Avances en la etiopatogenia y en el manejo del hiperparatiroidismo secundario*
Advances in the etiopatogeny and treatment of secondary hyperparathyroidism
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Este estado determina la aparición de un conjunto de cambios hormonales y metabólicos como son las alteraciones en el metabolismo de la vitamina D, del calcio, del fósforo, de la hormona paratiroidea (PTH) y del equilibrio ácido base. Todo ello origina múltiples estímulos a la glándula paratiroidea, contribuyendo al desarrollo del hiperparatiroidismo secundario en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El calcitriol se sintetiza a partir de 25 (OH) vit D<span class="elsevierStyleInf">3</span> bajo la acción de la enzima 1 alfa hidroxilasa, fundamentalmente a nivel del túbulo distal renal. En la insuficiencia renal su concentración disminuye de forma progresiva, a medida que se reducen el número de células renales funcionantes que la sintetizan. Es importante que los niveles de sustrato (25(OH) vit D<span class="elsevierStyleInf">3</span>) se mantengan dentro de la normalidad, no sólo para disponer de suficiente sustrato, sino también por la capacidad que tiene de regular su propia hidroxilación. La deficiencia del calcitriol tiene como consecuencia la disminución de la absorción intestinal de calcio, una resistencia esquelética a la acción de la PTH y un descenso del número de receptores paratiroideos de la vitamina D (VDR); este último hecho conlleva una desinhibición del control genético de la síntesis de parathormona<span class="elsevierStyleSup">2,3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otro factor implicado en el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario es la hiperfosforemia, que disminuye la hidroxilación del 25 (OH) vit D<span class="elsevierStyleInf">3</span> y favorece la hipocalcemia, estimulando la síntesis y secreción de PTH. Además, la hiperfosforemia actúa directamente sobre la célula paratiroidea estimulando la síntesis de PTH y la proliferación de las células paratiroideas<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las alteraciones en el metabolismo de la vitamina D y la hiperfosforemia coexisten con alteraciones en el mecanismo de regulación de la PTH por el calcio. En 1993 se describió por primera vez el sensor-receptor de calcio (CaSR), que consta de siete dominios transmembrana con una gran región aminoterminal extracelular y que se localiza en células paratiroideas, riñón y hueso<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Este sensor-receptor de calcio es inespecífico y reconoce otros iones como magnesio, aluminio, galio y también moléculas complejas como la neomicina y la gentamicina. En la insuficiencia renal crónica hay una disminución de la sensibilidad al calcio porque hay una reducción de la expresión del CaSR, disminuyendo el número de receptores en la membrana hasta un 60%. Entre los posibles factores que regulan la expresión del CaSR (uremia, fósforo, calcio sérico, calcitriol y aluminio) parece ser el fósforo el de mayor importancia<span class="elsevierStyleSup">2,3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a la regulación de la síntesis y liberación de PTH, se sabe que la concentración de calcio sérico regula la liberación aguda de la hormona almacenada por interacción con el receptor-sensor de calcio situado en la superficie de las células paratiroideas. La síntesis de parathormona a medio-largo plazo depende no sólo del calcio, sino también del fósforo y la vitamina D, la cual actúa a través de un receptor nuclear específico. En cuanto a la regulación a más largo plazo, donde ya aparecen procesos de hiperplasia e hipertrofia de la glándula, la hiperfosforemia parece ser el mecanismo de mayor importancia, si bien la vitamina D y el calcio podrían también estar implicados.</p><p class="elsevierStylePara">El calcio y el fósforo modifican la síntesis de PTH a nivel postrascripcional. El calcio bajo y el fósforo elevado aumentan la estabilidad del ARN mensajero de la PTH, lo que se traduce en una mayor concentración de la hormona<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Hay otra serie de factores adicionales que pueden influir en la regulación de los niveles de parathormona, entre ellos: la edad, los niveles de magnesio y aluminio, la acidosis metabólica y los estrógenos.</p><p class="elsevierStylePara">PAPEL DE LA PROLIFERACION CELULAR EN LA APARICION DEL HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO IRREVERSIBLE</p><p class="elsevierStylePara">Las alteraciones en la regulación de la función de la célula paratiroidea antes mencionadas coinciden con una mayor proliferación de las células paratiroideas. Esta proliferación es en primer término difusa y de carácter policlonal, pero luego, a medida que el hiperparatiroidismo avanza, pasa a ser más localizada y progresivamente monoclonal con una única función casi autónoma, la síntesis de PTH<span class="elsevierStyleSup">6</span>. La expresión morfológica de estos cambios es la hiperplasia nodular de paratiroides, la que, a diferencia de la hiperplasia difusa, se caracteriza por una pérdida de la arquitectura lobular normal y por un incremento en el número de nódulos celulares de origen monoclonal rodeados de bandas fibrosas<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Si entendemos como alteración genética al cambio o cambios que determinan el paso de un estado de la glándula paratiroides a otro, podríamos definir la hiperplasia difusa como aquélla donde la alteración genética no ha ocurrido todavía, debiéndose la hiperplasia a factores externos, y donde la glándula todavía tiene la capacidad de revertir completamente desde la perspectiva morfológica, molecular y funcional. Una vez que ocurre la alteración genética, los siguientes estadios que observaríamos serían reflejo del paso de la policlonalidad a monoclonalidad, con una progresiva aparición de nodularidad<span class="elsevierStyleSup">7,8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Hasta la fecha, el análisis de factores que intervienen en la evolución del hiperparatiroidismo secundario ha demostrado que los genes implicados en la génesis y evolución de hiperparatiroidismo primario no parecen condicionar la aparición de monoclonalidad en el hiperparatiroidismo secundario. Además, la gran acumulación de anomalías en forma de ganancias o pérdidas de material genético en hiperplasias secundarias de origen renal son diferentes a las encontradas en el hiperparatiroidismo primario. Estas anomalías incluyen aberraciones numéricas y otras muchas alteraciones recurrentes en las glándulas analizadas. Muchas de las zonas alteradas contienen genes supresores de tumores y oncogenes que podrían estar implicados en la aparición de nodularidad. Por lo tanto, la información de la que disponemos parece indicar que el hiperparatiroidismo secundario tendría un origen más poligénico, en contraste con lo que ocurre en el hiperparatiroidismo primario<span class="elsevierStyleSup">8,9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">MANEJO DEL HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO</p><p class="elsevierStylePara">La complejidad e irreversibilidad en la evolución del hiperparatiroidismo secundario obliga a tomar medidas preventivas precoces para evitar la proliferación de las células paratiroideas y los cambios que se producen en las mismas. El objetivo que se debe alcanzar es la prevención del hiperparatiroidismo secundario en fase prediálisis para evitar su progresión irreversible en la fase de diálisis. Esto implica cambiar el concepto extendido de que el hiperparatiroidismo es parte de la evolución normal de la insuficiencia renal crónica. Es fundamental realizar un tratamiento precoz de las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo, así como resaltar el riesgo que conlleva mantener de forma prolongada niveles de PTH mayores de 400-500 pg/ml.</p><p class="elsevierStylePara">Para ello es necesario asesorar en fases iniciales a los pacientes, con el objeto de familiarizarlos con el cumplimiento de una dieta con aporte nutricional adecuado, pero evitando el exceso de fósforo. Además, es necesario enfatizar la necesidad de mantener un adecuado aporte de vitamina D y de calcio y corregir la acidosis metabólica, factores que también influyen en la regulación de la PTH. Sin embargo, a pesar de todo lo mencionado, existen importantes limitaciones en el manejo del hiperparatiroidismo secundario, algunas debidas a ineficacia de los fármacos y otras al uso inadecuado de los mismos<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el horizonte terapéutico se vislumbran nuevos fármacos como los nuevos metabolitos de la vitamina D (paricalcitol y doxecalciferol), los nuevos captores de fósforo (sevelamer y probablemente el carbonato de lantano), y los calciomiméticos, que seguramente permitan, desde distintas perspectivas, un abordaje más apropiado del hiperparatiroidismo secundario. No obstante, independientemente de estos avances, el manejo de este cuadro clínico seguirá siendo complejo. Es necesario aprender de la experiencia de las dos últimas décadas, en las que pese a contar con fármacos muy potentes como el calcitriol y el alfacalcidiol hemos tenido muchas limitaciones y cometido muchos errores en el manejo del hiperparatiroidismo secundario, en muchos casos por un tratamiento tardío y poco individualizado de esta alteración<span class="elsevierStyleSup">3,10</span>. La irreversibilidad y los cambios genéticos asociados a una proliferación excesiva de la glándula obligan a un control precoz del hiperparatiroidismo secundario de la insuficiencia renal crónica.</p><p class="elsevierStylePara">AGRADECIMIENTOS</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Los estudios sobre osteodistrofia renal e hiperparatiroidismo secundario han sido parcialmente financiados por los proyectos FIS 00/0008-02, 01/0294 y la Sociedad Española de Nefrología. Iñigo Santamaría es titular de un contrato de investigación FIS (00/3161).</span></p>" "pdfFichero" => "70v11n05a13034524pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cell biology of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure." 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Información del artículo
ISSN: 11328460Idioma original: Español
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| 2022 Agosto | 60 | 31 | 91 |
| 2022 Julio | 65 | 26 | 91 |
| 2022 Junio | 70 | 21 | 91 |
| 2022 Mayo | 68 | 25 | 93 |
| 2022 Abril | 72 | 34 | 106 |
| 2022 Marzo | 113 | 24 | 137 |
| 2022 Febrero | 105 | 18 | 123 |
| 2022 Enero | 91 | 38 | 129 |
| 2021 Diciembre | 84 | 20 | 104 |
| 2021 Noviembre | 165 | 37 | 202 |
| 2021 Octubre | 159 | 46 | 205 |
| 2021 Septiembre | 149 | 34 | 183 |
| 2021 Agosto | 110 | 23 | 133 |
| 2021 Julio | 121 | 37 | 158 |
| 2021 Junio | 146 | 58 | 204 |
| 2021 Mayo | 174 | 95 | 269 |
| 2021 Abril | 371 | 88 | 459 |
| 2021 Marzo | 194 | 38 | 232 |
| 2021 Febrero | 136 | 29 | 165 |
| 2021 Enero | 136 | 17 | 153 |
| 2020 Diciembre | 158 | 26 | 184 |
| 2020 Noviembre | 195 | 41 | 236 |
| 2020 Octubre | 122 | 35 | 157 |
| 2020 Septiembre | 196 | 55 | 251 |
| 2020 Agosto | 161 | 18 | 179 |
| 2020 Julio | 148 | 31 | 179 |
| 2020 Junio | 129 | 28 | 157 |
| 2020 Mayo | 173 | 43 | 216 |
| 2020 Abril | 155 | 45 | 200 |
| 2020 Marzo | 213 | 31 | 244 |
| 2020 Febrero | 165 | 30 | 195 |
| 2020 Enero | 164 | 72 | 236 |
| 2019 Diciembre | 162 | 44 | 206 |
| 2019 Noviembre | 218 | 37 | 255 |
| 2019 Octubre | 316 | 70 | 386 |
| 2019 Septiembre | 393 | 54 | 447 |
| 2019 Agosto | 199 | 48 | 247 |
| 2019 Julio | 332 | 67 | 399 |
| 2019 Junio | 346 | 84 | 430 |
| 2019 Mayo | 374 | 102 | 476 |
| 2019 Abril | 386 | 72 | 458 |
| 2019 Marzo | 212 | 59 | 271 |
| 2019 Febrero | 228 | 46 | 274 |
| 2019 Enero | 142 | 31 | 173 |
| 2018 Diciembre | 191 | 29 | 220 |
| 2018 Noviembre | 352 | 58 | 410 |
| 2018 Octubre | 458 | 57 | 515 |
| 2018 Septiembre | 349 | 47 | 396 |
| 2018 Agosto | 212 | 11 | 223 |
| 2018 Julio | 288 | 14 | 302 |
| 2018 Junio | 280 | 18 | 298 |
| 2018 Mayo | 287 | 18 | 305 |
| 2018 Abril | 265 | 15 | 280 |
| 2018 Marzo | 255 | 10 | 265 |
| 2018 Febrero | 214 | 11 | 225 |
| 2018 Enero | 250 | 8 | 258 |
| 2017 Diciembre | 232 | 3 | 235 |
| 2017 Noviembre | 405 | 7 | 412 |
| 2017 Octubre | 412 | 11 | 423 |
| 2017 Septiembre | 317 | 9 | 326 |
| 2017 Agosto | 260 | 5 | 265 |
| 2017 Julio | 262 | 16 | 278 |
| 2017 Junio | 476 | 4 | 480 |
| 2017 Mayo | 471 | 20 | 491 |
| 2017 Abril | 554 | 10 | 564 |
| 2017 Marzo | 566 | 20 | 586 |
| 2017 Febrero | 692 | 15 | 707 |
| 2017 Enero | 301 | 7 | 308 |
| 2016 Diciembre | 330 | 6 | 336 |
| 2016 Noviembre | 501 | 15 | 516 |
| 2016 Octubre | 418 | 24 | 442 |
| 2016 Septiembre | 522 | 76 | 598 |
| 2016 Agosto | 527 | 84 | 611 |
| 2016 Julio | 404 | 35 | 439 |
| 2016 Junio | 408 | 60 | 468 |
| 2016 Mayo | 359 | 57 | 416 |
| 2016 Abril | 411 | 76 | 487 |
| 2016 Marzo | 348 | 53 | 401 |
| 2016 Febrero | 270 | 49 | 319 |
| 2016 Enero | 248 | 46 | 294 |
| 2015 Diciembre | 192 | 29 | 221 |
| 2015 Noviembre | 240 | 38 | 278 |
| 2015 Octubre | 242 | 35 | 277 |
| 2015 Septiembre | 174 | 27 | 201 |
| 2015 Agosto | 175 | 21 | 196 |
| 2015 Julio | 136 | 17 | 153 |
| 2015 Junio | 134 | 5 | 139 |
| 2015 Mayo | 118 | 14 | 132 |
| 2015 Abril | 36 | 13 | 49 |
| 2015 Marzo | 33 | 3 | 36 |
| 2015 Febrero | 23 | 7 | 30 |
| 2015 Enero | 21 | 5 | 26 |
| 2014 Diciembre | 27 | 2 | 29 |
| 2014 Noviembre | 31 | 4 | 35 |
| 2014 Octubre | 47 | 3 | 50 |
| 2014 Septiembre | 37 | 4 | 41 |
| 2014 Agosto | 36 | 1 | 37 |
| 2014 Julio | 45 | 6 | 51 |
| 2014 Junio | 30 | 2 | 32 |
| 2014 Mayo | 27 | 3 | 30 |
| 2014 Abril | 26 | 1 | 27 |
| 2014 Marzo | 31 | 1 | 32 |
| 2014 Febrero | 27 | 2 | 29 |
| 2014 Enero | 37 | 2 | 39 |
| 2013 Diciembre | 26 | 5 | 31 |
| 2013 Noviembre | 33 | 4 | 37 |
| 2013 Octubre | 32 | 6 | 38 |
| 2013 Septiembre | 18 | 4 | 22 |
| 2013 Agosto | 15 | 7 | 22 |
| 2013 Julio | 21 | 1 | 22 |
| 2002 Junio | 613 | 0 | 613 |
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