El reto de las vacunas "pandémicas" | Revista de Administración Sanitaria Siglo XXI

array:20 ["pii" => "13141993" "issn" => "11372966" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2009-07-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Adm Sanit. 2009;7:443-57" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 1692 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 38 "HTML" => 1341 "PDF" => 313 ] ] "itemSiguiente" => array:16 [ "pii" => "13141994" "issn" => "11372966" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2009-07-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Adm Sanit. 2009;7:459-76" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 2226 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 45 "HTML" => 1766 "PDF" => 415 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Cómo abordar la amenaza de la pandemia de gripe: la experiencia con la vacuna H5N1 adyuvada con AS03*" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "459" "paginaFinal" => "476" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "How to approach the threat of the flu pandemic: experience with the H5N1 vaccine adjuvanted with AS03" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "261v07n03-13141994fig1.jpg" "Alto" => 608 "Ancho" => 750 "Tamanyo" => 65040 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "ndémica."> Por lo tanto, una vacuna para su uso en una situa" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Alberta Di Pasquale, Nathalie Garçon, Emmanuel Hanon" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Alberta" "apellidos" => "Di Pasquale" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Nathalie" "apellidos" => "Garçon" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Emmanuel" "apellidos" => "Hanon" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13141994?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/11372966/0000000700000003/v0_201305301105/13141994/v0_201305301106/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:16 [ "pii" => "13141992" "issn" => "11372966" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2009-07-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Adm Sanit. 2009;7:433-41" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 3192 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 43 "HTML" => 2687 "PDF" => 462 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "H5N1, la evolución de un virus" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "433" "paginaFinal" => "441" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "H5N1, the evolution of a virus" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "261v07n03-13141992fig1.jpg" "Alto" => 1500 "Ancho" => 2250 "Tamanyo" => 275734 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "a 2 de junio de 2009. Datos acumulados de la Organización Mundial de la Salud."> Si se quiere obtener una información m&aacu" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Agustín Portela Moreira" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Agustín" "apellidos" => "Portela Moreira" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13141992?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/11372966/0000000700000003/v0_201305301105/13141992/v0_201305301106/es/main.assets" ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "El reto de las vacunas "pandémicas"" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "443" "paginaFinal" => "457" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "José Antonio Navarro-Alonso, Pedro José Bernal-González, Jaime Jesús Pérez-Martín" "autores" => array:3 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "José Antonio" "apellidos" => "Navarro-Alonso" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Pedro José" "apellidos" => "Bernal-González" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Jaime Jesús" "apellidos" => "Pérez-Martín" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Prevención. Consejería de Sanidad. Región de Murcia." "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "The challenge of the “pandemic” vaccines" ] ] "textoCompleto" => "Introducción y antecedentes A diferencia de otras situaciones históricas, la comunidad científica dispone actualmente de una serie de herramientas que pueden mitigar drásticamente el impacto de una pandemia gripal en el ámbito médico, social y económico. La mejora de las medidas de salud pública basadas en experiencias previas, tanto de otras pandemias como de la gripe estacional, la mejora de los modelos matemáticos, los antivíricos y las vacunas forman parte de esas herramientas.Respecto de estas últimas, la anticipación y la capacidad de producción son vitales para poder disponer de la medida más eficaz de las anteriormente mencionadas, ya que puede evitar la diseminación de la cepa pandémica y puede reducir la grave-dad de la enfermedad1. La vacunación, por tanto, es la piedra angular de la prevención2.Desde que en 1997 se identificó por vez primera en seres humanos el virus gripal aviar A/H5N1 en el Sudeste Asiático hasta ahora, cuando se ha diseminado a población aviar de Europa, África y Asia, y se ha convertido en endémico en patos y aves domésticas en algunos países, y cuando los casos en seres humanos desde 2003 hasta el primer trimestre de 2009 contabilizan 256 en 15 países3, la carrera en pro de una vacuna no se ha interrumpido, a pesar de que los investigadores tienen que hacer frente a una serie de obstáculos que dificultan la consecución de una que sea exitosa frente a virus aviares con potencial pandémico. Entre estos se podrían citar el conocimiento científico, la escasa ayuda económica de las instituciones gubernamentales, la débil capacidad de producción, las restrictivas estructuras regulatorias y las propias características inmunológicas del virus A/H5N1. Quizás el más importante de estos obstáculos es el desconocer qué subtipo de virus será el responsable de la próxima pandemia; por ello, uno de los requisitos de la vacuna ideal sería el que provocara una respuesta inmune que protegiera al huésped de la infección frente a un amplio abanico de virus gripales del mismo o de distinto subtipo. Hasta ahora la mayoría de los esfuerzos se han concentrado en diseñar vacunas frente al subtipo A/H5N1, pero no conviene olvidar que este subtipo se encuentra en continua evolución, clades y subclades4, que los virus H7 y H9 han causado grandes brotes epidémicos en aves y algunos casos en seres humanos, que el virus H2 continúa circulando en patos salvajes, o que incluso este mismo virus, responsable de la pandemia de 1957, podría ser el causante de la próxima5.Otro importante obstáculo es el de la tecnología en la producción de las vacunas, ya que los virus aviares altamente patógenos pueden ser letales o crecer pobremente en huevos fértiles, por lo que hay que recurrir a sofisticadas técnicas como la genética inversa (reverse genetics)6-8. Al ser esta una técnica relativamente novedosa, genera una serie de preguntas relativas a la inmunogenicidad, seguridad, dosis y régimen óptimo de vacunación9. Dado que, por otra parte, la tecnología actual de las vacunas estacionales se basa en el crecimiento del virus en huevos fértiles de gallina, y que la recuperación de antígeno obtenido por genética inversa es un 30-40% inferior al que se obtiene con la técnica convencional10, la disponibilidad de los mismos a gran escala es crucial, y más aún si el virus pandémico causa importante morbimortalidad en aves. Una interesante opción sería la de utilizar sustratos alternativos del tipo de cultivos celulares, como los que utilizan células Vero, PerC-6 o MDCK (Madin-Darby Canine Kidney Cells)2.A los obstáculos mencionados se suma la menor inmunogenicidad de la hemaglutinina vacunal de las cepas H5 y H9, en comparación con las cepas H1N1 y H3N211, y que no es bien conocida la respuesta humana a las vacunas de virus aviares. Es por ello que la investigación en curso se basa en la extrapolación de las experiencias con vacunas frente a virus gripales humanos, donde los correlatos inmunes de protección se dilucidaron tras ensayos de exposición. Por tanto, la evaluación de vacunas frente a cepas con potencial pandémico supone un reto extraordinario, ya que sólo puede conocerse su inmunogenicidad y seguridad, no su protección clínica. Por otra parte, la interpretación de los datos de inmunogenicidad de las vacunas candidatas puede resultar complicada, ya que carecemos de información específica de la naturaleza y magnitud de las respuestas sé ricas que se correlacionan con la protección clínica1,2, más aún en una situación en la que el sistema inmune de la población no habrá tenido contacto previo (naive) para la cepa pandémica12. Los modelos animales, especialmente el hurón, con todas sus limitaciones, podrían ayudar a interpretar los datos de inmunogenicidad en seres humanos13,14.Como ya se adelantó previamente, una vacuna ideal sería aquella que cumpliera los 4 requisitos siguientes: a) segura e inmunógena con bajo contenido antigénico y administrada en dosis única; b) protección de larga duración; c) protección frente a distintos subtipos y c) estable en el tiempo sin o con escasa pérdida de potencia15.Son varios los laboratorios farmacéuticos que han publicado resultados de ensayos clínicos en seres humanos con vacunas que incluyen cepas aviares con potencial pandémico. Las autoridades regulatorias de los Estados Unidos, Australia, Canadá y de la Unión Europea, entre otras, han autorizado algunas en función de la eficacia clínica en hurones y en monos, y basándose en datos de inmunogenicidad y seguridad en seres humanos. A este respecto, y debido a que una vacuna acorde a la cepa que origine una pandemia no estaría disponible hasta los 4-6 meses de la declaración de la misma, se han pronunciado destacados expertos a favor de que los países dispongan de una reserva (stockpile) de vacunas "prepandémicas" que incluyan como candidata la cepa A/H5N1, ya que es esta la que en el momento actual está causando infecciones en aves en más de 50 países y casos muy graves en seres humanos16.La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha sugerido que, en los casos en los que los países hayan adquirido vacunas prepandémicas, estas podrían utilizarse según la fase pandémica17. En la actual fase 3 los grupos diana serían aquellos con riesgo alto de contraer una zoonosis por H5N1 y grupos seleccionados de población, bien con una vacunación parcial, priming, o completa. Si fuera inminente una pandemia por la cepa A/H5N1 se podría utilizar la vacuna para la contención inicial en el foco o para vacunar a grupos seleccionados de población una vez que se haya documentado una transmisión interhumana mantenida. Se da la circunstancia que Japón, en esta fase 3, ha vacunado en 2008 a 5.561 sanitarios como parte de un plan de utilización del stockpile de vacuna A/H5N1 de virus enteros inactivados y adyuvada con aluminio18.Para despejar interrogantes el Scientific Advisory Group of Experts (SAGE) de la OMS constituyó un grupo ad hoc para el estudio del uso potencial de la vacuna A/H5N1 en periodos interpandémicos19. Su misión fundamental es la de dar respuestas a las siguientes preguntas: ¿cuál es la evidencia, y si ésta es suficiente para ofrecer o recomendar el uso de vacunas autorizadas frente a la cepa A/H5N1 en la fase 3 interpandémica para proteger a población seleccionada o a población general?, ¿cuál es la evidencia, y si ésta es suficiente para ofrecer o recomendar en esa misma fase una vacunación parcial (priming) o completa con va -cunas autorizadas frente a la cepa A/H5N1 a población seleccionada o a población general?En función de una recomendación positiva a las dos preguntas anteriores, el Grupo se plantearía otras cuestiones: ¿qué se debe de hacer con las vacunas almacenadas por los países o por la OMS una vez que se aproxime la fecha de caducidad?, ¿sería pertinente una modificación del volumen de vacunas almacenadas por la OMS?En el mes de abril de 2009, y teniendo presente una serie de consideraciones, el Grupo ha recomendado la inmunización con vacuna A/H5N1 en fase 3 interpandémica a personal de laboratorio que trabaje con este virus y para trabajadores de primera línea, según la naturaleza de la exposición y del riesgo local. No aconseja, por otra parte, la vacunación de la población general, basándose en su bajo riesgo de exposición actual y a la posibilidad, muy remota, de efectos adversos graves postvacunales20.Al objeto de complementar las operaciones de contención y de ayudar a mantener los servicios esenciales, la OMS, merced a los donativos de la Industria Farmacéutica, ha recibido alrededor de 150 millones de dosis de vacunas "prepandémicas", cuyo destino básico será el de ponerlas a disposición de aquellos países de baja renta en el caso de una inminente pandemia17. Al carecer de evidencias suficientes no recomienda modificar el volumen de las dosis disponibles en sus almacenes20.El European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), por su parte, en un documento de 2007, reconocía que las vacunas "prepandémicas" pueden ofrecer protección, pero que aún existen incertidumbres, básicamente del tipo de la estandarización de ensayos que midan la inmunogenicidad, de la duración de la protección, de la necesidad de abordar estudios en niños menores de dos años y del intercambio de distintas vacunas21. Situación actual de las vacunas "prepandémicas" Los grandes esfuerzos en la disponibilidad de una vacuna antigripal frente a una cepa con potencial pandémico (vacuna "prepandémica") se concentraron inicialmente en las va -cunas inactivadas. Más adelante, y debido a la pobre inmunogenicidad de la hemaglutinina de la cepa A/H5N1, se diseñaron estrategias basadas en "ahorro antigénico"(antigen sparing) con el objetivo de que al utilizar menor cantidad de hemaglutinina se pudiera vacunar un volumen mayor de población.Se han ensayado vacunas de viriones completos, de virus fraccionados, de subunidades, de vacunas adyuvadas, recombinantes, de ADN, de vacunas basadas en cultivo celular y de vacunas vivas atenuadas, conteniendo todas ellas las cepas A/H5N1, A/H5N3 o A/H9N222. Todas las preparaciones evaluadas por la OMS han mostrado ser seguras y bien toleradas en adultos sanos y en ancianos y niños cuando se han llevado a cabo ensayos clínicos ad hoc23. Se dispone de una excelente revisión del es tado actual y de los progresos en el desarrollo de vacunas antigripales prepandémicas24,25, así como de su situación regulatoria y de las estrategias del suministro de vacunas en algunos países26.Al margen de la gran cantidad de ensayos publicados con vacunas candidatas, existe un importante número de variables entre ellos que dificultan su interpretación: contenido antigénico, crecimiento en huevo o en cultivos celulares, sexo y edad de los inmunizados, vacunación o exposición previa a la gripe estacional, tipo de reclutamiento y tipo de determinación de la respuesta inmune13. Hasta la fecha y tras los resultados publicados en los ensayos clínicos se puede llegar a las siguientes conclusiones: 1. El estado inmune de la población frente a una pandemia difiere del correspondiente a la gripe estacional, por lo que se precisan dos dosis de vacuna para inducir respuestas inmunes teóricamente protectoras27. De hecho, en la mayoría de los ensayos clínicos con las vacunas A/H5N1 se precisaron dos dosis para cumplir con los tres criterios exigidos para la gripe estacional por la European Agency for the Evaluation Products´ Committee for Propietary Medicinal Products20.2. Las vacunas de virus completo pueden resultar más inmunógenas, al menos en sujetos naive, que las fraccionadas y las de subunidades, incluso estando adyuvadas con sales de aluminio28. Un importante inconveniente a la hora de utilizar ese tipo de vacunas vendría dado por los cambios que tendría que acometer la industria para transformar las plan-tas de producción de vacunas, al pasar de una estrategia de vacunas fraccionadas o de antígenos de superficie a una de virus enteros5,10,28-30. Otro inconveniente sería, quizás, una mayor reactogenicidad, aunque en los ensayos publicados ese fenómeno no se ha constatado29-32. Sin embargo, una teórica ventaja es que aumentaría la capacidad de producción de vacunas, ya que no se perdería el 20-30% de antígeno durante el proceso de disrupción del virus29.3. Se ha demostrado inmunogenicidad cruzada entre distintas clades de la hemaglutinina H531,33-40, lo que podría permitir en caso de una pandemia por virus A/H5N1 una estrategia de priming prepandémico, con dos dosis de vacuna y una administración de un booster homólogo a la cepa pandémica una vez comenzada la misma (prime-boost strategy)16,38. La respuesta podría mantenerse hasta varios años tras la primera vacunación41, al generar ésta memoria inmunológica33,41.4. Para las vacunas de cultivo tradicional que incluyen las cepas A/H5N1 la inmunogenicidad mejora ostensiblemente si la vacuna incluye adyuvantes no alumínicos42 del tipo de emulsiones de aceite en agua (MF59, AS03 o AF03) que permiten ahorro antigénico (antigendose-sparing)41-45.5. Las vacunas de cultivo celular obviarían las restricciones que impone el cultivo en huevos fértiles de gallina, lo que podría acortar los procesos de producción en 4-6 semanas. Además, esta técnica aumenta la consistencia en la fabricación, reduce los riesgos de contaminación, mejora la flexibilidad, la capacidad de la producción y la concordancia con la cepa original y elimina, por último, la presencia de ovoalbúmina26,46. Un asunto clave con esta tecnología es el mantenimiento de los estándares de la bioseguridad47.6. Las vacunas atenuadas H5N1 adaptadas al frío se han mostrado muy poco inmunógenas hasta la fecha, probablemente porque la hemaglutinina y la neuraminidasa aviar atenúan la inmunogenicidad de la cepa donante, o porque la inmunidad previa a la neuraminidasa puede reducir la replicación nasal del virus25.7. Los datos preliminares obtenidos tras su uso en seres humanos sugieren que son vacunas seguras, aunque al ser escaso el número de vacunados sólo se han podido evaluar los efectos adversos frecuentes, y no los infrecuentes o los que ocurran a largo plazo20.A pesar de los grandes avances expuestos aún quedarían interrogantes, algunos de gran importancia, pendientes de contestar antes de proceder a una vacunación de amplios segmentos de población. ¿Podría existir una inmunopotenciación de la enfermedad tras la vacunación (efecto Dengue)?41,48¿Cuáles podrían ser las consecuencias del "pecado original antigénico" tras la vacunación con una cepa frente a la que no se ha enfrentado nunca la población?41,49. ¿Cómo aceptaría la población diana la vacunación, especialmente a la vista del incidente de la gripe porcina, swine flu, de 1976 en Fort Dix (New Jersey)?50Si la vacuna no concuerda o lo hace parcialmente con la cepa pandémica futura, ¿se podría producir un estado de protección parcial frente a la pandemia que dificultaría la identificación de nuevos casos o que incluso aumentara la diseminación vírica al provocar un cuadro clínico levemoderado que no impidiera las actividades habituales?51.También quedarían abiertas áreas de investigación preferentes41 que incluirían, entre otras, el ensayo de otras vías de administración distinta a la intramuscular o de otros adyuvantes, la mejora de la estabilidad y de la potencia, el incremento de la protección cruzada frente a cepas homólogas o heterólogas, la investigación de una vacuna basada en epítopes universales —el "Santo Grial" de las vacunas antigripales—, especialmente los basados en proteínas internas conservadas26,52, la realización de ensayos comparativos entre distintas vacunas (head to head) y que abarquen amplios segmentos poblacionales como niños, ancianos y personas con trastornos crónicos. Por otra parte sería prioritaria la investigación de tratamientos con anticuerpos humanos policlonales para aquellos que genéticamente fueran no respondedores a la vacuna, y la valoración de la posibilidad de incluir una cepa con potencial pandémico en las vacunas gripales estacionales convencionales16,41,53,54. Esta última estrategia ha ido ganando aceptación en los últimos años, especialmente si se tiene en cuenta que las vacunas "prepandémicas" que han almacenado algunos países se encuentran próximas a expirar. No obstante, presentaría algunas dificultades del tipo de la combinación de vacunas adyuvadas H5 con vacunas estacionales no adyuvadas, del priming con vacunas "prepandémicas" que habitual-mente se lleva a cabo con dos dosis de vacuna, y del aumento teórico de la reactogenicidad en una situación no pandémica, en la que la tole rancia de la población a los efectos adversos es muy baja. Perspectivas futuras En la opinión de los autores nos encontramos en una situación en la que aún persisten incertidumbres, algunas muy consistentes, en cuanto a la conveniencia de disponer de un stock de vacunas frente a cepas gripales potencialmente pandémicas. Estas serían, entre otras, las siguientes:— Aunque la cepa A/H5N1 es en estos momentos la candidata más probable para causar la pandemia, también son posibles otros subtipos, H2, H7 y H9, variantes porcinas A/H1N1 e incluso, y más remotamente, cepas de reagrupaciones entre estas últimas y H5 (virus Armageddon)55. La pregunta obvia es: ¿protegería una vacuna A/H5N1 frente a otros subtipos?, si es así ¿en qué cuantía?— Transcurridos 12 años desde su aparición en seres humanos y 6 desde su profusa circulación en aves, el virus A/H5N1 no ha llegado a adquirir la capacidad de transmitirse eficientemente entre seres humanos. La cuestión a dilucidar sería: si no ha adquirido dicha capacidad en ese tiempo, ¿la adquirirá en un futuro? — Siendo posible, al menos teóricamente, el control de la pandemia en su origen, ¿qué ocurriría si se concentraran esfuerzos en eliminar la epizootia en los países actualmente endémicos? — En el caso de proceder a la adquisición de vacunas, ¿qué criterios técnicos se seguirían para escoger entre uno u otro preparado?— Al hilo del punto anterior, si se escoge la opción de adquisición de derechos de compra de una vacuna pandémica, ¿quién garantiza que los países fabricantes, 9 en total, no nacionalizarán la producción cuando se declare la pandemia? A este respecto, una opción inicialmente muy interesante, y que ya se barajó en su día, fue la de disponer de una planta de fabricación de vacuna antigripal en España. — En el caso de que se adopte la decisión de vacunar a población seleccionada, ¿cuál sería esa población?; si desconocemos el momento de la declaración de una pandemia, ¿cuándo se procedería a vacunar?; ¿cómo se comunicaría el riesgo de pandemia frente a los beneficios teóricos de la vacunación?; en el caso de aparición de efectos adversos causales o casuales tras la vacunación, ¿cómo afectaría ese hecho a las coberturas de la vacuna estacional?; si la vida media de las actuales vacunas "prepandémicas" es corta, ¿qué pasaría cuando llegue su fecha de caducidad?En definitiva, en tanto en cuanto no se despejen ciertas incertidumbres, la opción desde Salud Pública sería la de estimular el consumo de vacuna antigripal estacional, especialmente entre la población de riesgo y entre los sanitarios, para seguir con la tendencia observada en los últimos años, en los que se ha pasado de una producción anual global de 300 a 600 millones aproximadamente en 200816 y a 780 millones de dosis para el hemisferio Norte para la temporada 2009-201056. Con esta medida se conseguiría ampliar la capacidad de producción de la industria farmacéutica para que, en última instancia, pasaran a fabricar vacuna pandémica. En este sentido, además, la vacunación estacional podría proporcionar cierto grado de inmunidad cruzada frente a cepas A/H5N157.Por otra parte, la decisión del almacenamiento y su potencial uso en población seleccionada de vacuna "prepandémica" debiera llevarse a cabo por consenso de las Comunidades Autónomas en el seno del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, una vez valorados los argumentos a favor y en contra de tal medida.Por tanto, y respecto a la decisión relativa a la vacuna, correspondería a las autoridades sanitarias, convenientemente asesoradas, valorar las ventajas e inconvenientes, y adoptar, en su caso, una de las tres opciones disponibles que siguen manteniéndose vigentes desde 200758:1. Esperar a disponer de una mayor certidumbre (sit back and wait). 2. Vacunar ahora, con todas las incertidumbres presentadas. 3. Almacenar una vacuna "candidata" a la pandemia, desconociendo la cepa que la causaría." "pdfFichero" => "261v07n03a13141993pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:58 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Confronting potential influenza A (H5N1) pandemic with better vaccines." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Haque A" 1 => "Hober D" 2 => "Kasper Ll." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3201/eid1310.061262" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Emerg Infect Dis" "fecha" => "2007" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "1512" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18258000" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109706019577" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Scientific barriers to developing vaccines against avian influenza viruses." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Subbarao K" 1 => "Joseph T." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nri2054" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Immunol" "fecha" => "2007" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "267" "paginaFinal" => "78" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17363960" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cumulative number of confirmed human cases of avian influenza A/(H5N1) reported to WHO. 23 de marzo de 2009. Disponible en: http://www.who." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "World Health Organization." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "int/ csr/disease/avian_influenza/country/cas es_table_2009_03_23ª/en/index" "fecha" => "html (consultado el 25 de marzo de 2009)" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Antigenic and genetic characteristics of H5N1 viruses and candidate H5N1 vaccine viruses developed for potential use as human vaccines. Febrero de 2009. Disponible en: http://www. who." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "World Health Organization." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/200902_H5VaccineVirusUpdate" "fecha" => "pdf (consultado el 25 de marzo de 2009)" ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Confronting the avian influenza threat: vaccine development for a potential pandemic." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Stephenson I" 1 => "Nicholson K" 2 => "Wood J" 3 => "Zambon M" 4 => "Katz J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1473-3099(04)01105-3" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis" "fecha" => "2004" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "499" "paginaFinal" => "509" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15288823" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Rescue of influenza A virus from recombinant DNA." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Fodor E" 1 => "Devenish L" 2 => "Engelhardt O" 3 => "Palese P" 4 => "Brownlee G" 5 => "García-Sastre A." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Virol" "fecha" => "1999" "volumen" => "73" "paginaInicial" => "9679" "paginaFinal" => "82" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10516084" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0870255111700221" "estado" => "S300" "issn" => "08702551" ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Responsiveness to use reverse genetics for rapid development of in -fluenza vaccines." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Webby R" 1 => "Pérez D" 2 => "Coleman J" 3 => "Guan Y" 4 => "Knight J" 5 => "Govorkova E" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2004" "volumen" => "363" "paginaInicial" => "1009" "paginaFinal" => "13" ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Generation of influenza vaccine viruses of Vero cells by reverse genetics: an H5N1 candidate vaccine strain produced under a quality system." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Nicholson C" 1 => "Major D" 2 => "Wood J" 3 => "Robertson J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2004.08.054" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2005" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "2943" "paginaFinal" => "52" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15780743" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immunization with reverse-genetic-produced H5N1 in -fluenza vaccine protects against ho -mologous and heterologous challenge." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Govorkova E" 1 => "Webby R" 2 => "Humberd J" 3 => "Seiler J" 4 => "Webster R." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/505225" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "2006" "volumen" => "194" "paginaInicial" => "159" "paginaFinal" => "67" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16779721" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Development of vaccines against influenza H5." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Stephenson I" 1 => "Gust I" 2 => "Pervikov Y" 3 => "Kieny M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1473-3099(06)70528-X" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis" "fecha" => "2006" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "458" "paginaFinal" => "60" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16870521" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Vaccines for pandemic influenza." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Luke C" 1 => "Subbarao K." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3201/eid1201.051147" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Emerg Infect Dis" "fecha" => "2006" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "66" "paginaFinal" => "72" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16494720" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Vaccines against avian influenza - a race against time." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Poland G." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "N Eng J Med" "fecha" => "2006" "volumen" => "354" "paginaInicial" => "1411" "paginaFinal" => "3" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pandemic vaccines: promises and pitfalls." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Booy R" 1 => "Brown L" 2 => "Grohmann G" 3 => "MacIntyre C." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Med J Australia" "fecha" => "2006" "volumen" => "185" "paginaInicial" => "S62" "paginaFinal" => "S5" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17115955" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "H5N1 viruses and vaccines." "idioma" => "fr" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Subbarao K" 1 => "Luke C." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "PLoS Patoghens" "fecha" => "2007" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "e40" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "H5N1 vaccine hits the target, but not the bull´s eye." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Sambhara S" 1 => "Bridges C" 2 => "Poland G." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1473-3099(07)70167-6" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis" "fecha" => "2007" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "503" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17646023" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Stockpiling prepandemic influenza vaccines: a new cornerstone of pandemic preparedness plan." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Jennings L" 1 => "Monto A" 2 => "Chan P" 3 => "Szucs T" 4 => "Nicholson." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1473-3099(08)70232-9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis" "fecha" => "2008" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "650" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18922487" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Options for the use of human H5N1 influenza vaccines and the WHO H5N1 vaccine stockpile. WHO scientific consultation. Geneva, Switzerland. 1-3 octubre de 2007. Disponible en: http://www.who." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "World Health Organization." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "int/csr/resources/pu blications/WHO_HSE_EPR_GIP_200 8_1d" "fecha" => "pdf" ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "H5N1 influenza vaccination policy in Japan." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Masuda M" 1 => "Sugita S" 2 => "Kuroda K" 3 => "Nishimura H." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1473-3099(09)70106-9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis" "fecha" => "2009" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "266" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19393952" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Meeting of the immunization Strategic Advisory Group of Experts, November 2008 - conclusions and recommendations." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "World Health Organization." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Wkly Epidemiol Rec" "fecha" => "2009" "volumen" => "84" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "16" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19149014" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Strategic Advisory Group of Experts: re -commendations on the use of licensed H5N1 influenza vaccines in the interpandemic period." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "World Health Organization." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Wkly Epidemiol Rec" "fecha" => "2009" "volumen" => "84" "paginaInicial" => "244" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19522092" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Expert Advisory Group on Human H5N1 Vaccines. Public Health and Operational Questions. Stockholm. Agosto de 2007. Disponible en: http://www.ecdc. europa." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "European Centre for Disease Prevention and Control." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "eu/documents/pdf/PH%20 Questions%20final" "fecha" => "pdf" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Tables on the clinical trials of pandemic influenza prototype vaccines. Julio de 2008. Disponible en: http://www.who." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "World Health Organization." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "int// vaccine_research/diseases/influenza/ flu_trials_tables/en/index" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "4th Meeting on evaluation of pandemic influenza prototype vaccines in clinical trials, 14-15 febrero 2008, WHO HQ, Geneva. Disponible en: http:// www.who." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "World Health Organization." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "int/ vaccine_research/diseases/influenza/meeting_140208/en/print" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Current status and progress of pre-pandemic and pandemic vaccine development." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Leroux-Roels I" 1 => "Leroux-Roels G." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Exp Rev Vaccines" "fecha" => "2009" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "401" "paginaFinal" => "23" ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Report of the 5th meeting on the evaluation of pan demic influenza prototype vaccines in clinical trials World Health Organization, Geneva, Switzerland, 12-13 Fe bruary 2009." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Conference Report." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2009.04.059" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2009" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "4079" "paginaFinal" => "89" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19406184" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Progress with human H5N1 vaccines: a perspective from industry." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Palache B" 1 => "Krause R." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Exp Rev Vaccines" "fecha" => "2009" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "391" "paginaFinal" => "400" ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Moving influenza vaccines forward." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Sambhara S" 1 => "Stephenson I." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Exp Rev Vaccines" "fecha" => "2009" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "375" "paginaFinal" => "7" ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza and vaccine development: a continued battle." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Nicholson K." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Exp Rev Vaccines" "fecha" => "2009" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "373" "paginaFinal" => "4" ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety and immunogenicity of an inactivated adjuvanted whole-virion influenza A (H5N1) vaccine: a phase I randomised controlled trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Lin J" 1 => "Zhang J" 2 => "Dong X" 3 => "Fang H" 4 => "Chen J" 5 => "Su N" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(06)69294-5" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2006" "volumen" => "368" "paginaInicial" => "991" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16980114" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inactivated whole virus influenza A (H5N1) vaccine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Vajo Z" 1 => "Kosa L" 2 => "Visontay I" 3 => "Jankovics M" 4 => "Jankovics I." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3201/eid1305.061248" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Emerg Infect Dis" "fecha" => "2007" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "807" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18044056" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immunogenicity, safety, and cross-reactivity of an inactivated, adjuvanted, prototype pandemic influenza (H5N1) vaccine: a phase II, double-blind, randomized trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Wu J" 1 => "Fang H" 2 => "Chen J" 3 => "Zhou J" 4 => "Li Ch" 5 => "Qiu Y" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/597401" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Infect Dis" "fecha" => "2009" "volumen" => "48" "paginaInicial" => "1087" "paginaFinal" => "96" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19281330" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety and immunogenicity of a prepandemic influenza A (H5N1) vaccine in children." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Vajo Z" 1 => "Kosa L" 2 => "Szilvasy I" 3 => "Paulini S" 4 => "Bartha K" 5 => "Visontay I" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/INF.0b013e3181861dd7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J" "fecha" => "2008" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "1052" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18978514" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Antigenically distinct MF-59 adjuvanted vaccine to boost immunity to H5N1." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Stephenson I" 1 => "Nicholson K" 2 => "Hoschler K" 3 => "Zambon M" 4 => "Hancock K" 5 => "DeVos J" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "N Eng J Med" "fecha" => "2008" "volumen" => "359" "paginaInicial" => "1631" "paginaFinal" => "2" ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cross-reactivity to highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses after vaccination with non-adjuvanted and MF-59 adjuvanted influenza A/Duck/Singapore/97 (H5N3) vaccine: a potential priming strategy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Stephenson I" 1 => "Bugarini R" 2 => "Nicholson K" 3 => "Podda A" 4 => "Wood J" 5 => "Zambon M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/428948" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "2005" "volumen" => "191" "paginaInicial" => "1210" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15776364" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cell culture (Vero) derived whole virus (H5N1) vaccine based on wild-type virus strain induces cross-protective immune responses." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Kistner O" 1 => "Howard K" 2 => "Spruth M" 3 => "Wodal W" 4 => "Brühl P" 5 => "Gerencer M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2007.05.013" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2007" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "6028" "paginaFinal" => "36" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17614165" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A clinical trial of a whole-virus H5N1 vaccine derived from cell culture." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Ehrlich H" 1 => "Müller M" 2 => "Oh H" 3 => "Tambyah P" 4 => "Joukhadar Ch" 5 => "Montomoli E" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "N Eng J Med" "fecha" => "2008" "volumen" => "358" "paginaInicial" => "2573" "paginaFinal" => "84" ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Antigen sparing and cross-reactive immunity with an adjuvanted rH5N1 prototype pandemic influenza vaccine: a randomised controlled trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Leroux-Roel I" 1 => "Borkowski A" 2 => "Van -wolleghem T" 3 => "Dramé M" 4 => "Clement F" 5 => "Devaster J" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(07)61297-5" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2007" "volumen" => "370" "paginaInicial" => "580" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17707753" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immune responses of healthy subjects to a single dose of intramuscular inactivated influenza A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) vaccine after priming with an antigenic variant." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Goji N" 1 => "Nolan C" 2 => "Hill H" 3 => "Wolff M" 4 => "Noah D" 5 => "Williams T" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/590916" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "2008" "volumen" => "198" "paginaInicial" => "635" "paginaFinal" => "41" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18694338" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "An adjuvanted, low dose, pandemic influenza A (H5N1) vaccine candidate is safe, immunogenic, and induces cross-reactive immune responses in healthy adults." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Levie K" 1 => "Leroux-Roel I" 2 => "Hoppenbrouwers K" 3 => "Kervyn A" 4 => "Vandermeulen C" 5 => "Forgus S" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/590913" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "2008" "volumen" => "198" "paginaInicial" => "642" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18576945" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cross-reactive immunity to clade 2 strains of influenza virus A subtype H5N1 induced in adults and elderly patients by Fluval, a prototype pandemic influenza vaccine derived by reverse genetics, formulated with a phosphate adjuvant, and directed to clade 1 strains." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Fazekas G" 1 => "Martosne-Mendi R" 2 => "Jankovics I" 3 => "Szilvasy I" 4 => "Vajo Z." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/CVI.00327-08" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Vaccine Immunol" "fecha" => "2009" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "437" "paginaFinal" => "43" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19020111" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Vaccines against influenza A (H5N1): evidence of progress." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Poland G" 1 => "Sambhara S." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/590912" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "2008" "volumen" => "198" "paginaInicial" => "629" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18694337" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109798002964" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety and immunogenicity of an inactivated influenza A/H5N1 given with or without aluminium hydroxide to healthy adults: results of a phase I-II randomized clinical trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Keitel W" 1 => "Campbell J" 2 => "Treanor J" 3 => "Walter E" 4 => "Patel S" 5 => "He F" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/592172" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "2008" "volumen" => "198" "paginaInicial" => "1309" "paginaFinal" => "16" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18808338" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Breaking the immunogenicity barrier of bird flu vaccines." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Sambhara S" 1 => "Poland G." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(07)61269-0" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2007" "volumen" => "370" "paginaInicial" => "544" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17707733" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Adjuvanted H5N1 vaccine induces early CD4+ T cell response that predicts long-term persistence of protective antibody levels." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Galli G" 1 => "Medini G" 2 => "Borgogni E" 3 => "Zedda L" 4 => "Bardelli M" 5 => "Malzone C" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.0813390106" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci" "fecha" => "2009" "volumen" => "106" "paginaInicial" => "3877" "paginaFinal" => "82" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19237568" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Fast rise of broadly cross-reactive antibodies after boosting long-lived human memory B cells primed by an MF59 adjuvanted prepandemic vaccine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Galli G" 1 => "Hancock K" 2 => "Hoschler K" 3 => "DeVos J" 4 => "Praus M" 5 => "Bardelli M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.0903181106" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci" "fecha" => "2009" "volumen" => "106" "paginaInicial" => "7962" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19416838" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib46" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Current challenges in implementing cell-derived influenza vaccines: Implications for production and regulation, July 2007, NIBSC, Potters Bar, UK." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Minor P" 1 => "Engelhardt OG" 2 => "Wood JM" 3 => "Robertson JS" 4 => "Blayer S" 5 => "Colegate T" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2009.02.064" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2009" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "2907" "paginaFinal" => "13" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19366582" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib47" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Vaccine preparedness - are we ready for the next influenza pande -mic? N Eng J Med." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Wright P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "2008" "volumen" => "358" "paginaInicial" => "2540" "paginaFinal" => "3" ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib48" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Expert Advisory Group on Human H5N1 Vaccines: Scientific issues. Stockholm. August 2007. Disponible en: http://www.ecdc. europa." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "European Centre for Disease Prevention and Control." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "eu/documents/pdf/Sci%20Que stions%20final" "fecha" => "pdf" ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib49" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "On the doctrine of original antigenic sin." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Francis T." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Prod Am Phil Soc" "fecha" => "1960" "volumen" => "104" "paginaInicial" => "572" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib50" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pandemic H5N1 influenza vaccine development: an up -date." "idioma" => "ro" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "El Sahly H" 1 => "Keitel W." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Exp Rev Vaccines" "fecha" => "2008" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "241" "paginaFinal" => "7" ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib51" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prepandemic influenza vaccines." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Bermejo-Martín J" 1 => "Tenorio-Abreu A" 2 => "Vega T" 3 => "Eiros J" 4 => "Castrodeza J" 5 => "Ortiz de Lejarazu R." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1473-3099(09)70067-2" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis" "fecha" => "2009" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "206" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19324290" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib52" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The pandemic vaccine puzzle. Disponible en: http://www. cidrap.umn." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Center for Infectious Disease Research and Policy." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "edu/cidrap/content/influen za/panflu/news/nov0107panvax6" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib53" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Experts weigh new H5N1 vaccine strategies. CIDRAP News. Febrero de 2009. Disponible en: http:// www.cidrap.umn." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Center for Infectious Disease Re search and Policy." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "edu/cidrap/content/ influenza/panflu/news/feb0309antigens-jw" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib54" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Recommendations of the Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Influenza A (H1N1) Vaccines. 19 de mayo de 2009. Disponible en: http://www.who." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Influenza A (H1N1) Vaccines." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "int/csr/ resources/publications/swineflu/SAG EH1N1vaccinerecommendation 2009_05_19" "fecha" => "pdf" ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib55" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Preparation for a pandemic. Influenza A/H1N1." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Shetty P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis" "fecha" => "2009" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "339" "paginaFinal" => "40" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19475786" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib56" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Path to swine flu vaccines has major hurdles. CIDRAP Pandemic Influenza latest news. Disponible en: http://www.cidrap.umn." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Centre for Infectious Disease Re -search and Policy." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "edu/cidrap/content/influenza/panflu/ index" "fecha" => "html" ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib57" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cross-subtype immunity against avian influenza in persons recently vaccinated for influenza." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Gioia C" 1 => "Castilletti M" 2 => "Tempestili P" 3 => "Piacentini L" 4 => "Bordi R" 5 => "Chiapini C" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3201/eid1401.061283" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Emerg Infect Dis" "fecha" => "2008" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "121" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18258091" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib58" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pre- or post-pandemic influenza vaccine. Editorial." "idioma" => "ro" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Osterhaus A." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2007.05.033" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2007" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "4983" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17555851" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/11372966/0000000700000003/v0_201305301105/13141993/v0_201305301106/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "11302" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Política sanitaria" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/11372966/0000000700000003/v0_201305301105/13141993/v0_201305301106/es/261v07n03a13141993pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13141993?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

El reto de las vacunas "pandémicas"

The challenge of the pandemic vaccines

José Antonio Navarro-Alonsoa, Pedro José Bernal-Gonzáleza, Jaime Jesús Pérez-Martína

a Servicio de Prevención. Consejería de Sanidad. Región de Murcia.

Leído

4769

Veces
se ha leído el artículo

750

Total PDF

4019

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:20 [
  "pii" => "13141993"
  "issn" => "11372966"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2009-07-01"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Rev Adm Sanit. 2009;7:443-57"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 1692
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 38
      "HTML" => 1341
      "PDF" => 313
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:16 [
    "pii" => "13141994"
    "issn" => "11372966"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2009-07-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Rev Adm Sanit. 2009;7:459-76"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2226
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 45
        "HTML" => 1766
        "PDF" => 415
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "C&#243;mo abordar la amenaza de la pandemia de gripe&#58; la experiencia con la vacuna H5N1 adyuvada con AS03&#42;"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "459"
          "paginaFinal" => "476"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "How to approach the threat of the flu pandemic&#58; experience with the H5N1 vaccine adjuvanted with AS03"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "261v07n03-13141994fig1.jpg"
              "Alto" => 608
              "Ancho" => 750
              "Tamanyo" => 65040
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "nd&#233;mica&#46;&#34;&#62; Por lo tanto&#44; una vacuna para su uso en una situa"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Alberta Di Pasquale, Nathalie Gar&#231;on, Emmanuel Hanon"
          "autores" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Alberta"
              "apellidos" => "Di Pasquale"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Nathalie"
              "apellidos" => "Gar&#231;on"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Emmanuel"
              "apellidos" => "Hanon"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13141994?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/11372966/0000000700000003/v0_201305301105/13141994/v0_201305301106/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:16 [
    "pii" => "13141992"
    "issn" => "11372966"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2009-07-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Rev Adm Sanit. 2009;7:433-41"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 3192
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 43
        "HTML" => 2687
        "PDF" => 462
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "H5N1&#44; la evoluci&#243;n de un virus"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "433"
          "paginaFinal" => "441"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "H5N1&#44; the evolution of a virus"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "261v07n03-13141992fig1.jpg"
              "Alto" => 1500
              "Ancho" => 2250
              "Tamanyo" => 275734
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "a 2 de junio de 2009&#46; Datos acumulados de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud&#46;&#34;&#62; Si se quiere obtener una informaci&#243;n m&#38;aacu"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Agust&#237;n Portela Moreira"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Agust&#237;n"
              "apellidos" => "Portela Moreira"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13141992?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/11372966/0000000700000003/v0_201305301105/13141992/v0_201305301106/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:10 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "El reto de las vacunas &#34;pand&#233;micas&#34;"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "443"
        "paginaFinal" => "457"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "Jos&#233; Antonio Navarro-Alonso, Pedro Jos&#233; Bernal-Gonz&#225;lez, Jaime Jes&#250;s P&#233;rez-Mart&#237;n"
        "autores" => array:3 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Jos&#233; Antonio"
            "apellidos" => "Navarro-Alonso"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Pedro Jos&#233;"
            "apellidos" => "Bernal-Gonz&#225;lez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Jaime Jes&#250;s"
            "apellidos" => "P&#233;rez-Mart&#237;n"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Prevención. Consejería de Sanidad. Región de Murcia."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "The challenge of the “pandemic” vaccines"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Introducci&#243;n y antecedentes </span></p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de otras situaciones hist&#243;ricas&#44; la comunidad cient&#237;fica dispone actualmente de una serie de herramientas que pueden mitigar dr&#225;sticamente el impacto de una pandemia gripal en el &#225;mbito m&#233;dico&#44; social y econ&#243;mico&#46; La mejora de las medidas de salud p&#250;blica basadas en experiencias previas&#44; tanto de otras pandemias como de la gripe estacional&#44; la mejora de los modelos matem&#225;ticos&#44; los antiv&#237;ricos y las vacunas forman parte de esas herramientas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto de estas &#250;ltimas&#44; la anticipaci&#243;n y la capacidad de producci&#243;n son vitales para poder disponer de la medida m&#225;s eficaz de las anteriormente mencionadas&#44; ya que puede evitar la diseminaci&#243;n de la cepa pand&#233;mica y puede reducir la grave-dad de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; La vacunaci&#243;n&#44; por tanto&#44; es la piedra angular de la prevenci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde que en 1997 se identific&#243; por vez primera en seres humanos el virus gripal aviar A&#47;H5N1 en el Sudeste Asi&#225;tico hasta ahora&#44; cuando se ha diseminado a poblaci&#243;n aviar de Europa&#44; &#193;frica y Asia&#44; y se ha convertido en end&#233;mico en patos y aves dom&#233;sticas en algunos pa&#237;ses&#44; y cuando los casos en seres humanos desde 2003 hasta el primer trimestre de 2009 contabilizan 256 en 15 pa&#237;ses<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; la carrera en pro de una vacuna no se ha interrumpido&#44; a pesar de que los investigadores tienen que hacer frente a una serie de obst&#225;culos que dificultan la consecuci&#243;n de una que sea exitosa frente a virus aviares con potencial pand&#233;mico&#46; Entre estos se podr&#237;an citar el conocimiento cient&#237;fico&#44; la escasa ayuda econ&#243;mica de las instituciones gubernamentales&#44; la d&#233;bil capacidad de producci&#243;n&#44; las restrictivas estructuras regulatorias y las propias caracter&#237;sticas inmunol&#243;gicas del virus A&#47;H5N1&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Quiz&#225;s el m&#225;s importante de estos obst&#225;culos es el desconocer qu&#233; subtipo de virus ser&#225; el responsable de la pr&#243;xima pandemia&#59; por ello&#44; uno de los requisitos de la vacuna ideal ser&#237;a el que provocara una respuesta inmune que protegiera al hu&#233;sped de la infecci&#243;n frente a un amplio abanico de virus gripales del mismo o de distinto subtipo&#46; Hasta ahora la mayor&#237;a de los esfuerzos se han concentrado en dise&#241;ar vacunas frente al subtipo A&#47;H5N1&#44; pero no conviene olvidar que este subtipo se encuentra en continua evoluci&#243;n&#44; clades y subclades<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; que los virus H7 y H9 han causado grandes brotes epid&#233;micos en aves y algunos casos en seres humanos&#44; que el virus H2 contin&#250;a circulando en patos salvajes&#44; o que incluso este mismo virus&#44; responsable de la pandemia de 1957&#44; podr&#237;a ser el causante de la pr&#243;xima<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro importante obst&#225;culo es el de la tecnolog&#237;a en la producci&#243;n de las vacunas&#44; ya que los virus aviares altamente pat&#243;genos pueden ser letales o crecer pobremente en huevos f&#233;rtiles&#44; por lo que hay que recurrir a sofisticadas t&#233;cnicas como la gen&#233;tica inversa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">reverse genetics&#41;</span><span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#46; Al ser esta una t&#233;cnica relativamente novedosa&#44; genera una serie de preguntas relativas a la inmunogenicidad&#44; seguridad&#44; dosis y r&#233;gimen &#243;ptimo de vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Dado que&#44; por otra parte&#44; la tecnolog&#237;a actual de las vacunas estacionales se basa en el crecimiento del virus en huevos f&#233;rtiles de gallina&#44; y que la recuperaci&#243;n de ant&#237;geno obtenido por gen&#233;tica inversa es un 30-40&#37; inferior al que se obtiene con la t&#233;cnica convencional<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; la disponibilidad de los mismos a gran escala es crucial&#44; y m&#225;s a&#250;n si el virus pand&#233;mico causa importante morbimortalidad en aves&#46; Una interesante opci&#243;n ser&#237;a la de utilizar sustratos alternativos del tipo de cultivos celulares&#44; como los que utilizan c&#233;lulas Vero&#44; PerC-6 o MDCK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Madin-Darby Canine Kidney Cells</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A los obst&#225;culos mencionados se suma la menor inmunogenicidad de la hemaglutinina vacunal de las cepas H5 y H9&#44; en comparaci&#243;n con las cepas H1N1 y H3N2<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; y que no es bien conocida la respuesta humana a las vacunas de virus aviares&#46; Es por ello que la investigaci&#243;n en curso se basa en la extrapolaci&#243;n de las experiencias con vacunas frente a virus gripales humanos&#44; donde los correlatos inmunes de protecci&#243;n se dilucidaron tras ensayos de exposici&#243;n&#46; Por tanto&#44; la evaluaci&#243;n de vacunas frente a cepas con potencial pand&#233;mico supone un reto extraordinario&#44; ya que s&#243;lo puede conocerse su inmunogenicidad y seguridad&#44; no su protecci&#243;n cl&#237;nica&#46; Por otra parte&#44; la interpretaci&#243;n de los datos de inmunogenicidad de las vacunas candidatas puede resultar complicada&#44; ya que carecemos de informaci&#243;n espec&#237;fica de la naturaleza y magnitud de las respuestas s&#233; ricas que se correlacionan con la protecci&#243;n cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#44; m&#225;s a&#250;n en una situaci&#243;n en la que el sistema inmune de la poblaci&#243;n no habr&#225; tenido contacto previo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">naive&#41; </span>para la cepa pand&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Los modelos animales&#44; especialmente el hur&#243;n&#44; con todas sus limitaciones&#44; podr&#237;an ayudar a interpretar los datos de inmunogenicidad en seres humanos<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como ya se adelant&#243; previamente&#44; una vacuna ideal ser&#237;a aquella que cumpliera los 4 requisitos siguientes&#58; a&#41; segura e inmun&#243;gena con bajo contenido antig&#233;nico y administrada en dosis &#250;nica&#59; b&#41; protecci&#243;n de larga duraci&#243;n&#59; c&#41; protecci&#243;n frente a distintos subtipos y c&#41; estable en el tiempo sin o con escasa p&#233;rdida de potencia<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Son varios los laboratorios farmac&#233;uticos que han publicado resultados de ensayos cl&#237;nicos en seres humanos con vacunas que incluyen cepas aviares con potencial pand&#233;mico&#46; Las autoridades regulatorias de los Estados Unidos&#44; Australia&#44; Canad&#225; y de la Uni&#243;n Europea&#44; entre otras&#44; han autorizado algunas en funci&#243;n de la eficacia cl&#237;nica en hurones y en monos&#44; y bas&#225;ndose en datos de inmunogenicidad y seguridad en seres humanos&#46; A este respecto&#44; y debido a que una vacuna acorde a la cepa que origine una pandemia no estar&#237;a disponible hasta los 4-6 meses de la declaraci&#243;n de la misma&#44; se han pronunciado destacados expertos a favor de que los pa&#237;ses dispongan de una reserva &#40;<span class="elsevierStyleItalic">stockpile&#41; </span>de vacunas &#34;prepand&#233;micas&#34; que incluyan como candidata la cepa A&#47;H5N1&#44; ya que es esta la que en el momento actual est&#225; causando infecciones en aves en m&#225;s de 50 pa&#237;ses y casos muy graves en seres humanos<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41; ha sugerido que&#44; en los casos en los que los pa&#237;ses hayan adquirido vacunas prepand&#233;micas&#44; estas podr&#237;an utilizarse seg&#250;n la fase pand&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; En la actual fase 3 los grupos diana ser&#237;an aquellos con riesgo alto de contraer una zoonosis por H5N1 y grupos seleccionados de poblaci&#243;n&#44; bien con una vacunaci&#243;n parcial&#44; <span class="elsevierStyleItalic">priming</span>&#44; o completa&#46; Si fuera inminente una pandemia por la cepa A&#47;H5N1 se podr&#237;a utilizar la vacuna para la contenci&#243;n inicial en el foco o para vacunar a grupos seleccionados de poblaci&#243;n una vez que se haya documentado una transmisi&#243;n interhumana mantenida&#46; Se da la circunstancia que Jap&#243;n&#44; en esta fase 3&#44; ha vacunado en 2008 a 5&#46;561 sanitarios como parte de un plan de utilizaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">stockpile </span>de vacuna A&#47;H5N1 de virus enteros inactivados y adyuvada con aluminio<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para despejar interrogantes el <span class="elsevierStyleItalic">Scientific Advisory Group of Experts </span>&#40;SAGE&#41; de la OMS constituy&#243; un grupo <span class="elsevierStyleItalic">ad hoc </span>para el estudio del uso potencial de la vacuna A&#47;H5N1 en periodos interpand&#233;micos<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Su misi&#243;n fundamental es la de dar respuestas a las siguientes preguntas&#58; &#191;cu&#225;l es la evidencia&#44; y si &#233;sta es suficiente para ofrecer o recomendar el uso de vacunas autorizadas frente a la cepa A&#47;H5N1 en la fase 3 interpand&#233;mica para proteger a poblaci&#243;n seleccionada o a poblaci&#243;n general&#63;&#44; &#191;cu&#225;l es la evidencia&#44; y si &#233;sta es suficiente para ofrecer o recomendar en esa misma fase una vacunaci&#243;n parcial &#40;<span class="elsevierStyleItalic">priming&#41; </span>o completa con va -cunas autorizadas frente a la cepa A&#47;H5N1 a poblaci&#243;n seleccionada o a poblaci&#243;n general&#63;</p><p class="elsevierStylePara">En funci&#243;n de una recomendaci&#243;n positiva a las dos preguntas anteriores&#44; el Grupo se plantear&#237;a otras cuestiones&#58; &#191;qu&#233; se debe de hacer con las vacunas almacenadas por los pa&#237;ses o por la OMS una vez que se aproxime la fecha de caducidad&#63;&#44; &#191;ser&#237;a pertinente una modificaci&#243;n del volumen de vacunas almacenadas por la OMS&#63;</p><p class="elsevierStylePara">En el mes de abril de 2009&#44; y teniendo presente una serie de consideraciones&#44; el Grupo ha recomendado la inmunizaci&#243;n con vacuna A&#47;H5N1 en fase 3 interpand&#233;mica a personal de laboratorio que trabaje con este virus y para trabajadores de primera l&#237;nea&#44; seg&#250;n la naturaleza de la exposici&#243;n y del riesgo local&#46; No aconseja&#44; por otra parte&#44; la vacunaci&#243;n de la poblaci&#243;n general&#44; bas&#225;ndose en su bajo riesgo de exposici&#243;n actual y a la posibilidad&#44; muy remota&#44; de efectos adversos graves postvacunales<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al objeto de complementar las operaciones de contenci&#243;n y de ayudar a mantener los servicios esenciales&#44; la OMS&#44; merced a los donativos de la Industria Farmac&#233;utica&#44; ha recibido alrededor de 150 millones de dosis de vacunas &#34;prepand&#233;micas&#34;&#44; cuyo destino b&#225;sico ser&#225; el de ponerlas a disposici&#243;n de aquellos pa&#237;ses de baja renta en el caso de una inminente pandemia<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Al carecer de evidencias suficientes no recomienda modificar el volumen de las dosis disponibles en sus almacenes<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">European Centre for Disease Prevention and Control </span>&#40;ECDC&#41;&#44; por su parte&#44; en un documento de 2007&#44; reconoc&#237;a que las vacunas &#34;prepand&#233;micas&#34; pueden ofrecer protecci&#243;n&#44; pero que a&#250;n existen incertidumbres&#44; b&#225;sicamente del tipo de la estandarizaci&#243;n de ensayos que midan la inmunogenicidad&#44; de la duraci&#243;n de la protecci&#243;n&#44; de la necesidad de abordar estudios en ni&#241;os menores de dos a&#241;os y del intercambio de distintas vacunas<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Situaci&#243;n actual de las vacunas &#34;prepand&#233;micas&#34; </span></p><p class="elsevierStylePara">Los grandes esfuerzos en la disponibilidad de una vacuna antigripal frente a una cepa con potencial pand&#233;mico &#40;vacuna &#34;prepand&#233;mica&#34;&#41; se concentraron inicialmente en las va -cunas inactivadas&#46; M&#225;s adelante&#44; y debido a la pobre inmunogenicidad de la hemaglutinina de la cepa A&#47;H5N1&#44; se dise&#241;aron estrategias basadas en &#34;ahorro antig&#233;nico&#34;&#40;<span class="elsevierStyleItalic">antigen sparing</span>&#41; con el objetivo de que al utilizar menor cantidad de hemaglutinina se pudiera vacunar un volumen mayor de poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han ensayado vacunas de viriones completos&#44; de virus fraccionados&#44; de subunidades&#44; de vacunas adyuvadas&#44; recombinantes&#44; de ADN&#44; de vacunas basadas en cultivo celular y de vacunas vivas atenuadas&#44; conteniendo todas ellas las cepas A&#47;H5N1&#44; A&#47;H5N3 o A&#47;H9N2<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Todas las preparaciones evaluadas por la OMS han mostrado ser seguras y bien toleradas en adultos sanos y en ancianos y ni&#241;os cuando se han llevado a cabo ensayos cl&#237;nicos <span class="elsevierStyleItalic">ad hoc</span><span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Se dispone de una excelente revisi&#243;n del es tado actual y de los progresos en el desarrollo de vacunas antigripales prepand&#233;micas<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#44; as&#237; como de su situaci&#243;n regulatoria y de las estrategias del suministro de vacunas en algunos pa&#237;ses<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al margen de la gran cantidad de ensayos publicados con vacunas candidatas&#44; existe un importante n&#250;mero de variables entre ellos que dificultan su interpretaci&#243;n&#58; contenido antig&#233;nico&#44; crecimiento en huevo o en cultivos celulares&#44; sexo y edad de los inmunizados&#44; vacunaci&#243;n o exposici&#243;n previa a la gripe estacional&#44; tipo de reclutamiento y tipo de determinaci&#243;n de la respuesta inmune<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Hasta la fecha y tras los resultados publicados en los ensayos cl&#237;nicos se puede llegar a las siguientes conclusiones&#58; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">1&#46; </span>El estado inmune de la poblaci&#243;n frente a una pandemia difiere del correspondiente a la gripe estacional&#44; por lo que se precisan dos dosis de vacuna para inducir respuestas inmunes te&#243;ricamente protectoras<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; De hecho&#44; en la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos con las vacunas A&#47;H5N1 se precisaron dos dosis para cumplir con los tres criterios exigidos para la gripe estacional por la <span class="elsevierStyleItalic">European Agency for the Evaluation Products&#180; Committee for Propietary Medicinal Products</span><span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46; </span>Las vacunas de virus completo pueden resultar m&#225;s inmun&#243;genas&#44; al menos en sujetos <span class="elsevierStyleItalic">naive</span>&#44; que las fraccionadas y las de subunidades&#44; incluso estando adyuvadas con sales de aluminio<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Un importante inconveniente a la hora de utilizar ese tipo de vacunas vendr&#237;a dado por los cambios que tendr&#237;a que acometer la industria para transformar las plan-tas de producci&#243;n de vacunas&#44; al pasar de una estrategia de vacunas fraccionadas o de ant&#237;genos de superficie a una de virus enteros<span class="elsevierStyleSup">5&#44;10&#44;28-30</span>&#46; Otro inconveniente ser&#237;a&#44; quiz&#225;s&#44; una mayor reactogenicidad&#44; aunque en los ensayos publicados ese fen&#243;meno no se ha constatado<span class="elsevierStyleSup">29-32</span>&#46; Sin embargo&#44; una te&#243;rica ventaja es que aumentar&#237;a la capacidad de producci&#243;n de vacunas&#44; ya que no se perder&#237;a el 20-30&#37; de ant&#237;geno durante el proceso de disrupci&#243;n del virus<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46; </span>Se ha demostrado inmunogenicidad cruzada entre distintas clades de la hemaglutinina H5<span class="elsevierStyleSup">31&#44;33-40</span>&#44; lo que podr&#237;a permitir en caso de una pandemia por virus A&#47;H5N1 una estrategia de <span class="elsevierStyleItalic">priming </span>prepand&#233;mico&#44; con dos dosis de vacuna y una administraci&#243;n de un <span class="elsevierStyleItalic">booster </span>hom&#243;logo a la cepa pand&#233;mica una vez comenzada la misma &#40;<span class="elsevierStyleItalic">prime-boost strategy</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;38</span>&#46; La respuesta podr&#237;a mantenerse hasta varios a&#241;os tras la primera vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#44; al generar &#233;sta memoria inmunol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">33&#44;41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46; </span>Para las vacunas de cultivo tradicional que incluyen las cepas A&#47;H5N1 la inmunogenicidad mejora ostensiblemente si la vacuna incluye adyuvantes no alum&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">42 </span>del tipo de emulsiones de aceite en agua &#40;MF59&#44; AS03 o AF03&#41; que permiten ahorro antig&#233;nico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">antigendose-sparing</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">41-45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">5&#46; </span>Las vacunas de cultivo celular obviar&#237;an las restricciones que impone el cultivo en huevos f&#233;rtiles de gallina&#44; lo que podr&#237;a acortar los procesos de producci&#243;n en 4-6 semanas&#46; Adem&#225;s&#44; esta t&#233;cnica aumenta la consistencia en la fabricaci&#243;n&#44; reduce los riesgos de contaminaci&#243;n&#44; mejora la flexibilidad&#44; la capacidad de la producci&#243;n y la concordancia con la cepa original y elimina&#44; por &#250;ltimo&#44; la presencia de ovoalb&#250;mina<span class="elsevierStyleSup">26&#44;46</span>&#46; Un asunto clave con esta tecnolog&#237;a es el mantenimiento de los est&#225;ndares de la bioseguridad<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">6&#46; </span>Las vacunas atenuadas H5N1 adaptadas al fr&#237;o se han mostrado muy poco inmun&#243;genas hasta la fecha&#44; probablemente porque la hemaglutinina y la neuraminidasa aviar aten&#250;an la inmunogenicidad de la cepa donante&#44; o porque la inmunidad previa a la neuraminidasa puede reducir la replicaci&#243;n nasal del virus<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">7&#46; </span>Los datos preliminares obtenidos tras su uso en seres humanos sugieren que son vacunas seguras&#44; aunque al ser escaso el n&#250;mero de vacunados s&#243;lo se han podido evaluar los efectos adversos frecuentes&#44; y no los infrecuentes o los que ocurran a largo plazo<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de los grandes avances expuestos a&#250;n quedar&#237;an interrogantes&#44; algunos de gran importancia&#44; pendientes de contestar antes de proceder a una vacunaci&#243;n de amplios segmentos de poblaci&#243;n&#46; &#191;Podr&#237;a existir una inmunopotenciaci&#243;n de la enfermedad tras la vacunaci&#243;n &#40;efecto Dengue&#41;&#63;<span class="elsevierStyleSup">41&#44;48</span></p><p class="elsevierStylePara">&#191;Cu&#225;les podr&#237;an ser las consecuencias del &#34;pecado original antig&#233;nico&#34; tras la vacunaci&#243;n con una cepa frente a la que no se ha enfrentado nunca la poblaci&#243;n&#63;<span class="elsevierStyleSup">41&#44;49</span>&#46; &#191;C&#243;mo aceptar&#237;a la poblaci&#243;n diana la vacunaci&#243;n&#44; especialmente a la vista del incidente de la gripe porcina&#44; <span class="elsevierStyleItalic">swine flu</span>&#44; de 1976 en Fort Dix &#40;New Jersey&#41;&#63;<span class="elsevierStyleSup">50</span></p><p class="elsevierStylePara">Si la vacuna no concuerda o lo hace parcialmente con la cepa pand&#233;mica futura&#44; &#191;se podr&#237;a producir un estado de protecci&#243;n parcial frente a la pandemia que dificultar&#237;a la identificaci&#243;n de nuevos casos o que incluso aumentara la diseminaci&#243;n v&#237;rica al provocar un cuadro cl&#237;nico levemoderado que no impidiera las actividades habituales&#63;<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n quedar&#237;an abiertas &#225;reas de investigaci&#243;n preferentes<span class="elsevierStyleSup">41 </span>que incluir&#237;an&#44; entre otras&#44; el ensayo de otras v&#237;as de administraci&#243;n distinta a la intramuscular o de otros adyuvantes&#44; la mejora de la estabilidad y de la potencia&#44; el incremento de la protecci&#243;n cruzada frente a cepas hom&#243;logas o heter&#243;logas&#44; la investigaci&#243;n de una vacuna basada en ep&#237;topes universales &#8212;el &#34;Santo Grial&#34; de las vacunas antigripales&#8212;&#44; especialmente los basados en prote&#237;nas internas conservadas<span class="elsevierStyleSup">26&#44;52</span>&#44; la realizaci&#243;n de ensayos comparativos entre distintas vacunas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">head to head</span>&#41; y que abarquen amplios segmentos poblacionales como ni&#241;os&#44; ancianos y personas con trastornos cr&#243;nicos&#46; Por otra parte ser&#237;a prioritaria la investigaci&#243;n de tratamientos con anticuerpos humanos policlonales para aquellos que gen&#233;ticamente fueran no respondedores a la vacuna&#44; y la valoraci&#243;n de la posibilidad de incluir una cepa con potencial pand&#233;mico en las vacunas gripales estacionales convencionales<span class="elsevierStyleSup">16&#44;41&#44;53&#44;54</span>&#46; Esta &#250;ltima estrategia ha ido ganando aceptaci&#243;n en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; especialmente si se tiene en cuenta que las vacunas &#34;prepand&#233;micas&#34; que han almacenado algunos pa&#237;ses se encuentran pr&#243;ximas a expirar&#46; No obstante&#44; presentar&#237;a algunas dificultades del tipo de la combinaci&#243;n de vacunas adyuvadas H5 con vacunas estacionales no adyuvadas&#44; del <span class="elsevierStyleItalic">priming </span>con vacunas &#34;prepand&#233;micas&#34; que habitual-mente se lleva a cabo con dos dosis de vacuna&#44; y del aumento te&#243;rico de la reactogenicidad en una situaci&#243;n no pand&#233;mica&#44; en la que la tole rancia de la poblaci&#243;n a los efectos adversos es muy baja&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Perspectivas futuras </span></p><p class="elsevierStylePara">En la opini&#243;n de los autores nos encontramos en una situaci&#243;n en la que a&#250;n persisten incertidumbres&#44; algunas muy consistentes&#44; en cuanto a la conveniencia de disponer de un <span class="elsevierStyleItalic">stock </span>de vacunas frente a cepas gripales potencialmente pand&#233;micas&#46; Estas ser&#237;an&#44; entre otras&#44; las siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Aunque la cepa A&#47;H5N1 es en estos momentos la candidata m&#225;s probable para causar la pandemia&#44; tambi&#233;n son posibles otros subtipos&#44; H2&#44; H7 y H9&#44; variantes porcinas A&#47;H1N1 e incluso&#44; y m&#225;s remotamente&#44; cepas de reagrupaciones entre estas &#250;ltimas y H5 &#40;virus <span class="elsevierStyleItalic">Armageddon</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; La pregunta obvia es&#58; &#191;proteger&#237;a una vacuna A&#47;H5N1 frente a otros subtipos&#63;&#44; si es as&#237; &#191;en qu&#233; cuant&#237;a&#63;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Transcurridos 12 a&#241;os desde su aparici&#243;n en seres humanos y 6 desde su profusa circulaci&#243;n en aves&#44; el virus A&#47;H5N1 no ha llegado a adquirir la capacidad de transmitirse eficientemente entre seres humanos&#46; La cuesti&#243;n a dilucidar ser&#237;a&#58; si no ha adquirido dicha capacidad en ese tiempo&#44; &#191;la adquirir&#225; en un futuro&#63; </p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Siendo posible&#44; al menos te&#243;ricamente&#44; el control de la pandemia en su origen&#44; &#191;qu&#233; ocurrir&#237;a si se concentraran esfuerzos en eliminar la epizootia en los pa&#237;ses actualmente end&#233;micos&#63; </p><p class="elsevierStylePara">&#8212; En el caso de proceder a la adquisici&#243;n de vacunas&#44; &#191;qu&#233; criterios t&#233;cnicos se seguir&#237;an para escoger entre uno u otro preparado&#63;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Al hilo del punto anterior&#44; si se escoge la opci&#243;n de adquisici&#243;n de derechos de compra de una vacuna pand&#233;mica&#44; &#191;qui&#233;n garantiza que los pa&#237;ses fabricantes&#44; 9 en total&#44; no nacionalizar&#225;n la producci&#243;n cuando se declare la pandemia&#63; A este respecto&#44; una opci&#243;n inicialmente muy interesante&#44; y que ya se baraj&#243; en su d&#237;a&#44; fue la de disponer de una planta de fabricaci&#243;n de vacuna antigripal en Espa&#241;a&#46; </p><p class="elsevierStylePara">&#8212; En el caso de que se adopte la decisi&#243;n de vacunar a poblaci&#243;n seleccionada&#44; &#191;cu&#225;l ser&#237;a esa poblaci&#243;n&#63;&#59; si desconocemos el momento de la declaraci&#243;n de una pandemia&#44; &#191;cu&#225;ndo se proceder&#237;a a vacunar&#63;&#59; &#191;c&#243;mo se comunicar&#237;a el riesgo de pandemia frente a los beneficios te&#243;ricos de la vacunaci&#243;n&#63;&#59; en el caso de aparici&#243;n de efectos adversos causales o casuales tras la vacunaci&#243;n&#44; &#191;c&#243;mo afectar&#237;a ese hecho a las coberturas de la vacuna estacional&#63;&#59; si la vida media de las actuales vacunas &#34;prepand&#233;micas&#34; es corta&#44; &#191;qu&#233; pasar&#237;a cuando llegue su fecha de caducidad&#63;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; en tanto en cuanto no se despejen ciertas incertidumbres&#44; la opci&#243;n desde Salud P&#250;blica ser&#237;a la de estimular el consumo de vacuna antigripal estacional&#44; especialmente entre la poblaci&#243;n de riesgo y entre los sanitarios&#44; para seguir con la tendencia observada en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; en los que se ha pasado de una producci&#243;n anual global de 300 a 600 millones aproximadamente en 2008<span class="elsevierStyleSup">16 </span>y a 780 millones de dosis para el hemisferio Norte para la temporada 2009-2010<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Con esta medida se conseguir&#237;a ampliar la capacidad de producci&#243;n de la industria farmac&#233;utica para que&#44; en &#250;ltima instancia&#44; pasaran a fabricar vacuna pand&#233;mica&#46; En este sentido&#44; adem&#225;s&#44; la vacunaci&#243;n estacional podr&#237;a proporcionar cierto grado de inmunidad cruzada frente a cepas A&#47;H5N1<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; la decisi&#243;n del almacenamiento y su potencial uso en poblaci&#243;n seleccionada de vacuna &#34;prepand&#233;mica&#34; debiera llevarse a cabo por consenso de las Comunidades Aut&#243;nomas en el seno del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud&#44; una vez valorados los argumentos a favor y en contra de tal medida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; y respecto a la decisi&#243;n relativa a la vacuna&#44; corresponder&#237;a a las autoridades sanitarias&#44; convenientemente asesoradas&#44; valorar las ventajas e inconvenientes&#44; y adoptar&#44; en su caso&#44; una de las tres opciones disponibles que siguen manteni&#233;ndose vigentes desde 2007<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">1&#46; </span>Esperar a disponer de una mayor certidumbre &#40;<span class="elsevierStyleItalic">sit back and wait</span>&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46; </span>Vacunar ahora&#44; con todas las incertidumbres presentadas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46; </span>Almacenar una vacuna &#34;candidata&#34; a la pandemia&#44; desconociendo la cepa que la causar&#237;a&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "261v07n03a13141993pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:58 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Confronting potential influenza A &#40;H5N1&#41; pandemic with better vaccines&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Haque A"
                            1 => "Hober D"
                            2 => "Kasper Ll&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3201/eid1310.061262"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Emerg Infect Dis"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "1512"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18258000"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0735109706019577"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "07351097"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Scientific barriers to developing vaccines against avian influenza viruses&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Subbarao K"
                            1 => "Joseph T&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nri2054"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Rev Immunol"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "267"
                        "paginaFinal" => "78"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17363960"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cumulative number of confirmed human cases of avian influenza A&#47;&#40;H5N1&#41; reported to WHO&#46; 23 de marzo de 2009&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;who&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "World Health Organization&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "int/ csr/disease/avian_influenza/country/cas es_table_2009_03_23ª/en/index"
                        "fecha" => "html (consultado el 25 de marzo de 2009)"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Antigenic and genetic characteristics of H5N1 viruses and candidate H5N1 vaccine viruses developed for potential use as human vaccines&#46; Febrero de 2009&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46; who&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "World Health Organization&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/200902_H5VaccineVirusUpdate"
                        "fecha" => "pdf (consultado el 25 de marzo de 2009)"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Confronting the avian influenza threat&#58; vaccine development for a potential pandemic&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Stephenson I"
                            1 => "Nicholson K"
                            2 => "Wood J"
                            3 => "Zambon M"
                            4 => "Katz J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S1473-3099(04)01105-3"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "499"
                        "paginaFinal" => "509"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15288823"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Rescue of influenza A virus from recombinant DNA&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Fodor E"
                            1 => "Devenish L"
                            2 => "Engelhardt O"
                            3 => "Palese P"
                            4 => "Brownlee G"
                            5 => "Garc&#237;a-Sastre A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Virol"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "73"
                        "paginaInicial" => "9679"
                        "paginaFinal" => "82"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10516084"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0870255111700221"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "08702551"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Responsiveness to use reverse genetics for rapid development of in -fluenza vaccines&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Webby R"
                            1 => "P&#233;rez D"
                            2 => "Coleman J"
                            3 => "Guan Y"
                            4 => "Knight J"
                            5 => "Govorkova E"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "363"
                        "paginaInicial" => "1009"
                        "paginaFinal" => "13"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Generation of influenza vaccine viruses of Vero cells by reverse genetics&#58; an H5N1 candidate vaccine strain produced under a quality system&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Nicholson C"
                            1 => "Major D"
                            2 => "Wood J"
                            3 => "Robertson J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2004.08.054"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "2943"
                        "paginaFinal" => "52"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15780743"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunization with reverse-genetic-produced H5N1 in -fluenza vaccine protects against ho -mologous and heterologous challenge&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Govorkova E"
                            1 => "Webby R"
                            2 => "Humberd J"
                            3 => "Seiler J"
                            4 => "Webster R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/505225"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "194"
                        "paginaInicial" => "159"
                        "paginaFinal" => "67"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16779721"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Development of vaccines against influenza H5&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Stephenson I"
                            1 => "Gust I"
                            2 => "Pervikov Y"
                            3 => "Kieny M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S1473-3099(06)70528-X"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "458"
                        "paginaFinal" => "60"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16870521"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Vaccines for pandemic influenza&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Luke C"
                            1 => "Subbarao K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3201/eid1201.051147"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Emerg Infect Dis"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "66"
                        "paginaFinal" => "72"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16494720"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Vaccines against avian influenza - a race against time&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Poland G&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "N Eng J Med"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "354"
                        "paginaInicial" => "1411"
                        "paginaFinal" => "3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pandemic vaccines&#58; promises and pitfalls&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Booy R"
                            1 => "Brown L"
                            2 => "Grohmann G"
                            3 => "MacIntyre C&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Med J Australia"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "185"
                        "paginaInicial" => "S62"
                        "paginaFinal" => "S5"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17115955"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "H5N1 viruses and vaccines&#46;"
                      "idioma" => "fr"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Subbarao K"
                            1 => "Luke C&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "PLoS Patoghens"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "e40"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "H5N1 vaccine hits the target&#44; but not the bull&#180;s eye&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Sambhara S"
                            1 => "Bridges C"
                            2 => "Poland G&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S1473-3099(07)70167-6"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "503"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17646023"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Stockpiling prepandemic influenza vaccines&#58; a new cornerstone of pandemic preparedness plan&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Jennings L"
                            1 => "Monto A"
                            2 => "Chan P"
                            3 => "Szucs T"
                            4 => "Nicholson&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S1473-3099(08)70232-9"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "650"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18922487"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Options for the use of human H5N1 influenza vaccines and the WHO H5N1 vaccine stockpile&#46; WHO scientific consultation&#46; Geneva&#44; Switzerland&#46; 1-3 octubre de 2007&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;who&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "World Health Organization&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "int/csr/resources/pu blications/WHO_HSE_EPR_GIP_200 8_1d"
                        "fecha" => "pdf"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "H5N1 influenza vaccination policy in Japan&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Masuda M"
                            1 => "Sugita S"
                            2 => "Kuroda K"
                            3 => "Nishimura H&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S1473-3099(09)70106-9"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "266"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19393952"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Meeting of the immunization Strategic Advisory Group of Experts&#44; November 2008 - conclusions and recommendations&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "World Health Organization&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Wkly Epidemiol Rec"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "84"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "16"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19149014"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Strategic Advisory Group of Experts&#58; re -commendations on the use of licensed H5N1 influenza vaccines in the interpandemic period&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "World Health Organization&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Wkly Epidemiol Rec"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "84"
                        "paginaInicial" => "244"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19522092"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Expert Advisory Group on Human H5N1 Vaccines&#46; Public Health and Operational Questions&#46; Stockholm&#46; Agosto de 2007&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;ecdc&#46; europa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "European Centre for Disease Prevention and Control&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "eu/documents/pdf/PH%20 Questions%20final"
                        "fecha" => "pdf"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Tables on the clinical trials of pandemic influenza prototype vaccines&#46; Julio de 2008&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;who&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "World Health Organization&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "int// vaccine_research/diseases/influenza/ flu_trials_tables/en/index"
                        "fecha" => "html"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "4th Meeting on evaluation of pandemic influenza prototype vaccines in clinical trials&#44; 14-15 febrero 2008&#44; WHO HQ&#44; Geneva&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47; www&#46;who&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "World Health Organization&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "int/ vaccine_research/diseases/influenza/meeting_140208/en/print"
                        "fecha" => "html"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Current status and progress of pre-pandemic and pandemic vaccine development&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Leroux-Roels I"
                            1 => "Leroux-Roels G&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exp Rev Vaccines"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "401"
                        "paginaFinal" => "23"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Report of the 5th meeting on the evaluation of pan demic influenza prototype vaccines in clinical trials World Health Organization&#44; Geneva&#44; Switzerland&#44; 12-13 Fe bruary 2009&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Conference Report&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2009.04.059"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "4079"
                        "paginaFinal" => "89"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19406184"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Progress with human H5N1 vaccines&#58; a perspective from industry&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Palache B"
                            1 => "Krause R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exp Rev Vaccines"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "391"
                        "paginaFinal" => "400"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Moving influenza vaccines forward&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Sambhara S"
                            1 => "Stephenson I&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exp Rev Vaccines"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "375"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influenza and vaccine development&#58; a continued battle&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Nicholson K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exp Rev Vaccines"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "373"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety and immunogenicity of an inactivated adjuvanted whole-virion influenza A &#40;H5N1&#41; vaccine&#58; a phase I randomised controlled trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Lin J"
                            1 => "Zhang J"
                            2 => "Dong X"
                            3 => "Fang H"
                            4 => "Chen J"
                            5 => "Su N"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(06)69294-5"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "368"
                        "paginaInicial" => "991"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16980114"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inactivated whole virus influenza A &#40;H5N1&#41; vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Vajo Z"
                            1 => "Kosa L"
                            2 => "Visontay I"
                            3 => "Jankovics M"
                            4 => "Jankovics I&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3201/eid1305.061248"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Emerg Infect Dis"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "807"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18044056"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunogenicity&#44; safety&#44; and cross-reactivity of an inactivated&#44; adjuvanted&#44; prototype pandemic influenza &#40;H5N1&#41; vaccine&#58; a phase II&#44; double-blind&#44; randomized trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Wu J"
                            1 => "Fang H"
                            2 => "Chen J"
                            3 => "Zhou J"
                            4 => "Li Ch"
                            5 => "Qiu Y"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/597401"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "48"
                        "paginaInicial" => "1087"
                        "paginaFinal" => "96"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19281330"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety and immunogenicity of a prepandemic influenza A &#40;H5N1&#41; vaccine in children&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Vajo Z"
                            1 => "Kosa L"
                            2 => "Szilvasy I"
                            3 => "Paulini S"
                            4 => "Bartha K"
                            5 => "Visontay I"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/INF.0b013e3181861dd7"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "1052"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18978514"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Antigenically distinct MF-59 adjuvanted vaccine to boost immunity to H5N1&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Stephenson I"
                            1 => "Nicholson K"
                            2 => "Hoschler K"
                            3 => "Zambon M"
                            4 => "Hancock K"
                            5 => "DeVos J"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "N Eng J Med"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "359"
                        "paginaInicial" => "1631"
                        "paginaFinal" => "2"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cross-reactivity to highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses after vaccination with non-adjuvanted and MF-59 adjuvanted influenza A&#47;Duck&#47;Singapore&#47;97 &#40;H5N3&#41; vaccine&#58; a potential priming strategy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Stephenson I"
                            1 => "Bugarini R"
                            2 => "Nicholson K"
                            3 => "Podda A"
                            4 => "Wood J"
                            5 => "Zambon M"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/428948"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "191"
                        "paginaInicial" => "1210"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15776364"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cell culture &#40;Vero&#41; derived whole virus &#40;H5N1&#41; vaccine based on wild-type virus strain induces cross-protective immune responses&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Kistner O"
                            1 => "Howard K"
                            2 => "Spruth M"
                            3 => "Wodal W"
                            4 => "Br&#252;hl P"
                            5 => "Gerencer M"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2007.05.013"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "6028"
                        "paginaFinal" => "36"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17614165"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A clinical trial of a whole-virus H5N1 vaccine derived from cell culture&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Ehrlich H"
                            1 => "M&#252;ller M"
                            2 => "Oh H"
                            3 => "Tambyah P"
                            4 => "Joukhadar Ch"
                            5 => "Montomoli E"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "N Eng J Med"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "358"
                        "paginaInicial" => "2573"
                        "paginaFinal" => "84"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Antigen sparing and cross-reactive immunity with an adjuvanted rH5N1 prototype pandemic influenza vaccine&#58; a randomised controlled trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Leroux-Roel I"
                            1 => "Borkowski A"
                            2 => "Van -wolleghem T"
                            3 => "Dram&#233; M"
                            4 => "Clement F"
                            5 => "Devaster J"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(07)61297-5"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "370"
                        "paginaInicial" => "580"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17707753"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immune responses of healthy subjects to a single dose of intramuscular inactivated influenza A&#47;Vietnam&#47;1203&#47;2004 &#40;H5N1&#41; vaccine after priming with an antigenic variant&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Goji N"
                            1 => "Nolan C"
                            2 => "Hill H"
                            3 => "Wolff M"
                            4 => "Noah D"
                            5 => "Williams T"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/590916"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "198"
                        "paginaInicial" => "635"
                        "paginaFinal" => "41"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18694338"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "An adjuvanted&#44; low dose&#44; pandemic influenza A &#40;H5N1&#41; vaccine candidate is safe&#44; immunogenic&#44; and induces cross-reactive immune responses in healthy adults&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Levie K"
                            1 => "Leroux-Roel I"
                            2 => "Hoppenbrouwers K"
                            3 => "Kervyn A"
                            4 => "Vandermeulen C"
                            5 => "Forgus S"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/590913"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "198"
                        "paginaInicial" => "642"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18576945"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cross-reactive immunity to clade 2 strains of influenza virus A subtype H5N1 induced in adults and elderly patients by Fluval&#44; a prototype pandemic influenza vaccine derived by reverse genetics&#44; formulated with a phosphate adjuvant&#44; and directed to clade 1 strains&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Fazekas G"
                            1 => "Martosne-Mendi R"
                            2 => "Jankovics I"
                            3 => "Szilvasy I"
                            4 => "Vajo Z&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/CVI.00327-08"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Vaccine Immunol"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "437"
                        "paginaFinal" => "43"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19020111"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Vaccines against influenza A &#40;H5N1&#41;&#58; evidence of progress&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Poland G"
                            1 => "Sambhara S&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/590912"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "198"
                        "paginaInicial" => "629"
                        "paginaFinal" => "31"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18694337"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0735109798002964"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "07351097"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety and immunogenicity of an inactivated influenza A&#47;H5N1 given with or without aluminium hydroxide to healthy adults&#58; results of a phase I-II randomized clinical trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Keitel W"
                            1 => "Campbell J"
                            2 => "Treanor J"
                            3 => "Walter E"
                            4 => "Patel S"
                            5 => "He F"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/592172"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "198"
                        "paginaInicial" => "1309"
                        "paginaFinal" => "16"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18808338"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Breaking the immunogenicity barrier of bird flu vaccines&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Sambhara S"
                            1 => "Poland G&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(07)61269-0"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "370"
                        "paginaInicial" => "544"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17707733"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Adjuvanted H5N1 vaccine induces early CD4&#43; T cell response that predicts long-term persistence of protective antibody levels&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Galli G"
                            1 => "Medini G"
                            2 => "Borgogni E"
                            3 => "Zedda L"
                            4 => "Bardelli M"
                            5 => "Malzone C"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.0813390106"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "106"
                        "paginaInicial" => "3877"
                        "paginaFinal" => "82"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19237568"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Fast rise of broadly cross-reactive antibodies after boosting long-lived human memory B cells primed by an MF59 adjuvanted prepandemic vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Galli G"
                            1 => "Hancock K"
                            2 => "Hoschler K"
                            3 => "DeVos J"
                            4 => "Praus M"
                            5 => "Bardelli M"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.0903181106"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "106"
                        "paginaInicial" => "7962"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19416838"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Current challenges in implementing cell-derived influenza vaccines&#58; Implications for production and regulation&#44; July 2007&#44; NIBSC&#44; Potters Bar&#44; UK&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Minor P"
                            1 => "Engelhardt OG"
                            2 => "Wood JM"
                            3 => "Robertson JS"
                            4 => "Blayer S"
                            5 => "Colegate T"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2009.02.064"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "2907"
                        "paginaFinal" => "13"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19366582"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Vaccine preparedness - are we ready for the next influenza pande -mic&#63; N Eng J Med&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Wright P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "358"
                        "paginaInicial" => "2540"
                        "paginaFinal" => "3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Expert Advisory Group on Human H5N1 Vaccines&#58; Scientific issues&#46; Stockholm&#46; August 2007&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;ecdc&#46; europa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "European Centre for Disease Prevention and Control&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "eu/documents/pdf/Sci%20Que stions%20final"
                        "fecha" => "pdf"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "On the doctrine of original antigenic sin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Francis T&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Prod Am Phil Soc"
                        "fecha" => "1960"
                        "volumen" => "104"
                        "paginaInicial" => "572"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pandemic H5N1 influenza vaccine development&#58; an up -date&#46;"
                      "idioma" => "ro"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "El Sahly H"
                            1 => "Keitel W&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exp Rev Vaccines"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "241"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib51"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prepandemic influenza vaccines&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Bermejo-Mart&#237;n J"
                            1 => "Tenorio-Abreu A"
                            2 => "Vega T"
                            3 => "Eiros J"
                            4 => "Castrodeza J"
                            5 => "Ortiz de Lejarazu R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S1473-3099(09)70067-2"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "206"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19324290"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib52"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The pandemic vaccine puzzle&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46; cidrap&#46;umn&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Center for Infectious Disease Research and Policy&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "edu/cidrap/content/influen za/panflu/news/nov0107panvax6"
                        "fecha" => "html"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib53"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Experts weigh new H5N1 vaccine strategies&#46; CIDRAP News&#46; Febrero de 2009&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47; www&#46;cidrap&#46;umn&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Center for Infectious Disease Re search and Policy&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "edu/cidrap/content/ influenza/panflu/news/feb0309antigens-jw"
                        "fecha" => "html"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib54"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Recommendations of the Strategic Advisory Group of Experts &#40;SAGE&#41; on Influenza A &#40;H1N1&#41; Vaccines&#46; 19 de mayo de 2009&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;who&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Strategic Advisory Group of Experts &#40;SAGE&#41; on Influenza A &#40;H1N1&#41; Vaccines&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "int/csr/ resources/publications/swineflu/SAG EH1N1vaccinerecommendation 2009_05_19"
                        "fecha" => "pdf"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib55"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Preparation for a pandemic&#46; Influenza A&#47;H1N1&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Shetty P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "339"
                        "paginaFinal" => "40"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19475786"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib56"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Path to swine flu vaccines has major hurdles&#46; CIDRAP Pandemic Influenza latest news&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;cidrap&#46;umn&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Centre for Infectious Disease Re -search and Policy&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "edu/cidrap/content/influenza/panflu/ index"
                        "fecha" => "html"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib57"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cross-subtype immunity against avian influenza in persons recently vaccinated for influenza&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Gioia C"
                            1 => "Castilletti M"
                            2 => "Tempestili P"
                            3 => "Piacentini L"
                            4 => "Bordi R"
                            5 => "Chiapini C"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3201/eid1401.061283"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Emerg Infect Dis"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "121"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18258091"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib58"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pre- or post-pandemic influenza vaccine&#46; Editorial&#46;"
                      "idioma" => "ro"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Osterhaus A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2007.05.033"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "4983"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17555851"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/11372966/0000000700000003/v0_201305301105/13141993/v0_201305301106/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "11302"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Pol&#237;tica sanitaria"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/11372966/0000000700000003/v0_201305301105/13141993/v0_201305301106/es/261v07n03a13141993pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13141993?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 11372966
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	3	0	3
2024 Octubre	17	3	20
2024 Septiembre	24	1	25
2024 Agosto	18	2	20
2024 Julio	32	6	38
2024 Junio	19	2	21
2024 Mayo	38	2	40
2024 Abril	28	4	32
2024 Marzo	39	6	45
2024 Febrero	31	5	36
2024 Enero	24	8	32
2023 Diciembre	26	2	28
2023 Noviembre	16	4	20
2023 Octubre	34	6	40
2023 Septiembre	13	4	17
2023 Agosto	21	4	25
2023 Julio	26	6	32
2023 Junio	43	5	48
2023 Mayo	59	6	65
2023 Abril	49	6	55
2023 Marzo	48	3	51
2023 Febrero	51	7	58
2023 Enero	50	5	55
2022 Diciembre	32	5	37
2022 Noviembre	29	7	36
2022 Octubre	29	9	38
2022 Septiembre	25	8	33
2022 Agosto	30	20	50
2022 Julio	19	7	26
2022 Junio	28	9	37
2022 Mayo	21	8	29
2022 Abril	26	12	38
2022 Marzo	41	15	56
2022 Febrero	47	10	57
2022 Enero	33	5	38
2021 Diciembre	46	17	63
2021 Noviembre	58	7	65
2021 Octubre	69	7	76
2021 Septiembre	57	12	69
2021 Agosto	60	6	66
2021 Julio	31	9	40
2021 Junio	47	10	57
2021 Mayo	42	9	51
2021 Abril	145	23	168
2021 Marzo	82	8	90
2021 Febrero	73	4	77
2021 Enero	56	11	67
2020 Diciembre	71	8	79
2020 Noviembre	60	2	62
2020 Octubre	45	3	48
2020 Septiembre	41	14	55
2020 Agosto	56	8	64
2020 Julio	49	8	57
2020 Junio	71	6	77
2020 Mayo	100	16	116
2020 Abril	170	14	184
2020 Marzo	162	21	183
2020 Febrero	40	6	46
2020 Enero	17	5	22
2019 Diciembre	14	5	19
2019 Noviembre	9	4	13
2019 Octubre	10	6	16
2019 Septiembre	10	8	18
2019 Agosto	0	2	2
2019 Julio	12	9	21
2019 Junio	22	21	43
2019 Mayo	58	32	90
2019 Abril	23	10	33
2019 Marzo	7	1	8
2019 Febrero	5	7	12
2019 Enero	3	2	5
2018 Diciembre	6	5	11
2018 Noviembre	7	2	9
2018 Octubre	4	12	16
2018 Septiembre	6	7	13
2018 Agosto	5	3	8
2018 Julio	12	1	13
2018 Junio	6	0	6
2018 Mayo	4	2	6
2018 Abril	2	0	2
2018 Marzo	4	0	4
2018 Febrero	5	0	5
2018 Enero	5	1	6
2017 Diciembre	0	1	1
2017 Noviembre	8	0	8
2017 Octubre	3	0	3
2017 Septiembre	3	1	4
2017 Agosto	4	1	5
2017 Julio	10	0	10
2017 Junio	9	2	11
2017 Mayo	5	4	9
2017 Abril	4	0	4
2017 Marzo	6	1	7
2017 Febrero	10	1	11
2017 Enero	12	3	15
2016 Diciembre	20	3	23
2016 Noviembre	11	4	15
2016 Octubre	17	4	21
2016 Septiembre	15	1	16
2016 Agosto	11	2	13
2016 Julio	15	2	17
2016 Junio	16	12	28
2016 Mayo	12	10	22
2016 Abril	11	9	20
2016 Marzo	12	8	20
2016 Febrero	11	9	20
2016 Enero	11	6	17
2015 Diciembre	12	8	20
2015 Noviembre	6	1	7
2015 Octubre	14	7	21
2015 Septiembre	9	2	11
2015 Agosto	8	5	13
2015 Julio	6	2	8
2015 Junio	4	1	5
2015 Mayo	8	6	14
2015 Abril	11	4	15
2015 Marzo	9	4	13
2015 Febrero	5	2	7
2015 Enero	16	4	20
2014 Diciembre	15	2	17
2014 Noviembre	10	1	11
2014 Octubre	7	1	8
2014 Septiembre	8	2	10
2014 Agosto	6	1	7
2014 Julio	16	2	18
2014 Junio	15	1	16
2014 Mayo	17	0	17
2014 Abril	9	2	11
2014 Marzo	12	2	14
2014 Febrero	9	2	11
2014 Enero	10	2	12
2013 Diciembre	15	3	18
2013 Noviembre	18	3	21
2013 Octubre	21	4	25
2013 Septiembre	17	2	19
2013 Agosto	13	1	14
2013 Julio	20	3	23
2009 Junio	481	0	481

Mostrar todo

Síguenos:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter