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Importancia del IGF-I en el metabolismo óseo
Importance of IGF-1 in bone metabolism
P. Mezquita Raya, M. Muñoz Torres
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el gen del IGF-I se localiza en el cromosoma 12 y est&#225; formado por 6 exones y 5 intrones que incluyen m&#225;s de 80 kb de ADN cromos&#243;mico<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Este gen codifica un polip&#233;ptido de cadena simple formado por 70 amino&#225;cidos estructurados en 4 dominios&#46; Los dominios A&#44; B y C son similares a la proinsulina y el dominio D es el que le confiere elevada afinidad por los dos tipos de receptores espec&#237;ficos para IGF&#46; El receptor tipo I &#40;IGF-IR&#41; es similar en estructura y funci&#243;n al receptor insul&#237;nico&#44; pero presenta mayor afinidad por IGF-I que por IGF-II e insulina<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El receptor tipo II es un receptor monom&#233;rico con mayor afinidad por IGF-II e incapacidad de uni&#243;n a la insulina&#46; La mayor parte de las acciones biol&#243;gicas del IGF son mediadas por IGF-IR&#46; Este receptor controla la proliferaci&#243;n celular por tres mecanismos distintos&#58; incrementa la actividad mitog&#233;nica&#44; estimula la diferenciaci&#243;n e inhibe la apoptosis celular<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el medio extracelular&#44; IGF-I se une a una familia de prote&#237;nas transportadoras &#40;<span class="elsevierStyleItalic">IGF-binding proteins</span>&#44; IGFBP&#41; de las que se han descrito seis tipos distintos &#40;IGFBP 1 a 6&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Estas prote&#237;nas presentan una estructura similar&#44; con una homolog&#237;a en su secuencia mayor del 50&#37;&#46; M&#225;s del 75&#37; del IGF-I circulante es transportado en un complejo formado por la IGFBP3&#44; la IGFBP con mayor peso molecular&#44; y una glucoprote&#237;na producida por el h&#237;gado denominada subunidad &#225;cido-l&#225;bil<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Las otras IGFBP son de menor tama&#241;o que la IGFBP3&#44; se encuentran relativamente insaturadas y pueden atravesar la membrana capilar<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Una peque&#241;a fracci&#243;n del IGF-I s&#233;rico&#44; inferior al 1&#37;&#44; circula en su forma libre y se han identificado otras prote&#237;nas transportadoras de IGF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">IGFBP-related proteins</span>&#41; pero&#44; actualmente&#44; no se encuentran establecidas sus funciones en este complejo sistema&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por ultimo&#44; se ha identificado un grupo de enzimas &#40;IGFBP <span class="elsevierStyleItalic">proteases</span>&#41; que rompen las IGFBP en fragmentos de menor peso molecular y liberan del complejo transportador al IGF-I<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Estas proteasas act&#250;an en tejidos espec&#237;ficos&#44; en el espacio extracelular o en el torrente circulatorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; el sistema del IGF est&#225; compuesto por los ligandos &#40;IGF-I e IGF-II&#41;&#44; receptores &#40;IGFI-R e IGFII-R&#41;&#44; prote&#237;nas de transporte &#40;IGFBP-1 a 6&#41; y las proteasas&#46; Estos componentes modulan de forma &#243;rgano-espec&#237;fica la acci&#243;n del IGF en cada tejido&#46; Cualquiera de estos componentes es potencialmente importante para el dise&#241;o de terapias que incrementen o bloqueen la actividad biol&#243;gica de la IGF-I&#46;</p><p class="elsevierStylePara">REGULACION DE LA PRODUCCION DEL IGF-I</p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s del 75&#37; de la concentraci&#243;n s&#233;rica del IGF-I es producida por el h&#237;gado<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; El esqueleto es la segunda fuente de IGF-I&#44; tanto por la s&#237;ntesis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> &#40;por las c&#233;lulas &#243;seas&#41; como por la liberaci&#243;n de IGF-I atrapado en la matriz proteica&#44; que ocurre durante la fase de resorci&#243;n&#46; Los principales factores reguladores de la s&#237;ntesis de IGF-I son la secreci&#243;n de hormona de crecimiento &#40;GH&#41; y el estado nutricional<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; En esta l&#237;nea&#44; la concentraci&#243;n s&#233;rica del IGF-I ha sido utilizada cl&#237;nicamente como un marcador subrogado del estatus de GH en diversas enfermedades&#44; como el d&#233;ficit de GH &#40;DGH&#41; y la acromegalia&#44; ya que refleja la secreci&#243;n hipofisaria de GH&#46; Adem&#225;s&#44; diversos estados catab&#243;licos &#40;inmovilizaci&#243;n prolongada&#44; sepsis&#44; desnutrici&#243;n proteico-cal&#243;rica&#44; etc&#46;&#41; limitan la s&#237;ntesis del IGF&#44; habi&#233;ndose demostrado que un per&#237;odo de ayuno en voluntarios sanos es capaz de disminuir la concentraci&#243;n s&#233;rica del IGF-I al 50&#37;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra situaci&#243;n que se ha relacionado con una alteraci&#243;n de la s&#237;ntesis y acci&#243;n del IGF-I es el envejecimiento<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Desde el nacimiento&#44; el IGF-I aumenta de forma progresiva consiguiendo un pico m&#225;ximo en la pubertad&#46; Posteriormente&#44; presenta una reducci&#243;n progresiva relacionada con la edad que se debe a la disminuci&#243;n de los pulsos de GHRH y a descenso de la producci&#243;n de esteroides sexuales&#46; Adem&#225;s&#44; las funciones de IGF-I en el tejido &#243;seo pueden alterarse en otras situaciones patol&#243;gicas como son las enfermedades tiroideas&#44; las descompensaciones diab&#233;ticas&#44; el tratamiento con glucocorticoides&#44; etc&#46;&#44; tanto por disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis como por aumento de la producci&#243;n de factores inhibidores&#44; entre los que destacan las IGFBP 1 y 4<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La s&#237;ntesis del IGF-I por las c&#233;lulas osteobl&#225;sticas esta regulada por factores sist&#233;micos y locales&#46; Las principales hormonas que act&#250;an sobre el tejido &#243;seo tienen efectos significativos sobre la producci&#243;n esquel&#233;tica del IGF-I&#46; As&#237;&#44; se ha demostrado que los efectos anab&#243;licos de la PTH son mediados por un incremento de la producci&#243;n local del IGF-I<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Los glucocorticoides inducen una disminuci&#243;n transcripcional del IGF-I<span class="elsevierStyleSup">13</span> y el estradiol tiene un efecto contrario<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; De igual forma&#44; otros factores de crecimiento y citocinas&#44; como la prostaglandina E y las prote&#237;nas morfogeneticas &#243;seas &#40;BMP&#41; 2 y 7&#44; aumentan la producci&#243;n local del IGF-I<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">EFECTOS DEL IGF-I EN EL TEJIDO OSEO&#58; ESTUDIOS <span class="elsevierStyleItalic">IN VITRO</span> Y MODELOS ANIMALES</p><p class="elsevierStylePara">El IGF-I es el factor de crecimiento m&#225;s abundante en el tejido &#243;seo&#44; tanto en su producci&#243;n como en su almacenamiento en la matriz proteica&#46; Su papel en la funci&#243;n de las c&#233;lulas de linaje osteobl&#225;stico est&#225; claramente establecido&#46; Act&#250;a de forma bimodal&#44; en una primera fase es un mit&#243;geno autocrino preosteobl&#225;stico que estimula la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n&#46; Posteriormente se produce un segundo pico en el que estimula la acci&#243;n del osteoblasto diferenciado&#44; potenciando la formaci&#243;n y mineralizaci&#243;n de la matriz y disminuyendo la degradaci&#243;n del col&#225;geno<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; En esta fase&#44; parte del IGF-I producido queda atrapado en la matriz &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; As&#237; como hay una evidencia consistente del efecto de la IGF-I en osteoblastos&#44; la funci&#243;n del IGF-I en la osteoclastog&#233;nesis no ha sido a&#250;n esclarecida&#46; Diversos estudios realizados muestran que el IGF-I estimula la formaci&#243;n de osteoclastos a partir de c&#233;lulas precursoras mononucleares y la actividad de osteoclastos preexistentes<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes demuestran que el IGF-I act&#250;a en osteoclastos de forma indirecta&#44; por medio de factores producidos por el osteoblasto<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de manipulaci&#243;n gen&#233;tica realizados en animales muestran que la alteraci&#243;n en la producci&#243;n del IGF-I o de su receptor se traduce en un descenso de la densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41;&#46; Asimismo&#44; la sobreexpresi&#243;n de IGF-I o la administraci&#243;n ex&#243;gena producen un aumento de la masa &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Este conjunto de evidencias se&#241;alan un papel anab&#243;lico en el hueso&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de estos estudios mostraron incremento tanto en los &#237;ndices de formaci&#243;n como de resorci&#243;n &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">EFECTOS DEL IGF-I EN EL TEJIDO OSEO&#58; ESTUDIOS EN SERES HUMANOS</p><p class="elsevierStylePara">Existen diversas enfermedades en las que la producci&#243;n del IGF-I est&#225; alterada y&#44; por tanto&#44; tambi&#233;n su acci&#243;n sobre el hueso&#46; Estas enfermedades son la DGH&#44; el d&#233;ficit del receptor de GH o s&#237;ndrome de Laron &#40;DRGH&#41; y la acromegalia&#46; Como hemos mencionado anteriormente&#44; la concentraci&#243;n s&#233;rica del IGF-I ha sido utilizada cl&#237;nicamente como un marcador subrogado del estatus de GH en estas enfermedades&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> D&#201;FICIT DE HORMONA DE CRECIMIENTO</p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios muestran un descenso de la DMO en pacientes con DGH&#46; Colao et al estudiaron a 101 pacientes DGH y 35 controles sanos en los que encontraron una disminuci&#243;n significativa de la masa &#243;sea y alteraciones del remodelado &#243;seo en pacientes con DGH intenso o muy intenso&#44; independiente de otras alteraciones hormonales hipofisarias<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; De igual forma&#44; se han publicado diversos estudios que apoyan un aumento del riesgo de fractura en pacientes DGH&#46; W&#252;ster et al compararon los resultados del estudio KIMS&#44; un amplio estudio de f&#225;rmaco-vigilancia realizado en 2&#46;084 pacientes con varios tipos de enfermedad hipofisaria&#44; con el estudio EVOS&#44; un estudio poblacional de la prevalencia de fractura vertebral realizado en 1&#46;176 individuos La prevalencia de fractura fue 2&#44;66 veces superior en los pacientes con enfermedad hipofisaria y el incremento del riesgo de fractura se atribuy&#243; m&#225;s a DGH que a otras enfermedades hipofisarias o sus tratamientos sustitutivos<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> D&#201;FICIT DEL RECEPTOR DE HORMONA DE CRECIMIENTO</p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad rara&#44; autos&#243;mica recesiva&#44; que determina un defecto del receptor de GH&#44; caracterizada por las manifestaciones cl&#237;nicas del DGH pero con niveles s&#233;ricos de GH normales o elevados y deficiencia marcada del IGF e IGFBP<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Esta enfermedad es un modelo de estudio de las alteraciones que produce el d&#233;ficit aislado del IGF-I&#46; Bachrach et al estudiaron a 11 adultos diagnosticados de DRGH y 11 controles sanos&#46; Los pacientes con DRGH presentaron descenso significativo de la masa &#243;sea&#44; reducci&#243;n de la conectividad trabecular en el estudio histomorfom&#233;trico y aumento de marcadores de resorci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> ACROMEGALIA</p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios han mostrado un aumento de los marcadores de remodelado&#44; tanto de formaci&#243;n como de resorci&#243;n &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">25-27</span>&#46; Sin embargo&#44; los resultados en relaci&#243;n a la masa &#243;sea no han sido concluyentes&#46; Mientras la DMO cortical est&#225; incrementada en la mayor&#237;a de los estudios&#44; se han publicado resultados de DMO lumbar baja&#44; normal o elevada&#46; Estas diferencias se explican por el distinto grado de afectaci&#243;n de otros ejes hormonales hipofisarios en los pacientes acromeg&#225;licos&#46; As&#237;&#44; los estudios que han considerado el estatus gonadal&#44; muestran un aumento significativo de la DMO lumbar en los pacientes eugonadales y niveles normales o descendidos en pacientes hipogonadales<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aparte de estas enfermedades en las que hay una alteraci&#243;n claramente establecida de la producci&#243;n o acci&#243;n del IGF-I&#44; la concentraci&#243;n s&#233;rica del IGF-I se ha relacionado con la DMO en otras situaciones&#46; Diversos estudios transversales apoyan la relaci&#243;n de la concentraci&#243;n s&#233;rica del IGF-I y la DMO en mujeres postmenop&#225;usicas&#46; As&#237;&#44; Langlois et al encontraron una asociaci&#243;n significativa en 425 mujeres &#40;edad&#58; 72 a 94 a&#241;os&#41; del estudio Framingham<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; De igual forma&#44; Barret-Connor et al publicaron una relaci&#243;n similar en 455 mujeres &#40;mayores de 54 a&#241;os&#41; del estudio Rancho Bernardo<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Recientemente&#44; se han publicado los resultados de dos estudios prospectivos&#44; SOF y OFELY&#44; que han reportado un incremento significativo del riesgo de fractura osteopor&#243;tica&#44; independiente de la DMO&#44; en mujeres con concentraciones bajas del IGF-I<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; Estos hallazgos han sido confirmados en nuestra poblaci&#243;n&#46; En un estudio transversal realizado en 154 mujeres postmenop&#225;usicas sanas atendidas en nuestra unidad&#44; encontramos una disminuci&#243;n significativa de la concentraci&#243;n s&#233;rica del IGF-I tanto en mujeres con criterios densitom&#233;tricos de osteoporosis &#40;95 &#177; 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Recientemente se han realizado importantes avances en el conocimiento de su acci&#243;n y regulaci&#243;n que sugieren que el IGF-I no solo es importante en el mantenimiento de la masa &#243;sea&#44; sino que tambi&#233;n puede influir en aspectos cualitativos del tejido &#243;seo&#46; Estos hallazgos se&#241;alan que la determinaci&#243;n de los niveles s&#233;ricos de IGF-I puede mejorar los m&#233;todos actuales de evaluaci&#243;n del riesgo de fractura&#44; aparte del potencial del IGF-I como tratamiento anab&#243;lico &#243;seo&#46; Sin embargo&#44; aunque estas l&#237;neas de evidencia sugieren un papel crucial de IGF-I en la fisiolog&#237;a esquel&#233;tica&#44; contin&#250;a sin dilucidarse como aplicar este conocimiento a pacientes con osteoporosis&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 11328460
Idioma original: Español
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