Editorial
Esketamina intranasal para la depresión resistente. Un nuevo escenario
Intranasal esketamine for treatment-resistant depression. A new scenario
a Centro de Investigación Biomédica en Red en Salud Mental (CIBERSAM), Instituto de Investigación BioAraba, Departamento de Psiquiatría, Hospital Universitario Araba-OSI Araba, Vitoria, Álava, España
b Universidad del País Vasco (EHU/UPV), España
c Presidenta de la Sociedad Española de Psiquiatría Biológica (SEPB)
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Se trata de una de las enfermedades que requieren un mayor número de bajas laborales y costes asociados entre todos los trastornos físicos o mentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Esto supuso en el año 2004 aproximadamente 118.000 millones de euros en Europa. La mayor parte del coste asociado a la depresión es debido al absentismo laboral y a la pérdida de productividad, siendo los costes indirectos un 65% del total de la enfermedad. La depresión se acompaña de una gran variedad de síntomas físicos, emocionales y cognitivos, y puede ser mortal, debido a la asociación con el suicidio y la comorbilidad con otras enfermedades. Los pacientes presentan un riesgo de suicidio 20 veces mayor que la población general. Además, la comorbilidad con depresión y otras enfermedades crónicas tiene un efecto negativo en su evolución. De hecho, es la enfermedad comórbida (comparada con otras como la diabetes, la angina, el asma o la artritis) que tiene el efecto más perjudicial en cuanto a la evolución de las enfermedades crónicas. Los antidepresivos actuales pueden tardar semanas en iniciar su efecto e incluso meses para lograr la respuesta y la remisión. Se estima que aproximadamente el 30% de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) son resistentes al tratamiento antidepresivo (AD). Aún más, aproximadamente entre el 30-45% de pacientes con depresión no alcanzan una respuesta adecuada al primer tratamiento antidepresivo.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con algunos autores, y también en la práctica clínica habitual, se considera conveniente la reevaluación de la eficacia del tratamiento antidepresivo a las 2 semanas. Además, para la toma de decisiones relacionadas con el cambio de dosis, cambio de AD o la necesidad de una terapia coadyuvante, algunos autores consideran que esto debería realizarse también a las 2 semanas, evaluando si existe al menos una mínima respuesta. Según el estudio Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), cuantas más líneas de tratamiento son requeridas, se estiman menores tasas de remisión (especialmente en la 3.ª y 4.ª línea de tratamiento), así como mayores tasas de recaídas durante la fase de seguimiento. La European Medicines Agency (EMA) define la depresión resistente al tratamiento (DRT), como el fallo al menos a 2 AD diferentes (de la misma o distinta clase), con una dosis, duración y adherencia adecuadas, y que, sin embargo, no ha presentado una mejora clínicamente significativa. Estos pacientes presentan unas opciones terapéuticas limitadas a la modulación del sistema monoaminérgico, lo que puede explicar esas tasas tan bajas de respuestas que señalaba el estudio STAR*D. Recientemente, ha habido un creciente interés hacia la modulación del sistema glutamatérgico, puesto que se ha demostrado el importante papel de la función excitatoria del glutamato en el mantenimiento de la sinaptogénesis y la neuroplasticidad, y donde el deterioro en su función estaría implicado en el desarrollo de la depresión.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La limitación al sistema monoaminérgico ha cambiado con la reciente aprobación de la esketamina intranasal para el tratamiento de pacientes con DRT por la FDA. Esketamina es el enantiómero S de la ketamina racémica, un fármaco descubierto en los años 60. Su amplia utilización como anestésico y analgésico en medicina y veterinaria llevó a la ketamina a estar incluida en la lista modelo de la OMS de medicamentos esenciales (listado que contempla los medicamentos estrictamente necesarios para un sistema básico de atención de salud). El mecanismo de acción de la esketamina se basa en el antagonismo del receptor NMDA, lo que conlleva la modulación de la transmisión excitatoria del glutamato y la liberación de BDNF, activando la señalización neurotrófica y la sinaptogénesis. La esketamina presenta una afinidad 1,5 veces mayor por el receptor NMDA que la ketamina racémica. Esta mayor afinidad permite el uso de dosis bajas de esketamina y, por lo tanto, la necesidad de un menor volumen de administración, permitiendo por ello, su administración intranasal sin comprometer la eficacia del fármaco. Tradicionalmente, la farmacoterapia en neuropsiquiatría se ha administrado por vía oral o parenteral. Sin embargo, la vía intranasal permite la liberación de fármacos directamente al sistema nervioso central, absorbiéndose a través del sistema olfativo y evitando así la barrera hematoencefálica, el metabolismo de primer paso y la absorción gastrointestinal, lo que supone ventajas tales como el rápido inicio de acción y la minimización de los efectos secundarios sistémicos.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La esketamina intranasal presenta un amplio y robusto desarrollo clínico, que apoya la seguridad y la eficacia a corto y largo plazo en pacientes con DRT, población que ha sido específicamente excluida de otros ensayos clínicos que se presentan en la revisión sistemática que se publica en este número. El desarrollo clínico de la esketamina intranasal incluye numerosos estudios fase I, fase II y los estudios pivotales en fase III, 3 a corto plazo (TRANSFORM 1, TRANSFORM 2 y TRANSFORM 3) y 2 a largo plazo (SUSTAIN 1 y SUSTAIN 2).</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con esketamina intranasal en combinación con un AD oral de nuevo inicio ha demostrado ser eficaz y seguro en pacientes que presentan una depresión resistente al tratamiento, observándose mejorías en los síntomas depresivos a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras la primera administración. Los resultados de seguridad fueron consistentes en todos los estudios sin encontrar a largo plazo ningún efecto adverso inesperado. Los efectos adversos generalmente se resolvieron a las 1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, observándose además una atenuación en los efectos disociativos tras las administraciones sucesivas, a diferencia de la eficacia antidepresiva, que se mantuvo. Por lo tanto, nos encontramos ante uno de los grandes hitos de la psiquiatría, y probablemente podremos disponer en los próximos meses de un fármaco que transformará el tratamiento de la depresión</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Dra. González-Pinto ha recibido becas y ha ejercido como consultora, consejera o ponente de la educación médica continuada (EMC) para las siguientes entidades: Almirall, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Glaxo-Smith-Kline, Janssen-Cilag, Ferrer, Johnson & Johnson, Lundbeck, Merck, Otsuka, Pfizer, Sanofi-Aventis, Servier, Shering-Plough, Solvay, Ministerio de Ciencia e Innovación (CIBERSAM), Ministerio de Ciencia (Carlos III Institute), Gobierno Vasco, Instituto de Investigación Médica Stanley y Wyeth.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Organización Mundial de la Salud. 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