Captesina K: un nuevo blanco molecular en el tratamiento de la resorción ósea aumentada
Cathepsin K: a new molecular target in the treatment of increased bone resorption
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Esta resorción puede ser generalizada a nivel del esqueleto (como en la osteoporosis o en la enfermedad de Paget multiostótica) o localizada (como en las metástasis óseas).</p><p class="elsevierStylePara">La resorción ósea puede ser dividida en dos procesos básicos: 1) la solubilización del mineral óseo, y 2) la degradación de la matriz ósea. Mientras que la solubilización del mineral óseo depende de la producción de ácido por el osteoclasto, la degradación de la matriz ósea depende de la actividad de proteasas. En la resorción ósea han sido implicadas dos clases principales de proteasas.</p><p class="elsevierStylePara">1) Las cisteíno-proteasas.</p><p class="elsevierStylePara">2) Las metaloproteasas de matriz (MMP). Las cisteíno-proteasas lisosomales pueden degradar eficientemente el colágeno tipo I, principal componente proteico de la matriz ósea, a pH ácido<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Las catepsinas L y B pueden clivar en las extensiones no helicoidales del telopéptido de colágeno, que lleva a la desnaturalización de las fibras de colágeno a pH ácido, y después es rápidamente degradado a péptidos de bajo peso molecular<span class="elsevierStyleSup">2</span>. La laguna de resorción por debajo de osteoclasto que reabsorbe activamente presenta un pH entre 4 y 5<span class="elsevierStyleSup">3</span> que garantiza el medio catalítico óptimo para las proteasas acídicas lisosomales. Varios estudios bioquímicos y ultraestructurales han demostrado que las catepsinas son realmente secretadas a la laguna de resorción<span class="elsevierStyleSup">4</span> y que la degradación proteolítica de la matriz ósea tiene lugar a ese nivel. La participación de cisteíno-proteasas en la resorción ósea también ha sido demostrada en experimentos que utilizaron inhibidores específicos de cisteíno-proteasas<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">CATEPSINA K</p><p class="elsevierStylePara">Hasta hace muy poco se pensaba que las catepsinas L y B eran las responsables de la principal actividad de cisteíno-proteasa de los osteoclastos, por lo que se desarrollaron esfuerzos para diseñar inhibidores de la catepsina L como agentes terapéuticos para la osteoporosis<span class="elsevierStyleSup">7</span>. En 1994 se identificó en conejos una nueva cisteíno-proteasa expresada predominantemente en el osteoclasto denominada OC2<span class="elsevierStyleSup">8</span>. El homólogo humano de la OC2 fue clonado en diversos laboratorios y se le dio diferentes nombres<span class="elsevierStyleSup">9-12</span>, y, finalmente, se designó a esta proteasa como catepsina K.</p><p class="elsevierStylePara">La catepsina K (EC 3.4.22.38) pertenece a la familia de la papaína de cisteíno proteasas y constituye la proteasa predominante del osteoclasto. Hasta el presente se conocen al menos 12 cisteíno-proteasas humanas pertenecientes a la familia de la papaína, cuyas secuencias se han obtenido (catepsinas B, L, H, S, O, K C, W, F, V(L2), Z(X) y bleomicina hidrolasa). Varias de estas nuevas enzimas tienen una distribución tisular restringida, lo que implica funciones celulares específicas. Utilizando un análisis de <span class="elsevierStyleItalic"> Northen Blot</span> en células de osteoclastoma se evidenció que los transcriptos de catepsina K estaban presentes al menos en 50 a 100 veces con relación a los transcriptos de las catepsinas L y S<span class="elsevierStyleSup">13</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La catepsina K es altamente activa contra proteínas de matriz, como los colágenos tipo I y II y es la primera catepsina descrita capaz de clivar la triple hélice de colágeno dentro de la parte helicoidal intacta de la molécula<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Recientes estudios microscópicos de inmunoluminiscencia e inmunofluorescencia han demostrado la presencia de catepsina K en el borde rugoso de los osteoclastos y en las lagunas de resorción de la superficie ósea<span class="elsevierStyleSup">15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Para evaluar la contribución de la catepsina K en la resorción ósea mediada por osteclastos, Inui et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> utilizaron oligodesoxinucleótidos (S-ODN) antisentido de catepsina K. Así cultivaron osteoclastos de conejo sobre cortes de dentina durante 24 horas en presencia o ausencia de S-ODN, administrando como elementos portadores liposomas policatiónicos. El<br></br> S-ODN antisentido inhibió la formación de lagunas de resorción osteoclástica de una manera concentración dependiente. Los S-ODN con sentido o <span class="elsevierStyleItalic"> mismatch</span> no tuvieron efecto sobre el nivel de formación de lagunas. Estos autores también usaron un inhibidor no específico de cisteíno-proteasas, el E-64, que redujo la producción de lagunas de resorción de una manera similar dosis dependiente.</p><p class="elsevierStylePara">PICNODISOSTOSIS Y CATEPSINA K</p><p class="elsevierStylePara">La picnodisostosis (MIM 265800) es una displasia esclerosante ósea que se cree que afectó al pintor impresionista francés Henri de Toulouse-Lautrec (1864-1901)<span class="elsevierStyleSup">17</span>. Esta enfermedad se transmite en forma autosómica recesiva y existe consanguinidad de los padres en el 30% de los casos descritos. Desde su primera descripción en 1962 se han detectado más de 100 casos en 50 familias<span class="elsevierStyleSup">18</span> y parece ser especialmente común en Japón<span class="elsevierStyleSup">19</span>. La picnodisostosis se diagnostica por regla general en la primera infancia por una desproporcionada baja estatura y rasgos dismórficos que incluyen una prominencia frontooccipital, fontanela anterior y otras suturas craneales abiertas, cráneo relativamente grande, ángulo mandibular obtuso, paladar arqueado alto, maloclusión dental, proptosis y nariz puntiaguda<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Los dedos son cortos y con el extremo ensanchado por acroosteólisis o aplasia de las falanges terminales, con hipoplasia de las uñas y manos cortas y cuadradas. Finalmente, el tórax es estrecho y puede existir <span class="elsevierStyleItalic">pectus excavatum</span>, acompañado de cifoescoliosis e incremento de la lordosis lumbar. Las fracturas óseas son frecuentes especialmente en las extremidades. Desde el punto de vista radiológico, tiene características parecidas a la de las osteopetrosis como es la osteosclerosis generalizada. La radiografía lateral de cráneo muestra característicamente la base de cráneo esclerótica con los bordes de la órbita radiodensos y suturas craneales marcadamente abiertas. El estudio histopatológico muestra que la estructura del hueso cortical aparece como normal, a pesar de una disminución de la actividad osteoclástica y osteoblástica<span class="elsevierStyleSup">21</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El hecho más convincente del papel crítico de la catepsina K en el remodelado óseo dada por la demostración de que la picnodisostosis se produce por una deficiencia en la actividad de la catepsina K. Los osteoclastos de los pacientes con picnodisostosis exhiben acumulación de fibras de colágeno no digerido en sus lisosomas<span class="elsevierStyleSup">22</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Estudios de análisis de asociación localizaron el gen de la picnodisotosis al cromosoma humano 1q21 y, subsecuentemente, el intervalo genético se estrechó entre los marcadores D1S2612 y D1S2345. La secuencia expresada de este gen correspondía a la catepsina K, que también había sido mapeada en esa región cromosómica<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Se ha demostrado también que la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos de la catepsina K del ratón está altamente conservada con los homólogos de humanos, conejos y pollos a lo largo de la prorregión y de la enzima madura. Rood et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> estudiaron la organización genómica de la catepsina K humana. Ésta es similar a las de las catepsinas S y L; se extiende a lo largo de 12,1 kb de ácido desoxirribonucleico (ADN) genómico y está compuesto de 8 exones y 7 intrones. El análisis de la región de flanco 5' indica que este gen carece de las cajas canónicas TATA, AAT, y contiene múltiples potenciales sitios de regulación transcripcional. El fenotipo osteopetrótico de los pacientes con picnodisostosis fue confirmado en ratones transgénicos, a los cuales se les había producido disrupción del gen de la catepsina K<span class="elsevierStyleSup">25</span>.</p><p class="elsevierStylePara">INHIBIDORES NATURALES DE CATEPSINA K</p><p class="elsevierStylePara">La cistatina es una proteína con potente actividad inhibidora de las peptidasas, que fue hallada por primera vez en la clara de huevo de pollo a fines de la década de los años sesenta<span class="elsevierStyleSup">26</span>. Desde entonces las cistatinas se han constituido en una superfamilia de proteínas similares presentes en mamíferos, aves, peces, insectos, plantas y algunos protozoos. En la actualidad se conocen 12 parientes funcionales de la cistatina de pollo en humanos. El tipo 1 de cistatinas (A y B) son principalmente intracelulares, las cistatinas tipo 2 (C, D, E/M, F, G, S, SN, y SA) son extracelulares y las tipo 3 (L-y H kininógenos), son proteínas intravasculares. Todas las verdaderas cistatinas inhiben las cisteíno-proteasas de la familia de la papaína, entre ellas a la catepsina K.</p><p class="elsevierStylePara">INHIBIDORES SINTÉTICOS DE LA CATEPSINA K HUMANA</p><p class="elsevierStylePara">Distintas empresas farmacéuticas han elaborado inhibidores específicos de la catepsina K humana. Novartis Pharma ha desarrollado arilaminoetil amidas como inhibidores de esta cisteíno-proteasa con excelente especificidad con respecto a las catepsinas L y S<span class="elsevierStyleSup">27</span>. El AAE581 es el primero de esta nueva clase de inhibidores de la catepsina K, cuya administración es de una vez por día. Este producto que está en fase II, ha sido asociado con un 70% de reducción de la resorción ósea. En el programa de ensayos clínicos de fase II, un estudio doble ciego en 140 mujeres posmenopáusicas demostró una significativa reducción en los marcadores de resorción comparado con placebo (p < 0,001). La fase IIb de ensayos clínicos está proyectada para empezar a comienzos del año 2004.</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">Merck Frosst Centre for Therapeutic Research</span> de Canadá ha elaborado una nueva clase de inhibidores potentes y reversibles nopeptídicos biarílicos de catepsina K humana<span class="elsevierStyleSup">28</span>. La unión amida P2-P3 de un conocido dipéptido 1 aminoacetonitrilo fue remplazada por un anillo fenilo, que dio lugar a esta serie de compuestos biarílicos que retienen potencia contra la catepsina K, y muestran un mejor perfil de selectividad contra otras catepsinas. La modificación estructural dentro estas series resultó en la identificación del compuesto R-2, un potente inhibidor de la catepsina K (IC50 = 3 nM) que es selectivo contra la catepsina B (IC50 = 3950 nM) ,L (IC50 = 3725nM), y S (IC50 = 2010 nM). En un ensayo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, utilizando osteoclastos de conejo y hueso bovino, el compuesto R-2 inhibió la resorción ósea con una IC50 de 95 nM. Esta clase de inhibidores nopeptídicos nitrilo es poco probable que sea hidrolizada por cisteíno-proteasas. Es más, la inhibición de la catepsina K por el compuesto R-2 se mostró que era completamente reversible y aparentemente no tiempo-dependiente. Para demostrar la eficacia del compuesto R-2 <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>, se administró a monas <span class="elsevierStyleItalic">rhesus</span> ovariectiomizadas a 20 mg/Kg por boca una vez al día durante 8 días, midiendo la resorción ósea a través de un marcador de <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span> óseo urinario, el N-telopéptido de colágeno tipo I. Durante los 8 días de administración el compuesto R-2 redujo el marcador de resorción urinario en un 80%, sugiriendo que la inhibición de la catepsina K es una forma terapéutica viable de tratamiento de la osteoporosis.</p>" "pdfFichero" => "70v13n06a13068337pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec174845" "palabras" => array:1 [ 0 => "catepsina K, resorción ósea, inhibidores sintéticos picnodisostosis, osteoporosis" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec174846" "palabras" => array:1 [ 0 => "cathepsin K, bone resorption, synthetic inhibitors, picnodysostosis, osteoporosis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La degradación de la matriz ósea depende de la actividad de dos clases principales de proteasas, las cisteíno-proteasas y las metaloproteasas de matriz. 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Existen inhibidores naturales de las cisteíno-proteasas de la familia de la papaína, entre las cuales se encuentra la catepsina K, llamadas cistatinas. Recientemente se han desarrollado varios inhibidores sintéticos no peptídicos de la catepsina K con un buen perfil de selectividad con respecto a otras catepsinas. Estos fármacos han demostrado ser potentes inhibidores de la resorción ósea en animales y en humanos, sugiriendo que la inhibición de la catepsina K es una forma terapéutica viable de tratamiento de la osteoporosis." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<span class="elsevierStyleItalic">Bone matrix degradation depends on the activity of two clases of proteinases, cisteino proteinases and metalloproteinases. The cisteino proteinase predominantly present in the osteoclast is cathepsin K. This enzyme is highly active against matrix proteins as collagen type I and II and is the first cathepsin that is capable of cleavage of the collagen triple helix within the intact helicoidal part of the molecule. Cathepsin K is present in the ruffle border of the osteoclasts and in the resorption lacunae of bone surface.</span> <span class="elsevierStyleItalic">The inhibition of this enzyme inhibits the formation of osteoclastic resorption lacunae in a concentration dependent way.</span> <span class="elsevierStyleItalic">Picnodysostosis is a bone sclerosing dysplasia produced by a deficiency in catepsina K activity. The osteopetrotic phenotype in picnodysostosis patients was confirmed in transgenic mice with disruption in the cathepsin K gene. There are natural inhibitors of the papain family of cystein proteinase among which cathepsin K is found, called cystatins. Recently a number of non-peptidic synthetic inhibitors of cathepsin K have been developed with a good selectivity profile with respect to other cathepsins. These drugs have shown to be potent inhibitors of bone resorption in animals and humans, suggesting that inhibition of cathepsin K is a viable therapeutic form of treatment of osteoporosis.</span>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:28 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Susceptibility of the cartilage collagens, types II,IX, XI to degradation by the cysteine proteinases, cathepsines B and L." 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Información del artículo
ISSN: 11328460Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 16 | 5 | 21 |
| 2024 Octubre | 136 | 21 | 157 |
| 2024 Septiembre | 144 | 19 | 163 |
| 2024 Agosto | 103 | 11 | 114 |
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| 2022 Noviembre | 96 | 26 | 122 |
| 2022 Octubre | 65 | 14 | 79 |
| 2022 Septiembre | 74 | 17 | 91 |
| 2022 Agosto | 107 | 13 | 120 |
| 2022 Julio | 93 | 14 | 107 |
| 2022 Junio | 78 | 15 | 93 |
| 2022 Mayo | 89 | 13 | 102 |
| 2022 Abril | 104 | 12 | 116 |
| 2022 Marzo | 74 | 16 | 90 |
| 2022 Febrero | 137 | 18 | 155 |
| 2022 Enero | 120 | 14 | 134 |
| 2021 Diciembre | 97 | 17 | 114 |
| 2021 Noviembre | 115 | 34 | 149 |
| 2021 Octubre | 105 | 51 | 156 |
| 2021 Septiembre | 80 | 34 | 114 |
| 2021 Agosto | 106 | 19 | 125 |
| 2021 Julio | 55 | 18 | 73 |
| 2021 Junio | 86 | 19 | 105 |
| 2021 Mayo | 106 | 19 | 125 |
| 2021 Abril | 265 | 17 | 282 |
| 2021 Marzo | 133 | 7 | 140 |
| 2021 Febrero | 111 | 11 | 122 |
| 2021 Enero | 107 | 8 | 115 |
| 2020 Diciembre | 118 | 16 | 134 |
| 2020 Noviembre | 153 | 20 | 173 |
| 2020 Octubre | 119 | 7 | 126 |
| 2020 Septiembre | 107 | 10 | 117 |
| 2020 Agosto | 121 | 13 | 134 |
| 2020 Julio | 115 | 19 | 134 |
| 2020 Junio | 111 | 19 | 130 |
| 2020 Mayo | 124 | 6 | 130 |
| 2020 Abril | 102 | 6 | 108 |
| 2020 Marzo | 141 | 10 | 151 |
| 2020 Febrero | 82 | 14 | 96 |
| 2020 Enero | 81 | 13 | 94 |
| 2019 Diciembre | 70 | 10 | 80 |
| 2019 Noviembre | 86 | 5 | 91 |
| 2019 Octubre | 106 | 5 | 111 |
| 2019 Septiembre | 93 | 5 | 98 |
| 2019 Agosto | 88 | 11 | 99 |
| 2019 Julio | 78 | 12 | 90 |
| 2019 Junio | 131 | 33 | 164 |
| 2019 Mayo | 255 | 41 | 296 |
| 2019 Abril | 216 | 18 | 234 |
| 2019 Marzo | 62 | 4 | 66 |
| 2019 Febrero | 56 | 7 | 63 |
| 2019 Enero | 65 | 9 | 74 |
| 2018 Diciembre | 40 | 6 | 46 |
| 2018 Noviembre | 91 | 14 | 105 |
| 2018 Octubre | 99 | 18 | 117 |
| 2018 Septiembre | 75 | 9 | 84 |
| 2018 Agosto | 37 | 2 | 39 |
| 2018 Julio | 36 | 0 | 36 |
| 2018 Junio | 30 | 0 | 30 |
| 2018 Mayo | 82 | 0 | 82 |
| 2018 Abril | 93 | 0 | 93 |
| 2018 Marzo | 22 | 0 | 22 |
| 2018 Febrero | 39 | 2 | 41 |
| 2018 Enero | 14 | 2 | 16 |
| 2017 Diciembre | 27 | 0 | 27 |
| 2017 Noviembre | 26 | 0 | 26 |
| 2017 Octubre | 23 | 0 | 23 |
| 2017 Septiembre | 9 | 3 | 12 |
| 2017 Agosto | 13 | 2 | 15 |
| 2017 Julio | 10 | 0 | 10 |
| 2017 Junio | 21 | 1 | 22 |
| 2017 Mayo | 35 | 1 | 36 |
| 2017 Abril | 23 | 0 | 23 |
| 2017 Marzo | 35 | 23 | 58 |
| 2017 Febrero | 65 | 5 | 70 |
| 2017 Enero | 36 | 1 | 37 |
| 2016 Diciembre | 26 | 3 | 29 |
| 2016 Noviembre | 100 | 4 | 104 |
| 2016 Octubre | 66 | 11 | 77 |
| 2016 Septiembre | 61 | 4 | 65 |
| 2016 Agosto | 29 | 2 | 31 |
| 2016 Julio | 45 | 1 | 46 |
| 2016 Junio | 63 | 7 | 70 |
| 2016 Mayo | 56 | 19 | 75 |
| 2016 Abril | 45 | 2 | 47 |
| 2016 Marzo | 25 | 4 | 29 |
| 2016 Febrero | 28 | 7 | 35 |
| 2016 Enero | 28 | 3 | 31 |
| 2015 Diciembre | 29 | 1 | 30 |
| 2015 Noviembre | 44 | 7 | 51 |
| 2015 Octubre | 46 | 6 | 52 |
| 2015 Septiembre | 39 | 5 | 44 |
| 2015 Agosto | 23 | 2 | 25 |
| 2015 Julio | 18 | 5 | 23 |
| 2015 Junio | 20 | 6 | 26 |
| 2015 Mayo | 53 | 8 | 61 |
| 2015 Abril | 38 | 10 | 48 |
| 2015 Marzo | 50 | 4 | 54 |
| 2015 Febrero | 31 | 8 | 39 |
| 2015 Enero | 26 | 3 | 29 |
| 2014 Diciembre | 49 | 7 | 56 |
| 2014 Noviembre | 39 | 3 | 42 |
| 2014 Octubre | 81 | 4 | 85 |
| 2014 Septiembre | 56 | 5 | 61 |
| 2014 Agosto | 30 | 5 | 35 |
| 2014 Julio | 31 | 4 | 35 |
| 2014 Junio | 30 | 3 | 33 |
| 2014 Mayo | 27 | 4 | 31 |
| 2014 Abril | 22 | 2 | 24 |
| 2014 Marzo | 28 | 4 | 32 |
| 2014 Febrero | 24 | 2 | 26 |
| 2014 Enero | 30 | 2 | 32 |
| 2013 Diciembre | 26 | 6 | 32 |
| 2013 Noviembre | 49 | 2 | 51 |
| 2013 Octubre | 40 | 4 | 44 |
| 2013 Septiembre | 23 | 1 | 24 |
| 2013 Agosto | 28 | 2 | 30 |
| 2013 Julio | 35 | 2 | 37 |
| 2004 Noviembre | 1486 | 0 | 1486 |
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