Crioablación de tumores de mama

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Siguiendo esta tendencia, surgieron las técnicas de ablación térmica como una alternativa a la cirugía. Estos procedimientos permiten destruir las células viables de un tejido seleccionado previamente empleando frío o calor. Uno de los más estudiados y empleados en la mama es la crioablación, también llamada criocirugía.Historia de la crioablaciónEl empleo del frío con fines terapéuticos, llamado crioterapia, comenzó ya en la antigüedad. La crioablación es una forma de crioterapia que emplea temperaturas bajo cero para obtener la necrosis de los tejidos.James Arnott (1797-1883) ha sido reconocido como el primer médico que empleó el frío extremo para lograr destrucción tisular. Utilizó una mezcla de soluciones salinas y hielo picado hasta conseguir unas temperaturas de hasta -24°C, para tratar cánceres avanzados en sitios accesibles, incluyendo tumores de mama y cérvix uterino, con el fin de reducir el dolor y la hemorragia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">1</a>. Además, describió que, probablemente, el frío fuese capaz de conseguir la curación de neoplasias en estadios precoces. No obstante, para hacer esto posible, fueron necesarios avances en la tecnología, sobre todo el desarrollo de mejores agentes criogénicos. A finales del siglo XIX, Campbell White, en EE. UU. fue el primero en realizar crioterapia con gases licuados, que permitían alcanzar temperaturas muy bajas. Hasta mediados del siglo XX, se debatía qué gas era el más efectivo: el aire, el oxígeno o el CO2, y su uso se limitaba a lesiones cutáneas. El nitrógeno líquido comenzó a emplearse a mediados del siglo pasado y la primera criosonda se desarrolló en EE. UU. en 1961, lo que permitió abordar lesiones más profundas. Durante los años siguientes, la criocirugía experimentó un crecimiento rápido tanto en su empleo como en sus indicaciones: próstata, cerebro, hígado, cabeza y cuello, hueso, corazón, etc. También se probaron otros agentes criogénicos, como el argón. A finales de la década de los 80, la crioablación era un tratamiento aceptado en especialidades como la dermatología o la ginecología, pero fue sustituida por la cirugía en muchas otras. A finales del siglo XX, con el desarrollo de la ecografía, que permite monitorizar el proceso de congelación, y el perfeccionamiento de los equipos de criocirugía, el interés por este procedimiento resurgió.La crioablación fue la primera técnica de ablación empleada para el cáncer de mama. El primer procedimiento experimental en un tumor mamario resecable fue realizado por Rand y sus colaboradores en 1985.Mecanismo de acciónLa crioablación causa necrosis tisular por un mecanismo directo del frío, y por mecanismos indirectos se producen cambios en el microambiente celular que afectan a la viabilidad de los tejidos.El procedimiento consiste en ciclos de congelación-descongelación. Durante la congelación se forman cristales intracelulares que destruyen las membranas y los orgánulos, cuyo crecimiento puede continuar durante la descongelación, exacerbando el daño celular. Este fenómeno ocurre adyacente a la criosonda y cuando el enfriamiento es muy rápido o a temperaturas muy bajas. Asimismo, la formación de hielo extracelular que se produce cuando la bajada de temperatura es más lenta, da como resultado el secuestro de agua libre, aumentando la osmolaridad del espacio extracelular, con deshidratación de las células. Durante la descongelación, el hielo extracelular se derrite antes que el hielo intracelular, creando un desequilibrio osmótico que lleva al estallido celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">2</a>.Las células que no se destruyen por efecto directo del frío mueren por apoptosis, fenómeno que se ve habitualmente en la periferia de la zona congelada, expuesta a temperaturas que no son letales inmediatamente pero sí condicionan daño celular no recuperable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">2</a>.Por otro lado, la congelación produce isquemia tisular por trombosis de los vasos sanguíneos, dificultando la reparación. Las células inflamatorias, incluidos los macrófagos y neutrófilos, limpian los desechos celulares.Este proceso puede continuar semanas o meses tras la ablación, finalizando en una zona de necrosis coagulativa rodeada de neutrófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">2</a>.Las células de la mayoría de los tejidos se necrosan si se enfrían rápidamente por debajo de -40 a -60°C. La eficacia de la crioablación depende de la velocidad, duración y el número de los ciclos de congelación y descongelación. La necrosis será más eficaz cuanto más rápido se alcance y más baja sea la temperatura y si la descongelación es pasiva y lenta. Según los conocimientos actuales, el uso al menos de dos ciclos de congelación rápida y descongelación lenta es efectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">2</a>.Sistemas de crioablaciónEl argón y el nitrógeno son los gases que más se usan como criogénicos. En el equipo que emplea argón la congelación en la punta de la sonda se produce por descompresión del gas, según el efecto Joule-Thomson. Tiene criosondas de 12-17G y permite emplear varias al mismo tiempo.El nitrógeno líquido es más económico y fácil de almacenar que el argón. En los equipos que usan nitrógeno, la sonda de crioablación congela los tumores simplemente porque el gas circula por un circuito cerrado. A medida que el nitrógeno enfría el tejido en la punta de la criosonda, la absorción de calor por parte de la lesión provoca el paso del agente criogénico de líquido a gas. Dispone de agujas de 13G y 10G. Estas están aisladas para proteger el tejido sano y para mantener las temperaturas bajo cero, salvo en su punta, lo que permite la congelación rápida del tejido seleccionado. Con una sola aguja es posible conseguir volúmenes de congelación de hasta 6,5 cm.TécnicaLa crioablación es un procedimiento ambulatorio que se realiza guiado por imagen; en la mama, normalmente se emplea la ecografía. Requiere únicamente anestesia local en la piel y alrededor de la lesión que se va a tratar, igual que cuando se extirpa un nódulo por vía percutánea asistido por vacío. Se hace una incisión de unos 4 mm en la piel y se inserta la criosonda atravesando el eje largo del tumor. Es importante que quede situada en el centro del mismo en sus dos ejes, longitudinal y transversal. Como ya se ha comentado, se realizan dos ciclos de congelación, separados por uno de descongelación, que deben de tener la misma duración. Esta va a depender de tamaño de la lesión diana. En las lesiones benignas el objetivo es conseguir una zona letal del mismo tamaño que el nódulo. Sin embargo, en los tumores malignos, es necesario un margen de seguridad, habitualmente de 1 cm. Es importante tener en cuenta que la zona letal será más pequeña que el volumen de congelación alcanzado. Con la ecografía es posible controlar de forma precisa todo el proceso. El hielo se ve como una línea ecogénica entre el tejido tratado y no tratado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La duración de los ciclos será de entre 2 y 15 minutos y se puede decidir al inicio del procedimiento, según el tamaño del tumor y las recomendaciones de las casas comerciales, que ofrecen información acerca de las dimensiones del volumen de congelación alcanzado en función del tiempo. Otra opción es trabajar de forma manual, es decir, medir los diámetros longitudinal y transversal de la bola de hielo en varias ocasiones a lo largo del primer ciclo y pararlo cuando alcancemos el tamaño deseado. 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Si el volumen de congelación llega a la piel aparecerá una quemadura, habitualmente leve, que se puede evitar aumentando la distancia entre el hielo y la superficie cutánea inyectando suero templado durante el procedimiento y colocando toallas templadas sobre la piel una vez finalizado el mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a>.IndicacionesLa Sociedad Estadounidense de Cirujanos de Mama (ASBrS) considera que la crioablación está indicada en el tratamiento de fibroadenomas de hasta 4 cm en su diámetro mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">4</a>. Se han publicado varios artículos que demuestran que la ablación con frío consigue reducir el volumen con una tasa de complicaciones leves muy baja y sin efectos adversos importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">5</a>. De momento, no hay trabajos en la literatura que evalúen su empleo en lesiones con potencial incierto de malignidad (B3).En cuanto a los tumores malignos de mama, hoy en día usamos el tratamiento percutáneo en aquellos casos diagnosticados en pacientes que no desean la cirugía o no son candidatos a la misma, fundamentalmente, pacientes de edad avanzada. Cazzato et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">6</a> evaluaron el uso de ablación con frío para tratar el cáncer de mama en este grupo de mujeres. Se incluyeron 23 tumores ≤ 3 cm. La mediana de seguimiento fue de 14,6 meses y se logró el control local de la enfermedad en 78% de las pacientes (18/23). En pacientes que rechazan la intervención o se consideran de alto riesgo quirúrgico, el tratamiento percutáneo tendría fines curativos o paliativos, según el tamaño de la lesión. De acuerdo con los resultados una revisión sistemática publicada en 2022<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">7</a>, las técnicas percutáneas disponibles en este momento podrían ser una alternativa a la cirugía para el tratamiento de tumores de hasta 2 cm y su eficacia es cuestionable en aquellos ≤ 3 cm. Para lesiones de mayor tamaño no hay evidencia suficiente, pero los autores sugieren que el manejo percutáneo podría ser útil para el control local de cánceres irresecables.En la literatura hay varios artículos que evalúan la eficacia de la crioablación como sustituto de la cirugía en el cáncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">6–26</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Son trabajos heterogéneos en cuanto a tamaño tumoral, tiempo, seguimiento y tratamiento adyuvante (radioterapia, hormonoterapia). En la mayoría, además, el tamaño muestral es bajo.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Un metaanálisis publicado en 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a>, incluyó a 397 pacientes con cáncer de mama de hasta 2 cm tratadas con crioablación, con una tasa de ablación completa de 80,3% (IC 95%, 66-89%). Habrawi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">21</a> diseñaron un estudio para evaluar la viabilidad de la crioablación para el cáncer de mama precoz y de bajo riesgo en 12 mujeres. La tasa de ablación completa fue de 100% después de una mediana de seguimiento de 28,5 meses. Simmons et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">19</a> publicaron los resultados después de la crioablación de 86 pacientes mujeres diagnosticadas con cáncer de mama infiltrante de hasta 2 cm. Tras la cirugía, no se demostró tumor residual en 76% de los casos (66/87). Roca et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">24</a> consiguieron la ablación completa de 95% (19/20) de los tumores malignos de mama de bajo riesgo y ≤ 1,5 cm tratados con crioablación con argón. En 2023, Khan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">25</a> compararon la rentabilidad y la calidad de vida de la crioablación vs. cirugía en mujeres con cáncer de mama precoz y de bajo riesgo, de hasta 1,5 cm. Los autores concluyeron que la crioablación ofrece beneficios en comparación con la resección quirúrgica en términos de costes y resultados físicos y estéticos.Según los resultados publicados, la crioablación, en el futuro, podría ser una alternativa a la cirugía en el cáncer de mama de bajo riesgo: carcinoma ductal infiltrante, con menos de 25% de componente intraductal, ≤ 1,5-2 cm, con receptores hormonales positivos, HER-2 negativo y en mujeres posmenopáusicas. No obstante, son necesarios estudios con mayor tamaño muestral y más tiempo de tiempo de seguimiento para evaluar la tasa de recidiva antes de considerar la crioablación como una alternativa a la cirugía en aquellos pacientes que puedan y quieran ser intervenidos.Actualmente, hay dos ensayos clínicos prospectivos en curso con el objetivo de evaluar el uso de la crioablación como una alternativa a la cirugía en el tratamiento del cáncer de mama precoz y de bajo riesgo (≤ 1,5 cm); Cryoablation of Low Risk Small Breast Cancer-Ice3 Trial (ICE3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">27</a> y Freezing instead of Resection Of Small breast Tumors (FROST)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">28</a>. En ambos el seguimiento de las pacientes es clínico y con imagen. En el ICE3 usan la mamografía y en el FROST siguen a las pacientes también con ecografía y resonancia magnética (RM), y realizan biopsia seis meses después del procedimiento. Fine et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">23</a> publicaron los resultados a los tres años del inicio del ensayo ICE3. Tras un seguimiento medio de 34,83 meses, la tasa de recidiva fue de 2,06% (4/194 pacientes). El estudio FROST se inició en 2016 y se estima que terminará en 2023, pero no ha publicado sus resultados aún.En un futuro la crioablación también podría estar indicada en tumores estadio IV o en los de alto riesgo. Se ha publicado que la ablación con frío del cáncer primario produce inflamación y libera antígenos que activan una respuesta inmune específica contra el tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">29</a> gracias a la cual se lograría un beneficio sistémico además del tratamiento local. Esto se conoce como el efecto abscopal. Actualmente, hay un estudio en marcha con el objetivo de determinar el impacto de la crioablación preoperatoria junto con la inmunoterapia (ipilimumab y nivolumab) en la supervivencia libre de enfermedad a los tres años en mujeres con cáncer de mama triple negativo, tratadas con quimioterapia neoadyuvante mediante taxanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">30</a>.ContraindicacionesEn algunos artículos se menciona que las lesiones próximas a la piel y al músculo pectoral no son candidatas a crioablación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a>. No obstante, se ha descrito que es posible congelar tumores próximos o incluso en contacto con ambos, sin que se produzcan complicaciones. No se han descrito otras contraindicaciones.SeguimientoNo existe evidencia suficiente en la literatura para recomendar una técnica de imagen ni una periodicidad concreta. Para el seguimiento de pacientes menores de 35 años con fibroadenomas tratados con crioablación, probablemente sea suficiente el control con ecografía (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). En pacientes mayores, el control podría realizarse con mamografía y/o ecografía. Para las neoplasias malignas, lo adecuado sería emplear técnicas funcionales (RM o mamografía con contraste), posiblemente cada seis meses durante, al menos los primeros años (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). No obstante, la mamografía digital también es útil (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). 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En un futuro cercano se plantea como una alternativa a la cirugía en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz, receptores hormonales positivos y HER-2 negativo.Conflicto de interesesLucía Graña López es consultor de la compañía Izasa Medical (próctor). Laura Abelairas López y Ángeles Villares Armas declaran no tener conflicto de intereses." 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Es un procedimiento que se realiza guiado por imagen, de forma ambulatoria y con anestesia local. Es sencillo, seguro y bien tolerado. Ha demostrado su eficacia en el manejo de los fibroadenomas. Se emplea en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres que rechazan la cirugía o no son candidatas quirúrgicas. Según el resultado de los estudios publicados, en un futuro próximo, podría ser una alternativa a la cirugía en el cáncer de mama precoz y de bajo riesgo. Asimismo, se ha demostrado que la crioablación estimula la respuesta inmune antitumoral, por lo que podría tener también efecto sistémico. El objetivo de este artículo es describir la técnica de la crioablación en las lesiones de la mama y revisar sus indicaciones de acuerdo con la evidencia científica disponible." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Cryoablation is a percutaneous thermal ablation technique developed to destroy focal groups of cells using extreme cold. It is an outpatient and image-guided procedure, performed under local anaesthesia, with typically short recovery times and good outcomes. Percutaneous cryoablation has good success rates for treating breast fibroadenomas. It is used in cases of malignant tumours mainly when a patient refuses surgery or is not considered to be a suitable candidate. Some studies indicate that cryoablation could be as effective and safe as lumpectomy in cases of low-risk early-stage breast cancer. Moreover, some studies have reported a regression of metastatic foci after ablation of a primary tumour thanks to an anti-tumour immune response stimulated by cryoablation. This article describes the technique and its indications with regards to breast tumours according to the existing literature." ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1979 "Ancho" => 3000 "Tamanyo" => 423150 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Fibroadenoma de 3,5 cm (flecha en A). Se coloca la criosonda en el centro de la masa, a lo largo de su eje mayor (flecha en B y C). El límite entre el tejido tratado y no tratado se ve como un borde ecogénico con sombra posterior (flecha en D). Si el hielo se aproxima a la superficie cutánea, se puede realizar hidrodisección, inyectando suero salino templado entre el volumen de congelación y la piel para evitar quemaduras (flecha en E)." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 908 "Ancho" => 3460 "Tamanyo" => 297777 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Fibroadenoma de 2,7 cm tratado con crioablación (flecha en A). En la ecografía de control a los 6 meses (B) se observa el nódulo, hipoecogénico, y de menor tamaño (medido en la imagen) rodeado de un área ecogénica secundaria a la ablación (flecha en B). En los controles a los 13 y 24 meses (C y D, respectivamente), la interfase entre ambas zonas es menos evidente y el tamaño se reduce con el tiempo (flechas en C y D)." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2664 "Ancho" => 2667 "Tamanyo" => 542795 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Carcinoma ductal infiltrante de mama, Luminal B HER-2 negativo, de 2,3 cm tratado con crioablación. En la mamografía magnificada realizada al diagnóstico, se ven microcalcificaciones pleomórficas localizadas en el tercio posterior de la mama (flecha en A). En la ecografía, se observa un nódulo oval, de bordes no circunscritos y orientación paralela (flecha en B). En la RM realizada 1 año tras el procedimiento, la lesión es evidente en la secuencia potenciada en T2 (flecha en C), pero no muestra realce tras la administración de contraste (flecha en D)." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1567 "Ancho" => 2667 "Tamanyo" => 410178 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Carcinoma ductal infiltrante Luminal A, de 2,3 cm, tratado con crioablación (flecha en A). En las mamografías de control realizadas a los 6 y 12 meses (flechas en B y C, respectivamente) se ve una lesión con borde denso y centro de baja densidad, compatible con necrosis grasa, que disminuye de tamaño con el tiempo." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 2042 "Ancho" => 2667 "Tamanyo" => 437227 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cáncer de mama triple negativo de 3 cm diagnosticado en una mujer de 85 años que no desea cirugía (flechas en A). Se realizó crioablación, sin evidencia de recidiva en la mamografía y la ecografía de control realizadas 12 meses (flecha en B) tras el procedimiento. En el control a los 18 meses se ve una imagen densa y redondeada en la mamografía, localizada en la periferia del área de necrosis grasa (flecha en C1) y un nódulo hipoecogénico (flecha en C2) con flujo en su interior (flecha en C3). Los hallazgos están en relación con recidiva, que se comprobó con biopsia percutánea. Se realizó de nuevo tratamiento con crioablación." ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Mx: mamografía; ECO: ecografía; RM: resonancia magnética; BAV: biopsia asistida por vacío; NR: no recogido en el artículo; NO: no se ha realizado; PET/TC: tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Técnica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N° cánceres \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tamaño (cm) Rango (Media) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ablación completa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Días crioablación-cirugíaRango (media) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento con imagenTécnica(media/mediana en meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pfleiderer et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">8</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2002 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Argón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,9-4 (2,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31% (5/16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sabel et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">9</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Argón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5-2 (1,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">85% (23/27) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7-30 (14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">10</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Argón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,6-5 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">52% (13/25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Roubidoux et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">11</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Argón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,8-1,8 (1,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">78% (7/9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14-23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pfleiderer et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">12</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Argón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5-1,5 (1,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">83% (24/29) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2-20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pusztaszeri et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">13</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Argón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5-2,5 (1,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20% (2/10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21-35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Littrup et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">14</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Argón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5-5,8 (1,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RM (17,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Manenti et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">15</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Argón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,4-1,2 (0,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30-45 (34) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Manenti et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">16</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Argón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≤ 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95% (38/40) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30-45 (34) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gajda et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">17</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5-3,7 (1,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">57% (29/51) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1-35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Poplack et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">18</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ArgónNitrógeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,9-1,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">85% (17/20) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28-42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cazzato et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">6</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Argón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5-2,8 (1,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">78% (18/23) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RM (14,6 meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Simmons et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">19</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2016 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nitrógeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">87 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5-1,9 (1,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">76% (66/87) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adachi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">20</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2020 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ArgónNitrógeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">193 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,25-1,5 (0,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95% (1/193) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PET/TC y RM (NR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Habrawi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">21</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2021 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nitrógeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5-1,5 (1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mx, ECO y RM (28,5 meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kawamoto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">22</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2021 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nitrógeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,7-1,45 (1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BAV y RM (28 meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fine et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">23</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2021 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nitrógeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">194 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,8-1,5 (0,81) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">98% (190/194) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mx (34,83 meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Roca et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">24</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2022 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Argón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,4-1,3 (0,96) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95% (19/20) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2-49 (24,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Khan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">25</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2023 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nitrógeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≤ 1,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mx, ECO y RM (35 meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kwong et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">26</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2023 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nitrógeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≤ 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53,3% (8/15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3398417.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de los principales estudios publicados sobre la eficacia de la crioablación en el tratamiento del cáncer de mama" ] ] 6 => array:5 [ "identificador" => "fig0030" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "fx1.jpeg" "Alto" => 749 "Ancho" => 1333 "Tamanyo" => 156201 ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "History of cryosurgery" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A.A. 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Estadísticas

RADIOLOGÍA HOY

Crioablación de tumores de mama

Cryoablation in breast tumours

L. Graña-López

Autor para correspondencia

grana.lopez.lucia@gmail.com

Autor para correspondencia.

, L. Abelairas-López, A. Villares

Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Lucus Augusti Lugo, Lugo, Galicia, España

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para hacer esto posible&#44; fueron necesarios avances en la tecnolog&#237;a&#44; sobre todo el desarrollo de mejores agentes criog&#233;nicos&#46; A finales del siglo XIX&#44; Campbell White&#44; en EE&#46; UU&#46; fue el primero en realizar crioterapia con gases licuados&#44; que permit&#237;an alcanzar temperaturas muy bajas&#46; Hasta mediados del siglo XX&#44; se debat&#237;a qu&#233; gas era el m&#225;s efectivo&#58; el aire&#44; el ox&#237;geno o el CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; y su uso se limitaba a lesiones cut&#225;neas&#46; El nitr&#243;geno l&#237;quido comenz&#243; a emplearse a mediados del siglo pasado y la primera criosonda se desarroll&#243; en EE&#46; UU&#46; en 1961&#44; lo que permiti&#243; abordar lesiones m&#225;s profundas&#46; Durante los a&#241;os siguientes&#44; la criocirug&#237;a experiment&#243; un crecimiento r&#225;pido tanto en su empleo como en sus indicaciones&#58; pr&#243;stata&#44; cerebro&#44; h&#237;gado&#44; cabeza y cuello&#44; hueso&#44; coraz&#243;n&#44; etc&#46; Tambi&#233;n se probaron otros agentes criog&#233;nicos&#44; como el arg&#243;n&#46; A finales de la d&#233;cada de los 80&#44; la crioablaci&#243;n era un tratamiento aceptado en especialidades como la dermatolog&#237;a o la ginecolog&#237;a&#44; pero fue sustituida por la cirug&#237;a en muchas otras&#46; A finales del siglo XX&#44; con el desarrollo de la ecograf&#237;a&#44; que permite monitorizar el proceso de congelaci&#243;n&#44; y el perfeccionamiento de los equipos de criocirug&#237;a&#44; el inter&#233;s por este procedimiento resurgi&#243;&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La crioablaci&#243;n fue la primera t&#233;cnica de ablaci&#243;n empleada para el c&#225;ncer de mama&#46; El primer procedimiento experimental en un tumor mamario resecable fue realizado por Rand y sus colaboradores en 1985&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Mecanismo de acci&#243;n</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La crioablaci&#243;n causa necrosis tisular por un mecanismo directo del fr&#237;o&#44; y por mecanismos indirectos se producen cambios en el microambiente celular que afectan a la viabilidad de los tejidos&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El procedimiento consiste en ciclos de congelaci&#243;n-descongelaci&#243;n&#46; Durante la congelaci&#243;n se forman cristales intracelulares que destruyen las membranas y los org&#225;nulos&#44; cuyo crecimiento puede continuar durante la descongelaci&#243;n&#44; exacerbando el da&#241;o celular&#46; Este fen&#243;meno ocurre adyacente a la criosonda y cuando el enfriamiento es muy r&#225;pido o a temperaturas muy bajas&#46; Asimismo&#44; la formaci&#243;n de hielo extracelular que se produce cuando la bajada de temperatura es m&#225;s lenta&#44; da como resultado el secuestro de agua libre&#44; aumentando la osmolaridad del espacio extracelular&#44; con deshidrataci&#243;n de las c&#233;lulas&#46; Durante la descongelaci&#243;n&#44; el hielo extracelular se derrite antes que el hielo intracelular&#44; creando un desequilibrio osm&#243;tico que lleva al estallido celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas que no se destruyen por efecto directo del fr&#237;o mueren por apoptosis&#44; fen&#243;meno que se ve habitualmente en la periferia de la zona congelada&#44; expuesta a temperaturas que no son letales inmediatamente pero s&#237; condicionan da&#241;o celular no recuperable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la congelaci&#243;n produce isquemia tisular por trombosis de los vasos sangu&#237;neos&#44; dificultando la reparaci&#243;n&#46; Las c&#233;lulas inflamatorias&#44; incluidos los macr&#243;fagos y neutr&#243;filos&#44; limpian los desechos celulares&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este proceso puede continuar semanas o meses tras la ablaci&#243;n&#44; finalizando en una zona de necrosis coagulativa rodeada de neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas de la mayor&#237;a de los tejidos se necrosan si se enfr&#237;an r&#225;pidamente por debajo de -40 a -60&#176;C&#46; La eficacia de la crioablaci&#243;n depende de la velocidad&#44; duraci&#243;n y el n&#250;mero de los ciclos de congelaci&#243;n y descongelaci&#243;n&#46; La necrosis ser&#225; m&#225;s eficaz cuanto m&#225;s r&#225;pido se alcance y m&#225;s baja sea la temperatura y si la descongelaci&#243;n es pasiva y lenta&#46; Seg&#250;n los conocimientos actuales&#44; el uso al menos de dos ciclos de congelaci&#243;n r&#225;pida y descongelaci&#243;n lenta es efectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Sistemas de crioablaci&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El arg&#243;n y el nitr&#243;geno son los gases que m&#225;s se usan como criog&#233;nicos&#46; En el equipo que emplea arg&#243;n la congelaci&#243;n en la punta de la sonda se produce por descompresi&#243;n del gas&#44; seg&#250;n el efecto Joule-Thomson&#46; Tiene criosondas de 12-17G y permite emplear varias al mismo tiempo&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El nitr&#243;geno l&#237;quido es m&#225;s econ&#243;mico y f&#225;cil de almacenar que el arg&#243;n&#46; En los equipos que usan nitr&#243;geno&#44; la sonda de crioablaci&#243;n congela los tumores simplemente porque el gas circula por un circuito cerrado&#46; A medida que el nitr&#243;geno enfr&#237;a el tejido en la punta de la criosonda&#44; la absorci&#243;n de calor por parte de la lesi&#243;n provoca el paso del agente criog&#233;nico de l&#237;quido a gas&#46; Dispone de agujas de 13G y 10G&#46; Estas est&#225;n aisladas para proteger el tejido sano y para mantener las temperaturas bajo cero&#44; salvo en su punta&#44; lo que permite la congelaci&#243;n r&#225;pida del tejido seleccionado&#46; Con una sola aguja es posible conseguir vol&#250;menes de congelaci&#243;n de hasta 6&#44;5 cm&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">T&#233;cnica</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La crioablaci&#243;n es un procedimiento ambulatorio que se realiza guiado por imagen&#59; en la mama&#44; normalmente se emplea la ecograf&#237;a&#46; Requiere &#250;nicamente anestesia local en la piel y alrededor de la lesi&#243;n que se va a tratar&#44; igual que cuando se extirpa un n&#243;dulo por v&#237;a percut&#225;nea asistido por vac&#237;o&#46; Se hace una incisi&#243;n de unos 4 mm en la piel y se inserta la criosonda atravesando el eje largo del tumor&#46; Es importante que quede situada en el centro del mismo en sus dos ejes&#44; longitudinal y transversal&#46; Como ya se ha comentado&#44; se realizan dos ciclos de congelaci&#243;n&#44; separados por uno de descongelaci&#243;n&#44; que deben de tener la misma duraci&#243;n&#46; Esta va a depender de tama&#241;o de la lesi&#243;n diana&#46; En las lesiones benignas el objetivo es conseguir una zona letal del mismo tama&#241;o que el n&#243;dulo&#46; Sin embargo&#44; en los tumores malignos&#44; es necesario un margen de seguridad&#44; habitualmente de 1 cm&#46; Es importante tener en cuenta que la zona letal ser&#225; m&#225;s peque&#241;a que el volumen de congelaci&#243;n alcanzado&#46; Con la ecograf&#237;a es posible controlar de forma precisa todo el proceso&#46; El hielo se ve como una l&#237;nea ecog&#233;nica entre el tejido tratado y no tratado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La duraci&#243;n de los ciclos ser&#225; de entre 2 y 15 minutos y se puede decidir al inicio del procedimiento&#44; seg&#250;n el tama&#241;o del tumor y las recomendaciones de las casas comerciales&#44; que ofrecen informaci&#243;n acerca de las dimensiones del volumen de congelaci&#243;n alcanzado en funci&#243;n del tiempo&#46; Otra opci&#243;n es trabajar de forma manual&#44; es decir&#44; medir los di&#225;metros longitudinal y transversal de la bola de hielo en varias ocasiones a lo largo del primer ciclo y pararlo cuando alcancemos el tama&#241;o deseado&#46; Al final del procedimiento&#44; el sistema calienta autom&#225;ticamente la punta de la criosonda para poder extraerla de la mama&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Complicaciones</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos no deseados son leves y poco frecuentes&#46; El fr&#237;o tiene efecto analg&#233;sico y vasoconstrictor&#44; por lo que el dolor y la hemorragia son raros&#46; Como en cualquier procedimiento intervencionista&#44; existe una peque&#241;a probabilidad de infecci&#243;n&#46; Puede aparecer un cambio de coloraci&#243;n en la piel superficial al &#225;rea tratada &#40;tatuaje&#41;&#44; que desaparece espont&#225;neamente&#46; Si el hielo alcanza la fascia del m&#250;sculo pectoral es posible que exista dolor al mover el brazo unos d&#237;as&#46; Si el volumen de congelaci&#243;n llega a la piel aparecer&#225; una quemadura&#44; habitualmente leve&#44; que se puede evitar aumentando la distancia entre el hielo y la superficie cut&#225;nea inyectando suero templado durante el procedimiento y colocando toallas templadas sobre la piel una vez finalizado el mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Indicaciones</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Sociedad Estadounidense de Cirujanos de Mama &#40;ASBrS&#41; considera que la crioablaci&#243;n est&#225; indicada en el tratamiento de fibroadenomas de hasta 4 cm en su di&#225;metro mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Se han publicado varios art&#237;culos que demuestran que la ablaci&#243;n con fr&#237;o consigue reducir el volumen con una tasa de complicaciones leves muy baja y sin efectos adversos importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; De momento&#44; no hay trabajos en la literatura que eval&#250;en su empleo en lesiones con potencial incierto de malignidad &#40;B3&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los tumores malignos de mama&#44; hoy en d&#237;a usamos el tratamiento percut&#225;neo en aquellos casos diagnosticados en pacientes que no desean la cirug&#237;a o no son candidatos a la misma&#44; fundamentalmente&#44; pacientes de edad avanzada&#46; Cazzato et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> evaluaron el uso de ablaci&#243;n con fr&#237;o para tratar el c&#225;ncer de mama en este grupo de mujeres&#46; Se incluyeron 23 tumores &#8804; 3 cm&#46; La mediana de seguimiento fue de 14&#44;6 meses y se logr&#243; el control local de la enfermedad en 78&#37; de las pacientes &#40;18&#47;23&#41;&#46; En pacientes que rechazan la intervenci&#243;n o se consideran de alto riesgo quir&#250;rgico&#44; el tratamiento percut&#225;neo tendr&#237;a fines curativos o paliativos&#44; seg&#250;n el tama&#241;o de la lesi&#243;n&#46; De acuerdo con los resultados una revisi&#243;n sistem&#225;tica publicada en 2022<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; las t&#233;cnicas percut&#225;neas disponibles en este momento podr&#237;an ser una alternativa a la cirug&#237;a para el tratamiento de tumores de hasta 2 cm y su eficacia es cuestionable en aquellos &#8804; 3 cm&#46; Para lesiones de mayor tama&#241;o no hay evidencia suficiente&#44; pero los autores sugieren que el manejo percut&#225;neo podr&#237;a ser &#250;til para el control local de c&#225;nceres irresecables&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la literatura hay varios art&#237;culos que eval&#250;an la eficacia de la crioablaci&#243;n como sustituto de la cirug&#237;a en el c&#225;ncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;26</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Son trabajos heterog&#233;neos en cuanto a tama&#241;o tumoral&#44; tiempo&#44; seguimiento y tratamiento adyuvante &#40;radioterapia&#44; hormonoterapia&#41;&#46; En la mayor&#237;a&#44; adem&#225;s&#44; el tama&#241;o muestral es bajo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un metaan&#225;lisis publicado en 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; incluy&#243; a 397 pacientes con c&#225;ncer de mama de hasta 2 cm tratadas con crioablaci&#243;n&#44; con una tasa de ablaci&#243;n completa de 80&#44;3&#37; &#40;IC 95&#37;&#44; 66-89&#37;&#41;&#46; Habrawi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> dise&#241;aron un estudio para evaluar la viabilidad de la crioablaci&#243;n para el c&#225;ncer de mama precoz y de bajo riesgo en 12 mujeres&#46; La tasa de ablaci&#243;n completa fue de 100&#37; despu&#233;s de una mediana de seguimiento de 28&#44;5 meses&#46; Simmons et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> publicaron los resultados despu&#233;s de la crioablaci&#243;n de 86 pacientes mujeres diagnosticadas con c&#225;ncer de mama infiltrante de hasta 2 cm&#46; Tras la cirug&#237;a&#44; no se demostr&#243; tumor residual en 76&#37; de los casos &#40;66&#47;87&#41;&#46; Roca et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> consiguieron la ablaci&#243;n completa de 95&#37; &#40;19&#47;20&#41; de los tumores malignos de mama de bajo riesgo y &#8804; 1&#44;5 cm tratados con crioablaci&#243;n con arg&#243;n&#46; En 2023&#44; Khan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> compararon la rentabilidad y la calidad de vida de la crioablaci&#243;n vs&#46; cirug&#237;a en mujeres con c&#225;ncer de mama precoz y de bajo riesgo&#44; de hasta 1&#44;5 cm&#46; Los autores concluyeron que la crioablaci&#243;n ofrece beneficios en comparaci&#243;n con la resecci&#243;n quir&#250;rgica en t&#233;rminos de costes y resultados f&#237;sicos y est&#233;ticos&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n los resultados publicados&#44; la crioablaci&#243;n&#44; en el futuro&#44; podr&#237;a ser una alternativa a la cirug&#237;a en el c&#225;ncer de mama de bajo riesgo&#58; carcinoma ductal infiltrante&#44; con menos de 25&#37; de componente intraductal&#44; &#8804; 1&#44;5-2 cm&#44; con receptores hormonales positivos&#44; HER-2 negativo y en mujeres posmenop&#225;usicas&#46; No obstante&#44; son necesarios estudios con mayor tama&#241;o muestral y m&#225;s tiempo de tiempo de seguimiento para evaluar la tasa de recidiva antes de considerar la crioablaci&#243;n como una alternativa a la cirug&#237;a en aquellos pacientes que puedan y quieran ser intervenidos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; hay dos ensayos cl&#237;nicos prospectivos en curso con el objetivo de evaluar el uso de la crioablaci&#243;n como una alternativa a la cirug&#237;a en el tratamiento del c&#225;ncer de mama precoz y de bajo riesgo &#40;&#8804; 1&#44;5 cm&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">Cryoablation of Low Risk Small Breast Cancer-Ice3 Trial</span> &#40;ICE3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">Freezing instead of Resection Of Small breast Tumors</span> &#40;FROST&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En ambos el seguimiento de las pacientes es cl&#237;nico y con imagen&#46; En el ICE3 usan la mamograf&#237;a y en el FROST siguen a las pacientes tambi&#233;n con ecograf&#237;a y resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#44; y realizan biopsia seis meses despu&#233;s del procedimiento&#46; Fine et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> publicaron los resultados a los tres a&#241;os del inicio del ensayo ICE3&#46; Tras un seguimiento medio de 34&#44;83 meses&#44; la tasa de recidiva fue de 2&#44;06&#37; &#40;4&#47;194 pacientes&#41;&#46; El estudio FROST se inici&#243; en 2016 y se estima que terminar&#225; en 2023&#44; pero no ha publicado sus resultados a&#250;n&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un futuro la crioablaci&#243;n tambi&#233;n podr&#237;a estar indicada en tumores estadio IV o en los de alto riesgo&#46; Se ha publicado que la ablaci&#243;n con fr&#237;o del c&#225;ncer primario produce inflamaci&#243;n y libera ant&#237;genos que activan una respuesta inmune espec&#237;fica contra el tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> gracias a la cual se lograr&#237;a un beneficio sist&#233;mico adem&#225;s del tratamiento local&#46; Esto se conoce como el efecto abscopal&#46; Actualmente&#44; hay un estudio en marcha con el objetivo de determinar el impacto de la crioablaci&#243;n preoperatoria junto con la inmunoterapia &#40;ipilimumab y nivolumab&#41; en la supervivencia libre de enfermedad a los tres a&#241;os en mujeres con c&#225;ncer de mama triple negativo&#44; tratadas con quimioterapia neoadyuvante mediante taxanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Contraindicaciones</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos art&#237;culos se menciona que las lesiones pr&#243;ximas a la piel y al m&#250;sculo pectoral no son candidatas a crioablaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; No obstante&#44; se ha descrito que es posible congelar tumores pr&#243;ximos o incluso en contacto con ambos&#44; sin que se produzcan complicaciones&#46; No se han descrito otras contraindicaciones&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Seguimiento</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe evidencia suficiente en la literatura para recomendar una t&#233;cnica de imagen ni una periodicidad concreta&#46; Para el seguimiento de pacientes menores de 35 a&#241;os con fibroadenomas tratados con crioablaci&#243;n&#44; probablemente sea suficiente el control con ecograf&#237;a &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; En pacientes mayores&#44; el control podr&#237;a realizarse con mamograf&#237;a y&#47;o ecograf&#237;a&#46; Para las neoplasias malignas&#44; lo adecuado ser&#237;a emplear t&#233;cnicas funcionales &#40;RM o mamograf&#237;a con contraste&#41;&#44; posiblemente cada seis meses durante&#44; al menos los primeros a&#241;os &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; No obstante&#44; la mamograf&#237;a digital tambi&#233;n es &#250;til &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Si hay evidencia de recidiva o tumor residual&#44; habr&#237;a que realizar una biopsia y es posible realizar nuevamente crioablaci&#243;n para tratarla &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conclusiones</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La crioablaci&#243;n es una t&#233;cnica sencilla&#44; que se realiza de forma ambulatoria&#44; muy bien tolerada y con una tasa de complicaciones baja&#46; Est&#225; demostrada su eficacia en el tratamiento de fibroadenomas y en la actualidad permite el control local del c&#225;ncer de mama hormonosensible en pacientes fr&#225;giles que rechazan la cirug&#237;a o no son candidatas quir&#250;rgicas&#46; Su papel en el c&#225;ncer de mama con un perfil tumoral m&#225;s agresivo y en un contexto metast&#225;sico es motivo de estudio en la actualidad&#46; En un futuro cercano se plantea como una alternativa a la cirug&#237;a en mujeres posmenop&#225;usicas con c&#225;ncer de mama precoz&#44; receptores hormonales positivos y HER-2 negativo&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luc&#237;a Gra&#241;a L&#243;pez es consultor de la compa&#241;&#237;a Izasa Medical &#40;pr&#243;ctor&#41;&#46; Laura Abelairas L&#243;pez y &#193;ngeles Villares Armas declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#176; c&#225;nceres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tama&#241;o &#40;cm&#41; Rango &#40;Media&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ablaci&#243;n completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">D&#237;as crioablaci&#243;n-cirug&#237;aRango &#40;media&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento con imagenT&#233;cnica&#40;media&#47;mediana en meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Pfleiderer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Arg&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;9-4 &#40;2&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">31&#37; &#40;5&#47;16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sabel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Arg&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;5-2 &#40;1&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">85&#37; &#40;23&#47;27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">7-30 &#40;14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Morin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Arg&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;6-5 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">52&#37; &#40;13&#47;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Roubidoux et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Arg&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">78&#37; &#40;7&#47;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14-23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pfleiderer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Arg&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;5-1&#44;5 &#40;1&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">83&#37; &#40;24&#47;29&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2-20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pusztaszeri et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Arg&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;5-2&#44;5 &#40;1&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">20&#37; &#40;2&#47;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">21-35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Littrup et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Arg&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">RM &#40;17&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Manenti et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Arg&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;4-1&#44;2 &#40;0&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Manenti et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Arg&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8804; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">95&#37; &#40;38&#47;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Gajda et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;5-3&#44;7 &#40;1&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">57&#37; &#40;29&#47;51&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1-35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poplack et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Arg&#243;nNitr&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;9-1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">85&#37; &#40;17&#47;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28-42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cazzato et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Arg&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;5-2&#44;8 &#40;1&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">78&#37; &#40;18&#47;23&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">RM &#40;14&#44;6 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Simmons et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nitr&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;5-1&#44;9 &#40;1&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">76&#37; &#40;66&#47;87&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adachi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Arg&#243;nNitr&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">193&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;25-1&#44;5 &#40;0&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">95&#37; &#40;1&#47;193&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PET&#47;TC y RM &#40;NR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Habrawi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2021&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nitr&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;5-1&#44;5 &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mx&#44; ECO y RM &#40;28&#44;5 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kawamoto et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2021&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nitr&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">Fine et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Roca et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2022&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00338338
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rx.2023.09.005

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2024 Mayo	20	2	22
2024 Abril	13	9	22
2024 Marzo	10	8	18
2024 Febrero	22	10	32
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