FARMACOS QUE AFECTAN EL METABOLISMO DEL HUESO

array:20 ["pii" => "13012782" "issn" => "11328460" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2001-03-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2001;10:56-64" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 39565 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 82 "HTML" => 37082 "PDF" => 2401 ] ] "itemSiguiente" => array:16 [ "pii" => "13012783" "issn" => "11328460" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2001-03-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2001;10:65-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 15826 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 64 "HTML" => 14633 "PDF" => 1129 ] ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "EVALUACIÓN DE LA OSTEOPOROSIS MEDIANTE EL ULTRASONIDO CUANTITATIVO DE CALCÁNEO" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "65" "paginaFinal" => "69" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "EVALUATION OF OSTEOPOROSIS BY QUANTITATIVE ULTRASOUND OF THE CALCANEUS" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "CV Caballero Uribe" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "CV" "apellidos" => "Caballero Uribe" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13012783?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/11328460/0000001000000002/v0_201306101456/13012783/v0_201306101457/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:16 [ "pii" => "13012781" "issn" => "11328460" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2001-03-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2001;10:50-5" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 9311 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 52 "HTML" => 8568 "PDF" => 691 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "MELORREOSTOSIS: PRESENTACIÓN DE UN CASO Y REVISIÓN DE LA LITERATURA" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "50" "paginaFinal" => "55" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "MELORRHEOSTOSIS: CASE REPORT AND REVIEW OF THE LITERATURE" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:6 [ "identificador" => "fig1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "70v10n02-13012781fig01.jpg" "Alto" => 498 "Ancho" => 730 "Tamanyo" => 87839 ] ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "C Nuño, S Heili, J Alonso, M Alcalde, P López, B Villacastín, E Calvo, F Mazarbeitia" "autores" => array:8 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "C" "apellidos" => "Nuño" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "S" "apellidos" => "Heili" ] 2 => array:2 [ "Iniciales" => "J" "apellidos" => "Alonso" ] 3 => array:2 [ "Iniciales" => "M" "apellidos" => "Alcalde" ] 4 => array:2 [ "Iniciales" => "P" "apellidos" => "López" ] 5 => array:2 [ "Iniciales" => "B" "apellidos" => "Villacastín" ] 6 => array:2 [ "Iniciales" => "E" "apellidos" => "Calvo" ] 7 => array:2 [ "Iniciales" => "F" "apellidos" => "Mazarbeitia" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13012781?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/11328460/0000001000000002/v0_201306101456/13012781/v0_201306101457/es/main.assets" ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "FARMACOS QUE AFECTAN EL METABOLISMO DEL HUESO" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "56" "paginaFinal" => "64" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "MJ Moro Álvarez" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "Iniciales" => "MJ" "apellidos" => "Moro Álvarez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "SERVICIO DE MEDICINA INTERNA. FUNDACION JIMÉNEZ DIAZ Y UNIVERSIDAD AUTONOMA. MADRID." "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "DRUGS AFFECTING BONE METABOLISM" ] ] "textoCompleto" => " El empleo de determinados fármacos origina una pérdida ósea en individuos sin otros factores de riesgo asociados a osteoporosis, como la predisposición genética u otros factores ambientales. Muchos fármacos pueden afectar al metabolismo óseo al causar pérdida ósea. La lista es extensa e incluye, entre otros, glucocorticoides, heparina, warfarina, ciclosporina, medroxiprogesterona, citostáticos, hormona tiroidea o anticomiciales. Mientras que otros, como los diuréticos tiazídicos pueden minimizar la pérdida ósea al inhibir la eliminación urinaria de calcio1. En esta revisión discutiremos la patofisiología y los mecanismos del efecto sobre el hueso de algunos de ellos y excluiremos los glucocorticoides y otras hormonas, por ser un capítulo extenso suficientemente tratado en otras revisiones. HEPARINAS HEPARINAS TRADICIONALES La heparina se utiliza generalmente durante cortos períodos de tiempo cuando se emplea como profilaxis, por lo que en estos casos se espera que el efecto sobre el esqueleto sea mínimo. Sin embargo, su efecto puede ser mayor cuando se emplea durante períodos más prolongados o en dosis mayores de 15.000 unidades/día2. Por ejemplo, durante el embarazo, dado que la warfarina en estas circunstancias está relativamente contraindicada debido a su efecto teratogénico, se utiliza heparina de forma prolongada3. Por eso, la mayoría de los datos obtenidos acerca de los efectos adversos de la heparina sobre el hueso provienen de estudios en mujeres embarazadas que requieren anticoagulación. Más de un tercio de los pacientes en tratamiento prolongado con heparina presentan una disminución subclínica de la densidad mineral ósea (DMO)4-8. En un estudio sobre DMO en cadera en catorce mujeres embarazadas en tratamiento con heparina frente a un grupo control, se encontró que los valores medios de DMO a este nivel eran alrededor de un 5% más bajos en las mujeres que habían recibido heparina (p > 0,01). En cinco (el 36%) de estas catorce mujeres que recibieron heparina la disminución de la DMO fue mayor del 10%5. Resultados similares se han encontrado en otros estudios control que examinaron el efecto de la heparina sobre la DMO en el antebrazo6. Parece observarse que la DMO mejora durante el postparto, después de la interrupción del tratamiento con heparina5-7. Sin embargo, no está claro que la recuperación sea completa, y los estudios histomorfométricos tanto en animales como en humanos son contradictorios en cuanto a la recuperación de masa ósea después del cese del tratamiento con heparina9,10. Existen muchos casos descritos y series de mujeres embarazadas con fracturas osteoporóticas durante y después del tratamiento prolongado con heparina1,11. Uno de los mayores estudios comprendía 184 mujeres, donde el 2,2% presentaron fracturas vertebrales sintomáticas osteoporóticas4. Ello representa una incidencia baja de fracturas, pero en una población de mujeres jóvenes, donde la fractura osteoporótica es extremadamente rara. El mecanismo por el que la heparina induce osteoporosis no está claro. El efecto parece multifactorial. In vitro, la heparina puede potenciar la actividad osteoclástica directa o indirectamente por factores desconocidos1,12-14 junto con una disminución de la actividad osteoblástica, síntesis de matriz ósea, actividad de factores de crecimiento, metabolismo de la vitamina D e inhibición del factor de crecimiento fibroblástico (FGF) 1,15-19. In vivo, en ratas, el tratamiento con heparina produce una disminución dosis-dependiente de la fosfatasa alcalina sérica, y un aumento transitorio en las piridinolinas urinarias (Pyd) con disminución en el volumen trabecular20. HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Sobre las heparinas con bajo peso molecular (HBPM), hay pocos datos publicados respecto al riesgo de osteoporosis debido a estos fármacos, pero existen algunas evidencias, tanto en humanos como en estudios con animales, que sugieren que pueden tener un menor efecto adverso sobre el hueso21-23, aunque también existe un estudio que encuentra que el efecto es similar24. En el estudio de Monreal et al, con 80 pacientes tratados durante tres meses con HBPM o heparina no fraccionada la incidencia de osteoporosis fue del 3% en los pacientes tratados con HBPM frente al 18% en pacientes tratados con heparina no fraccionada (p = 0,05)22. Existe un caso publicado de fractura vertebral osteoporótica en un paciente joven tratado durante tres meses con HBPM25. En cuanto a la patogenia de este efecto parece que las HBPM, a diferencia de la heparina tradicional, producen una disminución de la formación ósea, sin alterar la resorción. Producen una disminución dosis-dependiente de la fosfatasa alcalina sin aumento transitorio de las Pyd26. ANTICOAGULANTES ORALES (WARFARINA Y ACENOCUMAROL) Los anticoagulantes orales actúan inhibiendo la gammacarboxilación de los factores vitamina K dependiente de la coagulación, factores II, VII, IX y X3. De este modo los factores de coagulación no gammacarboxilados son incapaces de unirse al calcio, y no pueden participar en la cascada de la coagulación. De forma similar, los anticoagulantes orales inhiben la gammacarboxilación de la osteocalcina, e igualmente la osteocalcina no carboxilada no puede unirse al calcio27,28. Como resultado de este mecanismo, se sospecha que los anticoagulantes orales puedan tener un efecto adverso sobre el esqueleto, ya que inducen un déficit de vitamina K aumentando la osteocalcina no carboxilada. Esta hipótesis se fundamenta indirectamente por los siguientes hallazgos: Las concentraciones medias de vitamina K en pacientes fracturados son más bajas que en los individuos normales29,30. El porcentaje de osteocalcina no carboxilada en el suero de mujeres mayores que tenían un mayor riesgo de fractura es más alto que en las mujeres jóvenes31. El riesgo de fractura de cadera en mujeres con altas concentraciones de osteocalcina no carboxilada es más alto (riesgo relativo de 5,9) que en mujeres con bajas concentraciones32. El tratamiento con vitamina K en mujeres postmenopáusicas reduce la excreción urinaria de hidroxiprolina, un marcador de resorción ósea33. Las ratas ooforectomizadas tratadas con vitamina K tienen mayor DMO que las ratas no tratadas con vitamina K34. En algunos estudios el tratamiento experimental en animales tratados con warfarina produce una disminución de la formación ósea y osteopenia35, aunque estudios más recientes no han encontrado que la warfarina altere los marcadores de turnover óseo, la DMO, ni la resistencia ósea36,37. Hoy día, la aplicabilidad de estas observaciones a humanos que reciben tratamiento prolongado con anticoagulantes orales sigue siendo controvertida. El tratamiento anticoagulante oral produce un marcado descenso de los niveles séricos de osteocalcina, hasta prácticamente un 50% de sus valores previos, a los pocos días de iniciarse la terapia28,38,39. Sin embargo, no está aún suficientemente aclarado si estas alteraciones bioquímicas son realmente capaces o no de producir alteraciones a nivel de la masa ósea39. Algunos estudios transversales han encontrado que la DMO en pacientes tratados con warfarina es más baja que en los controles40-42. Sin embargo, en otros estudios no se ha encontrado que la warfarina tenga un efecto adverso sobre la DMO43,44. En un estudio prospectivo observacional de 149 mujeres mayores de 65 años tomando warfarina frente a un grupo control de 6.052 pacientes que no la tomaban había un rango similar de pérdida ósea en la cadera, 1,1% y 0,8% respectivamente durante dos años45. En un estudio control español, con 38 mujeres postmenopáusicas en tratamiento con acenocumarol no se apreciaron diferencias en la masa ósea de columna lumbar y fémur46. En cuanto a la incidencia de fractura, un estudio retrospectivo encuentra que una larga exposición a la warfarina produce un aumento del riesgo de fracturas vertebrales y costales47, mientras que en estudios prospectivos observacionales se aprecia un rango similar de fractura45,46. De momento no se recomienda ningún tratamiento específico dirigido a proteger el hueso en los pacientes tratados con anticoagulantes orales. AGENTES INMUNOSUPRESORES: CICLOSPORINA A Y AZATIOPRINA La ciclosporina A (CsA) junto con los corticoides son el pilar básico del tratamiento en el trasplante de órganos y en algunos trastornos inmunológicos. La CsA actúa inhibiendo la activación de linfocitos T, mediante su unión a proteínas intracelulares. In vitro, la CsA sobre los osteoblastos humanos tiene un efecto inhibitorio sobre la interleucina (IL)-148, sobre cultivo de osteoclastos inhibe la resorción inducida por la parathormona (PTH), 1,25 (OH)2 D, y PGE248,49, y sobre cultivos mixtos se ha visto que puede inhibir la resorción a través de la vía del óxido nítrico50. In vivo, no obstante, gran cantidad de datos sugieren que la CsA tiene efecto adverso sobre el hueso. Hay evidencia de que la CsA puede aumentar el turnover óseo tanto en humanos como en ratas, es decir, un aumento tanto de la resorción como de la formación ósea, provocando una osteoporosis de alto turnover51-56. Además la CsA aumenta la actividad 1"-hidroxilasa, aumentando los niveles de 1,25 (OH) 2D de forma dosis-dependiente57. Asimismo, la calcitonina como agente antirresortivo previene la pérdida ósea inducida por la CsA en ratas58. El efecto de la CsA sobre el metabolismo óseo en humanos está menos claro en cuanto que se confunde con la presencia de otras enfermedades, hipogonadismo, o fármacos que afectan también al metabolismo óseo, particulamente los glucocorticoides. Por ejemplo, la pérdida ósea es frecuente después del trasplante renal, pero el papel de la CsA sola en estos casos no ha sido aún determinado. En los individuos trasplantados que reciben CsA aumentan los niveles circulantes de osteocalcina, a diferencia de lo que ocurre con los corticosteroides. Esto, junto con los hallazgos histomorfométricos, sugieren diferencias en la patofisiología de la osteoporosis inducida por la CsA frente a la producida por los corticosteroides59-61. En un estudio se evaluó la DMO por histomorfometría en 20 trasplantados renales que recibieron tratamiento con azatioprina, CsA y dosis bajas de prednisona54. Estos pacientes perdieron el 6,8% de su masa ósea inicial durante los primeros seis meses después del trasplante. A los 18 meses, la pérdida ósea fue de un 9% respecto a los valores basales, y el 60% de los pacientes tenía una DMO por debajo del umbral de fractura. En otro estudio randomizado, comparando CsA frente a placebo en pacientes con cirrosis biliar primaria55, se evidenció que los pacientes que recibían CsA tenían un aumento del turnover óseo; sin embargo, la CsA disminuía la pérdida de masa ósea que normalmente ocurre en esta patología. Resultados similares se observan en los trasplantados cardíacos62. No hay todavía recomendaciones específicas para la prevención, tratamiento y seguimiento de la osteoporosis secundaria a inmunosupresores como la CsA en pacientes trasplantados63. La azatioprina en estudios experimentales, administrada aisladamente, no ha demostrado que produzca pérdida ósea a corto plazo; se ignoran sus efectos a largo plazo64. ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA Se utiliza normalmente dosis bajas (5 a 10 mg/día) de acetato de medroxiprogesterona (AMP) en combinación con estrógenos como parte de un régimen de terapia hormonal sustitutiva (TSH) en mujeres postmenopáusicas. De este modo el AMP no tiene efecto sobre la capacidad por parte de los estrógenos de prevenir la pérdida ósea. Un estudio con 875 mujeres que recibían uno de los cuatro tratamientos sustitutivos (consistentes en un estrógeno conjugado 0,625 mg/día solo o asociado a tres tipos diferentes de progestágenos) frente a placebo, demostró que a los tres años la DMO aumenta de forma similar en todos los grupos de tratamiento mientras que disminuye en el grupo placebo65. En contraste con esto, la utilización de altas dosis de MPA, que suprimen la secreción de gonadotropinas hipofisarias, se realiza habitualmente para el tratamiento de trastornos ginecológicos como síndrome premenstrual, endometriosis, etc., y sí se han visto asociadas a un aumento de la pérdida ósea, debido probablemente a la inducción de un déficit estrogénico66,67. Se realizó un estudio control de trece mujeres premenopáusicas que recibieron MPA en dosis de 50 mg/día66. El MPA indujo amenorrea y deficiencia estrogénica en todas las mujeres que siguieron tratamiento durante seis o más meses. La DMO en columna lumbar en el grupo tratado disminuyó progresivamente con una media de 2,4% de descenso a los 6 meses, un 4,1% a los 12 meses, y un 5,9% a los 20 meses. Este rango de pérdida ósea fue significativamente mayor que en el grupo control. En cuatro mujeres en las que se interrumpió el tratamiento con MPA a los seis meses se encontró una significativa recuperación de la DMO. Sólo un estudio compara 30 mujeres que recibieron MPA Depot como anticonceptivo (150 mg/12 semanas un mínimo de cinco años) frente a 30 mujeres premenopáusicas y otras 30 postmenopáusicas controles67. Se vio que las mujeres tratadas con MPA presentaban respecto a las premenopáusicas no tratadas una significativa disminución de la DMO en columna lumbar y en cuello femoral (7,5% y 6,6%, respectivamente). Sin embargo, comparadas con las mujeres postmenopáusicas, el grupo de mujeres tratadas con MPA tenían una mayor DMO en columna lumbar y no había diferencias en cuello femoral. Por tanto, los progestágenos según sólo algunos estudios podrían prevenir la osteoporosis en mujeres premenopáusicas ovariectomizadas y en postmenopáusicas, mientras que en mujeres premenopáusicas provocan una pérdida ósea66,68 que parece reversible al interrumpir el tratamiento69,70. AGONISTAS DE LA HORMONA LIBERADORA DE LA HORMONA LUTEINIZANTE (LHRH) Los agonistas de la LHRH, como la leuprorelina, se utilizan como tratamiento paliativo para el carcinoma de próstata en hombres, y en mujeres con endometriosis, síndrome premenstrual y cáncer de ovario. En los hombres puede provocar hipogonadismo y osteoporosis por disminución de los niveles de testosterona. En estos pacientes se produce una disminución de la DMO vertebral con aumento de los marcadores de remodelado durante el primer año de tratamiento, al tiempo que se ha confirmado una incidencia del 5% en fracturas osteoporóticas71,72. En las mujeres, disminuye la producción ovárica de estrógenos, con importante pérdida de hueso trabecular (5%-10% en seis meses), preservando el hueso cortical73,74. Esta pérdida es reversible al año del tratamiento75 y se puede prevenir con tratamiento estrogénico73,74. TRATAMIENTOS SUSTITUTIVOS CON HORMONA TIROIDEA El tratamiento con hormona tiroidea en dosis suprafisiológicas provoca una pérdida acelerada de hueso. En tratamientos sustitutivos con dosis que disminuyen la tirotropina (TSH) provocan una disminución de la DMO76,77, aunque sin evidencia de un aumento del rango de fractura78,79. En un estudio con mujeres premenopáusicas tratadas con levotiroxina en dosis supresoras de TSH, aparecía una disminución de la DMO del 12,8% en cuello femoral, del 10,1% en trocánter y sin cambios significativos en columna lumbar80, mientras que en un metaanálisis no se observaron disminuciones significativas de la DMO81. En cambio, en mujeres postmenopáusicas las dosis supresoras de hormona tiroidea provocan siempre un aumento del remodelado con reducción de la DMO de un 9% a los 9,9 años de tratamiento81,82. VITAMINA A Y RETINOIDES SINTÉTICOS La vitamina A en dosis altas puede aumentar la resorción ósea, provocando osteoporosis. En un estudio transversal basado en un cuestionario dietético, la ingesta de vitamina A se asoció negativamente con la DMO83. En concreto, la ingesta de más de 1,5 mg/día de vitamina A comparada con una ingesta por debajo de 0,05 mg/día se asociaba a una reducción de un 10% en la DMO de cuello femoral y de un 14% en columna lumbar, junto con un doble riesgo de fractura de cadera. Se han descrito efectos similares a estos durante el tratamiento prolongado con etretinato, un retinoide sintético usado en el tratamiento de enfermedades dérmicas, pero no se ha visto dicho efecto con isotretinoína84. INHIBIDORES DE LA HMG-COA REDUCTASA O ESTATINAS Las estatinas, o inhibidores de la HMG-CoA reductasa, son fármacos ampliamente utilizados como hipolipidemiantes, pues disminuyen la biosíntesis de colesterol al inhibir la HMG-CoA reductasa85. Por este mismo mecanismo se ha visto que producen igualmente una inhibición de la resorción ósea86 a la vez que estimulan la formación de hueso87. En estudios con mevastatina o lovastatina como inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha visto que impiden la síntesis de mevalonato y de este modo son también inhibidores de la prenilación de proteínas, incluso más potentes que el alendronato, causando igualmente apoptosis de macrófagos y osteoclastos e inhibiendo la resorción ósea in vitro. Las estatinas, por tanto, ejercerían su acción inhibiendo la vía metabólica del mevalonato, aunque por vías enzimáticas diferentes, de forma similar a como lo hacen los bifosfonatos86. Además de este efecto sobre la resorción, las estatinas tienen un efecto positivo sobre la formación ósea. De hecho, si las estatinas lograran concentraciones importantes en el hueso, provocarían un aumento de la formación ósea, como recientemente apunta el estudio de Mundy et al, realizado in vitro e in vivo sobre animales de experimentación87. Según este estudio, las estatinas (lovastatina y simvastatina) aumentan la formación ósea mediante un aumento en la expresión de la proteína-2 morfogenética (BMP-2). En el análisis histomorfométrico, estas estatinas provocaron en el hueso trabecular osteoporótico de ratas ooforectomizadas un aumento de entre un 39% a un 94% en el volumen óseo trabecular (BV/TV), con un aumento paralelo en el rango de formación ósea (BFRs). Esto confirma el efecto anabólico de estos agentes sobre el hueso, al aumentar la formación ósea. En cuanto al efecto clínico de las estatinas sobre la DMO, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa previenen la pérdida de masa ósea en individuos con diabetes tipo 2, después de ajustar parámetros como la edad, sexo, índice de masa corporal, niveles de glucemia basal y hemoglobina glucosilada. En un estudio comparativo de 36 diabéticos tipo 2 tratados con estatinas, frente a 33 individuos controles, se objetivó un aumento de la DMO en columna lumbar y fémur tras catorce meses de tratamiento. Un 30,6% de los individuos tratados experimentó un aumento de más de un 2% en la DMO de columna lumbar (frente a un 15,6% en los controles), y un 30,6% de los pacientes tratados experimentó un aumento de más del 2% en fémur total (frente a un 9,1% en los controles). Este efecto fue más importante en los varones que en las mujeres, la mayoría postmenopáusicas, probablemente porque los inhibidores de la HMG-CoA reductasa no son capaces de atenuar la fase de pérdida rápida de hueso debida a la depleción estrogénica88. Aún más, varios estudios sugieren que la utilización de estatinas está asociada a una disminución del riesgo de fracturas en adultos. En un análisis de regresión realizado sobre 598 mujeres postmenopáusicas tratadas con estatinas durante al menos 3,8 años, se ha visto que el riesgo relativo de fractura de cadera es de 0,30 y el de otras fracturas no vertebrales de 0,83, mientras que en mujeres que utilizaban otros hipolipidemiantes, no estatinas, el riesgo relativo de fractura de cadera es de 1,10 y el de fractura no vertebral de 1,689. En el estudio caso-control de Meier et al el uso de estatinas en hombres y mujeres mayores de 50 años aparece asociado a una disminución del riesgo de fractura (OR 0,55; 95% CI, 0,44-0,69), efecto que no aparece en los individuos que utilizaban fibratos u otro género de hipolipidemiantes (OR 0,87; 95% CI, 0,41-1,39 y OR 0,76; 95% CI, 0,41-1,39, respectivamente)90. Igualmente, Wang et al, en otro estudio del mismo tipo, caso-control, para individuos mayores de 65 años, encuentran una reducción del riesgo de fractura de cadera en los pacientes que habían utilizado estatinas durante tres años de un 71% (OR 0,29; 95% CI 0,10-0,81)91. Datos confirmados por Chan et al92. En resumen, las estatinas combinan como efectos el aumento de la formación ósea y la disminución de la resorción, no existe evidencia clínica suficiente de que las estatinas tengan efecto sobre el hueso, probablemente por su efecto más selectivo sobre el hígado que sobre el hueso, contrariamente a lo que ocurre con los bisfosfonatos. De todos modos, por el momento sólo contamos con estudios observacionales que apuntan a que estos fármacos son capaces de aumentar la DMO, así como de disminuir el riesgo de fractura93. DIURÉTICOSIn vitro, tanto las tiazidas como la furosemida no producen un efecto directo significativo sobre la proliferación, actividad fosfatasa alcalina, osteocalcina e IL-1 e IL-6 en cultivo de células osteoprogenitoras, por lo que el efecto de estos diuréticos sobre la masa ósea parece basarse en su acción indirecta sobre el balance de calcio94,95. Sin embargo, un estudio reciente con indapamida sugiere una disminución de la resorción ósea provocada por efecto directo de este fármaco sobre la diferenciación de los osteoclastos96. DIURÉTICOS TIAZIDICOS Los diuréticos tiazídicos estimulan la resorción de calcio por el tubo distal disminuyendo la excreción urinaria de calcio. Este efecto se usa clínicamente para disminuir la incidencia de formación de cálculos en pacientes con hipercalciuria y litiasis renal. El tratamiento prolongado con tiazidas puede aumentar la DMO y disminuir el riesgo de fractura. Estudios transversales de pacientes en tratamiento con tiazidas muestran que éstas tenían una mayor DMO que los pacientes controles97-99. Un estudio con 9.704 mujeres encontró que la DMO en antebrazo y calcáneo era de un 4% a 5% más alta en las que tomaban tiazidas incluso después de ajustar otras variables tales como el índice de masa corporal y la ingesta de calcio97. En otro estudio más pequeño, prospectivo, randomizado, de mujeres postmenopáusicas tratadas con diuréticos tiazídicos la pérdida ósea fue de 1,8% menor a los dos años que en aquellas que tomaron placebo98. En otro estudio de cinco hombres con hipercalciuria idiopática crónica y osteoporosis, la utilización de hidroclorotiazida a 25 mg dos veces al día aumentó la DMO en columna y cadera en un 8% y 3% por año, respectivamente100 Los estudios sobre tiazidas y riesgo de fractura han sido sin embargo contradictorios. El estudio Framinghan sugería que pacientes que tomaban tiazidas tenían un riesgo significativamente menor de fractura de cadera que los que no las tomaban (riesgo relativo 0,31)101. Otros muchos estudios encuentran un efecto similar (83,102,103). Un metaanálisis encontró que la reducción del riesgo de fractura de cadera era aproximadamente de un 20%104. Sin embargo otro estudio fue incapaz de detectar el efecto beneficioso de las tiazidas sobre el rango de fractura de cadera105. En conclusión, el tratamiento con tiazidas puede atenuar la pérdida ósea. Sin embargo, no se recomienda la administración rutinaria de tiazidas para prevenir o tratar la osteoporosis, pero un diurético tiazídico es un tratamiento de elección razonable en pacientes con osteoporosis que tengan hipertensión, edema o nefrolitiasis. DIURÉTICOS DE ASA Los diuréticos de asa tienen un efecto opuesto a las tiazidas sobre la excreción de calcio, ya que inhiben la reabsorción de calcio en el asa de Henle aumentando las pérdidas urinarias de calcio, efecto que se ha utilizado en el tratamiento de la hipercalcemia aguda. El balance negativo de calcio puede aumentar el riesgo de fractura de cadera. Así en un estudio el riesgo fue de 3,9 comparado con pacientes que no tomaban ninguno de estos fármacos105. ANTICOMICIALES Todos los anticonvulsivos inducen el sistema hepático citocromo P450. Este sistema media las reacciones oxidantes y aumenta la conversión hepática de hormonas esteroideas, incluyendo metabolitos de la vitamina D, hacia productos biológicamente inactivos106,107. Debido a este mecanismo, tradicionalmente se ha explicado el efecto de los anticomiciales sobre el hueso como una consecuencia de alteraciones del metabolismo de la vitamina D. Sin embargo, más recientemente también se han descrito efectos directos de estos fármacos sobre el metabolismo celular, no mediados por la vitamina D108-110, e incluso sobre las propias células óseas111-117. Así, por ejemplo, in vitro, sobre cultivo de osteoblastos se ha demostrado un efecto osteogénico de la fenitoína que conlleva un aumento del número de osteoblastos, aumento de la síntesis de colágeno y aumento de la producción de osteocalcina BGP111-115,117-119. Con respecto a la BGP, parece que se trata de una osteocalcina alterada o diferente, no gammacarboxilada, que pasa directamente al suero, no a la matriz ósea, estando sin embargo la matriz ósea deficiente en osteocalcina117. In vivo, tanto en humanos como en animales de experimentación tratados con fenitoína aparece un aumento de los marcadores de formación115,116,118-121. Y en cuanto a los marcadores de resorción, no existen estudios experimentales suficientes, pero en humanos se ha observado que el tratamiento con diferentes anticomiciales produce un aumento en orina del telopéptido N-terminal del colágeno I (NTx) y de hidroxiprolina120-124. El déficit de vitamina D justifica la aparición de raquitismo u osteomalacia en un 20% a 65% de los pacientes epilépticos institucionalizados que reciben anticomiciales125-129. La frecuencia de esta enfermedad ósea en los pacientes institucionalizados pone seguramente también de relieve la importancia de otros factores como la nutrición y la exposición solar, pues parece que estos sujetos requieren mayores aportes de vitamina D para conseguir un balance positivo de calcio130,131. Sin embargo, los pacientes externos, no institucionalizados, parecen tener un riesgo mucho menor de desarrollar osteomalacia132-140. Respecto a la vitamina D, estudios previos revelan que la 25 (OH) D aparece disminuida en un 40% a 70% de los pacientes tratados con fenitoína106,120,141, aunque otros estudios no han encontrado una disminución de la 25 (OH) D en estos pacientes140-142. Además, este déficit se acompaña de un hiperparatiroidismo secundario en individuos con tratamientos anticomiciales8,118,120,124,143. La incidencia de hipocalcemia en pacientes tratados con anti-comiciales varía de un 4 a un 30%106,120,128,141. Sin embargo, en estudios experimentales no se objetiva hipocalcemia en ratas tratadas con distintas dosis de fenitoína (1 a 150 mg/kg/d). La mayor parte de los estudios demuestran una disminución de la DMO en pacientes tratados con anticomiciales112,119-121,123, 124-144-146, aunque existe algún autor, que no ha encontrado dichas alteraciones densitométricas147. Sobre la incidencia de fractura sólo existe un estudio control sobre 755 pacientes epilépticos, en que se observa un aumento del rango de fractura en estos pacientes, y especialmente en los tratados con fenitoína, donde el riesgo de fractura era de 2,4. Algunos autores recomiendan la utilización de suplementos de calcio y vitamina en los individuos en tratamiento con anticomiciales para la prevención de sus efectos adversos sobre el hueso148. QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA La mayoría de los casos de osteoporosis en pacientes bajo tratamiento antitumoral son debidos al hipogonadismo secundario a la quimioterapia y radioterapia o al tratamiento con glucocorticoides149. Sin embargo, también se ha descrito algún efecto negativo directo de algunos de estos agentes sobre el esqueleto. El metotrexate es un antagonista del ácido fólico, que in vitro disminuye la proliferación osteoblástica150 e in vivo, en animales de experimentación, disminuye la actividad osteoblástica y la masa ósea, con disminución de marcadores de formación, fosfatasa alcalina y osteocalcina, junto a un aumento en la resorción8,56,151,152. En la clínica, dosis altas de metrotrexate (tales como las que se usan para osteosarcoma o para la leucemia aguda linfoblástica) están asociadas a un aumento de la resorción ósea y a una inhibición de la formación ósea, produciendo osteoporosis y fracturas149,153. Se ha descrito una tríada caracterizada por dolor óseo, osteoporosis y fracturas de estrés localizadas en la tibia distal154, que es reversible tras el cese del tratamiento154-156. La ciclofosfamida, otro agente común en regímenes de quimioterapia, puede dañar el túbulo proximal causando acidosis metabólica, fosfaturia, hipercalciuria y en casos graves afectación del metabolismo óseo en forma de osteomalacia hipofosfatémica8. CONCLUSIÓN La enfermedad ósea inducida por fármacos es una entidad que puede ser prevenida o tratada si el médico que utiliza dichos fármacos conoce la patofisiología por la que éstos pueden afectar al metabolismo óseo. El principal mecanismo por el que los fármacos alteran el metabolismo del hueso es a través de trastornos de la homeostasis del calcio, vitamina D y hormona paratiroidea, junto a factores locales que contribuyen a la pérdida ósea. Lo importante es que esta disminución de la masa ósea es un fuerte predictor de fractura. Por ello es necesario el empleo racionalizado de estos fármacos «perdedores de hueso», empleando la menor dosis eficaz, interrumpiendo su uso cuando sea posible o haciendo un seguimiento adecuado con medidas de la DMO. Asimismo, el empleo de regímenes preventivos o terapéuticos incluyendo calcio, vitamina D, TSH y tratamientos antirresortivos tales como los bifosfonatos ayudarán a preservar la masa ósea y disminuir la incidencia de fracturas, especialmente en los pacientes que precisen de tratamientos crónicos. <hr></hr> VII CONGRESO DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE INVESTIGACIÓN ÓSEA Y METABOLISMO MINERAL (SEIOMM) Octubre, 24-26 de 2001 Ciudadela (Menorca) Presidente Comité Organizador Local: Dr. Pau Lluch Secretaría técnica: Pharma Congress Avda de Burgos, 12 - 9.ª planta 28036 Madrid Tel: 91 768 47 00 / Fax: 91 768 47 10 e-mail: pharma-congress@pharma-consult.com " "pdfFichero" => "70v10n02a13012782pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:156 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Drug-induced metabolic bone disease. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: 395." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Risk of osteoporosis in patients treated with long-term intravenous heparin therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Surg" "fecha" => "1982" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "419" "paginaFinal" => "422" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med 1991; 324: 1.865." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Osteoporotic fractures and the recurrence of thromboembolism during pregnancy and the puerperium in 184 women undergoing thromboprophylaxis with heparin. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1.265." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "A prospective study of heparin-induced osteoporosis in pregnancy using bone density. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 862." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Bone mineral density during long-term prophylaxis with heparin in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1.315." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Osteopenia in pregnancy during long-term heparin treatment: A radiological study post partum. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 221." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Enfermedades menos frecuentes del metabolismo óseo en la adolescencia IV. Osteopenia y Osteoporosis. Parte B." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas" "fecha" => "1999" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "16" "paginaFinal" => "27" ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Histomorphometric evaluation of reversible heparin-induced osteoporosis in pregnancy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Intern Med" "fecha" => "1986" "volumen" => "146" "paginaInicial" => "386" "paginaFinal" => "388" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "A histomorphometric evaluation of heparin-induced bone loss after discontinuation of heparin treatment in rats. Blood 1999; 93: 1.231-1.236." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Heparin induced spinal fractures. JAMA 1979; 241: 2.417-2.418." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Heparin modulates the response of cultured human trabecular bone cells to hormone." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "1984" "volumen" => "43" "paginaInicial" => "105" "paginaFinal" => "123" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effects of heparin on osteoclast activity." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/jbmr.5650070707" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Bone Miner Res" "fecha" => "1992" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "771" "paginaFinal" => "777" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Heparin augments osteoclast resorption-stimulating activity in serum." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/jcp.1041470204" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Cell Physiol" "fecha" => "1991" "volumen" => "147" "paginaInicial" => "208" "paginaFinal" => "214" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Effects of short-term low dose heparin administration on biochemical parameters of bone turnover. Bone Miner 1993; 22: 27." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Low 1,25-dihydroxyvitamin D in heparin-induced osteopenia [letter]." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1980" "volumen" => "II" "paginaInicial" => "650" "paginaFinal" => "651" ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The role of growth factors in skeletal remodeling." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinol Metab Clin North Am" "fecha" => "1989" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "903" "paginaFinal" => "918" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "The interaction of heparin and basic fibroblast growth factor on collagen synthesis in 21-day rat calvariae. Endocrinology 1992; 130: 2.675-2.682." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Growth stimulation of rat calvaria osteoblastic cells by acidic fibroblast growth factor. Endocrinology 1987; 121: 1.917-1.923." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Histomorphometric analysis of the effects of standard heparin on trabecular bone in vivo. Blood 1996; 88: 1.314." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Heparins, cournarin, and bone density. Lancet 1991; 338: 706." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Comparison of subcutaneous unfractionated heparin with a low molecular weight heparin (Fragmin) in patients with venous thromboembolism and contraindications to coumarin. Thromb Haemost 1994; 71: 7." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Heparin-related osteoporosis in rats: a comparative study between unfractionated heparin and a low-molecular-weight heparin." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Haemostasis" "fecha" => "1990" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "204" "paginaFinal" => "207" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effects of low molecular weight heparin and unfragmented heparin on induction of osteoporosis in rats." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Thromb Haemost" "fecha" => "1990" "volumen" => "63" "paginaInicial" => "505" "paginaFinal" => "509" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Osteoporosis and vertebral collapse following low-dose, low molecular weight heparin therapy in a young patient." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Lab Haematol" "fecha" => "1996" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "55" "paginaFinal" => "57" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "A histomorphometric comparison of the effects of heparin and low-molecular-weight heparin on cancellous bone in rats. Blood 1997; 89: 3.236-3.242." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Osteocalcin: Biochemical considerations and clinical applications. Clin Orthop 1988; 266: 267." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Imoaired carboxylation of osteocalcin in warfarin-treated patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem-64-1-59" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "1987" "volumen" => "64" "paginaInicial" => "59" "paginaFinal" => "61" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Circulating levels of vitamins K1 and K2 decreased in elderly women with hip fracture. J Bone Míner Res 1993; 8: 1.241." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Circulating vitamin K levels in patients with fractures. J Bone Joint Surg 1988; 70: 663." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Impairment of gamma carboxylation of circulating osteocalcin (bone gla protein) in elderly wornen. J Bone Miner Res 1991; 6: 1.211." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Serum undercarboxylated osteocalcin is a marker of the risk of hip fracture in elderly women. J Clin Invest 1993; 91: 1.769." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "The effect of vitamin K supplementation on circulating osteocalcin (bone Gla protein) and urinary calcium excretion. Ann Intern Med 1989; 111: 1.001." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Effects of menatetrenone on bone loss induced by ovariectomy in rats. Jpn J Pharmacol 1993; 62: 145." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Osteopenia and bone remodeling abnormalities in warfarin-treated lambs. J Bone Miner Res 1993; 8: 1.417." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Diet or warfarin-induced vitamin K insufficiency elevates circulating undercarboxylated osteocalcin without altering skeletal status in growing female rats." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1359/jbmr.2000.15.5.872" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Bone Miner Res" "fecha" => "2000" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "872" "paginaFinal" => "878" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Long-term Warfarin-induced vitamin K deficiency does not alter skeletal status in male rhesus monkeys. J Bone Miner Res 2000; 15: S425." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Effects of warfarin on bone. J Biol Chem 1981; 256: 12.754-12.759." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Anticoagulación oral y hueso." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas" "fecha" => "1997" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "37" "paginaFinal" => "38" ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Reduced axial bone mineral content in patients taking an oral anticoagulant. South Med J 1990; 83: 538." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Decreased axial and peripheral bone density in patients taking long-term warfarin." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "QJM" "fecha" => "1995" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "635" "paginaFinal" => "640" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Decreased peripheral bone mineral content under anticoagulant therapy with phenprocoumon." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Europ Heart J" "fecha" => "1991" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "439" "paginaFinal" => "441" ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Normal cortical bone mass in patients after long term coumadin therapy. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54: 470." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Vitamin K and maintenance of skeletal integrity in adults. Am J Med 1993; 94: 62." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Warfarin use and risk for osteoporosis in elderly women. Ann Intern Med 1998; 128: 829." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib46" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "La anticoagulación no produce pérdida de masa ósea." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Metab Óseas" "fecha" => "1998" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "51" "paginaFinal" => "55" ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib47" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture. Arch Intern Med 1999; 159: 1.750." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib48" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Modulation of interleukin-1 effects on bone by ciclosporine. Eighteenth European Symposium on Calcified Tissue, Angers, France, 1984; S50." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib49" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cyclosporine A inhibits calcemic hormone-induced bone resorption in vitro." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/jbmr.5650010307" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Bone Miner Res" "fecha" => "1986" "volumen" => "1" "paginaInicial" => "285" "paginaFinal" => "291" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib50" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Nitric oxide is essential for the cyclosporin A-induced bone resorption. J Bone Miner Res 2000; 15: S472." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib51" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Azathioprine alone is bone sparing and does not alter cyclosporin A-induced osteopenia in the rat. J Bone Miner Res 1995; 10: 132." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib52" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Cyclosporin-A in vivo produces severe osteopenia in the rat: Effect of dose and duration of administration. Endocrinology 1988; 123: 2.571." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib53" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Interferon-gamma causes loss of bone volume in vivo and fails to ameliorate cyclosporin A-induced osteopenia. Endocrinology 1994; 135: 1.077." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib54" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Rapid loss of vertebral mineral density after renal transplantation. N Engl J Med 1991; 325: 544." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib55" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Cyclosporin A increases the biochemical markers of bone remodeling in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1994; 21: 24." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib56" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Artritis reumatoide y osteoporosis." "idioma" => "pt" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas" "fecha" => "2000" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "70" "paginaFinal" => "77" ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib57" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Cyclosporine A increases synthesis of 1,25 (OH)2D in the rat and mouse. Endocrinology 1991; 128: 1.369-1.373." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib58" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Salmon calcitonin prevents cyclosporin-A-induced high turnover bone loss. Endocrinology 1991; 129: 92." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib59" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Osteoporosis after cardiac transplantation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med" "fecha" => "1993" "volumen" => "94" "paginaInicial" => "257" "paginaFinal" => "264" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib60" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cyclosporine A and prednisone-associated osteoporosis in heart transplant recipients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Heart Lung Transplant" "fecha" => "1992" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "950" "paginaFinal" => "958" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib61" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Circulating osteocalcin in primary biliary cirrhosis following liver transplantation and during treatment with cyclosporin." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Hepatology" "fecha" => "1990" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "354" "paginaFinal" => "358" ] ] ] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib62" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cyclosporine induces high bone turnover and may contribute to bone loss after heart transplantation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Clin Invest" "fecha" => "1996" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "549" "paginaFinal" => "555" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib63" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Drud-Induced bone loss." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s001980070062" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Osteoporos Int" "fecha" => "2000" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "637" "paginaFinal" => "659" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib64" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Enfermedad ósea postrasplante." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas" "fecha" => "1998" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "75" "paginaFinal" => "79" ] ] ] ] ] ] 64 => array:3 [ "identificador" => "bib65" "etiqueta" => "65" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) trial. JAMA 1996; 276: 1.389." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 65 => array:3 [ "identificador" => "bib66" "etiqueta" => "66" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Short-term effects of high dose oral medroxyprogesterone acetate on bone density in premenopausal wormen. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1.014." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 66 => array:3 [ "identificador" => "bib67" "etiqueta" => "67" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Bone density in women receiving depot medroxyprogesterone acetate for contraception. BMJ 1991; 303: 13." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 67 => array:3 [ "identificador" => "bib68" "etiqueta" => "68" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Premenopausal ovarictomy-related bone loss: a randomized double-bind, one-year trial conjugated estrogen or medroxyprogesterone acetate. J Bone Miner Res 1997; 12: 1.851-1.863." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 68 => array:3 [ "identificador" => "bib69" "etiqueta" => "69" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Recovery of bone density in women who stop using medroxyprogesterone acetate." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "BMJ" "fecha" => "1994" "volumen" => "308" "paginaInicial" => "247" "paginaFinal" => "248" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 69 => array:3 [ "identificador" => "bib70" "etiqueta" => "70" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Controversias en osteología (IX). Progestágenos y hueso." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas" "fecha" => "1995" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "130" "paginaFinal" => "132" ] ] ] ] ] ] 70 => array:3 [ "identificador" => "bib71" "etiqueta" => "71" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Decreased bone density in elderly men treated with the gonadotropin-releasing hormone agonist decapeptyl." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem.76.2.7679397" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "1993" "volumen" => "76" "paginaInicial" => "288" "paginaFinal" => "290" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 71 => array:3 [ "identificador" => "bib72" "etiqueta" => "72" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bone fractures associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonist used in the treatment of prostate carcinoma cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Cancer" "fecha" => "1997" "volumen" => "79" "paginaInicial" => "545" "paginaFinal" => "550" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 72 => array:3 [ "identificador" => "bib73" "etiqueta" => "73" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Reversible bone loss in women treated with GnRH-agonist for endometriosis and uterine leiomyoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hum Reprod" "fecha" => "1989" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "384" "paginaFinal" => "388" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 73 => array:3 [ "identificador" => "bib74" "etiqueta" => "74" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The prevention of bone loss in young women treated with GnRH analogues with «add-back» estrogen therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Obstet Gynecol" "fecha" => "1993" "volumen" => "81" "paginaInicial" => "104" "paginaFinal" => "107" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 74 => array:3 [ "identificador" => "bib75" "etiqueta" => "75" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Spontaneous reversibility of bone loss induced by gonadotropin-releasing hormone analog treatment." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Fertil Steril" "fecha" => "1996" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "707" "paginaFinal" => "710" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 75 => array:3 [ "identificador" => "bib76" "etiqueta" => "76" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bone mineral density in postmenopausal women treatment with L-thyroxine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med" "fecha" => "1991" "volumen" => "90" "paginaInicial" => "360" "paginaFinal" => "366" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 76 => array:3 [ "identificador" => "bib77" "etiqueta" => "77" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Enfermedades menos frecuentes del metabolismo óseo en la adolescencia (IV). Osteopenia y osteoporosis. Parte A." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas" "fecha" => "1999" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "229" "paginaFinal" => "237" "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 77 => array:3 [ "identificador" => "bib78" "etiqueta" => "78" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Morbidity in patients on L-thyroxine: a comparison of those with a normal TSH those with a supressed TSH." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clin Endocrinol (Oxf)" "fecha" => "1992" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "500" "paginaFinal" => "503" ] ] ] ] ] ] 78 => array:3 [ "identificador" => "bib79" "etiqueta" => "79" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prevalence of fractures in postmenopausal women with thyroid disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/thy.1993.3.17" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thyroid" "fecha" => "1993" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "17" "paginaFinal" => "23" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 79 => array:3 [ "identificador" => "bib80" "etiqueta" => "80" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Long term L-thyroxine therapy is associated with decreased hip bone density in premenopausal women. JAMA 1988; 259: 3.137-3.141." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 80 => array:3 [ "identificador" => "bib81" "etiqueta" => "81" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Endocrinol" "fecha" => "1994" "volumen" => "130" "paginaInicial" => "350" "paginaFinal" => "356" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 81 => array:3 [ "identificador" => "bib82" "etiqueta" => "82" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "A therapeutic dilemma: suppressive doses of thyroxine significantly reduce bone mineral measurements in both premenopausal and postmenopausal women with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 1.184-1.188." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 82 => array:3 [ "identificador" => "bib83" "etiqueta" => "83" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Excessive intake of vitamin A is associated with reduced bone mineral density and increased rísk for hip fracture. Ann Intern Med 1998; 129: 770." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 83 => array:3 [ "identificador" => "bib84" "etiqueta" => "84" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Osteoporosis is a toxic effect of long-term etretinate therapy. Arch Dermatol 1995; 131: 1.263." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 84 => array:3 [ "identificador" => "bib85" "etiqueta" => "85" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Mechanism of action and biological profile of HMG CoA reductase inhibitors. A new therapeutic alternative. Drugs 1988; 36 (suppl 3): 72-82." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 85 => array:3 [ "identificador" => "bib86" "etiqueta" => "86" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Short-term pravastatin mediates growth inhibition and apoptosis, independently of Ras, via the signaling proteins p27Kip1 and P13 kinase. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1.880-1.890." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 86 => array:3 [ "identificador" => "bib87" "etiqueta" => "87" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science 1999; 286: 1.946-1.949." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 87 => array:3 [ "identificador" => "bib88" "etiqueta" => "88" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "HMG-CoA reductase inhibitors increase BMD in type 2 Diabetes Mellitus patients. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1.137-1.142." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 88 => array:3 [ "identificador" => "bib89" "etiqueta" => "89" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Statin use, bone mass and fracture: an analysis of two prospective studies." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "J Bone Miner Res" "fecha" => "1999" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "S179" ] ] ] ] ] ] 89 => array:3 [ "identificador" => "bib90" "etiqueta" => "90" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of fractures. JAMA 2000; 283: 3.205-3.210." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 90 => array:3 [ "identificador" => "bib91" "etiqueta" => "91" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients. JAMA 2000; 283: 3.211-3.216." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 91 => array:3 [ "identificador" => "bib92" "etiqueta" => "92" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Inhibitors of hydroxyme-thylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older woman. Lancet 2000; 355: 2.185-2.188." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 92 => array:3 [ "identificador" => "bib93" "etiqueta" => "93" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en el tratamiento de la osteoporosis. Pendiente de publicación en Rev Esp Enf Óseas." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 93 => array:3 [ "identificador" => "bib94" "etiqueta" => "94" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effects of hydrochlorothiazide and furosemide diuretics on human bone marrow stromal osteoprogenitor cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Metabolism" "fecha" => "2000" "volumen" => "49" "paginaInicial" => "17" "paginaFinal" => "21" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 94 => array:3 [ "identificador" => "bib95" "etiqueta" => "95" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Controversias en osteología (IV). Diuréticos tiazídicos y osteoporosis: casi 30 años después." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas" "fecha" => "1993" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "35" "paginaFinal" => "36" ] ] ] ] ] ] 95 => array:3 [ "identificador" => "bib96" "etiqueta" => "96" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Indapamide, a tiazide-like diuretic, decreased bone resorption in vitro. J Bone Miner Res 2000; 15: S515." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 96 => array:3 [ "identificador" => "bib97" "etiqueta" => "97" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Effects of thiazide diuretic therapy on bone mass, fractures, and falls Ann Intern Med 1993; 118: 666." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 97 => array:3 [ "identificador" => "bib98" "etiqueta" => "98" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Prevention of early postmenopausal bone loss: Controlled 2-year study in 315 normal females. Eur J Clin Invest 1980; 10: 273." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 98 => array:3 [ "identificador" => "bib99" "etiqueta" => "99" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Axial bone mass in older women. Ann Intern Med 1996; 124: 187." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 99 => array:3 [ "identificador" => "bib100" "etiqueta" => "100" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Rapid recovery of bone mass in hypercalciuric, osteoporotic men treated with hydrochlorothiazide. Ann Intern Med 1999; 130: 658." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 100 => array:3 [ "identificador" => "bib101" "etiqueta" => "101" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Thiazide diuretics and the risk of hip fracture. Results from the Framingham study. JAMA 1991; 265: 370." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 101 => array:3 [ "identificador" => "bib102" "etiqueta" => "102" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => ", Wienpahl J, Whíte LR, Wallace RB, Scherr PA, George LK, et al. Thiazide diuretic agents and the incidence of hip fracture. N Engl J Med 1990; 322: 286." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 102 => array:3 [ "identificador" => "bib103" "etiqueta" => "103" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Long-term use of thiazide diuretics and risk of hip fracture. Lancet 1989; 1: 687." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 103 => array:3 [ "identificador" => "bib104" "etiqueta" => "104" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Thiazide diuretics and fractures: Can meta-analysis help? J Bone Miner Res 1995; 10: 106." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 104 => array:3 [ "identificador" => "bib105" "etiqueta" => "105" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Diuretic drug use and the risk for hip fracture. Ann Intern Med 1991; 115: 1." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 105 => array:3 [ "identificador" => "bib106" "etiqueta" => "106" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of chronic anticonvulsant therapy on serum 25-hydroxycalciferol levels in adults." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM197211022871803" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1972" "volumen" => "287" "paginaInicial" => "900" "paginaFinal" => "904" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 106 => array:3 [ "identificador" => "bib107" "etiqueta" => "107" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Absorption and biotransformation of cholecalciferol in drug-induced osteomalacia." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Pharmacol" "fecha" => "1976" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "426" "paginaFinal" => "432" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 107 => array:3 [ "identificador" => "bib108" "etiqueta" => "108" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Anticonvulsant osteomalacia." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Intern Med" "fecha" => "1975" "volumen" => "135" "paginaInicial" => "997" "paginaFinal" => "1" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 108 => array:3 [ "identificador" => "bib109" "etiqueta" => "109" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Interaction of diphenylhydantoin (Phenytoin) and phenobarbital with hormonal mediation of fetal rat bone resorption in vitro." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI109142" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "1978" "volumen" => "62" "paginaInicial" => "406" "paginaFinal" => "414" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 109 => array:3 [ "identificador" => "bib110" "etiqueta" => "110" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effects of diphenylhydantoin on synthesis of collagen and noncollagen protein in tissue culture." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/endo-106-2-606" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinology" "fecha" => "1980" "volumen" => "106" "paginaInicial" => "606" "paginaFinal" => "610" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 110 => array:3 [ "identificador" => "bib111" "etiqueta" => "111" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of Phenytoin on osteoblast differentiation in rat calvaria cell culture." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Bone" "fecha" => "1998" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "S" "paginaFinal" => "419" ] ] ] ] ] ] 111 => array:3 [ "identificador" => "bib112" "etiqueta" => "112" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Long-term anticonvulsant therapy leads to low bone mineral density-evidence for direct drug effects of phenytoin and carbamazepine on human osteoblast-like cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Exp Clin Endocrinol Diabetes" "fecha" => "2000" "volumen" => "108" "paginaInicial" => "37" "paginaFinal" => "43" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 112 => array:3 [ "identificador" => "bib113" "etiqueta" => "113" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Low dose phenytoin is osteogenic for the human species in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 1994; 9: S152." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 113 => array:3 [ "identificador" => "bib114" "etiqueta" => "114" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Osteogenic actions of phenytoin human bone cells are mediated in part by TGF-ß. J Bone Miner Res 1996; 11: 1.880-1.888." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 114 => array:3 [ "identificador" => "bib115" "etiqueta" => "115" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Phenytoin is an osteogenic agent in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 1991; S129: 170." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 115 => array:3 [ "identificador" => "bib116" "etiqueta" => "116" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Low dose Phenytoin is an osteogenic agent in the rat." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Calcif Tissue Int" "fecha" => "1995" "volumen" => "56" "paginaInicial" => "42" "paginaFinal" => "48" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 116 => array:3 [ "identificador" => "bib117" "etiqueta" => "117" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Phenytoin affects osteocalcin secretion from osteoblastic rat osteosarcoma 17/2.8 cells in cultures." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Bone" "fecha" => "1990" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "309" "paginaFinal" => "312" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 117 => array:3 [ "identificador" => "bib118" "etiqueta" => "118" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Phenytoin increases markers of osteogenesis for the human species in vitro and in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2.347-2.353." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 118 => array:3 [ "identificador" => "bib119" "etiqueta" => "119" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Increased circulating levels of y-carboxyglutamic acid-containing protein and decreased bone mass in children on anticonvulsant therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Calcif Tissue Int" "fecha" => "1989" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "80" "paginaFinal" => "85" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 119 => array:3 [ "identificador" => "bib120" "etiqueta" => "120" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Metabolic action on bone of anticonvulsant therapy in institutionally patients suffering from epilepsy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "J Bone Min Research" "fecha" => "1999" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "S366" ] ] ] ] ] ] 120 => array:3 [ "identificador" => "bib121" "etiqueta" => "121" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Bone resorption in epileptic patients on chronic treatment assessed by the measurement of urinary pyridinium crosslinks and urinary crosslinked N-telopeptides of bone type I collagen. Bone 1995; 16: 108S: 92." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 121 => array:3 [ "identificador" => "bib122" "etiqueta" => "122" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Osteomalacia accompanying chronic anticonvulsant therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem-35-3-378" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "1972" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "378" "paginaFinal" => "386" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 122 => array:3 [ "identificador" => "bib123" "etiqueta" => "123" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Skeletal status of women with epilepsy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "J Bone Miner Res" "fecha" => "2000" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "S290" ] ] ] ] ] ] 123 => array:3 [ "identificador" => "bib124" "etiqueta" => "124" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Afectación ósea de las hidantoínas: estudio clínico y experimental. Rev Esp Enf Óseas 2000; 9: 124." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 124 => array:3 [ "identificador" => "bib125" "etiqueta" => "125" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Osteomalacia with long-term anticonvulsant therapy in epilepsy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Brit Med J" "fecha" => "1970" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "69" "paginaFinal" => "72" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 125 => array:3 [ "identificador" => "bib126" "etiqueta" => "126" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Altered calcium metabolism in epileptic children on anticonvulsants." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br Med J" "fecha" => "1971" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "202" "paginaFinal" => "204" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 126 => array:3 [ "identificador" => "bib127" "etiqueta" => "127" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bone morphology in epileptics." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Calcif Tissue Int" "fecha" => "1979" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "93" "paginaFinal" => "97" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 127 => array:3 [ "identificador" => "bib128" "etiqueta" => "128" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Disturbance of calcium metabolism by convulsant drugs." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br Med J" "fecha" => "1970" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "73" "paginaFinal" => "76" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 128 => array:3 [ "identificador" => "bib129" "etiqueta" => "129" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Osteomalacia associated with anticonvulsant drug therapy in mentally retarded children." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatrics" "fecha" => "1975" "volumen" => "56" "paginaInicial" => "45" "paginaFinal" => "50" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 129 => array:3 [ "identificador" => "bib130" "etiqueta" => "130" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A prospective study to evaluate the dose of vitamin D required to correct low 25-hydroxyvitamin D levels, calcium, and alkaline phosphatase in patients at risk of developing antiepileptic drug induced osteomalacia." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Q J Med" "fecha" => "1991" "volumen" => "78" "paginaInicial" => "113" "paginaFinal" => "122" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 130 => array:3 [ "identificador" => "bib131" "etiqueta" => "131" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Calcium balance in drug-induced osteomalacia: response to vitamin D." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Pharmacol Ther" "fecha" => "1976" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "63" "paginaFinal" => "67" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 131 => array:3 [ "identificador" => "bib132" "etiqueta" => "132" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Evidence of osteomalacia in an outpatient group of adult epileptics." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Epilepsia" "fecha" => "1977" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "37" "paginaFinal" => "43" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 132 => array:3 [ "identificador" => "bib133" "etiqueta" => "133" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Anticonvulsant drugs and bone metabolism." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Neurol Scand" "fecha" => "1986" "volumen" => "74" "paginaInicial" => "284" "paginaFinal" => "288" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 133 => array:3 [ "identificador" => "bib134" "etiqueta" => "134" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Do anticonvulsant drugs commonly induce osteomalacia? Scott Med J 1982; 27: 136-142." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 134 => array:3 [ "identificador" => "bib135" "etiqueta" => "135" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Anticonvulsant osteomalacia in epileptic outpatient." "idioma" => "ro" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Clin Res" "fecha" => "1982" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "129" "paginaFinal" => "132" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 135 => array:3 [ "identificador" => "bib136" "etiqueta" => "136" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Calcium metabolism and vitamin D metabolite levels in children receiving anticonvulsant drugs." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Pediatr" "fecha" => "1982" "volumen" => "139" "paginaInicial" => "52" "paginaFinal" => "55" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 136 => array:3 [ "identificador" => "bib137" "etiqueta" => "137" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Anticonvulsant drugs and vitamin D metabolism. JAMA 1973; 224: 1.634-1.635." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 137 => array:3 [ "identificador" => "bib138" "etiqueta" => "138" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Dynamic differences in trabecular bone remodeling between patients after jejuno-ileal bypass for obesity and epileptic patients receiving anticonvulsant therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Metab Bone Dis Relat Res" "fecha" => "1980" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "77" "paginaFinal" => "82" ] ] ] ] ] ] 138 => array:3 [ "identificador" => "bib139" "etiqueta" => "139" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Calcium metabolism in adult outpatients with epilepsy receiving long-term anticonvulsant therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Can Med Assoc J" "fecha" => "1978" "volumen" => "118" "paginaInicial" => "635" "paginaFinal" => "638" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 139 => array:3 [ "identificador" => "bib140" "etiqueta" => "140" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Decreases serum ionized and normal vitamin D metabolite levels with anticonvulsant drug treatment. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: 1.003-1.009." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 140 => array:3 [ "identificador" => "bib141" "etiqueta" => "141" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Anticonvulsant drug-induced mineral disorders. En: Favus MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. New York: Raven Press, 1993; 252-254." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 141 => array:3 [ "identificador" => "bib142" "etiqueta" => "142" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Chronic diphenylhidantoin therapy does not reduce plasma 25-hydroxy-vitamin D." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clin Endocrinol" "fecha" => "1979" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "267" "paginaFinal" => "274" ] ] ] ] ] ] 142 => array:3 [ "identificador" => "bib143" "etiqueta" => "143" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "The effect of anticonvulsant therapy on serum levels of 25- (OH) -Vitamin D, calcium, and parathyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 1975; 41: 1.130-1.135." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 143 => array:3 [ "identificador" => "bib144" "etiqueta" => "144" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bone mineral density of epileptic patients on long-term antiepileptic drug therapy: a quantitative digital radiography study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Epilepsy Res" "fecha" => "1999" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "93" "paginaFinal" => "97" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 144 => array:3 [ "identificador" => "bib145" "etiqueta" => "145" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Evaluation of bone metabolism and bone mass in men and women with epilepsy on chronic phenytoin drug therapy. J Bone Miner Res 1991; 6: 186." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 145 => array:3 [ "identificador" => "bib146" "etiqueta" => "146" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bone density and antiepileptic drugs: a case-controlled study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1053/seiz.1999.0301" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Seizure" "fecha" => "1999" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "339" "paginaFinal" => "342" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 146 => array:3 [ "identificador" => "bib147" "etiqueta" => "147" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry and novel markers of bone formation and resorption in patients on epileptic drugs." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/jbmr.5650090507" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Bone Miner Res" "fecha" => "1994" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "631" "paginaFinal" => "637" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 147 => array:3 [ "identificador" => "bib148" "etiqueta" => "148" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Bone disease and antiepileptic drug use: A national survey of neurologist. J Bone Min Res 1996; 11: S460." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 148 => array:3 [ "identificador" => "bib149" "etiqueta" => "149" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Osteoporosis due to cancer treatment: pathogenesis and management. J Clin Oncol 2000; 18: 1.570." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 149 => array:3 [ "identificador" => "bib150" "etiqueta" => "150" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effects of methotrexate on human osteoblast in vitro: modulation by 1,25-dihydroxivitamin D." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/jbmr.5650100608" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Bone Miner Res" "fecha" => "1995" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "874" "paginaFinal" => "880" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 150 => array:3 [ "identificador" => "bib151" "etiqueta" => "151" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The effect of low dose methotrexate on bone metabolism and histomorphometry in rats." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1994" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "201" "paginaFinal" => "206" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 151 => array:3 [ "identificador" => "bib152" "etiqueta" => "152" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The short and long term effects of methotrexate on rat skeleton." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Bone" "fecha" => "1995" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "215" "paginaFinal" => "221" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 152 => array:3 [ "identificador" => "bib153" "etiqueta" => "153" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Methotrexate osteopathy. Skeletal Radiol 1984; 11: 13." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 153 => array:3 [ "identificador" => "bib154" "etiqueta" => "154" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Methotrexate osteopathy in long term, low-dose methotrexate treatment for psoriasis and rheumatoid arthritis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Arch Dermatol" "fecha" => "1996" "volumen" => "142" "paginaInicial" => "184" "paginaFinal" => "187" ] ] ] ] ] ] 154 => array:3 [ "identificador" => "bib155" "etiqueta" => "155" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Osteoporotic fractures secondary to methotrexate therapy of acute leukemia in remission." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer" "fecha" => "1970" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "580" "paginaFinal" => "585" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 155 => array:3 [ "identificador" => "bib156" "etiqueta" => "156" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Fractures in children treated with methotrexate for leukemia." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Orthop" "fecha" => "1977" "volumen" => "125" "paginaInicial" => "139" "paginaFinal" => "144" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/11328460/0000001000000002/v0_201306101456/13012782/v0_201306101457/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "11622" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Revisiones" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/11328460/0000001000000002/v0_201306101456/13012782/v0_201306101457/es/70v10n02a13012782pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13012782?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

DRUGS AFFECTING BONE METABOLISM

MJ. Moro Álvareza

a SERVICIO DE MEDICINA INTERNA. FUNDACION JIMÉNEZ DIAZ Y UNIVERSIDAD AUTONOMA. MADRID.

Leído

110393

Veces
se ha leído el artículo

7034

Total PDF

103359

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:20 [
  "pii" => "13012782"
  "issn" => "11328460"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2001-03-01"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2001;10:56-64"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 39565
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 82
      "HTML" => 37082
      "PDF" => 2401
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:16 [
    "pii" => "13012783"
    "issn" => "11328460"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2001-03-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2001;10:65-9"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 15826
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 64
        "HTML" => 14633
        "PDF" => 1129
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "EVALUACI&#211;N DE LA OSTEOPOROSIS MEDIANTE EL ULTRASONIDO CUANTITATIVO DE CALC&#193;NEO"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "65"
          "paginaFinal" => "69"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "EVALUATION OF OSTEOPOROSIS BY QUANTITATIVE ULTRASOUND OF THE CALCANEUS"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "CV Caballero Uribe"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "CV"
              "apellidos" => "Caballero Uribe"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13012783?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/11328460/0000001000000002/v0_201306101456/13012783/v0_201306101457/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:16 [
    "pii" => "13012781"
    "issn" => "11328460"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2001-03-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2001;10:50-5"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 9311
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 52
        "HTML" => 8568
        "PDF" => 691
      ]
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "MELORREOSTOSIS&#58; PRESENTACI&#211;N DE UN CASO Y REVISI&#211;N DE LA LITERATURA"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "50"
          "paginaFinal" => "55"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "MELORRHEOSTOSIS&#58; CASE REPORT AND REVIEW OF THE LITERATURE"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:6 [
          "identificador" => "fig1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "70v10n02-13012781fig01.jpg"
              "Alto" => 498
              "Ancho" => 730
              "Tamanyo" => 87839
            ]
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "C Nu&#241;o, S Heili, J Alonso, M Alcalde, P L&#243;pez, B Villacast&#237;n, E Calvo, F Mazarbeitia"
          "autores" => array:8 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "C"
              "apellidos" => "Nu&#241;o"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "S"
              "apellidos" => "Heili"
            ]
            2 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Alonso"
            ]
            3 => array:2 [
              "Iniciales" => "M"
              "apellidos" => "Alcalde"
            ]
            4 => array:2 [
              "Iniciales" => "P"
              "apellidos" => "L&#243;pez"
            ]
            5 => array:2 [
              "Iniciales" => "B"
              "apellidos" => "Villacast&#237;n"
            ]
            6 => array:2 [
              "Iniciales" => "E"
              "apellidos" => "Calvo"
            ]
            7 => array:2 [
              "Iniciales" => "F"
              "apellidos" => "Mazarbeitia"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13012781?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/11328460/0000001000000002/v0_201306101456/13012781/v0_201306101457/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:10 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "FARMACOS QUE AFECTAN EL METABOLISMO DEL HUESO"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "56"
        "paginaFinal" => "64"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "MJ Moro &#193;lvarez"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "MJ"
            "apellidos" => "Moro &#193;lvarez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "SERVICIO DE MEDICINA INTERNA. FUNDACION JIMÉNEZ DIAZ Y UNIVERSIDAD AUTONOMA. MADRID."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "DRUGS AFFECTING BONE METABOLISM"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> El empleo de determinados f&#225;rmacos origina una p&#233;rdida &#243;sea en individuos sin otros factores de riesgo asociados a osteoporosis&#44; como la predisposici&#243;n gen&#233;tica u otros factores ambientales&#46; Muchos f&#225;rmacos pueden afectar al metabolismo &#243;seo al causar p&#233;rdida &#243;sea&#46; La lista es extensa e incluye&#44; entre otros&#44; glucocorticoides&#44; heparina&#44; warfarina&#44; ciclosporina&#44; medroxiprogesterona&#44; citost&#225;ticos&#44; hormona tiroidea o anticomiciales&#46; Mientras que otros&#44; como los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos pueden minimizar la p&#233;rdida &#243;sea al inhibir la eliminaci&#243;n urinaria de calcio<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En esta revisi&#243;n discutiremos la patofisiolog&#237;a y los mecanismos del efecto sobre el hueso de algunos de ellos y excluiremos los glucocorticoides y otras hormonas&#44; por ser un cap&#237;tulo extenso suficientemente tratado en otras revisiones&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HEPARINAS</span></p><p class="elsevierStylePara"> HEPARINAS TRADICIONALES </p><p class="elsevierStylePara"> La heparina se utiliza generalmente durante cortos per&#237;odos de tiempo cuando se emplea como profilaxis&#44; por lo que en estos casos se espera que el efecto sobre el esqueleto sea m&#237;nimo&#46; Sin embargo&#44; su efecto puede ser mayor cuando se emplea durante per&#237;odos m&#225;s prolongados o en dosis mayores de 15&#46;000 unidades&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Por ejemplo&#44; durante el embarazo&#44; dado que la warfarina en estas circunstancias est&#225; relativamente contraindicada debido a su efecto teratog&#233;nico&#44; se utiliza heparina de forma prolongada<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Por eso&#44; la mayor&#237;a de los datos obtenidos acerca de los efectos adversos de la heparina sobre el hueso provienen de estudios en mujeres embarazadas que requieren anticoagulaci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> M&#225;s de un tercio de los pacientes en tratamiento prolongado con heparina presentan una disminuci&#243;n subcl&#237;nica de la densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41;<span class="elsevierStyleSup">4-8</span>&#46; En un estudio sobre DMO en cadera en catorce mujeres embarazadas en tratamiento con heparina frente a un grupo control&#44; se encontr&#243; que los valores medios de DMO a este nivel eran alrededor de un 5&#37; m&#225;s bajos en las mujeres que hab&#237;an recibido heparina &#40;p &#62; 0&#44;01&#41;&#46; En cinco &#40;el 36&#37;&#41; de estas catorce mujeres que recibieron heparina la disminuci&#243;n de la DMO fue mayor del 10&#37;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Resultados similares se han encontrado en otros estudios control que examinaron el efecto de la heparina sobre la DMO en el antebrazo<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Parece observarse que la DMO mejora durante el postparto&#44; despu&#233;s de la interrupci&#243;n del tratamiento con heparina<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>&#46; Sin embargo&#44; no est&#225; claro que la recuperaci&#243;n sea completa&#44; y los estudios histomorfom&#233;tricos tanto en animales como en humanos son contradictorios en cuanto a la recuperaci&#243;n de masa &#243;sea despu&#233;s del cese del tratamiento con heparina<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Existen muchos casos descritos y series de mujeres embarazadas con fracturas osteopor&#243;ticas durante y despu&#233;s del tratamiento prolongado con heparina<span class="elsevierStyleSup">1&#44;11</span>&#46; Uno de los mayores estudios comprend&#237;a 184 mujeres&#44; donde el 2&#44;2&#37; presentaron fracturas vertebrales sintom&#225;ticas osteopor&#243;ticas<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Ello representa una incidencia baja de fracturas&#44; pero en una poblaci&#243;n de mujeres j&#243;venes&#44; donde la fractura osteopor&#243;tica es extremadamente rara&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El mecanismo por el que la heparina induce osteoporosis no est&#225; claro&#46; El efecto parece multifactorial&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span>&#44; la heparina puede potenciar la actividad osteocl&#225;stica directa o indirectamente por factores desconocidos<span class="elsevierStyleSup">1&#44;12-14</span> junto con una disminuci&#243;n de la actividad osteobl&#225;stica&#44; s&#237;ntesis de matriz &#243;sea&#44; actividad de factores de crecimiento&#44; metabolismo de la vitamina D e inhibici&#243;n del factor de crecimiento fibrobl&#225;stico &#40;FGF&#41;<span class="elsevierStyleSup"> 1&#44;15-19</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&#44; en ratas&#44; el tratamiento con heparina produce una disminuci&#243;n dosis-dependiente de la fosfatasa alcalina s&#233;rica&#44; y un aumento transitorio en las piridinolinas urinarias &#40;Pyd&#41; con disminuci&#243;n en el volumen trabecular<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR </p><p class="elsevierStylePara"> Sobre las heparinas con bajo peso molecular &#40;HBPM&#41;&#44; hay pocos datos publicados respecto al riesgo de osteoporosis debido a estos f&#225;rmacos&#44; pero existen algunas evidencias&#44; tanto en humanos como en estudios con animales&#44; que sugieren que pueden tener un menor efecto adverso sobre el hueso<span class="elsevierStyleSup">21-23</span>&#44; aunque tambi&#233;n existe un estudio que encuentra que el efecto es similar<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; En el estudio de Monreal et al&#44; con 80 pacientes tratados durante tres meses con HBPM o heparina no fraccionada la incidencia de osteoporosis fue del 3&#37; en los pacientes tratados con HBPM frente al 18&#37; en pacientes tratados con heparina no fraccionada &#40;p &#61; 0&#44;05&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Existe un caso publicado de fractura vertebral osteopor&#243;tica en un paciente joven tratado durante tres meses con HBPM<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En cuanto a la patogenia de este efecto parece que las HBPM&#44; a diferencia de la heparina tradicional&#44; producen una disminuci&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea&#44; sin alterar la resorci&#243;n&#46; Producen una disminuci&#243;n dosis-dependiente de la fosfatasa alcalina sin aumento transitorio de las Pyd<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANTICOAGULANTES ORALES &#40;WARFARINA Y ACENOCUMAROL&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los anticoagulantes orales act&#250;an inhibiendo la gammacarboxilaci&#243;n de los factores vitamina K dependiente de la coagulaci&#243;n&#44; factores II&#44; VII&#44; IX y X<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; De este modo los factores de coagulaci&#243;n no gammacarboxilados son incapaces de unirse al calcio&#44; y no pueden participar en la cascada de la coagulaci&#243;n&#46; De forma similar&#44; los anticoagulantes orales inhiben la gammacarboxilaci&#243;n de la osteocalcina&#44; e igualmente la osteocalcina no carboxilada no puede unirse al calcio<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Como resultado de este mecanismo&#44; se sospecha que los anticoagulantes orales puedan tener un efecto adverso sobre el esqueleto&#44; ya que inducen un d&#233;ficit de vitamina K aumentando la osteocalcina no carboxilada&#46; Esta hip&#243;tesis se fundamenta indirectamente por los siguientes hallazgos&#58; </p><p class="elsevierStylePara"> Las concentraciones medias de vitamina K en pacientes fracturados son m&#225;s bajas que en los individuos normales<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46; El porcentaje de osteocalcina no carboxilada en el suero de mujeres mayores que ten&#237;an un mayor riesgo de fractura es m&#225;s alto que en las mujeres j&#243;venes<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; El riesgo de fractura de cadera en mujeres con altas concentraciones de osteocalcina no carboxilada es m&#225;s alto &#40;riesgo relativo de 5&#44;9&#41; que en mujeres con bajas concentraciones<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; El tratamiento con vitamina K en mujeres postmenop&#225;usicas reduce la excreci&#243;n urinaria de hidroxiprolina&#44; un marcador de resorci&#243;n &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Las ratas ooforectomizadas tratadas con vitamina K tienen mayor DMO que las ratas no tratadas con vitamina K<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En algunos estudios el tratamiento experimental en animales tratados con warfarina produce una disminuci&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea y osteopenia<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; aunque estudios m&#225;s recientes no han encontrado que la warfarina altere los marcadores de <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span> &#243;seo&#44; la DMO&#44; ni la resistencia &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Hoy d&#237;a&#44; la aplicabilidad de estas observaciones a humanos que reciben tratamiento prolongado con anticoagulantes orales sigue siendo controvertida&#46; El tratamiento anticoagulante oral produce un marcado descenso de los niveles s&#233;ricos de osteocalcina&#44; hasta pr&#225;cticamente un 50&#37; de sus valores previos&#44; a los pocos d&#237;as de iniciarse la terapia<span class="elsevierStyleSup">28&#44;38&#44;39</span>&#46; Sin embargo&#44; no est&#225; a&#250;n suficientemente aclarado si estas alteraciones bioqu&#237;micas son realmente capaces o no de producir alteraciones a nivel de la masa &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Algunos estudios transversales han encontrado que la DMO en pacientes tratados con warfarina es m&#225;s baja que en los controles<span class="elsevierStyleSup">40-42</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Sin embargo&#44; en otros estudios no se ha encontrado que la warfarina tenga un efecto adverso sobre la DMO<span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span>&#46; En un estudio prospectivo observacional de 149 mujeres mayores de 65 a&#241;os tomando warfarina frente a un grupo control de 6&#46;052 pacientes que no la tomaban hab&#237;a un rango similar de p&#233;rdida &#243;sea en la cadera&#44; 1&#44;1&#37; y 0&#44;8&#37; respectivamente durante dos a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; En un estudio control espa&#241;ol&#44; con 38 mujeres postmenop&#225;usicas en tratamiento con acenocumarol no se apreciaron diferencias en la masa &#243;sea de columna lumbar y f&#233;mur<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En cuanto a la incidencia de fractura&#44; un estudio retrospectivo encuentra que una larga exposici&#243;n a la warfarina produce un aumento del riesgo de fracturas vertebrales y costales<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; mientras que en estudios prospectivos observacionales se aprecia un rango similar de fractura<span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> De momento no se recomienda ning&#250;n tratamiento espec&#237;fico dirigido a proteger el hueso en los pacientes tratados con anticoagulantes orales&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGENTES INMUNOSUPRESORES&#58; CICLOSPORINA A Y AZATIOPRINA</span></p><p class="elsevierStylePara"> La ciclosporina A &#40;CsA&#41; junto con los corticoides son el pilar b&#225;sico del tratamiento en el trasplante de &#243;rganos y en algunos trastornos inmunol&#243;gicos&#46; La CsA act&#250;a inhibiendo la activaci&#243;n de linfocitos T&#44; mediante su uni&#243;n a prote&#237;nas intracelulares&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span>&#44; la CsA sobre los osteoblastos humanos tiene un efecto inhibitorio sobre la interleucina &#40;IL&#41;-1<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#44; sobre cultivo de osteoclastos inhibe la resorci&#243;n inducida por la parathormona &#40;PTH&#41;&#44; 1&#44;25 &#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span> D&#44; y PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#44; y sobre cultivos mixtos se ha visto que puede inhibir la resorci&#243;n a trav&#233;s de la v&#237;a del &#243;xido n&#237;trico<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&#44; no obstante&#44; gran cantidad de datos sugieren que la CsA tiene efecto adverso sobre el hueso&#46; Hay evidencia de que la CsA puede aumentar el <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span> &#243;seo tanto en humanos como en ratas&#44; es decir&#44; un aumento tanto de la resorci&#243;n como de la formaci&#243;n &#243;sea&#44; provocando una osteoporosis de alto <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span><span class="elsevierStyleSup">51-56</span>&#46; Adem&#225;s la CsA aumenta la actividad 1&#34;-hidroxilasa&#44; aumentando los niveles de 1&#44;25 &#40;OH&#41; <span class="elsevierStyleInf">2</span>D de forma dosis-dependiente<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Asimismo&#44; la calcitonina como agente antirresortivo previene la p&#233;rdida &#243;sea inducida por la CsA en ratas<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El efecto de la CsA sobre el metabolismo &#243;seo en humanos est&#225; menos claro en cuanto que se confunde con la presencia de otras enfermedades&#44; hipogonadismo&#44; o f&#225;rmacos que afectan tambi&#233;n al metabolismo &#243;seo&#44; particulamente los glucocorticoides&#46; Por ejemplo&#44; la p&#233;rdida &#243;sea es frecuente despu&#233;s del trasplante renal&#44; pero el papel de la CsA sola en estos casos no ha sido a&#250;n determinado&#46; En los individuos trasplantados que reciben CsA aumentan los niveles circulantes de osteocalcina&#44; a diferencia de lo que ocurre con los corticosteroides&#46; Esto&#44; junto con los hallazgos histomorfom&#233;tricos&#44; sugieren diferencias en la patofisiolog&#237;a de la osteoporosis inducida por la CsA frente a la producida por los corticosteroides<span class="elsevierStyleSup">59-61</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En un estudio se evalu&#243; la DMO por histomorfometr&#237;a en 20 trasplantados renales que recibieron tratamiento con azatioprina&#44; CsA y dosis bajas de prednisona<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; Estos pacientes perdieron el 6&#44;8&#37; de su masa &#243;sea inicial durante los primeros seis meses despu&#233;s del trasplante&#46; A los 18 meses&#44; la p&#233;rdida &#243;sea fue de un 9&#37; respecto a los valores basales&#44; y el 60&#37; de los pacientes ten&#237;a una DMO por debajo del umbral de fractura&#46; En otro estudio randomizado&#44; comparando CsA frente a placebo en pacientes con cirrosis biliar primaria<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#44; se evidenci&#243; que los pacientes que recib&#237;an CsA ten&#237;an un aumento del <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span> &#243;seo&#59; sin embargo&#44; la CsA disminu&#237;a la p&#233;rdida de masa &#243;sea que normalmente ocurre en esta patolog&#237;a&#46; Resultados similares se observan en los trasplantados card&#237;acos<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> No hay todav&#237;a recomendaciones espec&#237;ficas para la prevenci&#243;n&#44; tratamiento y seguimiento de la osteoporosis secundaria a inmunosupresores como la CsA en pacientes trasplantados<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La azatioprina en estudios experimentales&#44; administrada aisladamente&#44; no ha demostrado que produzca p&#233;rdida &#243;sea a corto plazo&#59; se ignoran sus efectos a largo plazo<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se utiliza normalmente dosis bajas &#40;5 a 10 mg&#47;d&#237;a&#41; de acetato de medroxiprogesterona &#40;AMP&#41; en combinaci&#243;n con estr&#243;genos como parte de un r&#233;gimen de terapia hormonal sustitutiva &#40;TSH&#41; en mujeres postmenop&#225;usicas&#46; De este modo el AMP no tiene efecto sobre la capacidad por parte de los estr&#243;genos de prevenir la p&#233;rdida &#243;sea&#46; Un estudio con 875 mujeres que recib&#237;an uno de los cuatro tratamientos sustitutivos &#40;consistentes en un estr&#243;geno conjugado 0&#44;625 mg&#47;d&#237;a solo o asociado a tres tipos diferentes de progest&#225;genos&#41; frente a placebo&#44; demostr&#243; que a los tres a&#241;os la DMO aumenta de forma similar en todos los grupos de tratamiento mientras que disminuye en el grupo placebo<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En contraste con esto&#44; la utilizaci&#243;n de altas dosis de MPA&#44; que suprimen la secreci&#243;n de gonadotropinas hipofisarias&#44; se realiza habitualmente para el tratamiento de trastornos ginecol&#243;gicos como s&#237;ndrome premenstrual&#44; endometriosis&#44; etc&#46;&#44; y s&#237; se han visto asociadas a un aumento de la p&#233;rdida &#243;sea&#44; debido probablemente a la inducci&#243;n de un d&#233;ficit estrog&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se realiz&#243; un estudio control de trece mujeres premenop&#225;usicas que recibieron MPA en dosis de 50 mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; El MPA indujo amenorrea y deficiencia estrog&#233;nica en todas las mujeres que siguieron tratamiento durante seis o m&#225;s meses&#46; La DMO en columna lumbar en el grupo tratado disminuy&#243; progresivamente con una media de 2&#44;4&#37; de descenso a los 6 meses&#44; un 4&#44;1&#37; a los 12 meses&#44; y un 5&#44;9&#37; a los 20 meses&#46; Este rango de p&#233;rdida &#243;sea fue significativamente mayor que en el grupo control&#46; En cuatro mujeres en las que se interrumpi&#243; el tratamiento con MPA a los seis meses se encontr&#243; una significativa recuperaci&#243;n de la DMO&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> S&#243;lo un estudio compara 30 mujeres que recibieron MPA Depot como anticonceptivo &#40;150 mg&#47;12 semanas un m&#237;nimo de cinco a&#241;os&#41; frente a 30 mujeres premenop&#225;usicas y otras 30 postmenop&#225;usicas controles<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; Se vio que las mujeres tratadas con MPA presentaban respecto a las premenop&#225;usicas no tratadas una significativa disminuci&#243;n de la DMO en columna lumbar y en cuello femoral &#40;7&#44;5&#37; y 6&#44;6&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; Sin embargo&#44; comparadas con las mujeres postmenop&#225;usicas&#44; el grupo de mujeres tratadas con MPA ten&#237;an una mayor DMO en columna lumbar y no hab&#237;a diferencias en cuello femoral&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Por tanto&#44; los progest&#225;genos seg&#250;n s&#243;lo algunos estudios podr&#237;an prevenir la osteoporosis en mujeres premenop&#225;usicas ovariectomizadas y en postmenop&#225;usicas&#44; mientras que en mujeres premenop&#225;usicas provocan una p&#233;rdida &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">66&#44;68</span> que parece reversible al interrumpir el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGONISTAS DE LA HORMONA LIBERADORA DE LA HORMONA LUTEINIZANTE &#40;LHRH&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los agonistas de la LHRH&#44; como la leuprorelina&#44; se utilizan como tratamiento paliativo para el carcinoma de pr&#243;stata en hombres&#44; y en mujeres con endometriosis&#44; s&#237;ndrome premenstrual y c&#225;ncer de ovario&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En los hombres puede provocar hipogonadismo y osteoporosis por disminuci&#243;n de los niveles de testosterona&#46; En estos pacientes se produce una disminuci&#243;n de la DMO vertebral con aumento de los marcadores de remodelado durante el primer a&#241;o de tratamiento&#44; al tiempo que se ha confirmado una incidencia del 5&#37; en fracturas osteopor&#243;ticas<span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En las mujeres&#44; disminuye la producci&#243;n ov&#225;rica de estr&#243;genos&#44; con importante p&#233;rdida de hueso trabecular &#40;5&#37;-10&#37; en seis meses&#41;&#44; preservando el hueso cortical<span class="elsevierStyleSup">73&#44;74</span>&#46; Esta p&#233;rdida es reversible al a&#241;o del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">75</span> y se puede prevenir con tratamiento estrog&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">73&#44;74</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTOS SUSTITUTIVOS CON HORMONA TIROIDEA</span></p><p class="elsevierStylePara"> El tratamiento con hormona tiroidea en dosis suprafisiol&#243;gicas provoca una p&#233;rdida acelerada de hueso&#46; En tratamientos sustitutivos con dosis que disminuyen la tirotropina &#40;TSH&#41; provocan una disminuci&#243;n de la DMO<span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span>&#44; aunque sin evidencia de un aumento del rango de fractura<span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En un estudio con mujeres premenop&#225;usicas tratadas con levotiroxina en dosis supresoras de TSH&#44; aparec&#237;a una disminuci&#243;n de la DMO del 12&#44;8&#37; en cuello femoral&#44; del 10&#44;1&#37; en troc&#225;nter y sin cambios significativos en columna lumbar<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#44; mientras que en un metaan&#225;lisis no se observaron disminuciones significativas de la DMO<span class="elsevierStyleSup">81</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En cambio&#44; en mujeres postmenop&#225;usicas las dosis supresoras de hormona tiroidea provocan siempre un aumento del remodelado con reducci&#243;n de la DMO de un 9&#37; a los 9&#44;9 a&#241;os de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">VITAMINA A Y RETINOIDES SINT&#201;TICOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> La vitamina A en dosis altas puede aumentar la resorci&#243;n &#243;sea&#44; provocando osteoporosis&#46; En un estudio transversal basado en un cuestionario diet&#233;tico&#44; la ingesta de vitamina A se asoci&#243; negativamente con la DMO<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46; En concreto&#44; la ingesta de m&#225;s de 1&#44;5 mg&#47;d&#237;a de vitamina A comparada con una ingesta por debajo de 0&#44;05 mg&#47;d&#237;a se asociaba a una reducci&#243;n de un 10&#37; en la DMO de cuello femoral y de un 14&#37; en columna lumbar&#44; junto con un doble riesgo de fractura de cadera&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se han descrito efectos similares a estos durante el tratamiento prolongado con etretinato&#44; un retinoide sint&#233;tico usado en el tratamiento de enfermedades d&#233;rmicas&#44; pero no se ha visto dicho efecto con isotretino&#237;na<span class="elsevierStyleSup">84</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INHIBIDORES DE LA HMG-COA REDUCTASA O ESTATINAS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Las estatinas&#44; o inhibidores de la HMG-CoA reductasa&#44; son f&#225;rmacos ampliamente utilizados como hipolipidemiantes&#44; pues disminuyen la bios&#237;ntesis de colesterol al inhibir la HMG-CoA reductasa<span class="elsevierStyleSup">85</span>&#46; Por este mismo mecanismo se ha visto que producen igualmente una inhibici&#243;n de la resorci&#243;n &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">86</span> a la vez que estimulan la formaci&#243;n de hueso<span class="elsevierStyleSup">87</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En estudios con mevastatina o lovastatina como inhibidores de la HMG-CoA reductasa&#44; se ha visto que impiden la s&#237;ntesis de mevalonato y de este modo son tambi&#233;n inhibidores de la prenilaci&#243;n de prote&#237;nas&#44; incluso m&#225;s potentes que el alendronato&#44; causando igualmente apoptosis de macr&#243;fagos y osteoclastos e inhibiendo la resorci&#243;n &#243;sea <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Las estatinas&#44; por tanto&#44; ejercer&#237;an su acci&#243;n inhibiendo la v&#237;a metab&#243;lica del mevalonato&#44; aunque por v&#237;as enzim&#225;ticas diferentes&#44; de forma similar a como lo hacen los bifosfonatos<span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de este efecto sobre la resorci&#243;n&#44; las estatinas tienen un efecto positivo sobre la formaci&#243;n &#243;sea&#46; De hecho&#44; si las estatinas lograran concentraciones importantes en el hueso&#44; provocar&#237;an un aumento de la formaci&#243;n &#243;sea&#44; como recientemente apunta el estudio de Mundy et al&#44; realizado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> sobre animales de experimentaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">87</span>&#46; Seg&#250;n este estudio&#44; las estatinas &#40;lovastatina y simvastatina&#41; aumentan la formaci&#243;n &#243;sea mediante un aumento en la expresi&#243;n de la prote&#237;na-2 morfogen&#233;tica &#40;BMP-2&#41;&#46; En el an&#225;lisis histomorfom&#233;trico&#44; estas estatinas provocaron en el hueso trabecular osteopor&#243;tico de ratas ooforectomizadas un aumento de entre un 39&#37; a un 94&#37; en el volumen &#243;seo trabecular &#40;BV&#47;TV&#41;&#44; con un aumento paralelo en el rango de formaci&#243;n &#243;sea &#40;BFRs&#41;&#46; Esto confirma el efecto anab&#243;lico de estos agentes sobre el hueso&#44; al aumentar la formaci&#243;n &#243;sea&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En cuanto al efecto cl&#237;nico de las estatinas sobre la DMO&#44; los inhibidores de la HMG-CoA reductasa previenen la p&#233;rdida de masa &#243;sea en individuos con diabetes tipo 2&#44; despu&#233;s de ajustar par&#225;metros como la edad&#44; sexo&#44; &#237;ndice de masa corporal&#44; niveles de glucemia basal y hemoglobina glucosilada&#46; En un estudio comparativo de 36 diab&#233;ticos tipo 2 tratados con estatinas&#44; frente a 33 individuos controles&#44; se objetiv&#243; un aumento de la DMO en columna lumbar y f&#233;mur tras catorce meses de tratamiento&#46; Un 30&#44;6&#37; de los individuos tratados experiment&#243; un aumento de m&#225;s de un 2&#37; en la DMO de columna lumbar &#40;frente a un 15&#44;6&#37; en los controles&#41;&#44; y un 30&#44;6&#37; de los pacientes tratados experiment&#243; un aumento de m&#225;s del 2&#37; en f&#233;mur total &#40;frente a un 9&#44;1&#37; en los controles&#41;&#46; Este efecto fue m&#225;s importante en los varones que en las mujeres&#44; la mayor&#237;a postmenop&#225;usicas&#44; probablemente porque los inhibidores de la HMG-CoA reductasa no son capaces de atenuar la fase de p&#233;rdida r&#225;pida de hueso debida a la depleci&#243;n estrog&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> A&#250;n m&#225;s&#44; varios estudios sugieren que la utilizaci&#243;n de estatinas est&#225; asociada a una disminuci&#243;n del riesgo de fracturas en adultos&#46; En un an&#225;lisis de regresi&#243;n realizado sobre 598 mujeres postmenop&#225;usicas tratadas con estatinas durante al menos 3&#44;8 a&#241;os&#44; se ha visto que el riesgo relativo de fractura de cadera es de 0&#44;30 y el de otras fracturas no vertebrales de 0&#44;83&#44; mientras que en mujeres que utilizaban otros hipolipidemiantes&#44; no estatinas&#44; el riesgo relativo de fractura de cadera es de 1&#44;10 y el de fractura no vertebral de 1&#44;6<span class="elsevierStyleSup">89</span>&#46; En el estudio caso-control de Meier et al el uso de estatinas en hombres y mujeres mayores de 50 a&#241;os aparece asociado a una disminuci&#243;n del riesgo de fractura &#40;OR 0&#44;55&#59; 95&#37; CI&#44; 0&#44;44-0&#44;69&#41;&#44; efecto que no aparece en los individuos que utilizaban fibratos u otro g&#233;nero de hipolipidemiantes &#40;OR 0&#44;87&#59; 95&#37; CI&#44; 0&#44;41-1&#44;39 y OR 0&#44;76&#59; 95&#37; CI&#44; 0&#44;41-1&#44;39&#44; respectivamente&#41;<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46; Igualmente&#44; Wang et al&#44; en otro estudio del mismo tipo&#44; caso-control&#44; para individuos mayores de 65 a&#241;os&#44; encuentran una reducci&#243;n del riesgo de fractura de cadera en los pacientes que hab&#237;an utilizado estatinas durante tres a&#241;os de un 71&#37; &#40;OR 0&#44;29&#59; 95&#37; CI 0&#44;10-0&#44;81&#41;<span class="elsevierStyleSup">91</span>&#46; Datos confirmados por Chan et al<span class="elsevierStyleSup">92</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En resumen&#44; las estatinas combinan como efectos el aumento de la formaci&#243;n &#243;sea y la disminuci&#243;n de la resorci&#243;n&#44; no existe evidencia cl&#237;nica suficiente de que las estatinas tengan efecto sobre el hueso&#44; probablemente por su efecto m&#225;s selectivo sobre el h&#237;gado que sobre el hueso&#44; contrariamente a lo que ocurre con los bisfosfonatos&#46; De todos modos&#44; por el momento s&#243;lo contamos con estudios observacionales que apuntan a que estos f&#225;rmacos son capaces de aumentar la DMO&#44; as&#237; como de disminuir el riesgo de fractura<span class="elsevierStyleSup">93</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIUR&#201;TICOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span>&#44; tanto las tiazidas como la furosemida no producen un efecto directo significativo sobre la proliferaci&#243;n&#44; actividad fosfatasa alcalina&#44; osteocalcina e IL-1 e IL-6 en cultivo de c&#233;lulas osteoprogenitoras&#44; por lo que el efecto de estos diur&#233;ticos sobre la masa &#243;sea parece basarse en su acci&#243;n indirecta sobre el balance de calcio<span class="elsevierStyleSup">94&#44;95</span>&#46; Sin embargo&#44; un estudio reciente con indapamida sugiere una disminuci&#243;n de la resorci&#243;n &#243;sea provocada por efecto directo de este f&#225;rmaco sobre la diferenciaci&#243;n de los osteoclastos<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> DIUR&#201;TICOS TIAZIDICOS </p><p class="elsevierStylePara"> Los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos estimulan la resorci&#243;n de calcio por el tubo distal disminuyendo la excreci&#243;n urinaria de calcio&#46; Este efecto se usa cl&#237;nicamente para disminuir la incidencia de formaci&#243;n de c&#225;lculos en pacientes con hipercalciuria y litiasis renal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El tratamiento prolongado con tiazidas puede aumentar la DMO y disminuir el riesgo de fractura&#46; Estudios transversales de pacientes en tratamiento con tiazidas muestran que &#233;stas ten&#237;an una mayor DMO que los pacientes controles<span class="elsevierStyleSup">97-99</span>&#46; Un estudio con 9&#46;704 mujeres encontr&#243; que la DMO en antebrazo y calc&#225;neo era de un 4&#37; a 5&#37; m&#225;s alta en las que tomaban tiazidas incluso despu&#233;s de ajustar otras variables tales como el &#237;ndice de masa corporal y la ingesta de calcio<span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46; En otro estudio m&#225;s peque&#241;o&#44; prospectivo&#44; randomizado&#44; de mujeres postmenop&#225;usicas tratadas con diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos la p&#233;rdida &#243;sea fue de 1&#44;8&#37; menor a los dos a&#241;os que en aquellas que tomaron placebo<span class="elsevierStyleSup">98</span>&#46; En otro estudio de cinco hombres con hipercalciuria idiop&#225;tica cr&#243;nica y osteoporosis&#44; la utilizaci&#243;n de hidroclorotiazida a 25 mg dos veces al d&#237;a aument&#243; la DMO en columna y cadera en un 8&#37; y 3&#37; por a&#241;o&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">100</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios sobre tiazidas y riesgo de fractura han sido sin embargo contradictorios&#46; El estudio Framinghan suger&#237;a que pacientes que tomaban tiazidas ten&#237;an un riesgo significativamente menor de fractura de cadera que los que no las tomaban &#40;riesgo relativo 0&#44;31&#41;<span class="elsevierStyleSup">101</span>&#46; Otros muchos estudios encuentran un efecto similar &#40;83&#44;102&#44;103&#41;&#46; Un metaan&#225;lisis encontr&#243; que la reducci&#243;n del riesgo de fractura de cadera era aproximadamente de un 20&#37;<span class="elsevierStyleSup">104</span>&#46; Sin embargo otro estudio fue incapaz de detectar el efecto beneficioso de las tiazidas sobre el rango de fractura de cadera<span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En conclusi&#243;n&#44; el tratamiento con tiazidas puede atenuar la p&#233;rdida &#243;sea&#46; Sin embargo&#44; no se recomienda la administraci&#243;n rutinaria de tiazidas para prevenir o tratar la osteoporosis&#44; pero un diur&#233;tico tiaz&#237;dico es un tratamiento de elecci&#243;n razonable en pacientes con osteoporosis que tengan hipertensi&#243;n&#44; edema o nefrolitiasis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> DIUR&#201;TICOS DE ASA </p><p class="elsevierStylePara"> Los diur&#233;ticos de asa tienen un efecto opuesto a las tiazidas sobre la excreci&#243;n de calcio&#44; ya que inhiben la reabsorci&#243;n de calcio en el asa de Henle aumentando las p&#233;rdidas urinarias de calcio&#44; efecto que se ha utilizado en el tratamiento de la hipercalcemia aguda&#46; El balance negativo de calcio puede aumentar el riesgo de fractura de cadera&#46; As&#237; en un estudio el riesgo fue de 3&#44;9 comparado con pacientes que no tomaban ninguno de estos f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANTICOMICIALES</span></p><p class="elsevierStylePara"> Todos los anticonvulsivos inducen el sistema hep&#225;tico citocromo P450&#46; Este sistema media las reacciones oxidantes y aumenta la conversi&#243;n hep&#225;tica de hormonas esteroideas&#44; incluyendo metabolitos de la vitamina D&#44; hacia productos biol&#243;gicamente inactivos<span class="elsevierStyleSup">106&#44;107</span>&#46; Debido a este mecanismo&#44; tradicionalmente se ha explicado el efecto de los anticomiciales sobre el hueso como una consecuencia de alteraciones del metabolismo de la vitamina D&#46; Sin embargo&#44; m&#225;s recientemente tambi&#233;n se han descrito efectos directos de estos f&#225;rmacos sobre el metabolismo celular&#44; no mediados por la vitamina D<span class="elsevierStyleSup">108-110</span>&#44; e incluso sobre las propias c&#233;lulas &#243;seas<span class="elsevierStyleSup">111-117</span>&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; sobre cultivo de osteoblastos se ha demostrado un efecto osteog&#233;nico de la fenito&#237;na que conlleva un aumento del n&#250;mero de osteoblastos&#44; aumento de la s&#237;ntesis de col&#225;geno y aumento de la producci&#243;n de osteocalcina BGP<span class="elsevierStyleSup">111-115&#44;117-119</span>&#46; Con respecto a la BGP&#44; parece que se trata de una osteocalcina alterada o diferente&#44; no gammacarboxilada&#44; que pasa directamente al suero&#44; no a la matriz &#243;sea&#44; estando sin embargo la matriz &#243;sea deficiente en osteocalcina<span class="elsevierStyleSup">117</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&#44; tanto en humanos como en animales de experimentaci&#243;n tratados con fenito&#237;na aparece un aumento de los marcadores de formaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">115&#44;116&#44;118-121</span>&#46; Y en cuanto a los marcadores de resorci&#243;n&#44; no existen estudios experimentales suficientes&#44; pero en humanos se ha observado que el tratamiento con diferentes anticomiciales produce un aumento en orina del telop&#233;ptido N-terminal del col&#225;geno I &#40;NTx&#41; y de hidroxiprolina<span class="elsevierStyleSup">120-124</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El d&#233;ficit de vitamina D justifica la aparici&#243;n de raquitismo u osteomalacia en un 20&#37; a 65&#37; de los pacientes epil&#233;pticos institucionalizados que reciben anticomiciales<span class="elsevierStyleSup">125-129</span>&#46; La frecuencia de esta enfermedad &#243;sea en los pacientes institucionalizados pone seguramente tambi&#233;n de relieve la importancia de otros factores como la nutrici&#243;n y la exposici&#243;n solar&#44; pues parece que estos sujetos requieren mayores aportes de vitamina D para conseguir un balance positivo de calcio<span class="elsevierStyleSup">130&#44;131</span>&#46; Sin embargo&#44; los pacientes externos&#44; no institucionalizados&#44; parecen tener un riesgo mucho menor de desarrollar osteomalacia<span class="elsevierStyleSup">132-140</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Respecto a la vitamina D&#44; estudios previos revelan que la 25 &#40;OH&#41; D aparece disminuida en un 40&#37; a 70&#37; de los pacientes tratados con fenito&#237;na<span class="elsevierStyleSup">106&#44;120&#44;141</span>&#44; aunque otros estudios no han encontrado una disminuci&#243;n de la 25 &#40;OH&#41; D en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">140-142</span>&#46; Adem&#225;s&#44; este d&#233;ficit se acompa&#241;a de un hiperparatiroidismo secundario en individuos con tratamientos anticomiciales<span class="elsevierStyleSup">8&#44;118&#44;120&#44;124&#44;143</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La incidencia de hipocalcemia en pacientes tratados con anti-comiciales var&#237;a de un 4 a un 30&#37;<span class="elsevierStyleSup">106&#44;120&#44;128&#44;141</span>&#46; Sin embargo&#44; en estudios experimentales no se objetiva hipocalcemia en ratas tratadas con distintas dosis de fenito&#237;na &#40;1 a 150 mg&#47;kg&#47;d&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La mayor parte de los estudios demuestran una disminuci&#243;n de la DMO en pacientes tratados con anticomiciales<span class="elsevierStyleSup">112&#44;119-121&#44;123&#44; 124-144-146</span>&#44; aunque existe alg&#250;n autor&#44; que no ha encontrado dichas alteraciones densitom&#233;tricas<span class="elsevierStyleSup">147</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Sobre la incidencia de fractura s&#243;lo existe un estudio control sobre 755 pacientes epil&#233;pticos&#44; en que se observa un aumento del rango de fractura en estos pacientes&#44; y especialmente en los tratados con fenito&#237;na&#44; donde el riesgo de fractura era de 2&#44;4&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Algunos autores recomiendan la utilizaci&#243;n de suplementos de calcio y vitamina en los individuos en tratamiento con anticomiciales para la prevenci&#243;n de sus efectos adversos sobre el hueso<span class="elsevierStyleSup">148</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">QUIMIOTERAPIA ANTINEOPL&#193;SICA</span></p><p class="elsevierStylePara"> La mayor&#237;a de los casos de osteoporosis en pacientes bajo tratamiento antitumoral son debidos al hipogonadismo secundario a la quimioterapia y radioterapia o al tratamiento con glucocorticoides<span class="elsevierStyleSup">149</span>&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se ha descrito alg&#250;n efecto negativo directo de algunos de estos agentes sobre el esqueleto&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El metotrexate es un antagonista del &#225;cido f&#243;lico&#44; que <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> disminuye la proliferaci&#243;n osteobl&#225;stica<span class="elsevierStyleSup">150</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; en animales de experimentaci&#243;n&#44; disminuye la actividad osteobl&#225;stica y la masa &#243;sea&#44; con disminuci&#243;n de marcadores de formaci&#243;n&#44; fosfatasa alcalina y osteocalcina&#44; junto a un aumento en la resorci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8&#44;56&#44;151&#44;152</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En la cl&#237;nica&#44; dosis altas de metrotrexate &#40;tales como las que se usan para osteosarcoma o para la leucemia aguda linfobl&#225;stica&#41; est&#225;n asociadas a un aumento de la resorci&#243;n &#243;sea y a una inhibici&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea&#44; produciendo osteoporosis y fracturas<span class="elsevierStyleSup">149&#44;153</span>&#46; Se ha descrito una tr&#237;ada caracterizada por dolor &#243;seo&#44; osteoporosis y fracturas de estr&#233;s localizadas en la tibia distal<span class="elsevierStyleSup">154</span>&#44; que es reversible tras el cese del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">154-156</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La ciclofosfamida&#44; otro agente com&#250;n en reg&#237;menes de quimioterapia&#44; puede da&#241;ar el t&#250;bulo proximal causando acidosis metab&#243;lica&#44; fosfaturia&#44; hipercalciuria y en casos graves afectaci&#243;n del metabolismo &#243;seo en forma de osteomalacia hipofosfat&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara"> La enfermedad &#243;sea inducida por f&#225;rmacos es una entidad que puede ser prevenida o tratada si el m&#233;dico que utiliza dichos f&#225;rmacos conoce la patofisiolog&#237;a por la que &#233;stos pueden afectar al metabolismo &#243;seo&#46; El principal mecanismo por el que los f&#225;rmacos alteran el metabolismo del hueso es a trav&#233;s de trastornos de la homeostasis del calcio&#44; vitamina D y hormona paratiroidea&#44; junto a factores locales que contribuyen a la p&#233;rdida &#243;sea&#46; Lo importante es que esta disminuci&#243;n de la masa &#243;sea es un fuerte predictor de fractura&#46; Por ello es necesario el empleo racionalizado de estos f&#225;rmacos &#171;perdedores de hueso&#187;&#44; empleando la menor dosis eficaz&#44; interrumpiendo su uso cuando sea posible o haciendo un seguimiento adecuado con medidas de la DMO&#46; Asimismo&#44; el empleo de reg&#237;menes preventivos o terap&#233;uticos incluyendo calcio&#44; vitamina D&#44; TSH y tratamientos antirresortivos tales como los bifosfonatos ayudar&#225;n a preservar la masa &#243;sea y disminuir la incidencia de fracturas&#44; especialmente en los pacientes que precisen de tratamientos cr&#243;nicos&#46; </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> VII CONGRESO DE LA SOCIEDAD ESPA&#209;OLA DE INVESTIGACI&#211;N &#211;SEA Y METABOLISMO MINERAL &#40;SEIOMM&#41; </p><p class="elsevierStylePara"> Octubre&#44; 24-26 de 2001 Ciudadela &#40;Menorca&#41; Presidente Comit&#233; Organizador Local&#58; Dr&#46; Pau Lluch </p><p class="elsevierStylePara"> Secretar&#237;a t&#233;cnica&#58;<br></br> Pharma Congress<br></br> Avda de Burgos&#44; 12 - 9&#46;&#170; planta<br></br> 28036 Madrid<br></br> Tel&#58; 91 768 47 00 &#47; Fax&#58; 91 768 47 10<br></br> e-mail&#58; pharma-congress&#64;pharma-consult&#46;com </p>"
    "pdfFichero" => "70v10n02a13012782pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:156 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Drug-induced metabolic bone disease. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: 395."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Risk of osteoporosis in patients treated with long-term intravenous heparin therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Surg"
                        "fecha" => "1982"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "419"
                        "paginaFinal" => "422"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med 1991; 324: 1.865."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Osteoporotic fractures and the recurrence of thromboembolism during pregnancy and the puerperium in 184 women undergoing thromboprophylaxis with heparin. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1.265."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "A prospective study of heparin-induced osteoporosis in pregnancy using bone density. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 862."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Bone mineral density during long-term prophylaxis with heparin in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1.315."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Osteopenia in pregnancy during long-term heparin treatment: A radiological study post partum. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 221."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Enfermedades menos frecuentes del metabolismo &#243;seo en la adolescencia IV&#46; Osteopenia y Osteoporosis&#46; Parte B&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "16"
                        "paginaFinal" => "27"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Histomorphometric evaluation of reversible heparin-induced osteoporosis in pregnancy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Intern Med"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "146"
                        "paginaInicial" => "386"
                        "paginaFinal" => "388"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "A histomorphometric evaluation of heparin-induced bone loss after discontinuation of heparin treatment in rats. Blood 1999; 93: 1.231-1.236."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Heparin induced spinal fractures. JAMA 1979; 241: 2.417-2.418."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Heparin modulates the response of cultured human trabecular bone cells to hormone&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "1984"
                        "volumen" => "43"
                        "paginaInicial" => "105"
                        "paginaFinal" => "123"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effects of heparin on osteoclast activity&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/jbmr.5650070707"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Bone Miner Res"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "771"
                        "paginaFinal" => "777"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Heparin augments osteoclast resorption-stimulating activity in serum&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/jcp.1041470204"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Cell Physiol"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "147"
                        "paginaInicial" => "208"
                        "paginaFinal" => "214"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Effects of short-term low dose heparin administration on biochemical parameters of bone turnover. Bone Miner 1993; 22: 27."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Low 1&#44;25-dihydroxyvitamin D in heparin-induced osteopenia &#91;letter&#93;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1980"
                        "volumen" => "II"
                        "paginaInicial" => "650"
                        "paginaFinal" => "651"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The role of growth factors in skeletal remodeling&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinol Metab Clin North Am"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "903"
                        "paginaFinal" => "918"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "The interaction of heparin and basic fibroblast growth factor on collagen synthesis in 21-day rat calvariae. Endocrinology 1992; 130: 2.675-2.682."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Growth stimulation of rat calvaria osteoblastic cells by acidic fibroblast growth factor. Endocrinology 1987; 121: 1.917-1.923."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Histomorphometric analysis of the effects of standard heparin on trabecular bone in vivo. Blood 1996; 88: 1.314."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Heparins, cournarin, and bone density. Lancet 1991; 338: 706."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Comparison of subcutaneous unfractionated heparin with a low molecular weight heparin (Fragmin) in patients with venous thromboembolism and contraindications to coumarin. Thromb Haemost 1994; 71: 7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Heparin-related osteoporosis in rats&#58; a comparative study between unfractionated heparin and a low-molecular-weight heparin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Haemostasis"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "204"
                        "paginaFinal" => "207"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effects of low molecular weight heparin and unfragmented heparin on induction of osteoporosis in rats&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Thromb Haemost"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "63"
                        "paginaInicial" => "505"
                        "paginaFinal" => "509"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Osteoporosis and vertebral collapse following low-dose&#44; low molecular weight heparin therapy in a young patient&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Lab Haematol"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "55"
                        "paginaFinal" => "57"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "A histomorphometric comparison of the effects of heparin and low-molecular-weight heparin on cancellous bone in rats. Blood 1997; 89: 3.236-3.242."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Osteocalcin: Biochemical considerations and clinical applications. Clin Orthop 1988; 266: 267."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Imoaired carboxylation of osteocalcin in warfarin-treated patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem-64-1-59"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "64"
                        "paginaInicial" => "59"
                        "paginaFinal" => "61"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Circulating levels of vitamins K1 and K2 decreased in elderly women with hip fracture. J Bone Míner Res 1993; 8: 1.241."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Circulating vitamin K levels in patients with fractures. J Bone Joint Surg 1988; 70: 663."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Impairment of gamma carboxylation of circulating osteocalcin (bone gla protein) in elderly wornen. J Bone Miner Res 1991; 6: 1.211."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Serum undercarboxylated osteocalcin is a marker of the risk of hip fracture in elderly women. J Clin Invest 1993; 91: 1.769."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "The effect of vitamin K supplementation on circulating osteocalcin (bone Gla protein) and urinary calcium excretion. Ann Intern Med 1989; 111: 1.001."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Effects of menatetrenone on bone loss induced by ovariectomy in rats. Jpn J Pharmacol 1993; 62: 145."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Osteopenia and bone remodeling abnormalities in warfarin-treated lambs. J Bone Miner Res 1993; 8: 1.417."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Diet or warfarin-induced vitamin K insufficiency elevates circulating undercarboxylated osteocalcin without altering skeletal status in growing female rats&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1359/jbmr.2000.15.5.872"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Bone Miner Res"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "872"
                        "paginaFinal" => "878"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Long-term Warfarin-induced vitamin K deficiency does not alter skeletal status in male rhesus monkeys. J Bone Miner Res 2000; 15: S425."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Effects of warfarin on bone. J Biol Chem 1981; 256: 12.754-12.759."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Anticoagulaci&#243;n oral y hueso&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "37"
                        "paginaFinal" => "38"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Reduced axial bone mineral content in patients taking an oral anticoagulant. South Med J 1990; 83: 538."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Decreased axial and peripheral bone density in patients taking long-term warfarin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "QJM"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "635"
                        "paginaFinal" => "640"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Decreased peripheral bone mineral content under anticoagulant therapy with phenprocoumon&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Europ Heart J"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "439"
                        "paginaFinal" => "441"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Normal cortical bone mass in patients after long term coumadin therapy. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54: 470."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Vitamin K and maintenance of skeletal integrity in adults. Am J Med 1993; 94: 62."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Warfarin use and risk for osteoporosis in elderly women. Ann Intern Med 1998; 128: 829."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "La anticoagulaci&#243;n no produce p&#233;rdida de masa &#243;sea&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Metab Óseas"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "51"
                        "paginaFinal" => "55"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture. Arch Intern Med 1999; 159: 1.750."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Modulation of interleukin-1 effects on bone by ciclosporine. Eighteenth European Symposium on Calcified Tissue, Angers, France, 1984; S50."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cyclosporine A inhibits calcemic hormone-induced bone resorption in vitro&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/jbmr.5650010307"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Bone Miner Res"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "285"
                        "paginaFinal" => "291"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Nitric oxide is essential for the cyclosporin A-induced bone resorption. J Bone Miner Res 2000; 15: S472."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib51"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Azathioprine alone is bone sparing and does not alter cyclosporin A-induced osteopenia in the rat. J Bone Miner Res 1995; 10: 132."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib52"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Cyclosporin-A in vivo produces severe osteopenia in the rat: Effect of dose and duration of administration. Endocrinology 1988; 123: 2.571."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib53"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Interferon-gamma causes loss of bone volume in vivo and fails to ameliorate cyclosporin A-induced osteopenia. Endocrinology 1994; 135: 1.077."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib54"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Rapid loss of vertebral mineral density after renal transplantation. N Engl J Med 1991; 325: 544."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib55"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Cyclosporin A increases the biochemical markers of bone remodeling in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1994; 21: 24."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib56"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Artritis reumatoide y osteoporosis&#46;"
                      "idioma" => "pt"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "70"
                        "paginaFinal" => "77"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib57"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Cyclosporine A increases synthesis of 1,25 (OH)2D in the rat and mouse. Endocrinology 1991; 128: 1.369-1.373."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib58"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Salmon calcitonin prevents cyclosporin-A-induced high turnover bone loss. Endocrinology 1991; 129: 92."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib59"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Osteoporosis after cardiac transplantation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "94"
                        "paginaInicial" => "257"
                        "paginaFinal" => "264"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib60"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cyclosporine A and prednisone-associated osteoporosis in heart transplant recipients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Heart Lung Transplant"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "950"
                        "paginaFinal" => "958"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib61"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Circulating osteocalcin in primary biliary cirrhosis following liver transplantation and during treatment with cyclosporin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Hepatology"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "354"
                        "paginaFinal" => "358"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib62"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cyclosporine induces high bone turnover and may contribute to bone loss after heart transplantation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Clin Invest"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "549"
                        "paginaFinal" => "555"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib63"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Drud-Induced bone loss&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s001980070062"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Osteoporos Int"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "637"
                        "paginaFinal" => "659"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib64"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Enfermedad &#243;sea postrasplante&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "75"
                        "paginaFinal" => "79"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib65"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) trial. JAMA 1996; 276: 1.389."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib66"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Short-term effects of high dose oral medroxyprogesterone acetate on bone density in premenopausal wormen. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1.014."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib67"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Bone density in women receiving depot medroxyprogesterone acetate for contraception. BMJ 1991; 303: 13."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            67 => array:3 [
              "identificador" => "bib68"
              "etiqueta" => "68"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Premenopausal ovarictomy-related bone loss: a randomized double-bind, one-year trial conjugated estrogen or medroxyprogesterone acetate. J Bone Miner Res 1997; 12: 1.851-1.863."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            68 => array:3 [
              "identificador" => "bib69"
              "etiqueta" => "69"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Recovery of bone density in women who stop using medroxyprogesterone acetate&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "BMJ"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "308"
                        "paginaInicial" => "247"
                        "paginaFinal" => "248"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            69 => array:3 [
              "identificador" => "bib70"
              "etiqueta" => "70"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Controversias en osteolog&#237;a &#40;IX&#41;&#46; Progest&#225;genos y hueso&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "130"
                        "paginaFinal" => "132"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            70 => array:3 [
              "identificador" => "bib71"
              "etiqueta" => "71"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Decreased bone density in elderly men treated with the gonadotropin-releasing hormone agonist decapeptyl&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem.76.2.7679397"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "76"
                        "paginaInicial" => "288"
                        "paginaFinal" => "290"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            71 => array:3 [
              "identificador" => "bib72"
              "etiqueta" => "72"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bone fractures associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonist used in the treatment of prostate carcinoma cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Cancer"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "79"
                        "paginaInicial" => "545"
                        "paginaFinal" => "550"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            72 => array:3 [
              "identificador" => "bib73"
              "etiqueta" => "73"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Reversible bone loss in women treated with GnRH-agonist for endometriosis and uterine leiomyoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hum Reprod"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "384"
                        "paginaFinal" => "388"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            73 => array:3 [
              "identificador" => "bib74"
              "etiqueta" => "74"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The prevention of bone loss in young women treated with GnRH analogues with &#171;add-back&#187; estrogen therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Obstet Gynecol"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "81"
                        "paginaInicial" => "104"
                        "paginaFinal" => "107"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            74 => array:3 [
              "identificador" => "bib75"
              "etiqueta" => "75"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Spontaneous reversibility of bone loss induced by gonadotropin-releasing hormone analog treatment&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Fertil Steril"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "707"
                        "paginaFinal" => "710"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            75 => array:3 [
              "identificador" => "bib76"
              "etiqueta" => "76"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bone mineral density in postmenopausal women treatment with L-thyroxine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "90"
                        "paginaInicial" => "360"
                        "paginaFinal" => "366"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            76 => array:3 [
              "identificador" => "bib77"
              "etiqueta" => "77"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Enfermedades menos frecuentes del metabolismo &#243;seo en la adolescencia &#40;IV&#41;&#46; Osteopenia y osteoporosis&#46; Parte A&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "229"
                        "paginaFinal" => "237"
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            77 => array:3 [
              "identificador" => "bib78"
              "etiqueta" => "78"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Morbidity in patients on L-thyroxine&#58; a comparison of those with a normal TSH those with a supressed TSH&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Clin Endocrinol (Oxf)"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "500"
                        "paginaFinal" => "503"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            78 => array:3 [
              "identificador" => "bib79"
              "etiqueta" => "79"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prevalence of fractures in postmenopausal women with thyroid disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1089/thy.1993.3.17"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Thyroid"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "17"
                        "paginaFinal" => "23"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            79 => array:3 [
              "identificador" => "bib80"
              "etiqueta" => "80"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Long term L-thyroxine therapy is associated with decreased hip bone density in premenopausal women. JAMA 1988; 259: 3.137-3.141."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            80 => array:3 [
              "identificador" => "bib81"
              "etiqueta" => "81"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment&#58; a meta-analysis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Endocrinol"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "130"
                        "paginaInicial" => "350"
                        "paginaFinal" => "356"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            81 => array:3 [
              "identificador" => "bib82"
              "etiqueta" => "82"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "A therapeutic dilemma: suppressive doses of thyroxine significantly reduce bone mineral measurements in both premenopausal and postmenopausal women with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 1.184-1.188."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            82 => array:3 [
              "identificador" => "bib83"
              "etiqueta" => "83"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Excessive intake of vitamin A is associated with reduced bone mineral density and increased rísk for hip fracture. Ann Intern Med 1998; 129: 770."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            83 => array:3 [
              "identificador" => "bib84"
              "etiqueta" => "84"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Osteoporosis is a toxic effect of long-term etretinate therapy. Arch Dermatol 1995; 131: 1.263."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            84 => array:3 [
              "identificador" => "bib85"
              "etiqueta" => "85"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Mechanism of action and biological profile of HMG CoA reductase inhibitors. A new therapeutic alternative. Drugs 1988; 36 (suppl 3): 72-82."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            85 => array:3 [
              "identificador" => "bib86"
              "etiqueta" => "86"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Short-term pravastatin mediates growth inhibition and apoptosis, independently of Ras, via the signaling proteins p27Kip1 and P13 kinase. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1.880-1.890."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            86 => array:3 [
              "identificador" => "bib87"
              "etiqueta" => "87"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science 1999; 286: 1.946-1.949."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            87 => array:3 [
              "identificador" => "bib88"
              "etiqueta" => "88"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "HMG-CoA reductase inhibitors increase BMD in type 2 Diabetes Mellitus patients. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1.137-1.142."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            88 => array:3 [
              "identificador" => "bib89"
              "etiqueta" => "89"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Statin use&#44; bone mass and fracture&#58; an analysis of two prospective studies&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "J Bone Miner Res"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "S179"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            89 => array:3 [
              "identificador" => "bib90"
              "etiqueta" => "90"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of fractures. JAMA 2000; 283: 3.205-3.210."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            90 => array:3 [
              "identificador" => "bib91"
              "etiqueta" => "91"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients. JAMA 2000; 283: 3.211-3.216."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            91 => array:3 [
              "identificador" => "bib92"
              "etiqueta" => "92"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Inhibitors of hydroxyme-thylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older woman. Lancet 2000; 355: 2.185-2.188."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            92 => array:3 [
              "identificador" => "bib93"
              "etiqueta" => "93"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en el tratamiento de la osteoporosis. Pendiente de publicación en Rev Esp Enf Óseas."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            93 => array:3 [
              "identificador" => "bib94"
              "etiqueta" => "94"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effects of hydrochlorothiazide and furosemide diuretics on human bone marrow stromal osteoprogenitor cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Metabolism"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "49"
                        "paginaInicial" => "17"
                        "paginaFinal" => "21"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            94 => array:3 [
              "identificador" => "bib95"
              "etiqueta" => "95"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Controversias en osteolog&#237;a &#40;IV&#41;&#46; Diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos y osteoporosis&#58; casi 30 a&#241;os despu&#233;s&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rev Esp Enf Óseas"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "35"
                        "paginaFinal" => "36"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            95 => array:3 [
              "identificador" => "bib96"
              "etiqueta" => "96"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Indapamide, a tiazide-like diuretic, decreased bone resorption in vitro. J Bone Miner Res 2000; 15: S515."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            96 => array:3 [
              "identificador" => "bib97"
              "etiqueta" => "97"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Effects of thiazide diuretic therapy on bone mass, fractures, and falls Ann Intern Med 1993; 118: 666."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            97 => array:3 [
              "identificador" => "bib98"
              "etiqueta" => "98"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Prevention of early postmenopausal bone loss: Controlled 2-year study in 315 normal females. Eur J Clin Invest 1980; 10: 273."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            98 => array:3 [
              "identificador" => "bib99"
              "etiqueta" => "99"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Axial bone mass in older women. Ann Intern Med 1996; 124: 187."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            99 => array:3 [
              "identificador" => "bib100"
              "etiqueta" => "100"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Rapid recovery of bone mass in hypercalciuric, osteoporotic men treated with hydrochlorothiazide. Ann Intern Med 1999; 130: 658."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            100 => array:3 [
              "identificador" => "bib101"
              "etiqueta" => "101"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Thiazide diuretics and the risk of hip fracture. Results from the Framingham study. JAMA 1991; 265: 370."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            101 => array:3 [
              "identificador" => "bib102"
              "etiqueta" => "102"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => ", Wienpahl J, Whíte LR, Wallace RB, Scherr PA, George LK, et al. Thiazide diuretic agents and the incidence of hip fracture. N Engl J Med 1990; 322: 286."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            102 => array:3 [
              "identificador" => "bib103"
              "etiqueta" => "103"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Long-term use of thiazide diuretics and risk of hip fracture. Lancet 1989; 1: 687."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            103 => array:3 [
              "identificador" => "bib104"
              "etiqueta" => "104"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Thiazide diuretics and fractures: Can meta-analysis help? J Bone Miner Res 1995; 10: 106."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            104 => array:3 [
              "identificador" => "bib105"
              "etiqueta" => "105"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Diuretic drug use and the risk for hip fracture. Ann Intern Med 1991; 115: 1."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            105 => array:3 [
              "identificador" => "bib106"
              "etiqueta" => "106"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effect of chronic anticonvulsant therapy on serum 25-hydroxycalciferol levels in adults&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM197211022871803"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1972"
                        "volumen" => "287"
                        "paginaInicial" => "900"
                        "paginaFinal" => "904"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            106 => array:3 [
              "identificador" => "bib107"
              "etiqueta" => "107"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Absorption and biotransformation of cholecalciferol in drug-induced osteomalacia&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Pharmacol"
                        "fecha" => "1976"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "426"
                        "paginaFinal" => "432"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            107 => array:3 [
              "identificador" => "bib108"
              "etiqueta" => "108"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Anticonvulsant osteomalacia&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Intern Med"
                        "fecha" => "1975"
                        "volumen" => "135"
                        "paginaInicial" => "997"
                        "paginaFinal" => "1"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            108 => array:3 [
              "identificador" => "bib109"
              "etiqueta" => "109"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Interaction of diphenylhydantoin &#40;Phenytoin&#41; and phenobarbital with hormonal mediation of fetal rat bone resorption in vitro&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1172/JCI109142"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Invest"
                        "fecha" => "1978"
                        "volumen" => "62"
                        "paginaInicial" => "406"
                        "paginaFinal" => "414"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            109 => array:3 [
              "identificador" => "bib110"
              "etiqueta" => "110"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effects of diphenylhydantoin on synthesis of collagen and noncollagen protein in tissue culture&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/endo-106-2-606"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinology"
                        "fecha" => "1980"
                        "volumen" => "106"
                        "paginaInicial" => "606"
                        "paginaFinal" => "610"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            110 => array:3 [
              "identificador" => "bib111"
              "etiqueta" => "111"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effect of Phenytoin on osteoblast differentiation in rat calvaria cell culture&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Bone"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "S"
                        "paginaFinal" => "419"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            111 => array:3 [
              "identificador" => "bib112"
              "etiqueta" => "112"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Long-term anticonvulsant therapy leads to low bone mineral density-evidence for direct drug effects of phenytoin and carbamazepine on human osteoblast-like cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Exp Clin Endocrinol Diabetes"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "108"
                        "paginaInicial" => "37"
                        "paginaFinal" => "43"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            112 => array:3 [
              "identificador" => "bib113"
              "etiqueta" => "113"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Low dose phenytoin is osteogenic for the human species in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 1994; 9: S152."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            113 => array:3 [
              "identificador" => "bib114"
              "etiqueta" => "114"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Osteogenic actions of phenytoin human bone cells are mediated in part by TGF-ß. J Bone Miner Res 1996; 11: 1.880-1.888."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            114 => array:3 [
              "identificador" => "bib115"
              "etiqueta" => "115"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Phenytoin is an osteogenic agent in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 1991; S129: 170."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            115 => array:3 [
              "identificador" => "bib116"
              "etiqueta" => "116"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Low dose Phenytoin is an osteogenic agent in the rat&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Calcif Tissue Int"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "56"
                        "paginaInicial" => "42"
                        "paginaFinal" => "48"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            116 => array:3 [
              "identificador" => "bib117"
              "etiqueta" => "117"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Phenytoin affects osteocalcin secretion from osteoblastic rat osteosarcoma 17&#47;2&#46;8 cells in cultures&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Bone"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "309"
                        "paginaFinal" => "312"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            117 => array:3 [
              "identificador" => "bib118"
              "etiqueta" => "118"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Phenytoin increases markers of osteogenesis for the human species in vitro and in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2.347-2.353."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            118 => array:3 [
              "identificador" => "bib119"
              "etiqueta" => "119"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Increased circulating levels of y-carboxyglutamic acid-containing protein and decreased bone mass in children on anticonvulsant therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Calcif Tissue Int"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "80"
                        "paginaFinal" => "85"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            119 => array:3 [
              "identificador" => "bib120"
              "etiqueta" => "120"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Metabolic action on bone of anticonvulsant therapy in institutionally patients suffering from epilepsy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "J Bone Min Research"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "S366"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            120 => array:3 [
              "identificador" => "bib121"
              "etiqueta" => "121"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Bone resorption in epileptic patients on chronic treatment assessed by the measurement of urinary pyridinium crosslinks and urinary crosslinked N-telopeptides of bone type I collagen. Bone 1995; 16: 108S: 92."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            121 => array:3 [
              "identificador" => "bib122"
              "etiqueta" => "122"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Osteomalacia accompanying chronic anticonvulsant therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem-35-3-378"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab"
                        "fecha" => "1972"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "378"
                        "paginaFinal" => "386"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            122 => array:3 [
              "identificador" => "bib123"
              "etiqueta" => "123"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Skeletal status of women with epilepsy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "J Bone Miner Res"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "S290"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            123 => array:3 [
              "identificador" => "bib124"
              "etiqueta" => "124"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Afectación ósea de las hidantoínas: estudio clínico y experimental. Rev Esp Enf Óseas 2000; 9: 124."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            124 => array:3 [
              "identificador" => "bib125"
              "etiqueta" => "125"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Osteomalacia with long-term anticonvulsant therapy in epilepsy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Brit Med J"
                        "fecha" => "1970"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "69"
                        "paginaFinal" => "72"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            125 => array:3 [
              "identificador" => "bib126"
              "etiqueta" => "126"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Altered calcium metabolism in epileptic children on anticonvulsants&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br Med J"
                        "fecha" => "1971"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "202"
                        "paginaFinal" => "204"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            126 => array:3 [
              "identificador" => "bib127"
              "etiqueta" => "127"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bone morphology in epileptics&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Calcif Tissue Int"
                        "fecha" => "1979"
                        "volumen" => "28"
                        "paginaInicial" => "93"
                        "paginaFinal" => "97"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            127 => array:3 [
              "identificador" => "bib128"
              "etiqueta" => "128"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Disturbance of calcium metabolism by convulsant drugs&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br Med J"
                        "fecha" => "1970"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "73"
                        "paginaFinal" => "76"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            128 => array:3 [
              "identificador" => "bib129"
              "etiqueta" => "129"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Osteomalacia associated with anticonvulsant drug therapy in mentally retarded children&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatrics"
                        "fecha" => "1975"
                        "volumen" => "56"
                        "paginaInicial" => "45"
                        "paginaFinal" => "50"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            129 => array:3 [
              "identificador" => "bib130"
              "etiqueta" => "130"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A prospective study to evaluate the dose of vitamin D required to correct low 25-hydroxyvitamin D levels&#44; calcium&#44; and alkaline phosphatase in patients at risk of developing antiepileptic drug induced osteomalacia&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Q J Med"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "78"
                        "paginaInicial" => "113"
                        "paginaFinal" => "122"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            130 => array:3 [
              "identificador" => "bib131"
              "etiqueta" => "131"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Calcium balance in drug-induced osteomalacia&#58; response to vitamin D&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Pharmacol Ther"
                        "fecha" => "1976"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "63"
                        "paginaFinal" => "67"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            131 => array:3 [
              "identificador" => "bib132"
              "etiqueta" => "132"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Evidence of osteomalacia in an outpatient group of adult epileptics&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Epilepsia"
                        "fecha" => "1977"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "37"
                        "paginaFinal" => "43"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            132 => array:3 [
              "identificador" => "bib133"
              "etiqueta" => "133"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Anticonvulsant drugs and bone metabolism&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Acta Neurol Scand"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "74"
                        "paginaInicial" => "284"
                        "paginaFinal" => "288"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            133 => array:3 [
              "identificador" => "bib134"
              "etiqueta" => "134"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Do anticonvulsant drugs commonly induce osteomalacia? Scott Med J 1982; 27: 136-142."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            134 => array:3 [
              "identificador" => "bib135"
              "etiqueta" => "135"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Anticonvulsant osteomalacia in epileptic outpatient&#46;"
                      "idioma" => "ro"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Clin Res"
                        "fecha" => "1982"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "129"
                        "paginaFinal" => "132"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            135 => array:3 [
              "identificador" => "bib136"
              "etiqueta" => "136"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Calcium metabolism and vitamin D metabolite levels in children receiving anticonvulsant drugs&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Pediatr"
                        "fecha" => "1982"
                        "volumen" => "139"
                        "paginaInicial" => "52"
                        "paginaFinal" => "55"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            136 => array:3 [
              "identificador" => "bib137"
              "etiqueta" => "137"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Anticonvulsant drugs and vitamin D metabolism. JAMA 1973; 224: 1.634-1.635."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            137 => array:3 [
              "identificador" => "bib138"
              "etiqueta" => "138"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Dynamic differences in trabecular bone remodeling between patients after jejuno-ileal bypass for obesity and epileptic patients receiving anticonvulsant therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Metab Bone Dis Relat Res"
                        "fecha" => "1980"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "77"
                        "paginaFinal" => "82"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            138 => array:3 [
              "identificador" => "bib139"
              "etiqueta" => "139"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Calcium metabolism in adult outpatients with epilepsy receiving long-term anticonvulsant therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Can Med Assoc J"
                        "fecha" => "1978"
                        "volumen" => "118"
                        "paginaInicial" => "635"
                        "paginaFinal" => "638"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            139 => array:3 [
              "identificador" => "bib140"
              "etiqueta" => "140"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Decreases serum ionized and normal vitamin D metabolite levels with anticonvulsant drug treatment. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: 1.003-1.009."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            140 => array:3 [
              "identificador" => "bib141"
              "etiqueta" => "141"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Anticonvulsant drug-induced mineral disorders. En: Favus MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. New York: Raven Press, 1993; 252-254."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            141 => array:3 [
              "identificador" => "bib142"
              "etiqueta" => "142"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Chronic diphenylhidantoin therapy does not reduce plasma 25-hydroxy-vitamin D&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Clin Endocrinol"
                        "fecha" => "1979"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "267"
                        "paginaFinal" => "274"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            142 => array:3 [
              "identificador" => "bib143"
              "etiqueta" => "143"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "The effect of anticonvulsant therapy on serum levels of 25- (OH) -Vitamin D, calcium, and parathyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 1975; 41: 1.130-1.135."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            143 => array:3 [
              "identificador" => "bib144"
              "etiqueta" => "144"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bone mineral density of epileptic patients on long-term antiepileptic drug therapy&#58; a quantitative digital radiography study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Epilepsy Res"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "93"
                        "paginaFinal" => "97"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            144 => array:3 [
              "identificador" => "bib145"
              "etiqueta" => "145"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Evaluation of bone metabolism and bone mass in men and women with epilepsy on chronic phenytoin drug therapy. J Bone Miner Res 1991; 6: 186."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            145 => array:3 [
              "identificador" => "bib146"
              "etiqueta" => "146"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bone density and antiepileptic drugs&#58; a case-controlled study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1053/seiz.1999.0301"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Seizure"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "339"
                        "paginaFinal" => "342"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            146 => array:3 [
              "identificador" => "bib147"
              "etiqueta" => "147"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry and novel markers of bone formation and resorption in patients on epileptic drugs&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/jbmr.5650090507"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Bone Miner Res"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "631"
                        "paginaFinal" => "637"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            147 => array:3 [
              "identificador" => "bib148"
              "etiqueta" => "148"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Bone disease and antiepileptic drug use: A national survey of neurologist. J Bone Min Res 1996; 11: S460."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            148 => array:3 [
              "identificador" => "bib149"
              "etiqueta" => "149"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Osteoporosis due to cancer treatment: pathogenesis and management. J Clin Oncol 2000; 18: 1.570."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            149 => array:3 [
              "identificador" => "bib150"
              "etiqueta" => "150"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effects of methotrexate on human osteoblast in vitro&#58; modulation by 1&#44;25-dihydroxivitamin D&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/jbmr.5650100608"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Bone Miner Res"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "874"
                        "paginaFinal" => "880"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            150 => array:3 [
              "identificador" => "bib151"
              "etiqueta" => "151"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The effect of low dose methotrexate on bone metabolism and histomorphometry in rats&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "201"
                        "paginaFinal" => "206"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            151 => array:3 [
              "identificador" => "bib152"
              "etiqueta" => "152"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The short and long term effects of methotrexate on rat skeleton&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Bone"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "215"
                        "paginaFinal" => "221"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            152 => array:3 [
              "identificador" => "bib153"
              "etiqueta" => "153"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Methotrexate osteopathy. Skeletal Radiol 1984; 11: 13."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            153 => array:3 [
              "identificador" => "bib154"
              "etiqueta" => "154"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Methotrexate osteopathy in long term&#44; low-dose methotrexate treatment for psoriasis and rheumatoid arthritis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Arch Dermatol"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "142"
                        "paginaInicial" => "184"
                        "paginaFinal" => "187"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            154 => array:3 [
              "identificador" => "bib155"
              "etiqueta" => "155"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Osteoporotic fractures secondary to methotrexate therapy of acute leukemia in remission&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer"
                        "fecha" => "1970"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "580"
                        "paginaFinal" => "585"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            155 => array:3 [
              "identificador" => "bib156"
              "etiqueta" => "156"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Fractures in children treated with methotrexate for leukemia&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Orthop"
                        "fecha" => "1977"
                        "volumen" => "125"
                        "paginaInicial" => "139"
                        "paginaFinal" => "144"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/11328460/0000001000000002/v0_201306101456/13012782/v0_201306101457/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "11622"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Revisiones"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/11328460/0000001000000002/v0_201306101456/13012782/v0_201306101457/es/70v10n02a13012782pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13012782?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 11328460
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Octubre	1158	61	1219
2024 Septiembre	1615	141	1756
2024 Agosto	1393	93	1486
2024 Julio	1216	146	1362
2024 Junio	1479	88	1567
2024 Mayo	1732	107	1839
2024 Abril	1731	119	1850
2024 Marzo	1594	82	1676
2024 Febrero	1344	89	1433
2024 Enero	1448	102	1550
2023 Diciembre	1096	67	1163
2023 Noviembre	1625	114	1739
2023 Octubre	1877	117	1994
2023 Septiembre	1545	84	1629
2023 Agosto	1391	72	1463
2023 Julio	1346	64	1410
2023 Junio	1498	78	1576
2023 Mayo	1748	87	1835
2023 Abril	1338	109	1447
2023 Marzo	1369	77	1446
2023 Febrero	1142	75	1217
2023 Enero	936	43	979
2022 Diciembre	965	72	1037
2022 Noviembre	1551	62	1613
2022 Octubre	1259	86	1345
2022 Septiembre	1166	61	1227
2022 Agosto	962	60	1022
2022 Julio	764	63	827
2022 Junio	863	59	922
2022 Mayo	974	50	1024
2022 Abril	907	72	979
2022 Marzo	914	66	980
2022 Febrero	846	78	924
2022 Enero	745	55	800
2021 Diciembre	841	55	896
2021 Noviembre	1162	67	1229
2021 Octubre	1179	105	1284
2021 Septiembre	948	77	1025
2021 Agosto	938	62	1000
2021 Julio	913	43	956
2021 Junio	1003	90	1093
2021 Mayo	1138	105	1243
2021 Abril	1622	161	1783
2021 Marzo	1213	132	1345
2021 Febrero	928	73	1001
2021 Enero	796	58	854
2020 Diciembre	841	101	942
2020 Noviembre	1086	109	1195
2020 Octubre	1167	194	1361
2020 Septiembre	867	43	910
2020 Agosto	801	48	849
2020 Julio	808	28	836
2020 Junio	906	66	972
2020 Mayo	1047	77	1124
2020 Abril	1003	56	1059
2020 Marzo	1030	57	1087
2020 Febrero	1125	58	1183
2020 Enero	904	68	972
2019 Diciembre	817	58	875
2019 Noviembre	1150	74	1224
2019 Octubre	1297	67	1364
2019 Septiembre	1251	68	1319
2019 Agosto	861	54	915
2019 Julio	886	74	960
2019 Junio	995	91	1086
2019 Mayo	1156	146	1302
2019 Abril	1115	139	1254
2019 Marzo	815	56	871
2019 Febrero	770	91	861
2019 Enero	593	34	627
2018 Diciembre	586	36	622
2018 Noviembre	909	64	973
2018 Octubre	1038	65	1103
2018 Septiembre	782	45	827
2018 Agosto	699	58	757
2018 Julio	585	40	625
2018 Junio	700	30	730
2018 Mayo	947	40	987
2018 Abril	626	40	666
2018 Marzo	584	21	605
2018 Febrero	429	20	449
2018 Enero	321	15	336
2017 Diciembre	332	14	346
2017 Noviembre	575	11	586
2017 Octubre	608	22	630
2017 Septiembre	477	16	493
2017 Agosto	440	25	465
2017 Julio	472	30	502
2017 Junio	717	41	758
2017 Mayo	735	18	753
2017 Abril	802	57	859
2017 Marzo	863	46	909
2017 Febrero	763	42	805
2017 Enero	362	19	381
2016 Diciembre	353	14	367
2016 Noviembre	699	40	739
2016 Octubre	599	29	628
2016 Septiembre	579	53	632
2016 Agosto	381	24	405
2016 Julio	220	21	241
2016 Junio	268	32	300
2016 Mayo	273	28	301
2016 Abril	280	33	313
2016 Marzo	179	22	201
2016 Febrero	159	19	178
2016 Enero	96	14	110
2015 Diciembre	109	16	125
2015 Noviembre	207	31	238
2015 Octubre	211	35	246
2015 Septiembre	152	17	169
2015 Agosto	135	8	143
2015 Julio	145	7	152
2015 Junio	112	10	122
2015 Mayo	143	7	150
2015 Abril	113	15	128
2015 Marzo	126	4	130
2015 Febrero	115	1	116
2015 Enero	60	3	63
2014 Diciembre	74	3	77
2014 Noviembre	104	4	108
2014 Octubre	131	2	133
2014 Septiembre	113	3	116
2014 Agosto	56	1	57
2014 Julio	98	4	102
2014 Junio	123	0	123
2014 Mayo	68	3	71
2014 Abril	96	2	98
2014 Marzo	52	1	53
2014 Febrero	71	1	72
2014 Enero	61	0	61
2013 Diciembre	59	3	62
2013 Noviembre	74	4	78
2013 Octubre	112	3	115
2013 Septiembre	61	11	72
2013 Agosto	76	6	82
2013 Julio	44	1	45
2001 Marzo	1311	0	1311

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter