Dominios cognitivos en la depresión unipolar. Teorías multimodales y nuevas perspectivas terapéuticas

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El modelo sugiere alteraciones específicas en la neurotransmisión serotoninérgica a distintos niveles neuronales con repercusión en los dominios cognitivos; el dominio clásico auto-representacional (self-agency) y el dominio de FE deliberativas (hot) y automáticas (cold). Los fármacos procognitivos como vortioxetina actuarían de forma específica y simultanea en los distintos niveles neuronales sobre receptores 5-HT. Los antidepresivos convencionales (primera generación, ISRS y duales) al bloquear el SERT facilitan la acción serotoninérgica e inducen lentos cambios adaptativos (flechas grises) sobre la actividad cognitiva de elevado orden (p.ej. actividad representacional y FE). Vortioxetina actúa simultáneamente sobre los distintos niveles de actividad serotoninérgica (flechas rojas) facilitando la neuroplasticidad en PFC (corteza prefrontal) sistema límbico. FE: funciones Ejecutivas; SERT: transportador de serotonina (5-HT)." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl trastorno de depresión mayor (TDM) se considera el prototipo de patología del heterogéneo grupo de trastornos depresivos (DSM-5)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">1</a>. El TDM es una patología pleomórfica, poligénica y multisistémica que emerge de diversos niveles de interacción de los genes (G) y de los factores ambientales (A) (GxA)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">2–4</a>. La prevalencia de vida es del 10% para el hombre y del 20% para la mujer y de elevado impacto en la salud y socioeconómico. La OMS predijo que la depresión sería la segunda causa de muerte prematura y de discapacidad en el 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">5</a>. Los pacientes que sufren depresión pueden manifestar síntomas similares de distintos procesos neuropatológicos y somáticos con una vulnerabilidad diferencial para múltiples factores ambientales. Los retos actuales se centran en hallar dianas terapéuticas capaces de modular distintos niveles patofisiológicos desde el genoma (p.ej. inhibidores de la histona deacetilasa), variables metabólicas y sistémicas (p.ej. fármacos que interactúan a nivel de fenómenos oxidativos e inflamatorios), hasta mecanismos cognitivos de orden elevado (p.ej. funciones ejecutivas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">6</a>. La mayoría de los fármacos antidepresivos disponibles actúan de forma inespecífica en todos estos niveles de acción terapéutica. Igualmente las modernas terapias psicológicas se han mostrado sumamente útiles en pacientes afectos de TDM, de gravedad moderada o leve, modificando patrones cognitivos específicos caracterizados por sesgos cognitivos disfuncionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">7</a>. La investigación actual se está centrando en el análisis y comprensión de los mecanismos patofisiológicos que subyacen en cada uno de los dominios que configuran las manifestaciones clínicas (psicopatológicas y neurocognitivas) del TDM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">8</a>. Los conceptos, la terminología y las técnicas de la Neuropsicología tradicionalmente han influido muy poco en el análisis psicopatológico de la psiquiatría clínica. No obstante los estudios recientes apuntan en dirección opuesta. Esta breve revisión pretende analizar los términos neuropsicológicos que consideramos necesarios en la valoración clínica de los pacientes afectos de un TDM, así como los mecanismos patofisiológicos y las nuevas terapéuticas que pretenden superar las limitaciones actuales.Perfil neurobiológico de la depresiónEl TDM es un trastorno psiquiátrico grave, recurrente y crónico con una elevada mortalidad y comorbilidad médica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">9,10</a>. Diversos factores de interacción GxA se asocian directamente a la patofisiología y tratamiento del TDM. En primer lugar los estudios genético-ambientales demuestran que la influencia genética explica un 30-40% de la varianza mientras que los factores ambientales un 60-70% de susceptibilidad en el TDM con efectos individuales específicos (incluyendo la medición del error de las interacciones GxA)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">11,12</a>. Los efectos ambientales más notables son los acontecimientos adversos en la infancia, adversidad interpersonal (incluido el abuso sexual) y apoyo social bajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">13</a>. Por su parte el sustrato neuroanatómico de la depresión unipolar se ha centrado en la conectividad de las áreas que incluyen el sistema límbico (especialmente la amígdala e hipocampo) y la corteza prefrontal (PFC). La modificación de la actividad en estas regiones cerebrales se considera central en la patofisiología de la depresión. Se han descrito tres regiones cruciales en este sentido: la corteza orbitofrontal, la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza cingulada anterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">14</a>. Dicha actividad conectiva depende, entre otros factores, de la integridad de los neurotransmisores (NT) clásicos noradrenalina (NA), serotonina (5-HT), dopamina y acetilcolina, de sus sistemas enzimáticos de biosíntesis y degradación y sus receptores. La función básica de los NT consiste en establecer un código de señales, eléctrico y bioquímico, genéticamente determinado, en cuanto a sus constituyentes, aunque enormemente adaptativo y plástico en función de variables externas. Los estudios biológicos recientes mediante marcadores y sondas neuroendocrinas permiten establecer un perfil básico neurobiológico del TDM. En primer lugar las alteraciones bioquímicas y neuroanatómicas, a nivel experimental, simulan algún grupo de síntomas de la enfermedad depresiva, en segundo lugar esta inducción biológica de síntomas (p.ej. depleción de triptófano) es parcial o totalmente reversible mediante antidepresivos corrigiendo parcial o totalmente los síntomas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">15</a>. Finalmente se disponen de marcadores biológicos de especificidad variable que correlacionan con el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>). Los NT están implicados en la regulación de diferentes funciones cerebrales incluidas la regulación del humor, la atención, el procesamiento de la información, la cognición, el sueño, y múltiples funciones somáticas. A nivel experimental las variables neurobiológicas del TDM están bien confirmadas mientas que su utilidad clínica es todavía cuestionable en gran medida debido a la heterogeneidad de los trastornos depresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">16</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia>Antidepresivos en la cognición y humorLa patología depresiva tradicionalmente se consideró una alteración profunda del ánimo. Uno de los primeros autores que enfatizaron el papel de la cognición en la melancolía fue el médico inglés Thomas Willis (1621-1675). En su obra De Anima Brutorum (1772), Willis describió a los melancólicos atrapados en sus cavilaciones «que a menudo invaden su mente día y noche con los mismos temas, sin poder pensar en otras cosas que a veces son de mucha mayor importancia»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">17</a>. El psiquiatra belga Joseph Guislain (1797-1860) describió bajo el término «demencia vesánica» diversas alteraciones cognitivas progresivas en pacientes melancólicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">18</a>. Por su parte el psiquiatra francés Réne Masselon (1874-1933) describió las emociones de los pacientes melancólicos asociadas a su estado cognitivo en su tratado «La Melancholie. Etude Medical et Psychologique» de la siguiente manera en el caso de uno de sus pacientes: «Yo estoy como si tuviese el cerebro vacío, no puedo reunir mis ideas, no acuden…Hay alguna cosa en mí que impide expresar lo que yo quisiera decir….Yo no tengo nunca ideas claras….me fatigo en buscar ideas. No llego a expresarme como quisiera»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">19</a>. Esta descripción de síntomas cognitivos en primera persona denota un grave sufrimiento tanto emocional como cognitivo. No obstante los fenómenos cognitivos en pacientes depresivos tardaron en incorporarse a los criterios clínicos. De hecho en las escalas de depresión actuales los síntomas neurocognitivos (p.ej. atención) aparecen de forma escasa y breve. Las escalas comunes de depresión suelen resaltar los aspectos afectivos, somáticos y motores eludiendo con frecuencia la contraparte cognitiva. Enfoques recientes indican que los problemas en el procesamiento de la información de redes neuronales de conexión específicas sería el resultado de una disfunción neuroquímica subyacente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">20</a>. En este sentido los antidepresivos inducirían cambios plásticos en la conectividad neuronal de estas redes que gradualmente tendería a mejorar el procesamiento de la información y mejorar el estado depresivo. La modulación farmacológica de la emoción y de patrones neurocognitivos por antidepresivos y otras sustancias (p.ej. eutimizantes, antioxidantes etc.) se ha convertido en una importante línea de investigación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">21,22</a>. Ahora, en esta área de trabajo, se está empleando una nueva terminología relativamente poco conocida y manejada en la práctica clínica. De forma sucinta nos referimos a dos tipos de terminologías y grupo de conceptos; las terminologías derivadas de las teorías clásicas cognitivas por un lado y las nuevas teorías sobre la cognición en el TDM.Teorías cognitivas atribucionalesLa agencia es el término que se aplica al fenómeno por el cual atribuimos nuestros actos y sus consecuencias a nosotros mismos (self-agency) (en la psiquiatría clásica centroeuropea se denominaba «campo de conciencia»)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">23</a>. Mientras estamos despiertos nos consideramos agentes libres de nuestros actos en todo momento. Esta tipo de cognición se denomina perspectiva en primera persona y parece derivar de módulos neuronales que se activan o desactivan frente a determinados estímulos. Se ha sugerido que la corteza parietal y PFC estarían implicadas en el bucle del «el yo que observa al cuerpo y al yo»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">24</a>. En efecto las regiones parietales asociadas a la corteza prefrontal son imprescindibles para el reconocimiento de nuestro «yo» (prefrontal self systems)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">25</a>. Del lóbulo parietal dependen las escenas visuales autorrepresentacionales, mientras que las regiones frontales se asocian a aspectos representacionales abstractos que incluyen también cuestiones como la autoevaluación (p.ej. del estado de humor y somático) y la evaluación o escrutinio social. La mayoría de los investigadores dividen la capacidad representacional en dos agencias interconectadas; la activación de la agencia externa (representación del mundo) y la activación de la agenda interna (representación del yo y del cuerpo). Ambas agencias se coactivan o bien se disocian dependiendo de múltiples estímulos (sensoriales, cognitivos, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">26</a>. Todas las teorías cognitivas de la depresión son teorías sobre la atribución cognitiva. Se han utilizado diversos términos teóricos y clínicos en la elaboración de estas teorías. Por ejemplo las distorsiones cognitivas, tríada cognitiva y esquemas cognitivos disfuncionales de Beck, los errores cognitivos de Ellis y la teoría de la desesperanza aprendida de Seligman entre otras. Teasdale y Bernard<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">27</a> propusieron el modelo de procesamiento de la información denominado subsistemas cognitivos interactuantes. Según esta teoría varios aspectos de la experiencia consciente están representados por distintos patrones de códigos mentales. Por ejemplo las atribuciones hacia uno mismo o a los otros estarían supeditadas a códigos subcorticales (p.ej. amígdala) que determinarían el estado emocional de la persona afectando secundariamente a sistemas prefrontales. Se ha sugerido que en los pacientes depresivos estos códigos serían redundantes y persistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">28</a>. En la práctica clínica este enfoque clásico implica el análisis de fenómenos cognitivos en primera persona a partir de los contenidos atribucionales de los pacientes (p.ej.la entrevista clínica, las escalas de Beck o de Zung de depresión, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">29</a>. Un segundo enfoque es el análisis de la actividad cognitiva no-atribucional clásicamente conocida como funciones ejecutivas (FE).Síntomas cognitivos subestimadosNo existe un claro consenso en la definición de FE. En la mayoría de los estudios se incorporan escalas que analizan la flexibilidad cognitiva, la inhibición (de la respuesta), la memoria de trabajo, la fluidez verbal y la planificación y resolución de problemas. De las diversas definiciones de FE una de las más claras es la de Rebecca Elliot «la coordinación de diversos procesos cognitivos complejos para alcanzar un determinado fin»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">30</a>. Dichos procesos cognitivos están ocultos en la exploración psicopatológica convencional al igual que en las exploraciones mediante escalas tradicionales de depresión. Las FE se han analizado detenidamente en los episodios agudos, en la recuperación y a largo plazo en pacientes afectos de TDM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">31–33</a>. Todos los estudios longitudinales de TDM han demostrado alteraciones en las FE a pesar de la recuperación de los síntomas afectivos especialmente en pacientes melancólicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">33</a>. Dichas alteraciones pueden pasar desapercibidas determinando poderosamente la evolución posterior de estos pacientes. Por otra parte existe la polémica de si el tratamiento antidepresivo disponible consigue remediar fenómenos cognitivos ocultos (p.ej. inhibición de la respuesta, formación de conceptos, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">34,35</a>. Se han propuesto dos subtipos diferenciados de FE. Zelazo y Muller<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">36</a> sugirieron que las funciones de atención y de memoria serían independientes de los aspectos emocionales asociados a la cognición y los denominaron funciones «cool» (algunos autores utilizan el término cold), mientras que las funciones de toma de decisiones, la flexibilidad cognitiva y el control emocional (p.ej. inhibición de la conducta) las denominaron funciones «hot»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">37,38</a>. Las funciones ejecutivas «cool» se asocian a regiones dorsolaterales del PFC, mientras que las funciones ejecutivas «hot» a regiones ventrales y mediales del PFC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>). En los primeros estudios de fase aguda y a largo plazo del TDM se constató una clara alteración global de las funciones cognitivas en los pacientes depresivos frente a controles. En algunos de ellos dicha alteración persistía en periodos de remisión clínica. La dicotomía hot vs. cool de las FC posee un importante valor clínico intrínseco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">39</a>. En efecto las pruebas que resaltan factores cognitivos emocionalmente «cargados» (hot) (p.ej. go/to go task, Gambling test, Stroop, etc.) se asocian a una posible respuesta diferencial a los tratamientos antidepresivos, mientras que las funciones cool (p.ej. Torre de Londres, de Hanoi, serie de dígitos, etc.) podrían ser independientes de la respuesta y asociarse a una evolución neuroprogresiva de la enfermedad. Según Rosier et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">40</a>. ambos dominios de las FE son de suma utilidad a la hora de definir endofenotipos válidos y diseñar terapéuticas más específicas de la TDM. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a> define el perfil clínico de los pacientes depresivos que consideramos candidatos a un estudio neuropsicológico según esta nueva propuesta.<elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl3"></elsevierMultimedia>Nuevas opciones terapéuticasLos diferentes dominios de las FE condicionan poderosamente las variables clínicas de respuesta, remisión, recaídas y persistencia del TDM. En los últimos años han surgido diversas familias de fármacos y combinaciones terapéuticas con la intención de mejorar la eficacia de los anteriores y particularmente reducir o eliminar los síntomas persistentes afectivos y cognitivos de ciertos pacientes afectos de TDM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470">41,42</a>. Los ISRS y los antidepresivos duales (venlafaxina y duloxetina) se consideran los fármacos axiales en la elección del tratamiento inicial. Todavía, no obstante, más de un 40% de pacientes permanecen crónicamente sintomáticos. Los factores que condicionan este fenómeno son muy variados y entre ellos no hay que ignorar los factores psicosociales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">43</a>. Diversos subgrupos de pacientes depresivos (p.ej. seniles, refractarios, con comorbilidad, etc.) requieren tratamientos farmacológicos combinados que incrementan el riesgo de efectos secundarios graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">44</a>. Trivedi y Greer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">45</a> en una revisión reciente consideraron que los síntomas cognitivos en la depresión mejoraban en un 80% de casos, en los primeros episodios, aunque por el momento desconocemos los factores asociados a la neuroprogresión de la enfermedad. El extraordinario avance en el conocimiento de los circuitos de los NT, particularmente las vías serotoninérgicas, ha contribuido notablemente al diseño de nuevos antidepresivos con un interesante perfil multimodal de acción terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">46</a>. Vortioxetina posee un nuevo perfil neuroquímico diferente del bloqueo clásico del transportador de 5-HT (SERT)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500">47,48</a>. La 5-HT ejerce efectos complejos sobre los circuitos corticales e hipocampales asociados a la actividad cognitiva. En la corteza prefrontal se ha detectado diversos subtipos de receptores 5-HT (5HT1A-5HT7) con acciones diferenciales sobre las FE. Vortioxetina es un antidepresivo multimodal ya que actúa combinando la modulación sobre receptores serotoninérgicos así como la inhibición del transportador de la serotonina. Es un inhibidor del SERT, un antagonista de los receptores 5-HT1D, 5-HT3 y 5-HT7, un agonista de los receptores 5-HT1A y un agonista parcial de los receptores 5-HT1B. Además vortioxetina ejerce una acción moduladora sobre la transmisión GABAérgica. Vortioxetina posee un efecto inhibidor directo mediado por los receptores 5-HT en un subtipo de interneuronas GABA corticales e interneuronales. Los estudios preclínicos sugieren que los efectos de vortioxetina sobre la neurotransmisión GABAérgica es de inhibición a través de la activación del receptor 5-HT1A, del antagonismo del 5-HT3 y tal vez de los receptores 5-HT7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">50</a>.La hipótesis reciente es que vortioxetina inhibe la neurotransmisión GABAérgica y consecuentemente incrementa la neurotransmisión glutamatérgica. También vortioxetina bloquea los potenciales postsinápticos inhibitorios de las neuronas piramidales del hipocampo, inducidos por 5-HT, probablemente por antagonismo de los receptores 5-HT3, facilitando la long-term potentiation (LTP)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">49,50</a>. Dado que las interneuronas GABA ejercen un control inhibidor de las neuronas piramidales corticales e hipocampales, la modulación de estas interneuronas GABA provocarán un aumento de la neurotransmisión glutamatérgica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">50,51</a>. La señal glutamatérgica aumentada producida por vortioxetina comparada con un ISRS, provoca un aumento de la magnitud de la long-term potentiation (LTP) en el área CA1 del hipocampo de rata y aumenta significativamente la oscilación theta in vivo, ambos indicadores de una mejoría de la plasticidad sináptica y de la función cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">50</a>. Ambos efectos podrían estar asociados a la mejoría clínica de las FE en los pacientes depresivos. Vortioxetina se ha mostrado eficaz en los ensayos clínicos controlados en pacientes con TDM y en estudios sobre cognición en pacientes depresivos seleccionados, considerándose el primer antidepresivo procognitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">52</a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> pretende reflejar de forma simplificada el mecanismo de acción multimodal de vortioxetina. Levomilnacipram es un nuevo inhibidor dual (5-HT/NA) (IRNS) potente enantiómero del milnacipram con un efecto bloqueante del receptor presináptico de NA superior al de 5-HT. En este sentido presumiblemente posee efectos estimulantes sobre las FE no obstante puede inducir efectos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">53</a>. Vilazodona posee un nuevo mecanismo de acción siendo agonista parcial de los receptores 5-HT1A y potencialmente un inicio de acción antidepresiva más rápida con escasos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">54</a>. Se están investigando nuevas moléculas capaces de corregir alteraciones en el TDM en diversos sistemas. En investigación básica los inhibidores de la histona deacetilasa 2 (HDA2) tales como el MS-275 que promueve efectos antidepresivos y anti-estrés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">55</a>. Finalmente, entre otras nuevas propuestas, se están investigando los fármacos antiinflamatorios en el modelo neuroinflamatorio de TDM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">56</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>ConclusionesTodavía estamos lejos de resolver los diversos problemas clínicos que suscitan los pacientes depresivos en el “mundo real”. Entre ellos los síntomas cognitivos ocultos a la exploración psicopatológica rutinaria, la tasa de casos refractarios y el manejo de los factores psicosociales que pueden perpetuar una sintomatología persistente. En los últimos años el tratamiento del TDM ha mejorado notablemente a partir de los estudios de respuesta, remisión, recaídas y recurrencias, un esquema básico conocido por los clínicos. No obstante todavía nos preguntamos si los fármacos antidepresivos disponibles poseen el mismo efecto esperado o si conocemos el perfil fenotípico adecuado predictivo de una respuesta completa. Otra cuestión pendiente y no resuelta es el tratamiento de los casos refractarios a pesar de la cantidad de revisiones sistemáticas y de ensayos controlados disponibles. El mejor conocimiento de los circuitos neuronales implicados en el TDM, la utilización de pruebas neuropsicológicas y el diseño de nuevas estrategias farmacológicas y no-farmacológicas deberían mejorar nuestra práctica clínica en el futuro.Conflicto de interesesEl Dr. Cristobal Gastó ha colaborado en conferencias docentes y publicaciones con las siguientes compañías: Lundbeck SA., Lilly, Servier, Rovi, Pfizer, Almirall y Esteve. El Dr. Víctor Navarro ha colaborado en conferencias docentes con Lundbeck SA, Lilly y Pfizer." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres587236" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec603034" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres587237" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec603035" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Perfil neurobiológico de la depresión" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Antidepresivos en la cognición y humor" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Teorías cognitivas atribucionales" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Síntomas cognitivos subestimados" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Nuevas opciones terapéuticas" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusiones" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-05-13" "fechaAceptado" => "2015-05-18" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec603034" "palabras" => array:5 [ 0 => "Trastorno depresivo mayor" 1 => "Dianas terapéuticas" 2 => "Dimensiones cognitivas" 3 => "Funciones ejecutivas" 4 => "Tratamientos procognitivos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec603035" "palabras" => array:5 [ 0 => "Major depressive disorder" 1 => "Therapeutic targets" 2 => "Cognitive" 3 => "Executive functions" 4 => "Pro-cognitive treatments" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "El trastorno depresivo mayor (TDM) se considera el prototipo de alteración del grupo heterogéneo de trastornos depresivos (DSM-5). El TDM es una patología pleomórfica, poligénica y multisistémica que emerge de los diferentes niveles de interacción entre genes y factores ambientales. Por desgracia el aumento del costo de la depresión y de los trastornos afectivos relacionados no ha ido acompañado de mejoras en la eficacia del tratamiento antidepresivo. Los retos actuales se centran en la búsqueda de dianas terapéuticas capaces de modular diferentes niveles fisiopatológicos desde el genoma, variables metabólicas sistémicas, hasta los mecanismos cognitivos de orden superior (p.ej. funciones ejecutivas). Esta breve revisión tiene como objetivo analizar los términos neuropsicológicos que consideramos necesarios en la evaluación clínica de los pacientes afectos de un TDM así como ciertos mecanismos neurobiológicos y nuevos antidepresivos que pretender superar las limitaciones clínicas actuales." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Major depressive disorder (MDD) is considered the prototype of pathology heterogeneous group of Depressive Disorders (DSM-5). The MDD is a pleomorphic pathology and multisystem polygenic disorder emerging from different levels of interacting genes and environmental factors. Unfortunately, the increasing cost of depression and related affective disorders has not been paralleled by improvements in the efficacy of antidepressant treatment. Current challenges are focused on finding therapeutic targets capable of modulating different pathophysiological levels from the genome (eg. histone deacetylase inhibitors), and systemic metabolic variables (eg. drugs that interact at the level of oxidative and inflammatory phenomena), to higher order cognitive mechanisms (eg. executive functions). This brief review aims to analyze the neuropsychological terms we considered necessary in the clinical assessment of patients with MDD and the pathophysiological mechanisms and new therapeutic seeking to overcome current limitations." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1934 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 385302 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Modelo multimodal simplificado de acción antidepresiva sobre la cognición. El modelo sugiere alteraciones específicas en la neurotransmisión serotoninérgica a distintos niveles neuronales con repercusión en los dominios cognitivos; el dominio clásico auto-representacional (self-agency) y el dominio de FE deliberativas (hot) y automáticas (cold). Los fármacos procognitivos como vortioxetina actuarían de forma específica y simultanea en los distintos niveles neuronales sobre receptores 5-HT. Los antidepresivos convencionales (primera generación, ISRS y duales) al bloquear el SERT facilitan la acción serotoninérgica e inducen lentos cambios adaptativos (flechas grises) sobre la actividad cognitiva de elevado orden (p.ej. actividad representacional y FE). Vortioxetina actúa simultáneamente sobre los distintos niveles de actividad serotoninérgica (flechas rojas) facilitando la neuroplasticidad en PFC (corteza prefrontal) sistema límbico. FE: funciones Ejecutivas; SERT: transportador de serotonina (5-HT)." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Fuente: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">1</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hipótesis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Modelos biológicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comentarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Vulnerabilidad genética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudios poblacionales. Estudios de ligamiento y polimorfismos. Riesgo genético 30-40% en gemelos monocigóticos. Importante contribución ambiental (epigénesis) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No existe un gen específico. Los genes candidatos son: trasportador de 5-HT (SLC6A4). Tirosin hidroxilasa (TH), receptor 5-HT2A, triptófano hidroxilasa (TPH1) y catecol-o-metiltransferasa (COMT) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alteración neuroendocrina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alteraciones del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) y tiroideo. Test de supresión con dexametasona (TSD) y otras sondas neuroendocrinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No disponemos de ningún fármaco con actividad antidepresiva específica sobre el eje HHA. El 50% de pacientes afectos de TDM presenta hipercortisolemia resistente al TSD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Deficiencia de monoaminas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Deplección de triptófano mediante aminoácidos competitivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Esta prueba induce síntomas depresivos en pacientes previamente respondedores a ISRS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Procesos neurotróficos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Descenso del factor de crecimiento neuronal (BDNF) en plasma y plaquetas de pacientes depresivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Los antidepresivos y la TEC inducen crecimiento neuronal en hipocampo. Acción neurotrófica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alteración inmunitaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Modelos animales de estrés-sistema inmunitario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Incremento de citokinas en plasma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Reducción actividad del GABA en corteza prefrontal (PFC) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pruebas de neuroimagen y estudios posmortem \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">El bloqueo postsináptico de los receptores 5-HT3 induce liberación de GABA que inhibe la liberación de aminoácidos excitatorios (AAe) (p.ej vortioxetina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disregulación sistema glutamatérgico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Efecto antidepresivo rápido y consistente de sustancias bloqueantes de receptores glutamatérgicos (p.ej. ketamina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Vortioxetina y el anestésico ketamina corrigen la disregulación glumatatérgica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alteración ritmos circadianos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Efectos antidepresivos de la privación de sueño \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Efectos antidepresivos de la modulación de receptores melatoninérgicos (p.ej. agomelatina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disfunción de regiones neuronales específicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pruebas de neuroimagen y estudios posmortem. Alteración del circuito PFC-amígdala-acumbens-estriado-tálamo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alteraciones en las funciones cognitivas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab958985.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Perfil neurobiológico básico del trastorno depresivo mayor" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Región cerebral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dominios cognitivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Corteza prefrontal dorsolateral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Funciones ejecutivas (FE) clásicas (hot y cold) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Inhibición de la respuesta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dificultad para inhibir o modular respuestas emocionales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Planteamiento en la consecuciones de metas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dificultad o imposibilidad de planificación de metas futuras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Estrategias de organización y planificación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Reducción de estrategias de conductas autogeneradas (p.ej. hedónicas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Modulación de la atención \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Distraibilidad elevada, dificultad para mantener la atención \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Memoria de trabajo y a corto plazo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Olvidos frecuentes y dificultad para acceder a recuerdos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Fluidez verbal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Lentificada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Corteza cingulada anterior \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Funciones ejecutivas (FE) asociadas al estado emocional (hot) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Motivación e iniciación de una tarea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibición motora \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Atención selectiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atención redundante a contenidos depresivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Automonitorización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dificultad para controlar el ánimo, escasa reactividad del humor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Lenguaje \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Parquedad de expresión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Respuestas a la novedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Escasa respuesta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Corteza orbitofrontal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Funciones ejecutivas (FE) asociadas al estado emocional (hot) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Emocionalidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Limitada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Atención \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Limitada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Nivel de activación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pobre (inhibición motora) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab958986.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Dominios cognitivos y regiones cerebrales corticales en la 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Dominios cognitivos en la depresión unipolar. Teorías multimodales y nuevas perspectivas terapéuticas

Cognitive domains in unipolar depression. Multimodal theories and new therapeutic perspectives

Cristóbal Gastóa,b,

Autor para correspondencia

cgasto@clinic.ub.es

Autor para correspondencia.

, Joana Guarcha,b, Víctor Navarroa,b

a Programa de Depresión Unipolar, Departamento de Psiquiatría y Psicobiología, Servicio de Psiquiatría y Psicología Clínica, Instituto de Neurociencias, Hospital Clínic, Barcelona, España

b Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona, Institut de Investigacions Biomèdicas Agustí Pí i Sunyer (IDIBAPS). CIBERSAM

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La OMS predijo que la depresi&#243;n ser&#237;a la segunda causa de muerte prematura y de discapacidad en el 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los pacientes que sufren depresi&#243;n pueden manifestar s&#237;ntomas similares de distintos procesos neuropatol&#243;gicos y som&#225;ticos con una vulnerabilidad diferencial para m&#250;ltiples factores ambientales&#46; Los retos actuales se centran en hallar dianas terap&#233;uticas capaces de modular distintos niveles patofisiol&#243;gicos desde el genoma &#40;p&#46;ej&#46; inhibidores de la histona deacetilasa&#41;&#44; variables metab&#243;licas y sist&#233;micas &#40;p&#46;ej&#46; f&#225;rmacos que interact&#250;an a nivel de fen&#243;menos oxidativos e inflamatorios&#41;&#44; hasta mecanismos cognitivos de orden elevado &#40;p&#46;ej&#46; funciones ejecutivas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los f&#225;rmacos antidepresivos disponibles act&#250;an de forma inespec&#237;fica en todos estos niveles de acci&#243;n terap&#233;utica&#46; Igualmente las modernas terapias psicol&#243;gicas se han mostrado sumamente &#250;tiles en pacientes afectos de TDM&#44; de gravedad moderada o leve&#44; modificando patrones cognitivos espec&#237;ficos caracterizados por sesgos cognitivos disfuncionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La investigaci&#243;n actual se est&#225; centrando en el an&#225;lisis y comprensi&#243;n de los mecanismos patofisiol&#243;gicos que subyacen en cada uno de los dominios que configuran las manifestaciones cl&#237;nicas &#40;psicopatol&#243;gicas y neurocognitivas&#41; del TDM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Los conceptos&#44; la terminolog&#237;a y las t&#233;cnicas de la Neuropsicolog&#237;a tradicionalmente han influido muy poco en el an&#225;lisis psicopatol&#243;gico de la psiquiatr&#237;a cl&#237;nica&#46; No obstante los estudios recientes apuntan en direcci&#243;n opuesta&#46; Esta breve revisi&#243;n pretende analizar los t&#233;rminos neuropsicol&#243;gicos que consideramos necesarios en la valoraci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes afectos de un TDM&#44; as&#237; como los mecanismos patofisiol&#243;gicos y las nuevas terap&#233;uticas que pretenden superar las limitaciones actuales&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Perfil neurobiol&#243;gico de la depresi&#243;n</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TDM es un trastorno psiqui&#225;trico grave&#44; recurrente y cr&#243;nico con una elevada mortalidad y comorbilidad m&#233;dica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Diversos factores de interacci&#243;n GxA se asocian directamente a la patofisiolog&#237;a y tratamiento del TDM&#46; En primer lugar los estudios gen&#233;tico-ambientales demuestran que la influencia gen&#233;tica explica un 30-40&#37; de la varianza mientras que los factores ambientales un 60-70&#37; de susceptibilidad en el TDM con efectos individuales espec&#237;ficos &#40;incluyendo la medici&#243;n del error de las interacciones GxA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Los efectos ambientales m&#225;s notables son los acontecimientos adversos en la infancia&#44; adversidad interpersonal &#40;incluido el abuso sexual&#41; y apoyo social bajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Por su parte el sustrato neuroanat&#243;mico de la depresi&#243;n unipolar se ha centrado en la conectividad de las &#225;reas que incluyen el sistema l&#237;mbico &#40;especialmente la am&#237;gdala e hipocampo&#41; y la corteza prefrontal &#40;PFC&#41;&#46; La modificaci&#243;n de la actividad en estas regiones cerebrales se considera central en la patofisiolog&#237;a de la depresi&#243;n&#46; Se han descrito tres regiones cruciales en este sentido&#58; la corteza orbitofrontal&#44; la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza cingulada anterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Dicha actividad conectiva depende&#44; entre otros factores&#44; de la integridad de los neurotransmisores &#40;NT&#41; cl&#225;sicos noradrenalina &#40;NA&#41;&#44; serotonina &#40;5-HT&#41;&#44; dopamina y acetilcolina&#44; de sus sistemas enzim&#225;ticos de bios&#237;ntesis y degradaci&#243;n y sus receptores&#46; La funci&#243;n b&#225;sica de los NT consiste en establecer un c&#243;digo de se&#241;ales&#44; el&#233;ctrico y bioqu&#237;mico&#44; gen&#233;ticamente determinado&#44; en cuanto a sus constituyentes&#44; aunque enormemente adaptativo y pl&#225;stico en funci&#243;n de variables externas&#46; Los estudios biol&#243;gicos recientes mediante marcadores y sondas neuroendocrinas permiten establecer un perfil b&#225;sico neurobiol&#243;gico del TDM&#46; En primer lugar las alteraciones bioqu&#237;micas y neuroanat&#243;micas&#44; a nivel experimental&#44; simulan alg&#250;n grupo de s&#237;ntomas de la enfermedad depresiva&#44; en segundo lugar esta inducci&#243;n biol&#243;gica de s&#237;ntomas &#40;p&#46;ej&#46; depleci&#243;n de tript&#243;fano&#41; es parcial o totalmente reversible mediante antidepresivos corrigiendo parcial o totalmente los s&#237;ntomas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Finalmente se disponen de marcadores biol&#243;gicos de especificidad variable que correlacionan con el diagn&#243;stico&#44; tratamiento y seguimiento de los pacientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;&#46; Los NT est&#225;n implicados en la regulaci&#243;n de diferentes funciones cerebrales incluidas la regulaci&#243;n del humor&#44; la atenci&#243;n&#44; el procesamiento de la informaci&#243;n&#44; la cognici&#243;n&#44; el sue&#241;o&#44; y m&#250;ltiples funciones som&#225;ticas&#46; A nivel experimental las variables neurobiol&#243;gicas del TDM est&#225;n bien confirmadas mientas que su utilidad cl&#237;nica es todav&#237;a cuestionable en gran medida debido a la heterogeneidad de los trastornos depresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Antidepresivos en la cognici&#243;n y humor</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La patolog&#237;a depresiva tradicionalmente se consider&#243; una alteraci&#243;n profunda del &#225;nimo&#46; Uno de los primeros autores que enfatizaron el papel de la <span class="elsevierStyleItalic">cognici&#243;n</span> en la melancol&#237;a fue el m&#233;dico ingl&#233;s Thomas Willis &#40;1621-1675&#41;&#46; En su obra <span class="elsevierStyleItalic">De Anima Brutorum</span> &#40;1772&#41;&#44; Willis describi&#243; a los melanc&#243;licos atrapados en sus cavilaciones &#171;<span class="elsevierStyleItalic">que a menudo invaden su mente d&#237;a y noche con los mismos temas&#44; sin poder pensar en otras cosas que a veces son de mucha mayor importancia</span>&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El psiquiatra belga Joseph Guislain &#40;1797-1860&#41; describi&#243; bajo el t&#233;rmino &#171;<span class="elsevierStyleItalic">demencia ves&#225;nica</span>&#187; diversas <span class="elsevierStyleItalic">alteraciones cognitivas progresivas</span> en pacientes melanc&#243;licos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Por su parte el psiquiatra franc&#233;s R&#233;ne Masselon &#40;1874-1933&#41; describi&#243; las emociones de los pacientes melanc&#243;licos asociadas a su estado cognitivo en su tratado &#171;<span class="elsevierStyleItalic">La Melancholie&#46; Etude Medical et Psychologique</span>&#187; de la siguiente manera en el caso de uno de sus pacientes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;Yo estoy como si tuviese el cerebro vac&#237;o&#44; no puedo reunir mis ideas&#44; no acuden&#8230;Hay alguna cosa en m&#237; que impide expresar lo que yo quisiera decir&#8230;&#46;Yo no tengo nunca ideas claras&#8230;&#46;me fatigo en buscar ideas&#46; No llego a expresarme como quisiera&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Esta descripci&#243;n de s&#237;ntomas cognitivos en primera persona denota un grave sufrimiento tanto emocional como cognitivo&#46; No obstante los fen&#243;menos cognitivos en pacientes depresivos tardaron en incorporarse a los criterios cl&#237;nicos&#46; De hecho en las escalas de depresi&#243;n actuales los s&#237;ntomas <span class="elsevierStyleItalic">neurocognitivos</span> &#40;p&#46;ej&#46; atenci&#243;n&#41; aparecen de forma escasa y breve&#46; Las escalas comunes de depresi&#243;n suelen resaltar los aspectos afectivos&#44; som&#225;ticos y motores eludiendo con frecuencia la contraparte cognitiva&#46; Enfoques recientes indican que los problemas en el procesamiento de la informaci&#243;n de redes neuronales de conexi&#243;n espec&#237;ficas ser&#237;a el resultado de una disfunci&#243;n neuroqu&#237;mica subyacente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En este sentido los antidepresivos inducir&#237;an cambios pl&#225;sticos en la conectividad neuronal de estas redes que gradualmente tender&#237;a a mejorar el procesamiento de la informaci&#243;n y mejorar el estado depresivo&#46; La modulaci&#243;n farmacol&#243;gica de la emoci&#243;n y de patrones neurocognitivos por antidepresivos y otras sustancias &#40;p&#46;ej&#46; eutimizantes&#44; antioxidantes etc&#46;&#41; se ha convertido en una importante l&#237;nea de investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Ahora&#44; en esta &#225;rea de trabajo&#44; se est&#225; empleando una nueva terminolog&#237;a relativamente poco conocida y manejada en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; De forma sucinta nos referimos a dos tipos de terminolog&#237;as y grupo de conceptos&#59; las terminolog&#237;as derivadas de las teor&#237;as cl&#225;sicas cognitivas por un lado y las nuevas teor&#237;as sobre la cognici&#243;n en el TDM&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Teor&#237;as cognitivas atribucionales</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">agencia</span> es el t&#233;rmino que se aplica al fen&#243;meno por el cual atribuimos nuestros actos y sus consecuencias a nosotros mismos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">self-agency</span>&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">en la psiquiatr&#237;a cl&#225;sica centroeuropea se denominaba &#171;campo de conciencia&#187;</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Mientras estamos despiertos nos consideramos agentes libres de nuestros actos en todo momento&#46; Esta tipo de cognici&#243;n se denomina <span class="elsevierStyleItalic">perspectiva en primera persona</span> y parece derivar de m&#243;dulos neuronales que se activan o desactivan frente a determinados est&#237;mulos&#46; Se ha sugerido que la <span class="elsevierStyleItalic">corteza parietal</span> y PFC estar&#237;an implicadas en el bucle del <span class="elsevierStyleItalic">&#171;</span>el <span class="elsevierStyleItalic">yo que observa al cuerpo y al yo&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En efecto las regiones parietales asociadas a la corteza prefrontal son imprescindibles para el reconocimiento de nuestro <span class="elsevierStyleItalic">&#171;</span>yo&#187; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">prefrontal self systems</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Del l&#243;bulo parietal dependen las escenas visuales autorrepresentacionales&#44; mientras que las regiones frontales se asocian a aspectos representacionales abstractos que incluyen tambi&#233;n cuestiones como la autoevaluaci&#243;n &#40;p&#46;ej&#46; del estado de humor y som&#225;tico&#41; y la evaluaci&#243;n o escrutinio social&#46; La mayor&#237;a de los investigadores dividen la capacidad representacional en dos agencias interconectadas&#59; la activaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">agencia externa</span> &#40;representaci&#243;n del mundo&#41; y la activaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">agenda interna</span> &#40;representaci&#243;n del yo y del cuerpo&#41;&#46; Ambas agencias se coactivan o bien se disocian dependiendo de m&#250;ltiples est&#237;mulos &#40;sensoriales&#44; cognitivos&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Todas las teor&#237;as cognitivas de la depresi&#243;n son <span class="elsevierStyleItalic">teor&#237;as sobre la atribuci&#243;n cognitiva</span>&#46; Se han utilizado diversos t&#233;rminos te&#243;ricos y cl&#237;nicos en la elaboraci&#243;n de estas teor&#237;as&#46; Por ejemplo las <span class="elsevierStyleItalic">distorsiones cognitivas</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">tr&#237;ada cognitiva</span> y <span class="elsevierStyleItalic">esquemas cognitivos disfuncionales</span> de Beck&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">errores cognitivos</span> de Ellis y la <span class="elsevierStyleItalic">teor&#237;a de la desesperanza aprendida</span> de Seligman entre otras&#46; Teasdale y Bernard<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> propusieron el modelo de <span class="elsevierStyleItalic">procesamiento de la informaci&#243;n</span> denominado <span class="elsevierStyleItalic">subsistemas cognitivos interactuantes</span>&#46; Seg&#250;n esta teor&#237;a varios aspectos de la experiencia consciente est&#225;n representados por distintos patrones de c&#243;digos mentales&#46; Por ejemplo las atribuciones hacia uno mismo o a los otros estar&#237;an supeditadas a c&#243;digos subcorticales &#40;p&#46;ej&#46; am&#237;gdala&#41; que determinar&#237;an el estado emocional de la persona afectando secundariamente a sistemas prefrontales&#46; Se ha sugerido que en los pacientes depresivos estos c&#243;digos ser&#237;an redundantes y persistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica este enfoque cl&#225;sico implica el an&#225;lisis de fen&#243;menos cognitivos en <span class="elsevierStyleItalic">primera persona</span> a partir de los <span class="elsevierStyleItalic">contenidos atribucionales</span> de los pacientes &#40;p&#46;ej&#46;la entrevista cl&#237;nica&#44; las escalas de Beck o de Zung de depresi&#243;n&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Un segundo enfoque es el an&#225;lisis de la <span class="elsevierStyleItalic">actividad cognitiva no-atribucional</span> cl&#225;sicamente conocida como funciones ejecutivas &#40;FE&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">S&#237;ntomas cognitivos subestimados</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un claro consenso en la definici&#243;n de FE&#46; En la mayor&#237;a de los estudios se incorporan escalas que analizan la flexibilidad cognitiva&#44; la inhibici&#243;n &#40;de la respuesta&#41;&#44; la memoria de trabajo&#44; la fluidez verbal y la planificaci&#243;n y resoluci&#243;n de problemas&#46; De las diversas definiciones de FE una de las m&#225;s claras es la de Rebecca Elliot <span class="elsevierStyleItalic">&#171;la coordinaci&#243;n de diversos procesos cognitivos complejos para alcanzar un determinado fin&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Dichos procesos cognitivos est&#225;n ocultos en la exploraci&#243;n psicopatol&#243;gica convencional al igual que en las exploraciones mediante escalas tradicionales de depresi&#243;n&#46; Las FE se han analizado detenidamente en los episodios agudos&#44; en la recuperaci&#243;n y a largo plazo en pacientes afectos de TDM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33</span></a>&#46; Todos los estudios longitudinales de TDM han demostrado alteraciones en las FE a pesar de la recuperaci&#243;n de los s&#237;ntomas afectivos especialmente en pacientes melanc&#243;licos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Dichas alteraciones pueden pasar desapercibidas determinando poderosamente la evoluci&#243;n posterior de estos pacientes&#46; Por otra parte existe la pol&#233;mica de si el tratamiento antidepresivo disponible consigue remediar fen&#243;menos cognitivos ocultos &#40;p&#46;ej&#46; inhibici&#243;n de la respuesta&#44; formaci&#243;n de conceptos&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Se han propuesto dos subtipos diferenciados de FE&#46; Zelazo y Muller<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> sugirieron que las funciones de atenci&#243;n y de memoria ser&#237;an independientes de los aspectos emocionales asociados a la cognici&#243;n y los denominaron funciones <span class="elsevierStyleItalic">&#171;cool&#187; &#40;algunos autores utilizan el t&#233;rmino cold&#41;</span>&#44; mientras que las funciones de toma de decisiones&#44; la flexibilidad cognitiva y el control emocional &#40;p&#46;ej&#46; inhibici&#243;n de la conducta&#41; las denominaron funciones <span class="elsevierStyleItalic">&#171;hot&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Las funciones ejecutivas <span class="elsevierStyleItalic">&#171;</span>c<span class="elsevierStyleItalic">ool&#187;</span> se asocian a regiones dorsolaterales del PFC&#44; mientras que las funciones ejecutivas <span class="elsevierStyleItalic">&#171;hot</span>&#187; a regiones ventrales y mediales del PFC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>&#41;&#46; En los primeros estudios de fase aguda y a largo plazo del TDM se constat&#243; una clara alteraci&#243;n global de las funciones cognitivas en los pacientes depresivos frente a controles&#46; En algunos de ellos dicha alteraci&#243;n persist&#237;a en periodos de remisi&#243;n cl&#237;nica&#46; La dicotom&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">hot vs&#46; cool</span> de las FC posee un importante valor cl&#237;nico intr&#237;nseco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En efecto las pruebas que resaltan factores cognitivos emocionalmente <span class="elsevierStyleItalic">&#171;</span>cargados&#187; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hot</span>&#41; &#40;p&#46;ej&#46; go&#47;to go task&#44; Gambling test&#44; Stroop&#44; etc&#46;&#41; se asocian a una posible respuesta diferencial a los tratamientos antidepresivos&#44; mientras que las funciones <span class="elsevierStyleItalic">cool</span> &#40;p&#46;ej&#46; Torre de Londres&#44; de Hanoi&#44; serie de d&#237;gitos&#44; etc&#46;&#41; podr&#237;an ser independientes de la respuesta y asociarse a una evoluci&#243;n neuroprogresiva de la enfermedad&#46; Seg&#250;n Rosier et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; ambos dominios de las FE son de suma utilidad a la hora de definir <span class="elsevierStyleItalic">endofenotipos</span> v&#225;lidos y dise&#241;ar terap&#233;uticas m&#225;s espec&#237;ficas de la TDM&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a> define el perfil cl&#237;nico de los pacientes depresivos que consideramos candidatos a un estudio neuropsicol&#243;gico seg&#250;n esta nueva propuesta&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl3"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Nuevas opciones terap&#233;uticas</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diferentes dominios de las FE condicionan poderosamente las variables cl&#237;nicas de respuesta&#44; remisi&#243;n&#44; reca&#237;das y persistencia del TDM&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os han surgido diversas familias de f&#225;rmacos y combinaciones terap&#233;uticas con la intenci&#243;n de mejorar la eficacia de los anteriores y particularmente reducir o eliminar los s&#237;ntomas persistentes afectivos y cognitivos de ciertos pacientes afectos de TDM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; Los ISRS y los antidepresivos duales &#40;venlafaxina y duloxetina&#41; se consideran los f&#225;rmacos axiales en la elecci&#243;n del tratamiento inicial&#46; Todav&#237;a&#44; no obstante&#44; m&#225;s de un 40&#37; de pacientes permanecen cr&#243;nicamente sintom&#225;ticos&#46; Los factores que condicionan este fen&#243;meno son muy variados y entre ellos no hay que ignorar los factores psicosociales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Diversos subgrupos de pacientes depresivos &#40;p&#46;ej&#46; seniles&#44; refractarios&#44; con comorbilidad&#44; etc&#46;&#41; requieren tratamientos farmacol&#243;gicos combinados que incrementan el riesgo de efectos secundarios graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Trivedi y Greer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> en una revisi&#243;n reciente consideraron que los s&#237;ntomas cognitivos en la depresi&#243;n mejoraban en un 80&#37; de casos&#44; en los primeros episodios&#44; aunque por el momento desconocemos los factores asociados a la neuroprogresi&#243;n de la enfermedad&#46; El extraordinario avance en el conocimiento de los circuitos de los NT&#44; particularmente las v&#237;as serotonin&#233;rgicas&#44; ha contribuido notablemente al dise&#241;o de nuevos antidepresivos con un interesante perfil multimodal de acci&#243;n terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Vortioxetina posee un nuevo perfil neuroqu&#237;mico diferente del bloqueo cl&#225;sico del transportador de 5-HT &#40;SERT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#46; La 5-HT ejerce efectos complejos sobre los circuitos corticales e hipocampales asociados a la actividad cognitiva&#46; En la corteza prefrontal se ha detectado diversos subtipos de receptores 5-HT &#40;5HT<span class="elsevierStyleInf">1A</span>-5HT<span class="elsevierStyleInf">7</span>&#41; con acciones diferenciales sobre las FE&#46; Vortioxetina es un antidepresivo multimodal ya que act&#250;a combinando la modulaci&#243;n sobre receptores serotonin&#233;rgicos as&#237; como la inhibici&#243;n del transportador de la serotonina&#46; Es un inhibidor del SERT&#44; un antagonista de los receptores 5-HT<span class="elsevierStyleInf">1D</span>&#44; 5-HT<span class="elsevierStyleInf">3</span> y 5-HT<span class="elsevierStyleInf">7</span>&#44; un agonista de los receptores 5-HT<span class="elsevierStyleInf">1A</span> y un agonista parcial de los receptores 5-HT<span class="elsevierStyleInf">1B</span>&#46; Adem&#225;s vortioxetina ejerce una acci&#243;n moduladora sobre la transmisi&#243;n GABA&#233;rgica&#46; Vortioxetina posee un efecto inhibidor directo mediado por los receptores 5-HT en un subtipo de interneuronas GABA corticales e interneuronales&#46; Los estudios precl&#237;nicos sugieren que los efectos de vortioxetina sobre la neurotransmisi&#243;n GABA&#233;rgica es de inhibici&#243;n a trav&#233;s de la activaci&#243;n del receptor 5-HT<span class="elsevierStyleInf">1A</span>&#44; del antagonismo del 5-HT<span class="elsevierStyleInf">3</span> y tal vez de los receptores 5-HT<span class="elsevierStyleInf">7</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hip&#243;tesis reciente es que vortioxetina inhibe la neurotransmisi&#243;n GABA&#233;rgica y consecuentemente incrementa la neurotransmisi&#243;n glutamat&#233;rgica&#46; Tambi&#233;n vortioxetina bloquea los potenciales postsin&#225;pticos inhibitorios de las neuronas piramidales del hipocampo&#44; inducidos por 5-HT&#44; probablemente por antagonismo de los receptores 5-HT<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; facilitando la <span class="elsevierStyleItalic">long-term potentiation</span> &#40;LTP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; Dado que las interneuronas GABA ejercen un control inhibidor de las neuronas piramidales corticales e hipocampales&#44; la modulaci&#243;n de estas interneuronas GABA provocar&#225;n un aumento de la neurotransmisi&#243;n glutamat&#233;rgica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; La se&#241;al glutamat&#233;rgica aumentada producida por vortioxetina comparada con un ISRS&#44; provoca un aumento de la magnitud de la <span class="elsevierStyleItalic">long-term potentiation</span> &#40;LTP&#41; en el &#225;rea CA1 del hipocampo de rata y aumenta significativamente la oscilaci&#243;n theta in vivo&#44; ambos indicadores de una mejor&#237;a de la plasticidad sin&#225;ptica y de la funci&#243;n cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Ambos efectos podr&#237;an estar asociados a la mejor&#237;a cl&#237;nica de las FE en los pacientes depresivos&#46; Vortioxetina se ha mostrado eficaz en los ensayos cl&#237;nicos controlados en pacientes con TDM y en estudios sobre cognici&#243;n en pacientes depresivos seleccionados&#44; consider&#225;ndose el primer antidepresivo procognitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> pretende reflejar de forma simplificada el mecanismo de acci&#243;n multimodal de vortioxetina&#46; Levomilnacipram es un nuevo inhibidor dual &#40;5-HT&#47;NA&#41; &#40;IRNS&#41; potente enanti&#243;mero del milnacipram con un efecto bloqueante del receptor presin&#225;ptico de NA superior al de 5-HT&#46; En este sentido presumiblemente posee efectos estimulantes sobre las FE no obstante puede inducir efectos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Vilazodona posee un nuevo mecanismo de acci&#243;n siendo agonista parcial de los receptores 5-HT<span class="elsevierStyleInf">1A</span> y potencialmente un inicio de acci&#243;n antidepresiva m&#225;s r&#225;pida con escasos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Se est&#225;n investigando nuevas mol&#233;culas capaces de corregir alteraciones en el TDM en diversos sistemas&#46; En investigaci&#243;n b&#225;sica los inhibidores de la histona deacetilasa 2 &#40;HDA2&#41; tales como el MS-275 que promueve efectos antidepresivos y anti-estr&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Finalmente&#44; entre otras nuevas propuestas&#44; se est&#225;n investigando los f&#225;rmacos antiinflamatorios en el modelo neuroinflamatorio de TDM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todav&#237;a estamos lejos de resolver los diversos problemas cl&#237;nicos que suscitan los pacientes depresivos en el &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">mundo real</span>&#8221;&#46; Entre ellos los s&#237;ntomas cognitivos ocultos a la exploraci&#243;n psicopatol&#243;gica rutinaria&#44; la tasa de casos refractarios y el manejo de los factores psicosociales que pueden perpetuar una sintomatolog&#237;a persistente&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os el tratamiento del TDM ha mejorado notablemente a partir de los estudios de respuesta&#44; remisi&#243;n&#44; reca&#237;das y recurrencias&#44; un esquema b&#225;sico conocido por los cl&#237;nicos&#46; No obstante todav&#237;a nos preguntamos si los f&#225;rmacos antidepresivos disponibles poseen el mismo efecto esperado o si conocemos el perfil fenot&#237;pico adecuado predictivo de una respuesta completa&#46; Otra cuesti&#243;n pendiente y no resuelta es el tratamiento de los casos refractarios a pesar de la cantidad de revisiones sistem&#225;ticas y de ensayos controlados disponibles&#46; El mejor conocimiento de los circuitos neuronales implicados en el TDM&#44; la utilizaci&#243;n de pruebas neuropsicol&#243;gicas y el dise&#241;o de nuevas estrategias farmacol&#243;gicas y no-farmacol&#243;gicas deber&#237;an mejorar nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica en el futuro&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Cristobal Gast&#243; ha colaborado en conferencias docentes y publicaciones con las siguientes compa&#241;&#237;as&#58; Lundbeck SA&#46;&#44; Lilly&#44; Servier&#44; Rovi&#44; Pfizer&#44; Almirall y Esteve&#46; El Dr&#46; V&#237;ctor Navarro ha colaborado en conferencias docentes con Lundbeck SA&#44; Lilly y Pfizer&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hip&#243;tesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Modelos biol&#243;gicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comentarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Vulnerabilidad gen&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudios poblacionales&#46; Estudios de ligamiento y polimorfismos&#46; Riesgo gen&#233;tico 30-40&#37; en gemelos monocig&#243;ticos&#46; Importante contribuci&#243;n ambiental &#40;<span class="elsevierStyleItalic">epig&#233;nesis</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No existe un gen espec&#237;fico&#46; Los genes candidatos son&#58; trasportador de 5-HT &#40;SLC6A4&#41;&#46; Tirosin hidroxilasa &#40;TH&#41;&#44; receptor 5-HT<span class="elsevierStyleInf">2A</span>&#44; tript&#243;fano hidroxilasa &#40;TPH<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; y catecol-o-metiltransferasa &#40;COMT&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraci&#243;n neuroendocrina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraciones del eje hipot&#225;lamo-hip&#243;fiso-adrenal &#40;HHA&#41; y tiroideo&#46; Test de supresi&#243;n con dexametasona &#40;TSD&#41; y otras sondas neuroendocrinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponemos de ning&#250;n f&#225;rmaco con actividad antidepresiva espec&#237;fica sobre el eje HHA&#46; El 50&#37; de pacientes afectos de TDM presenta hipercortisolemia resistente al TSD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deficiencia de monoaminas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deplecci&#243;n de tript&#243;fano mediante amino&#225;cidos competitivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Esta prueba induce s&#237;ntomas depresivos en pacientes previamente respondedores a ISRS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Procesos neurotr&#243;ficos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descenso del factor de crecimiento neuronal &#40;BDNF&#41; en plasma y plaquetas de pacientes depresivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Los antidepresivos y la TEC inducen crecimiento neuronal en hipocampo&#46; Acci&#243;n neurotr&#243;fica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraci&#243;n inmunitaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Modelos animales de estr&#233;s-sistema inmunitario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Incremento de citokinas en plasma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n actividad del GABA en corteza prefrontal &#40;PFC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pruebas de neuroimagen y estudios posmortem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El bloqueo postsin&#225;ptico de los receptores 5-HT<span class="elsevierStyleInf">3</span> induce liberaci&#243;n de GABA que inhibe la liberaci&#243;n de amino&#225;cidos excitatorios &#40;AAe&#41; &#40;p&#46;ej vortioxetina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disregulaci&#243;n sistema glutamat&#233;rgico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto antidepresivo r&#225;pido y consistente de sustancias bloqueantes de receptores glutamat&#233;rgicos &#40;p&#46;ej&#46; ketamina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Vortioxetina y el anest&#233;sico ketamina corrigen la disregulaci&#243;n glumatat&#233;rgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraci&#243;n ritmos circadianos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efectos antidepresivos de la privaci&#243;n de sue&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efectos antidepresivos de la modulaci&#243;n de receptores melatonin&#233;rgicos &#40;p&#46;ej&#46; agomelatina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disfunci&#243;n de regiones neuronales espec&#237;ficas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pruebas de neuroimagen y estudios posmortem&#46; Alteraci&#243;n del circuito PFC-am&#237;gdala-acumbens-estriado-t&#225;lamo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraciones en las funciones cognitivas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Regi&#243;n cerebral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dominios cognitivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Corteza prefrontal dorsolateral</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Funciones ejecutivas &#40;FE&#41; cl&#225;sicas &#40;hot y cold&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Inhibici&#243;n de la respuesta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dificultad para inhibir o modular respuestas emocionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Planteamiento en la consecuciones de metas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dificultad o imposibilidad de planificaci&#243;n de metas futuras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Estrategias de organizaci&#243;n y planificaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reducci&#243;n de estrategias de conductas autogeneradas &#40;p&#46;ej&#46; hed&#243;nicas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Modulaci&#243;n de la atenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Distraibilidad elevada&#44; dificultad para mantener la atenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Memoria de trabajo y a corto plazo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Olvidos frecuentes y dificultad para acceder a recuerdos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Fluidez verbal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lentificada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Corteza cingulada anterior</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Funciones ejecutivas &#40;FE&#41; asociadas al estado emocional &#40;hot<span class="elsevierStyleBold">&#41;</span></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Motivaci&#243;n e iniciaci&#243;n de una tarea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibici&#243;n motora&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Atenci&#243;n selectiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Atenci&#243;n redundante a contenidos depresivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Automonitorizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dificultad para controlar el &#225;nimo&#44; escasa reactividad del humor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Lenguaje&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Parquedad de expresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Respuestas a la novedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Escasa respuesta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Corteza orbitofrontal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Funciones ejecutivas &#40;FE&#41; asociadas al estado emocional &#40;hot<span class="elsevierStyleBold">&#41;</span></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Emocionalidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Limitada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Atenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Limitada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Nivel de activaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pobre &#40;inhibici&#243;n motora&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pobre respuesta a los antidepresivos en diversos intentos de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ntomas cognitivos prominentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Historia de dificultades de aprendizaje o acad&#233;micas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n prenatal a f&#225;rmacos&#47;alcohol y sustancias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antecedentes de trastorno por d&#233;ficit atencional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Perfil cognitivo &#171;inexplicable&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Depresi&#243;n de inicio tard&#237;o &#40;&#62;55 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Respuesta parad&#243;jica a la TEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disociaci&#243;n durante la entrevista cl&#237;nica entre los s&#237;ntomas cognitivos y los s&#237;ntomas afectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Episodios de s&#237;ntomas psic&#243;ticos&#47;confusionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 11345934
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.psiq.2015.05.001

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2017 Julio	42	18	60
2017 Junio	44	12	56
2017 Mayo	77	9	86
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2017 Marzo	36	14	50
2017 Febrero	75	13	88
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2016 Noviembre	51	18	69
2016 Octubre	91	18	109
2016 Septiembre	92	18	110
2016 Agosto	75	25	100
2016 Julio	54	10	64
2016 Junio	52	26	78
2016 Mayo	52	25	77
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2016 Febrero	30	21	51
2016 Enero	43	22	65
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