferencias entre regiones también puede ser beneficioso de cara a un mayor conocimiento de las manifestaciones sintomáticas.El uso de un enfoque basado en modelos de simulación del efecto placebo puede ayudar a discriminar mejor entre los diferentes efectos de un tratamiento activo y el placebo, considerando posibles diferencias en el diseño de los estudios, centros de estudio, características de los pacientes y otros factores importantes tales como la progresión de la enfermedad o la tasa de drop-out. En estos modelos se ha observado que la respuesta a placebo en pacientes con episodios agudos de esquizofrenia generalmente alcanza una meseta tras 4-6semanas, por lo que es necesario realizar ensayos de mayor duración, de al menos 8-12semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,14</a>.Otras cuestiones que contribuyen a la respuesta a placebo en ensayos clínicos en psiquiatría<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a> están más asociadas con la relación que se establece entre el médico y el paciente participante en un ensayo clínico las cuales, con sus correspondientes potenciales soluciones, son las siguientes:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">-Expectativa de mejoría del paciente. Hay que explicar claramente al paciente que no todo el mundo mejora por el hecho de entrar en el ensayo clínico.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">-Efectos terapéuticos inespecíficos de las visitas del estudio. Para ello, los evaluadores deben permanecer neutrales y evitar hacer intervenciones psicoterapéuticas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">-Miedo del paciente de contrariar al investigador. Para ello se debe instruir a los pacientes a contar sus síntomas de forma precisa y explicar que no hay problemas en decir que no hay mejoría.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">-Remisión/mejoría espontáneas. Para ello hay que evitar reclutar pacientes con episodios agudos o exacerbaciones debidas a factores estresantes que remiten al cesar dicho estresante.</li></ul>Otras posibles intervenciones en el manejo de factores que influyen en la respuesta a placebo elevadaManejo de los drop-outOtra de las cuestiones relevantes a valorar en la cuestión del aumento de la respuesta a placebo es el manejo de los datos de los pacientes que no completan el estudio. Se sabe que los abandonos de pacientes son muy comunes en los ensayos clínicos longitudinales con antipsicóticos en el grupo placebo (40-70%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Uno de los factores más importantes en cuanto a la tasa de drop-out es una alta puntuación en la PANSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Si no se tienen en cuenta los datos que se obtendrían de estos pacientes «perdidos», se puede cometer un sesgo en las evaluaciones de eficacia y/o seguridad y sesgar la predicción de resultados de futuros ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,14</a>. Si el abandono es independiente de cualquier variable del estudio, el uso de last observation carried forward (LOCF), el método más comúnmente empleado en los análisis de eficacia primarios en los ensayos clínicos, puede ofrecer datos no sesgados. Sin embargo, si el abandono es dependiente de alguna variable, o si existen tasas desiguales de abandono entre los tratamientos, los resultados del análisis de LOCF pueden estar sesgados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Los abandonos pueden llevar importante información sobre el tratamiento no explicada por los resultados finales u otros datos recogidos en el ensayo. En esquizofrenia, los modelos combinados del efecto del tratamiento y de abandonos indican que la probabilidad de abandono de pacientes está asociada con elevadas puntuaciones en la PANSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.Uso de herramientas farmacométricasLas herramientas farmacométricas pueden ser útiles no solo para caracterizar el curso del efecto del tratamiento activo, sino también para separar los factores específicos del tratamiento activo de otros factores que contribuyen a la farmacodinamia de cada paciente individualmente. El uso de modelos farmacocinéticos-farmacodinámicos, con alta sensibilidad, permite discriminar entre los efectos debidos a la propia progresión de la enfermedad, el efecto placebo o el efecto del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,14</a>.Validez de la PANSSEn relación con la sensibilidad de los ítems de la PANSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a> para evaluar los efectos del tratamiento activo, se podría esperar que los ítems que responden menos a placebo permitirían manifestar el efecto del tratamiento por sí mismos. Sin embargo, se ha visto que la subescala de la PANSS basada en ítems que no muestran respuesta a placebo (P4, P7, G8, G10, G11) es peor que la PANSS total en detectar diferencias entre tratamiento activo y placebo. Ninguno de los estudios de subescalas parece adecuado para sustituir a la PANSS total en el análisis primario de resultados. Al reducir el número de ítems de la PANSS, se podría argumentar que una PANSS reducida podría ser preferible para pacientes al disminuir el tiempo necesario para la evaluación así como la carga para pacientes y clínicos; sin embargo, tal reducción necesitaría ser validada por un clínico psiquiatra con la idea de asegurar que todos los aspectos relevantes de la enfermedad han sido tenidos en cuenta. La PANSS total parece aun actualmente la mejor opción para los resultados primarios en comparación con otras subescalas.Nuevos tipos de diseños de estudiosDiseño secuencial paraleloEl diseño secuencial paralelo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,22,23</a> consiste en presentar 2 fases de aleatorización de igual duración, ambas en doble ciego. En la primera fase se procede a una aleatorización desequilibrada en la que la mayor parte de los pacientes están en la rama placebo. La segunda fase incluye la re-aleatorización de los pacientes que no han sido respondedores precoces, ya sea al tratamiento activo o al placebo. Como los pacientes de la segunda fase ya han sido no respondedores a placebo, es menos probable que respondan después, con lo que se logra disminuir la respuesta a placebo. Sin embargo, al mismo tiempo las tasas de respuesta a tratamiento activo tienen más probabilidad de estar disminuidas. El problema de esta técnica es que no solo se usan los datos de la segunda fase, y el análisis de los resultados es mucho más complejo. Este nuevo diseño permite reducir el tamaño de la muestra hasta en un 25%, y en consecuencia reduce el gasto del ensayo clínico.Diseños adaptadosSe llama diseños adaptados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a> a los que usan datos acumulados para decidir cómo modificar ciertos aspectos del estudio pero sin que se afecten la validez y la integridad del mismo. El uso de este tipo de diseños en investigación implica modificaciones que son incorporadas en el protocolo del estudio y no desarrolladas ad hoc. En sentido amplio, se entiende por estudio adaptado cualquier modificación hecha en el estudio durante el desarrollo del mismo, incluyendo determinadas enmiendas en los protocolos de los ensayos clínicos. Hay múltiples ejemplos de estas adaptaciones: reestimación del tamaño muestral, asignación de tratamiento adaptada (con dosis adaptadas) cuando análisis internos muestran marcadas diferencias en eficacia o tolerabilidad entre las ramas, adaptaciones por cambio de hipótesis primaria o en función de los resultados preliminares del estudio… Los estudios adaptados brindan la ventaja ética de ofrecer un mejor tratamiento a los pacientes y de elevar la probabilidad de éxito del estudio, además de resultar menos costoso al poderse reducir el tamaño muestral.Diseños estratificados equilibradosLos diseños estratificados equilibrados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a> ofrecen cierta flexibilidad en el proceso de aleatorización, permitiendo a participantes e investigadores elegir dentro de los grupos posibles entre las múltiples ramas del estudio, de modo que la aleatorización estratificada se hace en función de esas preferencias. Este tipo de diseño solo se puede realizar cuando los brazos de tratamiento pueden ser agrupados en estratos, que suponen solo un subtipo de estudios.Otro de los nuevos modelos de diseño de estudio en esta línea es el llamado «early responder randomized discontinuation design»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>, que consiste en que inicialmente todos los pacientes son asignados a tratamiento activo y solo aquellos que tienen una mínima respuesta en las 2 primeras semanas son aleatorizados en un doble ciego con placebo. Este diseño podría enriquecer la rama de placebo con pacientes que son respondedores a tratamiento, lo que tiene implicaciones éticas porque puede suponer un riesgo de recaída a pacientes que tras la fase de tratamiento activo pasan a placebo. Del mismo modo, los no respondedores a tratamiento pueden ser usados en una nueva aleatorización en la búsqueda de estrategias de potenciación de respuesta. De esta manera, a las 2 semanas de no responder al tratamiento son reasignados a mantenerse con la misma medicación o a aumentar la dosis o añadir otro agente terapéutico. Si se incluyen las 3 opciones se generarán 3 ramas que pueden ser interesantes cuando lo que se quiere investigar es el efecto de añadir otro antipsicótico como estrategia de potenciación.Otras sugerencias respecto al manejo de aspectos influyentes en la respuesta a placeboDebido a la amplia variedad de escenarios utilizados en el desarrollo de los ensayos clínicos en psiquiatría, es difícil aconsejar un enfoque universal para reducir la respuesta a placebo y mejorar la detección de señal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>.Leucht et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a> y Fava et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a> hacen referencia a otros muchos aspectos conflictivos en los ensayos clínicos que influyen en el aumento de la respuesta a placebo y en el progresivo empeoramiento en las tasas de respuesta de los tratamientos. A modo de resumen se establecen los siguientes problemas y las potenciales soluciones (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>ConclusionesA lo largo de esta revisión se ha tratado de identificar los factores que pueden estar influyendo en el progresivo aumento de respuesta a placebo y las dificultades para la detección de señal que se viene observando en los ensayos clínicos en esquizofrenia. De acuerdo con las conclusiones de la EMA, el uso de placebo control sigue siendo necesario para demostrar la eficacia de un tratamiento, respetando rigurosamente los aspectos éticos asociados al uso de placebo. El efecto placebo es una respuesta inherente a cualquier medicación del estudio y que se sustenta en una base neurobiológica ampliamente estudiada, pero es importante distinguir entre una respuesta a placebo real y una respuesta a placebo anómala. Desde un enfoque analítico, una mayor respuesta a placebo se asocia con pacientes más jóvenes, con menor duración de la enfermedad, con una mayor severidad basal y con una menor duración del estudio, con independencia del año del estudio. Ajustados por el año de realización del estudio, se encuentran diferencias en el número de centros y el porcentaje de pacientes asignados a placebo (mayor respuesta a placebo cuanto más recientes). No se encuentran diferencias en cuanto a la mayor respuesta a placebo, independientemente del año del estudio, en lo que respecta al género, al período de lavado y al país, si bien en este último aspecto existe más controversia. Entre los elementos que contribuyen a potenciar este efecto y generar respuestas a placebo anómalas juegan un papel primordial los aspectos relacionados con el diseño y la conducción de los ensayos clínicos, sobre todo por su carácter multicéntrico e internacional. Así mismo, es necesario seguir trabajando en el consenso de conceptos básicos como son la respuesta al tratamiento o los términos «reagudización», «recaída» o «remisión» para aumentar la validez de los resultados. El control de los sesgos generados por los evaluadores puede ser realizado con la participación de evaluadores centralizados, bien cualificados y enmascarados respecto a los objetivos de los estudios, a través de videoconferencias, sin que esto sustituya a una formación adecuada de los diferentes evaluadores que participan en cada centro, que además deben ser conocedores de las posibles influencias que pueden surgir en la relación médico-paciente implícita en las evaluaciones. En relación con las escalas empleadas en las mediciones, no se ha demostrado que ninguna subescala sea más eficaz que la PANSS. Se están desarrollando nuevos diseños de estudios que buscarían minimizar el efecto generado por los pacientes resistentes a los nuevos tratamientos o el de los pacientes respondedores precoces. Finalmente, se han considerado otros factores destacables, como el manejo de los datos de los pacientes que no completan el estudio, ya que los métodos habitualmente empleados (LOCF) pueden generar sesgos cuando las pérdidas de datos no son totalmente independientes de las variables empleadas.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses alguno en relación con el tema y el contenido de esta revisión." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres297016" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec280675" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres297015" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec280676" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Factores que influyen en el aumento de respuesta a placebo" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Evaluación de variables clínicas" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Diseño del estudio" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Duración del estudio" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Fase de la enfermedad" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conducción del propio estudio" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Variabilidad regional e internacional" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Respuesta a placebo anómala" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Potenciales soluciones para los problemas planteados" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Diseño de protocolos/estudios" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Factores relacionados con la conducción del estudio" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Variabilidad interregional" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Otras posibles intervenciones en el manejo de factores que influyen en la respuesta a placebo elevada" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Manejo de los drop-out" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Uso de herramientas farmacométricas" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Validez de la PANSS" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Nuevos tipos de diseños de estudios" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Diseño secuencial paralelo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Diseños adaptados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Diseños estratificados equilibrados" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Otras sugerencias respecto al manejo de aspectos influyentes en la respuesta a placebo" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Conclusiones" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0120" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-09-26" "fechaAceptado" => "2013-09-30" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec280675" "palabras" => array:4 [ 0 => "Esquizofrenia" 1 => "Ensayos clínicos aleatorizados" 2 => "Respuesta placebo" 3 => "Efecto placebo" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec280676" "palabras" => array:4 [ 0 => "Schizophrenia" 1 => "Randomized clinical trials" 2 => "Placebo response" 3 => "Placebo effect" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "En los últimos años se viene observando una tendencia caracterizada por un aumento de las tasas de respuesta a placebo y una disminución de la detección de efectividad de nuevos tratamientos en los ensayos clínicos con antipsicóticos en esquizofrenia, de forma similar a la observada también en pacientes con trastorno depresivo mayor. Puesto que el uso del placebo en investigación sigue siendo la única fórmula válida para demostrar la eficacia de nuevos tratamientos, respetando los aspectos éticos del uso del placebo, es necesario profundizar en qué mecanismos influyen en esta tendencia actual. El objetivo de esta revisión es tratar de conocer por qué se está produciendo esta tendencia y en qué se puede mejorar para contrarrestarla. Para esta propuesta, se revisan aspectos relevantes en cuanto al diseño y desarrollo de ensayos clínicos en esquizofrenia y se plantean los nuevos modelos de diseño que contribuyen a definir de forma válida las tasas de respuesta a placebo y que se están poniendo en práctica en los últimos años en los ensayos clínicos dirigidos a demostrar la eficacia de nuevos tratamientos en pacientes con esquizofrenia." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "In recent years, there appears to be a trend towards an increasing placebo response rate and decreasing signal detection of new treatments in clinical trials of antipsychotics in schizophrenia. This has been also observed in patients with major depressive disorder. Since the use of placebo in research remains the only valid formula to demonstrate the effectiveness of new treatments, despite the ethical aspects of the use of placebo, it is necessary to investigate what mechanisms influence this trend. The aim of this review is to find out why this trend is occurring and what can be done to counter it. For this purpose, we review relevant aspects in the design and development of clinical trials in schizophrenia. We will also propose new design models that may help to define the validity of the response rates of placebos, which are being implemented in recent years in clinical trials to demonstrate the efficacy of new treatments in patients with schizophrenia." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1304 "Ancho" => 1612 "Tamanyo" => 139746 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Incremento en la magnitud de la respuesta a placebo en ensayos clínicos en esquizofrenia desde 1993. Cambio medio de puntuación de la PANSS en sujetos que reciben placebo en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo realizados entre 1993 y 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Problema \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Potencial solución \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Población del estudio poco representativa de la población de la práctica diaria habitual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amplios criterios de inclusión, estudios naturalísticos que corroboren los hallazgos de ensayos clínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Falta de consenso en definiciones como «reagudización», «recaída», «respuesta» o «remisión» \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Establecimiento de consensos que ayuden a unificar conceptos al comparar distintos estudios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Umbrales variables en reducción en la PANSS para la variable «respuesta» \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Uso de reducción en la PANSS del 50% como umbral en respuesta aguda y del 25% en pacientes refractarios. Mostrar variables de respuesta en distribuciones según reducción de la PANSS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Limitada evidencia en aspectos de sintomatología y subtipos diagnósticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cuidadosa selección de pacientes con síntomas diana y conducción de estudios en subtipos diagnósticos específicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pequeños tamaños muestrales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayos multicéntricos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta tasas de abandonos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Los participantes que abandonan deberían mantenerse en seguimiento incluso después de la salida del estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pobre calidad de los ratings \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evaluación por raters independientes cualificados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efectos de arrastre o influencia de la medicación previa al ensayo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Extensión del periodo de lavado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enmascaramiento insuficiente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Indagar sobre elementos que han podido influir en la pérdida del enmascaramiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dosificación de los tratamientos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Justificar claramente la selección de la dosis en el apartado «Métodos» \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Falta de resultados rigurosos. Dificultad para interpretar las escalas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Uso de escalas intuitivas y fáciles de aplicar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Poca uniformidad en el uso de las escalas en aspectos más allá de los síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Consenso en dominios relevantes y mejora en los instrumentos de medida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Altas tasas de abandonos con la potencial distorsión de resultados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">El empleo de otros modelos estadísticos mixtos puede ser superior al habitual LOCF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Calidad de las publicaciones de resultados muy heterogénea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Más control en la revisión de publicaciones por parte de editores y revisores en revistas científicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incompleta información sobre efectos adversos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Debe ser acordada una definición más estándar y rigurosa de la información sobre efectos adversos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab433203.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Problemas metodológicos actuales en ensayos clínicos y potenciales soluciones para resolverlos" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:25 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Placebo response in clinical trials with schizophrenia patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "B.J. 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Disponible en: http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "European Medicines Agency. Note for guidance on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of schizophrenia. 1998 Feb 26; EMA/CPMP/EWP/559/95." ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia. 2012 Sep 20; EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1" ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Schizophrenia: Do we really need placebo-controlled studies?" 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Revisión

El papel del placebo en ensayos clínicos en esquizofrenia

The role of the placebo in clinical trials on schizophrenia

Eduardo Jiménez Solaa,

Autor para correspondencia

edumed81@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Miquel Bernardo Arroyoa,b,c,d

a Unidad de Esquizofrenia Clínic, Instituto de Neurociencias, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España

b Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), G04, España

c Institut d’Investigació Biomèdica Agustí Pi Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España

d Universidad de Barcelona, Barcelona, España

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como hace referencia el art&#237;culo de Kane y Leucht<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Las dificultades que surgen para demostrar la superioridad a placebo de nuevas mol&#233;culas con dianas terap&#233;uticas&#44; que hipot&#233;ticamente ofrecen mejoras frente a otros tratamientos&#44; parecen estar asociadas a un conocimiento incompleto de todos los factores que influyen en el efecto placebo&#44; intr&#237;nseco en cualquier sustancia empleada en un ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El uso de placebo en investigaci&#243;n implica la aceptaci&#243;n de la hip&#243;tesis del &#171;modelo aditivo&#187;&#44; que presupone que los efectos no debidos al tratamiento activo afectan por igual a la rama de placebo como a la de tratamiento&#44; incluyendo la propia respuesta placebo&#46; Y este hecho&#44; que no ha sido realmente estudiado a fondo&#44; es importante abordarlo&#44; pues si existen otros factores que influyen en la respuesta al placebo que no permiten asumir el modelo aditivo&#44; muchos ensayos cl&#237;nicos pueden ofrecer resultados sobreestimados o infraestimados&#46; Los metaan&#225;lisis sobre ensayos en depresi&#243;n ya identifican factores que influyen en la respuesta a placebo sin cumplir la hip&#243;tesis del modelo aditivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante establecer con precisi&#243;n una serie de conceptos que&#44; pese a que en muchas ocasiones se emplean indistintamente&#44; tienen ciertos matices diferenciales y que est&#225;n en relaci&#243;n con la no validez del &#171;modelo aditivo&#187;&#46; Se entiende como &#171;detecci&#243;n de se&#241;al&#187; a la capacidad de diferenciar entre un tratamiento efectivo y el placebo&#44; es decir&#44; encontrar el efecto de un tratamiento cuando este existe&#46; El concepto &#171;efecto del estudio&#187; se refiere a la tendencia del estado del paciente a ser modificado por el simple hecho de participar en un ensayo cl&#237;nico y no necesariamente por el tratamiento administrado&#46; Este efecto influye a todos los pacientes que intervienen en el estudio&#46; Como &#171;efecto placebo&#187; se entiende el efecto terap&#233;utico inespec&#237;fico&#44; psicol&#243;gico o psicofisiol&#243;gico&#44; atribuido&#44; al menos en parte&#44; a la expectativa de mejorar con la administraci&#243;n de un tratamiento&#46; Por tanto&#44; el efecto placebo se asocia a la toma de conciencia y a la aceptaci&#243;n de que se est&#225; recibiendo un tratamiento potencialmente efectivo&#46; T&#233;cnicamente&#44; es la respuesta observada en la rama del placebo de un ensayo cl&#237;nico&#44; si bien influye a todos los pacientes que reciben medicaci&#243;n del estudio &#40;tanto si reciben medicaci&#243;n activa o placebo&#41;&#46; Finalmente&#44; el t&#233;rmino &#171;respuesta placebo&#187; hace referencia al cambio que ocurre despu&#233;s de la administraci&#243;n de un placebo y se debe al efecto del estudio m&#225;s el efecto placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay por tanto que distinguir entre el &#171;efecto placebo real&#187; y el &#171;efecto placebo an&#243;malo&#187;&#44; que incluye adem&#225;s los posibles factores de confusi&#243;n que se a&#241;aden al propio efecto placebo real&#44; como son la propia progresi&#243;n natural de la enfermedad &#40;curso natural&#44; fluctuaci&#243;n de s&#237;ntomas&#41;&#44; respuestas debidas a estresantes o a elementos terap&#233;uticos no relacionados con el tratamiento en s&#237; y las influencias en la respuesta relacionadas con el dise&#241;o y la conducci&#243;n del estudio&#46; En esta l&#237;nea&#44; los abordajes que emplean datos retrospectivos de ensayos cl&#237;nicos pueden ayudar a conocer mejor estos aspectos&#44; optimizar la detecci&#243;n de se&#241;al y reducir la respuesta a placebo en la investigaci&#243;n con nuevos tratamientos antipsic&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos por los cuales se produce el efecto placebo implican varios componentes psicofisiol&#243;gicos y han sido ampliamente estudiados&#46; Desde un enfoque m&#225;s psicol&#243;gico&#44; se ha explicado este efecto a partir del condicionamiento cl&#225;sico o desde la teor&#237;a de la expectativa de mejorar por el hecho de participar en el ensayo cl&#237;nico de una nueva mol&#233;cula&#46; Los enfoques m&#225;s neurobiol&#243;gicos se centran m&#225;s en los cambios neuroqu&#237;micos asociados al efecto placebo&#44; basados sobre todo en estudios realizados con pacientes con enfermedad de Parkinson&#44; entre los que se incluyen el sistema opi&#225;ceo end&#243;geno u hormonas como la CCK&#46; Estos &#250;ltimos estudios refuerzan la idea de que el efecto placebo tiene una base fisiol&#243;gica y que act&#250;a&#44; al menos parcialmente&#44; por los mismos mecanismos por los que funciona el tratamiento activo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto relevante en el uso de placebo en investigaci&#243;n cl&#237;nica son las limitaciones &#233;ticas inherentes al empleo de sustancias que no tienen ning&#250;n efecto terap&#233;utico&#46; En este sentido&#44; la Declaraci&#243;n de Helsinki de la WMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> acepta el uso de placebo cuando no existe tratamiento activo para el trastorno o para determinar la eficacia y la seguridad de una intervenci&#243;n y los pacientes que reciben placebo o no tratamiento no corren un riesgo mayor o un da&#241;o irreversible&#46; Por ello&#44; los beneficios del uso del placebo deben anular cualquier duda &#233;tica en los ensayos controlados&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Agencia Europea del Medicamento &#40;EMA&#41; es clara al determinar la necesidad actual de controles con placebo en los ensayos cl&#237;nicos en esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; El uso del placebo es necesario para definir de forma &#171;absoluta&#187; los efectos terap&#233;uticos y los efectos adversos de un nuevo producto&#44; as&#237; como la validez interna en los ensayos de no inferioridad&#46; La sensibilidad del estudio no puede ser garantizada incluso en ensayos bien dise&#241;ados y dirigidos si no se incluye la rama placebo&#46; En el caso particular de la esquizofrenia&#44; los cambios conceptuales&#44; los criterios diagn&#243;sticos y de eficacia de los tratamientos han ido evolucionando&#44; lo que implica que muchos de los datos relativos a la eficacia de antiguos tratamientos podr&#237;an no tener validez actualmente&#46; Un estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> que compara las tasas de respondedores &#40;descenso en la PANSS&#41; entre estudios controlados con placebo y estudios controlados sin placebo apoya la necesidad de estos tipos de ensayos para demostrar la eficacia de nuevos tratamientos en esquizofrenia dada la variabilidad de respuesta a placebo entre unos estudios y otros&#46; Esto supone que si las tasas de respondedores cuando no existe placebo como control &#40;y se desconoce a priori la eficacia del f&#225;rmaco nuevo&#41; no son significativamente diferentes respecto a los estudios en que s&#237; existe placebo control&#44; ser&#225; siempre imprescindible comparar un f&#225;rmaco nuevo con alguna sustancia que conozcamos de antemano que no produce ning&#250;n efecto terap&#233;utico&#46; En la misma l&#237;nea&#44; la heterogeneidad en la respuesta al placebo y al tratamiento entre los diferentes trastornos psiqui&#225;tricos &#40;la magnitud de estas respuestas no es igual en todos ellos&#41; sugiere tambi&#233;n la necesidad de no abandonar el uso del placebo en los ensayos cl&#237;nicos de psicof&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; hay que destacar que la evoluci&#243;n de la respuesta a placebo en ensayos cl&#237;nicos de esquizofrenia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; demuestra el aumento de la respuesta a placebo y la disminuci&#243;n de detecci&#243;n de se&#241;al de nuevos tratamientos antipsic&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6&#44;10&#44;12</span></a>&#46; Esta tendencia parece que va en aumento&#44; al igual que se ha venido observando con los antidepresivos previamente&#46; La consecuencia de esta tendencia es que puede no demostrarse la eficacia de nuevos tratamientos que podr&#237;an ser &#250;tiles para pacientes con patolog&#237;as m&#225;s resistentes&#44; a lo que hay que a&#241;adir las p&#233;rdidas econ&#243;micas para las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas que estudian nuevas dianas terap&#233;uticas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reciente metaan&#225;lisis de Agid et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> hace referencia a esta tendencia de los &#250;ltimos a&#241;os&#44; destacando que una mayor respuesta a placebo se asocia con pacientes m&#225;s j&#243;venes&#44; con menor duraci&#243;n de la enfermedad&#44; con una mayor severidad basal y con una menor duraci&#243;n del estudio&#44; con independencia del a&#241;o del estudio&#46; Ajustados por el a&#241;o de realizaci&#243;n del estudio&#44; se encuentran diferencias en el n&#250;mero de <span class="elsevierStyleItalic">sites</span> y el porcentaje de pacientes asignados a placebo &#40;mayor respuesta a placebo cuanto m&#225;s recientes&#41;&#46; No se encuentran diferencias en cuanto a la mayor respuesta a placebo&#44; con independencia del a&#241;o del estudio&#44; en lo que respecta al g&#233;nero&#44; al per&#237;odo de lavado y al pa&#237;s &#40;EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46; vs no EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46; Se destaca que existe gran heterogeneidad en la magnitud de la respuesta a placebo y que es necesario analizar los estudios en funci&#243;n del a&#241;o realizado para evitar sesgos y generalizar los resultados a lo largo del tiempo&#44; posiblemente porque se ha producido una evoluci&#243;n importante en cuanto al n&#250;mero de pacientes que participan&#44; la metodolog&#237;a de los ensayos y la comunicaci&#243;n de los resultados&#46; Este estudio presenta ciertas limitaciones&#44; como que se usan solo datos de respuesta a placebo y las diferencias entre placebo y tratamiento activo no se mantienen constantes para todos los niveles de las respuestas a placebo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Factores que influyen en el aumento de respuesta a placebo</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es previsible que las tasas de respuesta a placebo contin&#250;en aumentando en los pr&#243;ximos a&#241;os en los ensayos de nuevos tratamientos si no se identifican los elementos que est&#225;n generando esta tendencia actual y que afectan en mayor o menor medida a cada una de las fases de desarrollo de un ensayo cl&#237;nico&#44; as&#237; como al dise&#241;o de los mismos y al actual desarrollo multirregional&#44; entre otros factores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span></a>&#46; Una amplia revisi&#243;n de Correll et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> eval&#250;a muchos de estos factores que son desarrollados a continuaci&#243;n&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Evaluaci&#243;n de variables cl&#237;nicas</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las medidas inapropiadas de los variables cl&#237;nicas a trav&#233;s de evaluaciones poco id&#243;neas&#44; numerosas&#44; frecuentes o complejas como consecuencia de una pobre selecci&#243;n de instrumentos de evaluaci&#243;n o del uso de escalas mal dise&#241;adas puede llevar a una pobre validez interna en el estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El uso de diferentes escalas &#40;PANSS&#44; BPRS&#44; CGI&#41; puede mostrar diferente sensibilidad para detectar el efecto del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Dise&#241;o del estudio</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La existencia de ramas de tratamiento con varias dosis o diferentes tratamientos puede ocasionar tambi&#233;n resultados err&#243;neos o complejos de interpretar&#46; Las medicaciones concomitantes que se permiten son otro elemento destacable que puede suponer un factor de confusi&#243;n al analizar los resultados de un nuevo f&#225;rmaco&#46; Por lo tanto&#44; es necesario determinar claramente y de forma argumentada los criterios de respuesta seleccionados&#44; los criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n y la duraci&#243;n del ensayo cl&#237;nico&#44; de cara a que se ajusten de la forma m&#225;s precisa a lo que realmente se quiere investigar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Un estudio comparativo de diferencias entre ensayos largos y cortos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> hace referencia tambi&#233;n a la heterogeneidad de la respuesta a placebo&#44; que es mayor en ensayos cortos&#46; Las diferencias potenciales entre los 2 grupos comparados pueden ser relevantes por tanto en el dise&#241;o del estudio como origen del problema planteado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Duraci&#243;n del estudio</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado una respuesta a placebo m&#225;s intensa en ensayos de corta duraci&#243;n&#44; lo que podr&#237;a reflejar&#44; en parte&#44; los efectos inmediatos al hecho de la hospitalizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; ensayos de mayor duraci&#243;n muestran una d&#233;bil respuesta a placebo&#46; Por otra parte&#44; los estudios m&#225;s cortos se asocian con una menor tasa de <span class="elsevierStyleItalic">drop-out</span>&#44; la cual aumenta con la mayor duraci&#243;n de los mismos&#46; La influencia de la hospitalizaci&#243;n no ha sido del todo investigada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Fase de la enfermedad</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes cr&#243;nicos tienen menor tasa de mejor&#237;a que los pacientes con fases agudas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El reclutamiento de pacientes con patolog&#237;a m&#225;s severa para mitigar la respuesta a placebo no parece ofrecer beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conducci&#243;n del propio estudio</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este apartado se incluyen todos los aspectos relacionados con las caracter&#237;sticas de los <span class="elsevierStyleItalic">sites</span>&#44; los m&#233;todos de reclutamiento &#40;incentivos para pacientes o evaluadores&#41;&#44; la relaci&#243;n del paciente con el m&#233;dico investigador&#44; la pericia cl&#237;nica de los evaluadores&#44; la baja fiabilidad entre evaluadores o la p&#233;rdida del doble ciego&#44; por ejemplo&#44; por efectos adversos o caracter&#237;sticas espec&#237;ficas de algunos de los tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;14&#44;16&#44;19</span></a>&#46; En este aspecto&#44; parece que la pobre fiabilidad entre investigadores&#44; la pobre calidad de las entrevistas y los sesgos de los evaluadores son los m&#225;s importantes que deben ser remedados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Variabilidad regional e internacional</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de otra circunstancia que adquiere especial relevancia dado el car&#225;cter multic&#233;ntrico de la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Las diferencias en cuanto a la posibilidad de acceder a los servicios de salud&#44; as&#237; como las diferencias &#233;tnicas y culturales&#44; que tienen importancia en cuanto a la forma de manifestarse algunos s&#237;ntomas&#44; en la descripci&#243;n de los mismos o en la severidad con la que se eval&#250;an&#44; contribuyen a aumentar la heterogeneidad de los datos y favorecen la generaci&#243;n de &#171;ruido&#187; en los resultados&#44; sin olvidar las diferencias a nivel gen&#233;tico&#44; ambiental&#44; diet&#233;ticas y farmacocin&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;14</span></a>&#46; Un estudio destaca la una gran variabilidad en cuanto al efecto placebo observada entre estudios realizados en Norteam&#233;rica y fuera de Norteam&#233;rica&#44; aunque especifica que no est&#225; claro por qu&#233; existen estas diferencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En base a los resultados de una revisi&#243;n&#44; la respuesta al placebo parece aumentar con</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">el tiempo y ello se atribuye principalmente a los estudios norteamericanos&#46; En promedio&#44; el efecto del tratamiento observado en Estados Unidos fue en general m&#225;s peque&#241;o que fuera de Estados Unidos&#46; Adem&#225;s&#44; la tasa de <span class="elsevierStyleItalic">drop-out</span> es mayor en pa&#237;ses norteamericanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Por otra parte&#44; un art&#237;culo de Kemp et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> de una sesi&#243;n plenaria de la ISCTM hace referencia a las diferencias entre ensayos hechos en Estados Unidos y fuera de Estados Unidos&#44; afirmando que los pacientes de <span class="elsevierStyleItalic">sites</span> de fuera de Estados Unidos tienen menor respuesta a placebo asociada a una mayor respuesta a tratamiento activo&#44; sin que se llegue a conclusiones relevantes&#44; si bien se hace menci&#243;n a la posible relaci&#243;n con UNA exposici&#243;n previa a antipsic&#243;ticos at&#237;picos en Estados Unidos o a una mayor disposici&#243;n del grupo de pacientes de estudios de fuera de Estados Unidos&#44; que est&#225;n m&#225;s descontentos con sus tratamientos previos &#40;lo que a su vez conlleva un riesgo asociado de los &#171;participantes profesionales&#187;&#41;&#46; Otro art&#237;culo de Khin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> compara los datos de eficacia de 32 ensayos cl&#237;nicos en pacientes con esquizofrenia llevados a cabo en Norteam&#233;rica y en otras regiones&#44; clasific&#225;ndolos en 2 grupos&#58; los llevados a cabo entre 1991 y 1998 y entre 1998 y 2008&#46; Se confirma el progresivo incremento de la respuesta a placebo en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; con ciertas diferencias interregionales&#46; Se observa que las respuestas tanto a placebo como a tratamiento activo tienden a ser mayores en otras regiones que las observadas en los estudios de Norteam&#233;rica&#46; Es m&#225;s&#44; se ha observado un incremento en la respuesta a placebo a lo largo del tiempo en los ensayos&#44; con una respuesta m&#225;s estable en el grupo de tratamiento activo&#44; lo que lleva a la disminuci&#243;n del efecto del tratamiento en ensayos norteamericanos&#44; siendo la tasa de &#233;xito en cuanto a este efecto ligeramente mayor en los ensayos m&#225;s antiguos&#46; En este mismo estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> se observa que un mayor tama&#241;o muestral por rama no parece tener impacto en el efecto del tratamiento a lo largo del tiempo&#46; Por otra parte&#44; se observa que las tasas de abandonos son mayores en el grupo placebo frente al grupo tratamiento activo&#46; El impacto del porcentaje de abandonos en estudios norteamericanos parece ser menor que los multirregionales&#44; en los que un elevado nivel de abandonos se asocia a un menor efecto del tratamiento&#46; Las limitaciones de estas conclusiones es que no se han considerado otros factores relevantes&#44; como son los accesos a los servicios sanitarios o las medicaciones previas o concomitantes&#46; Pese a todo ello&#44; no existe un criterio unificado en cuanto a la influencia del pa&#237;s en el que se realizan los ensayos&#44; pues en el reciente metaan&#225;lisis de Agid et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> no se encuentra asociaci&#243;n entre el pa&#237;s &#40;EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46; vs&#46; no EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41; y la mayor respuesta a placebo&#44; con independencia del a&#241;o del estudio&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Respuesta a placebo an&#243;mala</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; es importante destacar nuevamente la importancia de la identificaci&#243;n de una respuesta a placebo an&#243;mala&#44; que nos debe hacer sospechar sobre la validez de los resultados de un ensayo&#46; Estos casos se dan cuando existe una r&#225;pida mejor&#237;a tras la aleatorizaci&#243;n o cuando se da una mejor&#237;a m&#225;s persistente de la respuesta a placebo que en la respuesta a tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46; Otros patrones de respuestas a placebo an&#243;malas que requieren m&#225;s investigaci&#243;n son los que presentan casos de respuesta m&#237;nima a tratamiento activo ya conocido&#44; cuando no existen diferencias significativas entre la respuesta a placebo y a un tratamiento efectivo&#44; o cuando la respuesta a placebo es muy diferente a la de otros estudios similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Son muchos los ejemplos de ensayos cl&#237;nicos en los que se dan respuestas a placebo an&#243;malas&#44; como por ejemplo uno en fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en el que la respuesta a placebo era muy diferente de la que se observ&#243; en otro estudio de similares caracter&#237;sticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Otros elementos que pueden influir en respuestas a placebo an&#243;malas incluyen el uso de medidas de datos subjetivos informados por los pacientes y el hecho de no informar a los pacientes de que pueden recibir placebo en la aleatorizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Potenciales soluciones para los problemas planteados</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Dise&#241;o de protocolos&#47;estudios</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el dise&#241;o de protocolos y de estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;7&#44;16</span></a> es fundamental contar con un n&#250;mero &#243;ptimo de escalas de evaluaci&#243;n y que estas a su vez est&#233;n bien dise&#241;adas y sean v&#225;lidas en cuanto a sus propiedades psicom&#233;tricas&#46; La duraci&#243;n de los estudios ha de valorarse cuidadosamente y establecerla de acuerdo con los objetivos del estudio&#44; evitando adem&#225;s crear ambientes impropios de la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; Respecto a la elegibilidad&#44; hay que tener especial cuidado en las evaluaciones de los s&#237;ntomas de los pacientes y no caer en el sesgo por el cual se inflan las puntuaciones de las escalas por motivos que poco tienen que ver con la evaluaci&#243;n cl&#237;nica real&#46; Hay que insistir en la necesidad de concretar lo m&#225;s posible la poblaci&#243;n diana en funci&#243;n de los objetivos&#44; pudiendo ser necesarios m&#233;todos que cuantifiquen y determinen claramente la fase de la enfermedad que se est&#225; definiendo seg&#250;n los objetivos del estudio &#40;reagudizaci&#243;n&#44; reca&#237;da&#44; etc&#46;&#41;&#46; Una fase inicial de tratamiento con placebo previa a la aleatorizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;placebo lead-in&#41;</span> tiene un consistente impacto en la reducci&#243;n del efecto del placebo y variar&#225; dependiendo de la naturaleza del estudio&#46; Se ha planteado la posibilidad de enmascarar a los evaluadores en la duraci&#243;n de este per&#237;odo de lavado con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En esta misma l&#237;nea&#44; el llamado modelo <span class="elsevierStyleItalic">de los respondedores&#47;no respondedores precoces</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> propone tratar inicialmente a todos los pacientes con el tratamiento experimental&#44; con o sin grupo control&#44; e identificar a los que presentan una m&#237;nima respuesta &#40;20&#37;&#41; en unos &#237;tems concretos&#44; eliminando de antemano a los que van a ser poco respondedores&#46; Aunque esos pacientes que se descartan mejoren m&#225;s en las siguientes semanas&#44; es predecible que nunca lo har&#225;n tanto como los &#171;respondedores precoces&#187;&#46; El problema est&#225; en que entre esos respondedores precoces habr&#225; muchos respondedores de placebo&#46; Sin embargo&#44; este grupo de respondedores ser&#237;a un subgrupo ideal para ser aleatorizado de nuevo a tratamiento activo o placebo&#46; Mediante esta t&#233;cnica se conseguir&#237;a reducir el n&#250;mero total de individuos expuestos a placebo&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Factores relacionados con la conducci&#243;n del estudio</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los factores relacionados con la conducci&#243;n del estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;7&#44;19</span></a>&#44; existe una clara unanimidad en la necesidad de contar con evaluadores bien entrenados y con buenas habilidades cl&#237;nicas&#46; Cada vez se est&#225; imponiendo m&#225;s la fiabilidad entre evaluadores&#44; que se ha visto que reduce enormemente la varianza de los resultados&#44; lo que permite a su vez disminuir el tama&#241;o muestral&#46; Los sesgos m&#225;s frecuentes que ocurren en la conducci&#243;n del estudio &#40;sesgo de selecci&#243;n de los evaluadores o de los propios pacientes&#44; sesgo de expectativa del tratamiento&#41; requieren especial cuidado&#44; pues su origen es m&#250;ltiple &#40;m&#233;dicos&#44; pacientes&#44; cuidadores&#41;&#46; Con el objetivo de aumentar la calidad de las mediciones&#44; parece que las evaluaciones por videoconferencia pueden ser lo m&#225;s eficaz&#44; con evaluadores enmascarados y desvinculados de las medidas de eficacia primarias&#46; Otras intervenciones importantes que pueden llevar a diferencias placebo-tratamiento disminuidas tienen que ver con las medicaciones coadyuvantes para la ansiedad o el insomnio&#44; actividades grupales terap&#233;uticas y otras muchas intervenciones que pueden afectar tanto al grupo placebo como al de tratamiento activo y pueden ser atribuidas err&#243;neamente a tratamiento activo&#46; En general&#44; los instrumentos de evaluaci&#243;n de los cl&#237;nicos frente a los autoevaluados por los pacientes muestran siempre m&#225;s cambios respecto a la visita basal&#44; pero esto ocurre tanto en la condici&#243;n placebo como en el tratamiento activo&#46; La selecci&#243;n de medidas de resultados con mayor sensibilidad junto con la optimizaci&#243;n de dosis obtenida a trav&#233;s de estudios farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos puede tambi&#233;n contribuir a disminuir el &#171;ruido&#187; de los resultados derivados de los ensayos cl&#237;nicos&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Variabilidad interregional</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el campo de la variabilidad interregional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7</span></a> los investigadores deben considerar la estratificaci&#243;n de los hallazgos por regiones&#44; considerando adem&#225;s que identificar las diferencias entre regiones tambi&#233;n puede ser beneficioso de cara a un mayor conocimiento de las manifestaciones sintom&#225;ticas&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de un enfoque basado en modelos de simulaci&#243;n del efecto placebo puede ayudar a discriminar mejor entre los diferentes efectos de un tratamiento activo y el placebo&#44; considerando posibles diferencias en el dise&#241;o de los estudios&#44; centros de estudio&#44; caracter&#237;sticas de los pacientes y otros factores importantes tales como la progresi&#243;n de la enfermedad o la tasa de <span class="elsevierStyleItalic">drop-out</span>&#46; En estos modelos se ha observado que la respuesta a placebo en pacientes con episodios agudos de esquizofrenia generalmente alcanza una meseta tras 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#44; por lo que es necesario realizar ensayos de mayor duraci&#243;n&#44; de al menos 8-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras cuestiones que contribuyen a la respuesta a placebo en ensayos cl&#237;nicos en psiquiatr&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> est&#225;n m&#225;s asociadas con la relaci&#243;n que se establece entre el m&#233;dico y el paciente participante en un ensayo cl&#237;nico las cuales&#44; con sus correspondientes potenciales soluciones&#44; son las siguientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Expectativa de mejor&#237;a del paciente&#46; Hay que explicar claramente al paciente que no todo el mundo mejora por el hecho de entrar en el ensayo cl&#237;nico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Efectos terap&#233;uticos inespec&#237;ficos de las visitas del estudio&#46; Para ello&#44; los evaluadores deben permanecer neutrales y evitar hacer intervenciones psicoterap&#233;uticas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miedo del paciente de contrariar al investigador&#46; Para ello se debe instruir a los pacientes a contar sus s&#237;ntomas de forma precisa y explicar que no hay problemas en decir que no hay mejor&#237;a&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Remisi&#243;n&#47;mejor&#237;a espont&#225;neas&#46; Para ello hay que evitar reclutar pacientes con episodios agudos o exacerbaciones debidas a factores estresantes que remiten al cesar dicho estresante&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Otras posibles intervenciones en el manejo de factores que influyen en la respuesta a placebo elevada</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Manejo de los <span class="elsevierStyleItalic">drop-out</span></span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra de las cuestiones relevantes a valorar en la cuesti&#243;n del aumento de la respuesta a placebo es el manejo de los datos de los pacientes que no completan el estudio&#46; Se sabe que los abandonos de pacientes son muy comunes en los ensayos cl&#237;nicos longitudinales con antipsic&#243;ticos en el grupo placebo &#40;40-70&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Uno de los factores m&#225;s importantes en cuanto a la tasa de <span class="elsevierStyleItalic">drop-out</span> es una alta puntuaci&#243;n en la PANSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Si no se tienen en cuenta los datos que se obtendr&#237;an de estos pacientes &#171;perdidos&#187;&#44; se puede cometer un sesgo en las evaluaciones de eficacia y&#47;o seguridad y sesgar la predicci&#243;n de resultados de futuros ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;14</span></a>&#46; Si el abandono es independiente de cualquier variable del estudio&#44; el uso de <span class="elsevierStyleItalic">last observation carried forward</span> &#40;LOCF&#41;&#44; el m&#233;todo m&#225;s com&#250;nmente empleado en los an&#225;lisis de eficacia primarios en los ensayos cl&#237;nicos&#44; puede ofrecer datos no sesgados&#46; Sin embargo&#44; si el abandono es dependiente de alguna variable&#44; o si existen tasas desiguales de abandono entre los tratamientos&#44; los resultados del an&#225;lisis de LOCF pueden estar sesgados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los abandonos pueden llevar importante informaci&#243;n sobre el tratamiento no explicada por los resultados finales u otros datos recogidos en el ensayo&#46; En esquizofrenia&#44; los modelos combinados del efecto del tratamiento y de abandonos indican que la probabilidad de abandono de pacientes est&#225; asociada con elevadas puntuaciones en la PANSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Uso de herramientas farmacom&#233;tricas</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las herramientas farmacom&#233;tricas pueden ser &#250;tiles no solo para caracterizar el curso del efecto del tratamiento activo&#44; sino tambi&#233;n para separar los factores espec&#237;ficos del tratamiento activo de otros factores que contribuyen a la farmacodinamia de cada paciente individualmente&#46; El uso de modelos farmacocin&#233;ticos-farmacodin&#225;micos&#44; con alta sensibilidad&#44; permite discriminar entre los efectos debidos a la propia progresi&#243;n de la enfermedad&#44; el efecto placebo o el efecto del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Validez de la PANSS</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con la sensibilidad de los &#237;tems de la PANSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> para evaluar los efectos del tratamiento activo&#44; se podr&#237;a esperar que los &#237;tems que responden menos a placebo permitir&#237;an manifestar el efecto del tratamiento por s&#237; mismos&#46; Sin embargo&#44; se ha visto que la subescala de la PANSS basada en &#237;tems que no muestran respuesta a placebo &#40;P4&#44; P7&#44; G8&#44; G10&#44; G11&#41; es peor que la PANSS total en detectar diferencias entre tratamiento activo y placebo&#46; Ninguno de los estudios de subescalas parece adecuado para sustituir a la PANSS total en el an&#225;lisis primario de resultados&#46; Al reducir el n&#250;mero de &#237;tems de la PANSS&#44; se podr&#237;a argumentar que una PANSS reducida podr&#237;a ser preferible para pacientes al disminuir el tiempo necesario para la evaluaci&#243;n as&#237; como la carga para pacientes y cl&#237;nicos&#59; sin embargo&#44; tal reducci&#243;n necesitar&#237;a ser validada por un cl&#237;nico psiquiatra con la idea de asegurar que todos los aspectos relevantes de la enfermedad han sido tenidos en cuenta&#46; La PANSS total parece aun actualmente la mejor opci&#243;n para los resultados primarios en comparaci&#243;n con otras subescalas&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Nuevos tipos de dise&#241;os de estudios</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Dise&#241;o secuencial paralelo</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dise&#241;o secuencial paralelo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;22&#44;23</span></a> consiste en presentar 2 fases de aleatorizaci&#243;n de igual duraci&#243;n&#44; ambas en doble ciego&#46; En la primera fase se procede a una aleatorizaci&#243;n desequilibrada en la que la mayor parte de los pacientes est&#225;n en la rama placebo&#46; La segunda fase incluye la re-aleatorizaci&#243;n de los pacientes que no han sido respondedores precoces&#44; ya sea al tratamiento activo o al placebo&#46; Como los pacientes de la segunda fase ya han sido no respondedores a placebo&#44; es menos probable que respondan despu&#233;s&#44; con lo que se logra disminuir la respuesta a placebo&#46; Sin embargo&#44; al mismo tiempo las tasas de respuesta a tratamiento activo tienen m&#225;s probabilidad de estar disminuidas&#46; El problema de esta t&#233;cnica es que no solo se usan los datos de la segunda fase&#44; y el an&#225;lisis de los resultados es mucho m&#225;s complejo&#46; Este nuevo dise&#241;o permite reducir el tama&#241;o de la muestra hasta en un 25&#37;&#44; y en consecuencia reduce el gasto del ensayo cl&#237;nico&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Dise&#241;os adaptados</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llama <span class="elsevierStyleItalic">dise&#241;os adaptados</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> a los que usan datos acumulados para decidir c&#243;mo modificar ciertos aspectos del estudio pero sin que se afecten la validez y la integridad del mismo&#46; El uso de este tipo de dise&#241;os en investigaci&#243;n implica modificaciones que son incorporadas en el protocolo del estudio y no desarrolladas ad hoc&#46; En sentido amplio&#44; se entiende por estudio adaptado cualquier modificaci&#243;n hecha en el estudio durante el desarrollo del mismo&#44; incluyendo determinadas enmiendas en los protocolos de los ensayos cl&#237;nicos&#46; Hay m&#250;ltiples ejemplos de estas adaptaciones&#58; reestimaci&#243;n del tama&#241;o muestral&#44; asignaci&#243;n de tratamiento adaptada &#40;con dosis adaptadas&#41; cuando an&#225;lisis internos muestran marcadas diferencias en eficacia o tolerabilidad entre las ramas&#44; adaptaciones por cambio de hip&#243;tesis primaria o en funci&#243;n de los resultados preliminares del estudio&#8230; Los estudios adaptados brindan la ventaja &#233;tica de ofrecer un mejor tratamiento a los pacientes y de elevar la probabilidad de &#233;xito del estudio&#44; adem&#225;s de resultar menos costoso al poderse reducir el tama&#241;o muestral&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Dise&#241;os estratificados equilibrados</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los dise&#241;os estratificados equilibrados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> ofrecen cierta flexibilidad en el proceso de aleatorizaci&#243;n&#44; permitiendo a participantes e investigadores elegir dentro de los grupos posibles entre las m&#250;ltiples ramas del estudio&#44; de modo que la aleatorizaci&#243;n estratificada se hace en funci&#243;n de esas preferencias&#46; Este tipo de dise&#241;o solo se puede realizar cuando los brazos de tratamiento pueden ser agrupados en estratos&#44; que suponen solo un subtipo de estudios&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro de los nuevos modelos de dise&#241;o de estudio en esta l&#237;nea es el llamado <span class="elsevierStyleItalic">&#171;early responder randomized discontinuation design&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; que consiste en que inicialmente todos los pacientes son asignados a tratamiento activo y solo aquellos que tienen una m&#237;nima respuesta en las 2 primeras semanas son aleatorizados en un doble ciego con placebo&#46; Este dise&#241;o podr&#237;a enriquecer la rama de placebo con pacientes que son respondedores a tratamiento&#44; lo que tiene implicaciones &#233;ticas porque puede suponer un riesgo de reca&#237;da a pacientes que tras la fase de tratamiento activo pasan a placebo&#46; Del mismo modo&#44; los no respondedores a tratamiento pueden ser usados en una nueva aleatorizaci&#243;n en la b&#250;squeda de estrategias de potenciaci&#243;n de respuesta&#46; De esta manera&#44; a las 2 semanas de no responder al tratamiento son reasignados a mantenerse con la misma medicaci&#243;n o a aumentar la dosis o a&#241;adir otro agente terap&#233;utico&#46; Si se incluyen las 3 opciones se generar&#225;n 3 ramas que pueden ser interesantes cuando lo que se quiere investigar es el efecto de a&#241;adir otro antipsic&#243;tico como estrategia de potenciaci&#243;n&#46;</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Otras sugerencias respecto al manejo de aspectos influyentes en la respuesta a placebo</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la amplia variedad de escenarios utilizados en el desarrollo de los ensayos cl&#237;nicos en psiquiatr&#237;a&#44; es dif&#237;cil aconsejar un enfoque universal para reducir la respuesta a placebo y mejorar la detecci&#243;n de se&#241;al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Leucht et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> y Fava et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> hacen referencia a otros muchos aspectos conflictivos en los ensayos cl&#237;nicos que influyen en el aumento de la respuesta a placebo y en el progresivo empeoramiento en las tasas de respuesta de los tratamientos&#46; A modo de resumen se establecen los siguientes problemas y las potenciales soluciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conclusiones</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A lo largo de esta revisi&#243;n se ha tratado de identificar los factores que pueden estar influyendo en el progresivo aumento de respuesta a placebo y las dificultades para la detecci&#243;n de se&#241;al que se viene observando en los ensayos cl&#237;nicos en esquizofrenia&#46; De acuerdo con las conclusiones de la EMA&#44; el uso de placebo control sigue siendo necesario para demostrar la eficacia de un tratamiento&#44; respetando rigurosamente los aspectos &#233;ticos asociados al uso de placebo&#46; El efecto placebo es una respuesta inherente a cualquier medicaci&#243;n del estudio y que se sustenta en una base neurobiol&#243;gica ampliamente estudiada&#44; pero es importante distinguir entre una respuesta a placebo real y una respuesta a placebo an&#243;mala&#46; Desde un enfoque anal&#237;tico&#44; una mayor respuesta a placebo se asocia con pacientes m&#225;s j&#243;venes&#44; con menor duraci&#243;n de la enfermedad&#44; con una mayor severidad basal y con una menor duraci&#243;n del estudio&#44; con independencia del a&#241;o del estudio&#46; Ajustados por el a&#241;o de realizaci&#243;n del estudio&#44; se encuentran diferencias en el n&#250;mero de centros y el porcentaje de pacientes asignados a placebo &#40;mayor respuesta a placebo cuanto m&#225;s recientes&#41;&#46; No se encuentran diferencias en cuanto a la mayor respuesta a placebo&#44; independientemente del a&#241;o del estudio&#44; en lo que respecta al g&#233;nero&#44; al per&#237;odo de lavado y al pa&#237;s&#44; si bien en este &#250;ltimo aspecto existe m&#225;s controversia&#46; Entre los elementos que contribuyen a potenciar este efecto y generar respuestas a placebo an&#243;malas juegan un papel primordial los aspectos relacionados con el dise&#241;o y la conducci&#243;n de los ensayos cl&#237;nicos&#44; sobre todo por su car&#225;cter multic&#233;ntrico e internacional&#46; As&#237; mismo&#44; es necesario seguir trabajando en el consenso de conceptos b&#225;sicos como son la respuesta al tratamiento o los t&#233;rminos &#171;reagudizaci&#243;n&#187;&#44; &#171;reca&#237;da&#187; o &#171;remisi&#243;n&#187; para aumentar la validez de los resultados&#46; El control de los sesgos generados por los evaluadores puede ser realizado con la participaci&#243;n de evaluadores centralizados&#44; bien cualificados y enmascarados respecto a los objetivos de los estudios&#44; a trav&#233;s de videoconferencias&#44; sin que esto sustituya a una formaci&#243;n adecuada de los diferentes evaluadores que participan en cada centro&#44; que adem&#225;s deben ser conocedores de las posibles influencias que pueden surgir en la relaci&#243;n m&#233;dico-paciente impl&#237;cita en las evaluaciones&#46; En relaci&#243;n con las escalas empleadas en las mediciones&#44; no se ha demostrado que ninguna subescala sea m&#225;s eficaz que la PANSS&#46; Se est&#225;n desarrollando nuevos dise&#241;os de estudios que buscar&#237;an minimizar el efecto generado por los pacientes resistentes a los nuevos tratamientos o el de los pacientes respondedores precoces&#46; Finalmente&#44; se han considerado otros factores destacables&#44; como el manejo de los datos de los pacientes que no completan el estudio&#44; ya que los m&#233;todos habitualmente empleados &#40;LOCF&#41; pueden generar sesgos cuando las p&#233;rdidas de datos no son totalmente independientes de las variables empleadas&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Conflicto de intereses</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses alguno en relaci&#243;n con el tema y el contenido de esta revisi&#243;n&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Problema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Potencial soluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poblaci&#243;n del estudio poco representativa de la poblaci&#243;n de la pr&#225;ctica diaria habitual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Amplios criterios de inclusi&#243;n&#44; estudios natural&#237;sticos que corroboren los hallazgos de ensayos cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Falta de consenso en definiciones como &#171;reagudizaci&#243;n&#187;&#44; &#171;reca&#237;da&#187;&#44; &#171;respuesta&#187; o &#171;remisi&#243;n&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Establecimiento de consensos que ayuden a unificar conceptos al comparar distintos estudios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Umbrales variables en reducci&#243;n en la PANSS para la variable &#171;respuesta&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Uso de reducci&#243;n en la PANSS del 50&#37; como umbral en respuesta aguda y del 25&#37; en pacientes refractarios&#46; Mostrar variables de respuesta en distribuciones seg&#250;n reducci&#243;n de la PANSS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Limitada evidencia en aspectos de sintomatolog&#237;a y subtipos diagn&#243;sticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuidadosa selecci&#243;n de pacientes con s&#237;ntomas diana y conducci&#243;n de estudios en subtipos diagn&#243;sticos espec&#237;ficos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Peque&#241;os tama&#241;os muestrales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayos multic&#233;ntricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta tasas de abandonos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Los participantes que abandonan deber&#237;an mantenerse en seguimiento incluso despu&#233;s de la salida del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pobre calidad de los ratings&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluaci&#243;n por raters independientes cualificados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Efectos de arrastre o influencia de la medicaci&#243;n previa al ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Extensi&#243;n del periodo de lavado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enmascaramiento insuficiente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Indagar sobre elementos que han podido influir en la p&#233;rdida del enmascaramiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dosificaci&#243;n de los tratamientos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Justificar claramente la selecci&#243;n de la dosis en el apartado &#171;M&#233;todos&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Falta de resultados rigurosos&#46; Dificultad para interpretar las escalas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Uso de escalas intuitivas y f&#225;ciles de aplicar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poca uniformidad en el uso de las escalas en aspectos m&#225;s all&#225; de los s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Consenso en dominios relevantes y mejora en los instrumentos de medida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Altas tasas de abandonos con la potencial distorsi&#243;n de resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El empleo de otros modelos estad&#237;sticos mixtos puede ser superior al habitual LOCF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Calidad de las publicaciones de resultados muy heterog&#233;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#225;s control en la revisi&#243;n de publicaciones por parte de editores y revisores en revistas cient&#237;ficas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Incompleta informaci&#243;n sobre efectos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Debe ser acordada una definici&#243;n m&#225;s est&#225;ndar y rigurosa de la informaci&#243;n sobre efectos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 11345934
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.psiq.2013.09.006

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