Catepsina K y resorción ósea
Cathepsin K and bone resorption
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Sin embargo, en esencia, la osteoporosis es un fracaso para mantener el balance fisiológico del esqueleto a semejanza de otros procesos degenerativos relacionados con el envejecimiento en otros sistemas (cardiovascular, renal, sistema nervioso central, etc). El remodelado óseo es el proceso metabólico predominante en el individuo adulto, que determina la estructura y función del esqueleto<span class="elsevierStyleSup">2</span>. En consecuencia, la integridad del tejido óseo requiere la actividad coordinada de las células responsables de la formación ósea (osteoblastos) y la resorción ósea (osteoclastos). Así, el desequilibrio de este proceso origina un espectro de desórdenes caracterizados bien por disminución de la masa ósea (osteoporosis) y, excepcionalmente, aumento (osteopetrosis). En el adulto, la mayoría de las enfermedades que afectan al hueso se caracterizan por un aumento de actividad osteoclástica que origina un disbalance del remodelado óseo a favor de la resorción. Entre estas enfermedades destaca la osteoporosis, pero también otras como la enfermedad periodontal, la artritis reumatoide, el mieloma múltiple y las metástasis óseas.</p><p class="elsevierStylePara">Los osteoclastos son células multinucleadas con especificidad tisular originadas a partir de precursores hematopoyéticos de estirpe monocito-macrófago, como resultado de su interacción con precursores de los osteoblastos (células estromales) que expresan RANKL<span class="elsevierStyleSup">3</span>. La interacción de RANKL con su receptor (RANK) en preosteoclastos inicia el proceso de osteoclastogénesis y, además, incrementa su capacidad resortiva y prolonga su supervivencia. Es importante destacar que este sistema requiere la presencia de factor estimulante de colonias-1 (CSF-1) producido también en células osteoblásticas<span class="elsevierStyleSup">4</span>. CSF-1 y RANKL se requieren conjuntamente para inducir la expresión de los genes que caracterizan al osteoclasto maduro como el de la fosfatasa ácida tartrato-resistente (TRAP), receptor de calcitonina, β3-integrina y catepsina K<span class="elsevierStyleSup">5</span>. El osteoclasto maduro es activado por mensajes que inducen el inicio del remodelado óseo. El osteoclasto se polariza y, en respuesta a la activación de RANK por su ligando, desarrolla cambios estructurales internos (reagrupación del citoesqueleto de actina y formación de una unión estrecha entre la superficie ósea y la membrana basal formando un compartimiento sellado) que lo preparan para la resorción ósea. Este compartimiento formado es entonces acidificado mediante la secreción de hidrogeniones que disuelven el mineral óseo. A continuación se liberan proteasas específicas, fundamentalmente catepsina K, en la laguna de resorción que degradan la matriz ósea y completan el proceso<span class="elsevierStyleSup">6</span>. El sistema antes descrito se completa con la tercera parte del puzzle: la osteoprotegerina (OPG). La OPG es una proteína soluble expresada en una variedad de tejidos (sistema cardiovascular, pulmón, intestino, riñón, células hematopoyéticas e inmunes) y en el hueso las células osteoblásticas<span class="elsevierStyleSup">7</span>. La actividad biológica de la OPG contrarresta los efectos de RANKL al actuar como un receptor señuelo de este último. De esta manera, al competir con la unión de RANK y RANKL, la OPG inhibe la diferenciación y activación de los osteoclastos y disminuye la resorción ósea<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA CATEPSINA K EN LA RESORCIÓN ÓSEA</span></p><p class="elsevierStylePara">La catepsina K fue descubierta en 1994 a partir del análisis diferencial de ADN de osteoclastos y macrófagos en ratones. Posteriormente la enzima humana fue clonada<span class="elsevierStyleSup">9</span>. La catepsina K es una cisteinproteasa constituida por 215 aminoácidos que es secretada como una proenzima de 329 aminoácidos. Esta proteasa es expresada de forma abundante y selectiva en osteoclastos donde se localiza en lisososmas, en el borde rugoso del osteoclasto maduro y en la laguna de resorción sobre la superficie ósea<span class="elsevierStyleSup">10</span>. La capacidad de catepsina K para degradar el colágeno tipo I en las regiones helicoidal y telopeptídica, y actuar a pH ácido y neutro, es única de esta proteasa de los mamíferos<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Además, se ha demostrado que la catepsina K humana es capaz de escindir el colágeno tipo II, presente en la sinovial, lo que puede ser relevante en la destrucción del cartílago en enfermedades como la artritis reumatoide<span class="elsevierStyleSup">12</span>. El papel de la catepsina K en el proceso de resorción ósea es apoyado por los datos que aporta una rara displasia ósea conocida como picnodisostosis. Esta enfermedad originada por una mutación en gen de catepsina K se caracteriza por esclerosis ósea y bajo nivel de remodelado<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Por otra parte, la delección de gen de catepsina K en ratones da lugar a osteopetrosis. Por tanto, la catepsina K tiene una función esencial en el remodelado óseo, y la inhibición farmacológica de esta enzima puede ser una futura opción terapéutica en procesos que cursan con un aumento de la resorción ósea como la osteoporosis<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Además, la reciente disponibilidad de inmunoensayos para determinar las concentraciones séricas de esta enzima puede ser útil para analizar el nivel de actividad osteoclástica y sus cambios con tratamiento anticatabólicos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> PERSPECTIVAS RELACIONADAS CON CATEPSINA K</span></p><p class="elsevierStylePara">Los fármacos antirresortivos o anticatabólicos, que constituyen el tratamiento de elección en la osteoporosis, ejercen su acción beneficiosa inhibiendo el remodelado óseo<span class="elsevierStyleSup">15</span>. De esta manera preservan la microarquitectura ósea, mejoran la biomecánica del hueso y consiguen reducir la tasa de nuevas fracturas por fragilidad. En este contexto, la catepsina K es un atractivo objetivo terapéutico para intervenciones que permitan prevenir y mejorar el significativo impacto deletéreo de la osteoporosis. Así, estudios preliminares con fármacos inhibidores de catepsina K, en modelos preclínicos, han mostrado resultados prometedores. En un modelo de primates con osteoporosis postmenopáusica, la administración de un potente y selectivo inhibidor de catepsina K (SB 331750) originó una disminución de la resorción ósea aguda y sostenida medida por marcadores de remodelado<span class="elsevierStyleSup">16</span>. En ratas ovariectomizadas la administración crónica de SB 331750 redujo la degradación de la matriz ósea y previno el deterioro de los parámetros histomorfométricos<span class="elsevierStyleSup">17</span>. En humanos, los ensayos clínicos de fase II con otro inhibidor de catepsina K (AAE581) acaban de concluirse.</p><p class="elsevierStylePara">La disponibilidad reciente de inmunoensayos específicos para la cuantificación sérica de catepsina K abre una nueva posibilidad para conocer el nivel de actividad osteoclástica en diferentes procesos fisiológicos y patológicos e identificar situaciones de riesgo. Además, la monitorización de sus cambios, en pacientes que siguen un tratamiento antiosteoporótico, puede constituir un marcador subrogado de eficacia terapéutica si se comprueba que están relacionados con su efecto sobre la reducción de fracturas. Meier et al<span class="elsevierStyleSup">18</span>, en un estudio transversal, describen niveles séricos elevados de catepsina K en mujeres posmenopáusicas osteoporóticas y señalan que su determinación es más eficiente para identificar pacientes con osteoporosis que los marcadores de remodelado clásicos. En esta línea Holzer et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> encuentran valores elevados de catepsina K en pacientes osteoporóticos (mujeres y varones) con fracturas múltiples frente a no fracturados, y afirman que esta medida puede permitir evaluar de forma no invasiva la calidad ósea. En un modelo diferente (pacientes con artritis reumatoide) Skoumal et al<span class="elsevierStyleSup">20</span> describen que los niveles de catepsina K tienen una correlación significativa con el grado de afectación radiológica característica de esta enfermedad, y señalan que los inhibidores de esta enzima pueden constituir una novedosa alternativa terapéutica. Un estudio reciente de nuestro grupo<span class="elsevierStyleSup">21</span> muestra niveles aumentados de catepsina K en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, que disminuyen de forma rápida y sostenida tras iniciar tratamiento con alendronato. Además, encontramos una correlación significativa entre valores de catepsina K y densidad mineral ósea (DMO). Este hallazgo, consistente con lo descrito por Meier et al<span class="elsevierStyleSup">18</span>, resalta el papel de esta determinación como marcador subrogado de baja masa ósea y utilidad potencial como marcador de riesgo de osteoporosis en el cribado poblacional de mujeres postmenopáusicas. La relación de catepsina K con otros aspectos de la calidad ósea, independientes de la DMO, debe ser explorada en estudios futuros que incluyan una población de pacientes con amplia representación de las principales fracturas osteoporóticas.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia: M. Muñoz-Torres.<br></br> Unidad de Metabolismo Óseo.<br></br> Servicio de Endocrinología y Nutrición.<br></br> Hospital Universitario San Cecilio.<br></br> Avda. Dr. Oloriz, 16. 18012 Granada.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:mmt@ssash.com" class="elsevierStyleCrossRefs"> mmt@ssash.com</a></p>" "pdfFichero" => "70v15n04a13090759pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:21 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pathogenesis of osteoporosis." 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|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 1771 | 11 | 1782 |
| 2024 Septiembre | 2566 | 22 | 2588 |
| 2024 Agosto | 1463 | 20 | 1483 |
| 2024 Julio | 1112 | 11 | 1123 |
| 2024 Junio | 1192 | 8 | 1200 |
| 2024 Mayo | 1231 | 8 | 1239 |
| 2024 Abril | 1143 | 14 | 1157 |
| 2024 Marzo | 654 | 24 | 678 |
| 2024 Febrero | 729 | 24 | 753 |
| 2024 Enero | 1053 | 10 | 1063 |
| 2023 Diciembre | 515 | 8 | 523 |
| 2023 Noviembre | 899 | 16 | 915 |
| 2023 Octubre | 1165 | 20 | 1185 |
| 2023 Septiembre | 831 | 5 | 836 |
| 2023 Agosto | 493 | 19 | 512 |
| 2023 Julio | 333 | 11 | 344 |
| 2023 Junio | 328 | 4 | 332 |
| 2023 Mayo | 598 | 15 | 613 |
| 2023 Abril | 487 | 13 | 500 |
| 2023 Marzo | 475 | 24 | 499 |
| 2023 Febrero | 687 | 27 | 714 |
| 2023 Enero | 246 | 26 | 272 |
| 2022 Diciembre | 201 | 34 | 235 |
| 2022 Noviembre | 591 | 29 | 620 |
| 2022 Octubre | 506 | 23 | 529 |
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| 2022 Agosto | 357 | 37 | 394 |
| 2022 Julio | 239 | 30 | 269 |
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| 2022 Marzo | 220 | 28 | 248 |
| 2022 Febrero | 171 | 13 | 184 |
| 2022 Enero | 214 | 18 | 232 |
| 2021 Diciembre | 262 | 34 | 296 |
| 2021 Noviembre | 374 | 40 | 414 |
| 2021 Octubre | 421 | 46 | 467 |
| 2021 Septiembre | 282 | 24 | 306 |
| 2021 Agosto | 293 | 39 | 332 |
| 2021 Julio | 204 | 17 | 221 |
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| 2021 Marzo | 506 | 39 | 545 |
| 2021 Febrero | 290 | 31 | 321 |
| 2021 Enero | 255 | 31 | 286 |
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| 2020 Octubre | 297 | 34 | 331 |
| 2020 Septiembre | 352 | 16 | 368 |
| 2020 Agosto | 208 | 15 | 223 |
| 2020 Julio | 239 | 20 | 259 |
| 2020 Junio | 239 | 19 | 258 |
| 2020 Mayo | 252 | 39 | 291 |
| 2020 Abril | 162 | 40 | 202 |
| 2020 Marzo | 173 | 34 | 207 |
| 2020 Febrero | 158 | 24 | 182 |
| 2020 Enero | 195 | 37 | 232 |
| 2019 Diciembre | 178 | 29 | 207 |
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| 2015 Diciembre | 47 | 8 | 55 |
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