Factores de virulencia de Staphylococcus aureus asociados con infecciones mamarias en bovinos: relevancia y rol como agentes inmunógenos

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Las particulares características patogénicas de S. aureus determinan que no sea efectivamente controlado por las medidas preventivas y curativas tradicionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">100</a>, lo cual tiende a producir infecciones crónicas que, en muchos casos, ocasionan daños permanentes al tejido mamario. Esto ha llevado a la búsqueda de alternativas «no antibióticas» para coadyuvar al control de esta enfermedad. Una de estas alternativas es la manipulación de los mecanismos de defensa específicos del hospedador a través del uso de inmunógenos. En este contexto, es fundamental la identificación de los factores de virulencia que estimulan las defensas humorales y celulares específicas para el control de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>.Staphylococcus aureus se caracteriza por presentar múltiples factores de virulencia, algunos de los cuales estarían relacionados con la gravedad de la infección intramamaria (IIM) desarrollada en el huésped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. La expresión de los genes que codifican los factores de virulencia de S. aureus está controlada por una red compleja de factores de regulación transcripcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. Durante el cultivo in vitro del microorganismo, los factores de virulencia asociados a la superficie bacteriana se expresan preferentemente en la fase logarítmica de crecimiento, mientras que los factores de secreción son liberados en la fase poslogarítmica. Se ha propuesto que esta expresión bifásica de los factores de virulencia cumpliría con la función de organizar el proceso de infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>. Inicialmente, las adhesinas de superficie reconocerían las estructuras del huésped facilitando la colonización, lo cual sería seguido por la multiplicación del microorganismo y la secreción de toxinas (α, β, γ y δ hemolisinas, leucotoxinas, enterotoxinas) y enzimas (serín proteasas, cisteína proteasas, lipasas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">81</a>. Sin embargo, se ha postulado que, para lograr la persistencia intracelular, S. aureus debe evitar la respuesta inmune e inflamatoria del huésped, para lo cual regularía negativamente la expresión de factores de virulencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">94</a>. Esta fina red regulatoria sería la clave en la patogénesis de la infección por S. aureus que conduce a la cronicidad de la enfermedad y que, al mismo tiempo, permite la adaptación del microorganismo a los cambios del microambiente durante el curso de la infección y a su supervivencia y persistencia intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">94</a>.A continuación se revisan conceptos sobre la estructura, función y utilización como inmunógenos de los factores de virulencia de S. aureus considerados como más relevantes en las principales etapas de la IIM.Polisacáridos capsularesStaphylococcus aureus produce polisacáridos capsulares (capsular polysaccharides [CPs]) in vitro en condiciones defi nidas de cultivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">90</a>, los cuales también han sido detectados in vivo durante IIM experimentales agudas y crónicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. Se ha demostrado que los CPs confieren resistencia a la fagocitosis por neutrófilos polimorfonucleares (PMN) bovinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">90</a>, y esta es considerada la principal línea de defensa de la glándula mamaria frente a patógenos invasores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>. Los anticuerpos dirigidos contra los CPs tienen un efecto protector, ya que son capaces de opsonizar cepas capsuladas de S. aureus y favorecer así la fagocitosis por PMN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">90</a>. La relevancia de los CPs como candidatos para la generación de respuestas protectoras ha sido resaltada en los últimos años en varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a>. Además, debe considerarse que una de las vacunas comerciales disponibles actualmente para el control de mastitis por S. aureus contiene cepas capsuladas de 2 serotipos de CPs y un polisacárido de superficie, presentes en aislamientos bovinos obtenidos en EE. UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>. Sin embargo, el efecto protector de los anticuerpos dirigidos contra esos componentes se encuentra relacionado con la prevalencia y distribución de los tipos de CPs en los aislamientos presentes en cada región geográfica. Se ha propuesto la existencia de 11 serotipos de CPs aislados de infecciones en humanos; sin embargo, solamente se han aislado y caracterizado químicamente 4 de ellos (1,2,5,8), y no existe evidencia suficiente para concluir que los restantes sean cápsulas o estructuras químicamente diferentes de los anteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>. Posteriormente, se describió la presencia de otro tipo capsular, el 336, en S. aureus aislados de mastitis bovinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>; no obstante, su estructura química no ha sido caracterizada y se ha demostrado recientemente que aislamientos que expresan el polisacárido de superficie 336 poseen los genes cap5 o cap8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">97</a>. Los polisacáridos capsulares 1 y 2 son de hallazgo infrecuente, mientras que los serotipos CP5 y CP8 han sido aislados de infecciones humanas y bovinas a nivel mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>. Ambos serotipos están compuestos por los mismos tres azúcares (Man-NAcA, 1-FucNac y d-FucNAc), y comparten 12 de los 16 genes involucrados en su expresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">94</a>. Esto ocurre in vitro<a name="p121"></a> principalmente durante la fase de crecimiento posexponencial y está influenciada por diversas señales ambientales, como la concentración de sales y el pH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>.Los aislamientos de S. aureus de rumiantes muestran cierta variabilidad respecto de la distribución de los CPs. En un estudio en el que se evaluaron 273 cepas de S. aureus aisladas de IIM bovinas de cuatro importantes cuencas lecheras de EE. UU., el 59 % resultó no tipificable (NT), mientras que el 18 y el 23 % presentaban serotipos 5 y 8, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Un estudio posterior que incluyó 636 aislamientos de Suecia, Islandia, Irlanda, Dinamarca, Finlandia y EE. UU. determinó que, si bien existían diferencias entre países, la mayoría de las cepas europeas (63 %) eran tipificables con antisueros contra los tipos CP5 o CP8, mientras que estos tipos capsulares se encontraron solo en un 42 % de los organismos de EE. UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">92</a>, lo que concuerda con hallazgos previos comunicados por Guidry et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.Un estudio realizado en Argentina determinó que solo el 14 % de 195 aislamientos de leche bovina fueron caracterizados como serotipos CP5 o CP8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>. Sin embargo, más del 70 % de los aislamientos pertenecía a la misma provincia, mientras que solamente el 4,6 % provenía de las dos provincias que concentran aproximadamente el 60 % de la producción lechera del país. En un estudio posterior que incluyó 15 cepas de S. aureus aisladas de mastitis bovina en distintos rodeos lecheros de la provincia de Buenos Aires, 7 fueron caracterizadas genotípicamente como tipo CP5, mientras que ninguna como tipo CP8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">82</a>. En un estudio realizado recientemente en nuestro laboratorio se evaluó por PCR la presencia de los loci capsulares cap5 y cap8 en 157 S. aureus aislados de mastitis clínicas y subclínicas registradas en las provincias de Santa Fe (n=91), Buenos Aires (n=31), Córdoba (n=22) y Entre Ríos (n=13). El 64 % de los aislamientos pudo genotipificarse; el 53 % resultó CP5 y el 11 % CP8. Además, al evaluar fenotípicamente la presencia de CPs, se observó que el 50 % de los aislamientos con genotipo cap5 o cap8 eran capaces de producirlo in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. La caracterización genotípica es altamente significativa debido a que varios factores involucrados en la expresión de cápsula no han sido del todo definidos, y su expresión in vivo no se correlaciona necesariamente con la expresión in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>. En consecuencia, los resultados obtenidos en los estudios de genotipificación remarcan la importancia de la incorporación de cepas productoras de CPs a vacunas destinadas al control de IIM por S. aureus prevalentes en nuestra región.Las propiedades antifagocíticas de los CPs determinaron que, desde épocas tempranas, fueran blancos de interés en el diseño de vacunas contra mastitis estafilocócicas. La inmunización de vacas con una vacuna experimental compuesta por una cepa capsulada de S. aureus y toxoides, formulada con un adyuvante oleoso, estimuló respuestas significativas de IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>, IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>, IgA e IgM en leche y resultó eficaz en reducir el número de IIM desarrolladas luego de un desafío experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>.En Argentina, un inmunógeno multivalente compuesto por una cepa capsulada de S. aureus, extracto crudo de exopolisacáridos de S. aureus y cepas no capsuladas de S. aureus, S. uberis y S. agalactiae, formulado con Al(OH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>, confirió protección contra mastitis clínicas y subclínicas por S. aureus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. Sin embargo, el tipo capsular producido por la cepa de S. aureus utilizada en dicho estudio no fue definido. Asimismo, la utilización de CPs conjugados con proteínas en inmunógenos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a> ha generado la producción de anticuerpos de tipo IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a> e IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>, reconocidos por su actividad opsonofagocítica. Sin embargo, la inmunización de animales con una cepa de S. aureus CP5 generó niveles de anticuerpos específicos contra CP5 significativamente superiores a los detectados en animales inmunizados con CP5 conjugado a albúmina sérica humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a>.En un estudio reciente realizado por nuestro grupo de trabajo, la inmunización de vaquillonas preñadas con una bacterina CP5 de S. aureus formulada con ISCOMATRIX™ (ISCOMs) estimuló niveles superiores de IgG anti-S. aureus en sangre y leche, e IgG anti-CP5 en sangre, en comparación con el mismo inmunógeno formulado con Al(OH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Además, se observó un incremento significativo en los niveles de IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a> sanguíneos, lo cual aumentó la capacidad de opsonización y fagocitosis por PMN bovinos in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>.BiofilmAlgunas cepas de S. aureus son capaces de producir biofilm, el cual consiste en comunidades de células bacterianas adheridas a un sustrato, a una interfase o entre sí, contenidas en una matriz polimérica extracelular. Estas células exhiben un fenotipo alterado en cuanto a su crecimiento, expresión génica y producción de proteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. La fase inicial del mecanismo de formación de biofilm involucra dos etapas: la primera comprende la unión de las células a la superficie, lo cual es facilitado por adhesinas asociadas a la pared celular. La segunda etapa se caracteriza por la multiplicación celular y la formación de una estructura madura compuesta por muchas capas de células, conectadas entre sí por polisacáridos extracelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>. Finalmente, en el proceso de maduración se genera una capa de slime que protege el biofilm bacteriano. Uno de los principales constituyentes de la matriz del biofilm es el polisacárido de superficie poli-N-acetil β-1,6 glucosamina (PNAG), sintetizado por proteínas codificadas por el operón de adhesión intercelular ica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>. Otros componentes como los ácidos teicoicos, las proteínas bacterianas, entre ellas la proteína estafilocócica de superficie (staphylococcal surface protein-I [SSP-I]), el clumping factor A, las proteínas asociadas a biofilm (biofilm-associated proteins [BAP]) y el ADN extracelular contribuyen también a la estructura de los biofilms<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>.El crecimiento de un biofilm bacteriano está limitado por la disponibilidad de paso de los nutrientes para las bacterias a través del biofilm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">89</a>, así como por factores ambientales como el pH, la perfusión de oxígeno, las fuentes de carbono y la osmolaridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Cuando el biofilm alcanza una masa crítica, llega a un equilibrio dinámico en el cual las capas más externas se escapan de aquel y colonizan otras superficies<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Esta conformación de biofilm adoptada por los microorganismos les otorga ventajas, en comparación con sus contrapartes planctónicas. Estudios realizados in vitro con líneas celulares mamarias demostraron que existe una interacción específica entre las bacterias recubiertas de slime y las células epiteliales, la cual sería un paso fundamental en la colonización de la glándula mamaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Sin embargo, en un estudio reciente, se observó que la habilidad de producir biofilm en cepas de S. aureus aisladas de mastitis<a name="p122"></a> no influenció la capacidad de invasión a células epiteliales mamarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a> (mammalian epithelial cells [MAC-T]).Diversos estudios han evaluado también la relación entre la habilidad de producción de biofilm en cepas de S. aureus productoras de mastitis bovina y su sensibilidad a los antibióticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>. Se ha observado que las bacterias cultivadas in vitro en condiciones que favorecen la producción de biofilm son más resistentes al tratamiento con agentes antimicrobianos, comparadas con aquellas crecidas en condiciones planctónicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Además, las condiciones en las cuales los biofi lms son producidos, como por ejemplo la composición de los medios en los cuales los microorganismos son cultivados, también ejercen un efecto final en su viabilidad y en la resistencia a los antibióticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.Numerosos estudios realizados en diferentes partes del mundo han investigado la capacidad de producción de biofilm en cepas de S. aureus causantes de mastitis bovina. La evaluación genotípica de 35 cepas de S. aureus aisladas de IIM en EE. UU. mostró que todos los aislamientos resultaron positivos para la amplificación del locus ica, y el 68 % de estos produjeron biofilm in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">96</a>. En un estudio posterior realizado con 221 cepas de S. aureus, el 41 % de los aislamientos obtenidos de muestras de leche bovina resultaron positivos para la producción de biofilm in vitro, en comparación con el 24,7 y el 14,7 % de los obtenidos de piel del pezón y de la máquina de ordeñar, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. Basados en estos resultados, los autores sugirieron que la producción de biofilm sería un factor de riesgo en la infección por este organismo.En un estudio en el que se evaluaron 59 cepas de S. aureus obtenidas de secreciones de glándulas mamarias en Polonia, el 54,2 % produjeron slime in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>. En un estudio reciente realizado en ese mismo país, el 100 % de los S. aureus aislados de mastitis bovina presentaron los genes icaA e icaD, aunque solo el 57,6 % de ellos produjo biofilm tras la evaluación por métodos fenotípicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">91</a>. En contraste, al evaluar 102 S. aureus aislados de mastitis subclínicas en India, de 49 y 37 cepas que resultaron positivas por dos métodos fenotípicos diferentes solo el 61 y el 59 % de ellas, respectivamente, presentaron los genes icaA e icaD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.Por otro lado, la evaluación de 50 cepas de S. aureus obtenidas de leches mastíticas en Brasil mostró que el 80 % de ellas eran capaces de producir slime in vitro, aunque solo un 12 y un 14 % presentó los genes icaA e icaD, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. Los autores de ese estudio propusieron que la falta de correlación entre niveles de producción de slime y la presencia de los genes ica podría deberse a la coexistencia de otros mecanismos de producción de slime en S. aureus.Los resultados contradictorios obtenidos entre diferentes estudios sugieren no solo la presencia de diferentes mecanismos regulatorios de activación de la expresión de biofilm, sino también inconsistencias en la capacidad de detección de los métodos fenotípicos utilizados.Existe escasa información acerca del rol específico de los polisacáridos de la matriz del biofilm en el desarrollo de una respuesta inmune protectiva contra mastitis por S. aureus. En un estudio se inmunizaron ovejas preñadas con bacterinas de S. aureus con alta o baja producción de biofilm, con extracto crudo de bacterias o con PNAG purificado, formulados con diferentes adyuvantes. La inmunización con bacterinas de cepas fuertemente productoras de biofilm estimuló el desarrollo de una respuesta inmune humoral específica hacia PNAG que confirió protección parcial luego de un desafío experimental, evidenciado por menores recuentos de bacterias en leche y menor gravedad en las lesiones de la glándula mamaria, en comparación con el resto de las formulaciones evaluadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a>.En un estudio posterior realizado por el mismo grupo, se inmunizaron vaquillonas preñadas con bacterinas de dos cepas de S. aureus, con alta o baja producción de polisacárido extracelular, al cual los autores denominaron complejo antigénico asociado a slime (slime associated antigenic complex [SAAC]), formuladas con un adyuvante de base oleosa. Los animales inmunizados con la cepa con alto contenido de SAAC desarrollaron altos niveles de IgG, IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a> e IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a> en sangre e IgG en leche específica para SAAC. Además presentaron menores recuentos de bacterias y menor gravedad en la sintomatología clínica luego del desafío experimental con una cepa heteróloga de S. aureus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">79</a>. Este desarrollo ha sido recientemente liberado al mercado (Startvac®. Laboratorios Hipra, S.A. autorizada por la Agencia Europea de Medicamentos – EMA).Proteína de unión a fibronectinaUna de las propiedades patogénicas de S. aureus que ha sido difícil de evaluar in vivo es el papel de la invasión celular en el huésped durante la infección. Una vez que el patógeno invadió la glándula mamaria, este debe superar la acción expulsiva del ordeño frecuente. Es por ello que la adherencia, la supervivencia y la multiplicación de S. aureus en el epitelio mamario son eventos tempranos decisivos en la patogénesis de la infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>. Este comportamiento protegería al patógeno de la respuesta inmune del huésped y del tratamiento con antibióticos, y contribuiría a su persistencia en el tejido mamario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>.La capacidad de S. aureus de internalizarse en células epiteliales y fagocíticas no profesionales, como células endoteliales y fibroblastos, se considera uno de los atributos cruciales de la patogénesis de S. aureus. A pesar de la presencia de numerosas adhesinas en el microorganismo, la patogénesis estaría relacionada esencialmente con la expresión de proteínas de superficie de unión a fibronectina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>(fibronectin binding proteins [FnBPs]). Las proteínas FnBP-A y FnBP-B (codifi cadas por los genes fnbA y fnbB, localizados en tándem en el cromosoma) se encuentran ancladas a la membrana de la pared celular de S. aureus. Cada proteína FnBP posee tres copias de un motivo D de 37–38 aminoácidos, llamados D1, D2 y D3. Las repeticiones D son altamente homólogas entre FnBP-A y FnBP-B. Cada dominio D puede unirse individualmente a la fibronectina (Fn), aunque con baja afinidad, pero al disponerse en tándem conforman un dominio de unión, D1-3, de alta afinidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>.En un estudio realizado con una mutante isogénica de S. aureus deficiente en ambas FnBPs se observó una disminución del 40 % en la capacidad de esta cepa de adherirse a las MAC-T, comparada con la cepa salvaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Otro factor importante en el mecanismo de adherencia está relacionado con la existencia de fibronectina (Fn) sanguínea. Fowler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a> observaron que, al enfrentar S. aureus a una línea celular de ratón en presencia de suero fetal<a name="p123"></a> bovino carente de Fn, el nivel de invasión se redujo considerablemente, comparado con el uso de suero fetal bovino completo. Además, utilizando una línea mutante de fibroblastos de ratón deficiente en la expresión de la integrina β1, se observó una reducción del 97 % en el nivel de invasión celular de S. aureus, comparado con una línea celular productora de integrina β1. Basados en estos resultados, los autores propusieron un modelo de invasión en el cual la Fn formaría un puente entre la FnBP del patógeno y las integrinas del huésped, lo que conduciría a la internalización bacteriana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. Posteriormente, Brouillette et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a> utilizaron un modelo de mastitis en ratón para evaluar una cepa de S. aureus mutante en los genes fnbA y fnbB y una salvaje. La presencia de las FnBPs en la cepa salvaje incrementó la capacidad bacteriana de colonizar las glándulas mamarias, aun bajo la presión ejercida por el amamantamiento, comparado con la cepa mutante.Otro hecho que resalta la importancia de estas moléculas en la patogénesis de la infección por S. aureus es su presencia en la mayoría de las cepas, tanto bovinas como humanas. En un estudio realizado en Canadá con 62 aislamientos clínicos humanos, el 87 % poseía ambos genes fnbA y fnbB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">83</a>. Asimismo, se detectó la presencia de ambos genes en el 97 % de un total de 18 cepas aisladas de pacientes con fibrosis quística y 14 cepas aisladas de pacientes con neumonía, en Irlanda. Sin embargo, la capacidad de adherencia a Fn varió entre diferentes cepas, los aislamientos de pacientes con neumonía fueron los que presentaron mayor capacidad de unión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>. En el caso de aislamientos bovinos, la amplificación del gen codificante de la FnBP-A resultó positiva en el 84 % de 229 cepas de S. aureus aisladas de mastitis en Bélgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>.En un estudio realizado sobre 85 cepas aisladas de casos de mastitis subclínicas en el sur de Brasil, el 63,5 % poseía los genes fnbP, y de ellos, 9 seleccionados al azar presentaron una alta expresión durante la fase de crecimiento exponencial in vitro, evaluado por PCR cuantitativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. Si bien existe escasa información sobre la prevalencia de los genes codificantes de FnBP en cepas de S. aureus aisladas de mastitis bovinas y sobre su papel específico en la colonización de la glándula mamaria, las observaciones realizadas indican la importancia potencial de estos antígenos como blancos para el desarrollo de vacunas contra IIM por S. aureus.La inmunización de roedores con FnBP recombinante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a> o con péptidos sintéticos compuestos por los aminoácidos esenciales para la unión a Fn<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a> generó anticuerpos capaces de interferir significativamente en la interacción entre FnBP y Fn. En un modelo de mastitis murina, se infectaron glándulas mamarias con suspensiones de S. aureus previamente opsonizadas con un antisuero específico para FnBP recombinante o con suspensiones de bacterias no opsonizadas. El número de bacterias recuperadas de glándulas inoculadas con S. aureus opsonizado resultó significativamente menor que el de glándulas infectadas con bacterias no opsonizadas, y se observó, además, menor daño al tejido mamario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>.En un estudio preliminar, Nelson et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a> inmunizaron vaquillonas preñadas con una FnBP formulada con ISCOMs. Los animales vacunados presentaron altos niveles de anticuerpos específicos y ausencia de sintomatología clínica luego de un desafío intramamario, comparados con los animales del grupo control. En un estudio posterior, la inmunización de vaquillonas preñadas con una mezcla de plásmidos codificantes de los dominios D1 y D3 de la FnBP y ClfA, seguida de un booster con las proteínas recombinantes, indujo respuestas celulares y de anticuerpos significativas contra ambos antígenos. Además, proporcionó una protección parcial luego de un desafío experimental con S. aureus, determinada por una menor recuperación de bacterias en la leche y alivio de los síntomas clínicos, en comparación con los controles sin inmunizar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a>.Proteína de unión a fibrinógeno (clumping factor)Otro componente de S. aureus propuesto como factor importante de virulencia es el receptor de fibrinógeno de superficie celular, denominado factor de agregación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a> (clumping factor [Clf]). El Clf se encuentra presente en la mayoría de las cepas de S. aureus humanas y bovinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>, y debe su nombre a que su interacción con el fibrinógeno plasmático conduce a una aglomeración instantánea de las células bacterianas. Se han descrito dos factores de agregación, ClfA y ClfB. El ClfA es una proteína compuesta por 933 aminoácidos. La secuencia señal de 39 residuos se ubica en el extremo N-terminal, seguido de una región A de 520 residuos que contiene el dominio de unión a fibrinógeno. Luego le sigue una región R de 308 residuos, compuesta por 154 repeticiones del dipéptido serina-aspartato. La función de la región R es actuar como soporte para permitir que el dominio de unión al ligando sea expuesto en forma funcional en la superfi cie celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. El ClfB también se encuentra asociado a la pared celular de S. aureus y posee una organización estructural similar a la del ClfA, una secuencia señal seguida de una región A de 540 residuos, luego una región repetitiva R y finalmente el dominio de anclaje a membrana. Los dominios N-y C-terminal de ambas proteínas comparten un 41 y un 47 % de su secuencia nucleotídica, respectivamente, mientras que la región A solo posee un 26,3 % de identidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>. El ClfB se une a las cadenas α y β del fibrinógeno, mientras que el ClfA solo reaccionaría con la cadena γ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>.Se ha sugerido que el ClfB se expresa solo durante la fase temprana de crecimiento exponencial y que luego sería degradado de la superficie por proteasas bacterianas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>, mientras que el ClfA estaría presente en todo el ciclo de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Sin embargo, en un estudio reciente realizado en un modelo murino de bacteriemia e infección de herida con diferentes cepas de S. aureus se demostró que la expresión del ClfA es heterogénea y dependiente del microambiente de infección y de la cepa utilizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>. El cultivo de S. aureus en presencia de altas concentraciones de IL-1β favoreció la expresión de ARNm de ClfA y FnBP, lo que sugiere que el entorno inflamatorio desarrollado por el huésped podría infl uenciar el potencial patogénico del microorganismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>.Higgins et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> evaluaron las propiedades antifagocíticas del ClfA ante PMN humanos in vitro. La fagocitosis de la cepa Newman salvaje se vio significativamente inhibida: fue ingerida por aproximadamente un 46 % de PMN, comparado con un 72 % para la cepa mutante en el gen clfa. Además, las propiedades antifagocíticas de la cepa productora de ClfA aumentaron en presencia de fibrinógeno soluble. Estos resultados llevaron a proponer dos mecanismos de resistencia a la fagocitosis, uno dependiente de fibrinógeno y<a name="p124"></a> otro independiente de aquel, y esto reflejaría la presencia de diferentes nichos para la bacteria dentro del huésped durante la progresión de la infección, según el fibrinógeno se encuentre o no disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>.Otro mecanismo de inhibición de fagocitosis propuesto sería la escisión del componente C3b del sistema complemento en su forma inactiva iC3b, mediante el factor de complemento I. Cuando S. aureus se encuentra opsonizado con C3b, el ClfA sería capaz de localizar al factor I en la superficie celular y además actuar como cofactor, aumentando así su actividad y favoreciendo el pasaje de C3b a iC3b, inhibiendo de esta forma la activación de la cascada del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>.En investigaciones realizadas en ratones, la inmunización con un plásmido codificante del ClfA indujo una fuerte producción de anticuerpos específicos que favorecieron la fagocitosis in vitro de S. aureus por macrófagos murinos. Las bacterias preincubadas con los anticuerpos generados mostraron menor virulencia en un modelo de mastitis murina. Sin embargo, la inmunización con la vacuna a ADN no fue efectiva para proteger a los ratones de un desafío intraperitoneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>.En ratones, la administración intranasal de una mezcla de vectores plasmídicos codificantes de cuatro adhesinas de S. aureus, entre ellas ClfA, indujo niveles elevados de anticuerpos específicos, los cuales inhibieron la adhesión de la bacteria a células epiteliales mamarias y protegieron contra la infección de las glándulas mamarias murinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. Tuchscherr et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">95</a> inmunizaron pasivamente ratones lactantes con anticuerpos anti-CP5, anti-ClfA y con una mezcla de ellos. Los ratones inmunizados con los anticuerpos individuales tuvieron menores recuentos bacterianos en los tejidos luego de 4 días de realizado el desafío experimental con una cepa productora de CP5, con respecto a los animales control. La inmunización con la combinación de anticuerpos tuvo un efecto sinérgico, esto logró disminuir significativamente la carga bacteriana en las glándulas mamarias y evitó el desarrollo de mutantes no encapsuladas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">95</a>.En un estudio reciente, la inmunización de ratones con un péptido que contenía la región A del ClfA indujo niveles significativamente mayores de anticuerpos específicos que una suspensión de células enteras de S. aureus inactivadas, los cuales fueron capaces de favorecer la fagocitosis por PMN bovinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. Luego de una infección intramamaria experimental, los animales inmunizados con el antígeno recombinante presentaron menores recuentos de bacterias en las glándulas mamarias y mayor preservación de la integridad tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>.En cuanto a la evaluación en bovinos, la inmunización de animales con plásmidos que contienen la secuencia codificante de la región A del ClfA indujo una fuerte respuesta de anticuerpos anti-ClfA en sangre y leche, en comparación con animales inmunizados con plásmidos vacíos. Los anticuerpos resultaron eficientes en favorecer la opsonofagocitosis de S. aureus por PMN bovinos in vitro y bloquear la adherencia del microorganismo a células epiteliales MAC-T. Luego de un booster con el antígeno recombinante, la respuesta humoral se vio significativamente incrementada, así como la funcionalidad de los anticuerpos generados en cuanto a su capacidad de opsonización e inhibición de la adherencia celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>.Toxina alfaLa α-toxina es una proteína tóxica para un amplio rango de células de mamífero, particularmente eritrocitos; su función principal es convertir el tejido del huésped en nutrientes para la bacteria que la expresa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. El gen de α-toxina (hla) contiene un marco de lectura abierto de 1002 pb. El producto primario del gen posee una secuencia líder de 26 aminoácidos con características de secuencia señal, involucrada en la secreción. La proteína madura tiene un peso molecular de 33 000 Da y contiene solo tres regiones cortas de alta hidrofobicidad, sumadas a un mayor número de regiones cortas débilmente hidrofóbicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. La toxina se une a las membranas de las células blanco en su forma monomérica y luego se oligomeriza para formar poros heptaméricos. El dominio de unión a la membrana penetra la bicapa lipídica, formando una barrera anfipática con un diámetro interno de aproximadamente 1,5–2nm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>. La toxicidad celular se alcanza rápidamente debido a la destrucción de la membrana plasmática, la pérdida de iones celulares y la liberación de compuestos tóxicos a través de los poros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a>.La α-toxina de S. aureus fue descrita como un factor clave en la supervivencia intracelular del patógeno. Mestre et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a> incubaron células CHO con α-toxina purificada, o las infectaron con una cepa salvaje de S. aureus, con una mutante en el gen hla o con una mutante complementada con un plásmido codificante de la toxina. Los resultados obtenidos indicaron que, si bien la α-toxina participa en la activación de la vía autofágica, dicha respuesta no fue funcional, ya que no finalizó con la degradación lisosomal. Además, observaron que luego de 4 horas de infección con las cepas productoras de α-toxina, una mayor cantidad de bacterias escapaban de la vesícula del fagosoma, e incluso presentaban signos de división celular, mientras que las bacterias mutantes permanecieron en las vesículas y no presentaron signos de replicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. La α-toxina de S. aureus contribuiría también a la muerte celular de eosinófilos. En ensayos realizados in vitro, eosinófilos humanos se incubaron con sobrenadante de cultivo de una cepa salvaje productora de α-toxina, y se observó una necrosis temprana seguida de una significativa disminución en el número de células, en comparación con la incubación con la cepa mutante en el gen hla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a>.Estudios precursores realizados en modelos murinos evaluaron el rol patogénico de la α-toxina en la infección mamaria utilizando cepas mutantes en su gen hla. La presencia de α-toxina en las cepas salvajes se asoció con mayores recuentos bacterianos en las glándulas mamarias infectadas y signos clínicos más graves, incluso muerte, en comparación con la infección por cepas mutantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Más tarde, Cifrian et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> demostraron que el tratamiento previo de monocapas de células epiteliales de glándula mamaria con α-toxina incrementó su susceptibilidad a la adherencia de S. aureus, y que esta se incrementaba con el tiempo de exposición a la α-toxina. En un estudio reciente, el tratamiento de un cultivo primario de células epiteliales mamarias con α-toxina incrementó la muerte celular, la degradación del ADN genómico y la producción de especies reactivas de oxígeno, de manera dependiente de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>.Existen resultados discordantes en cuanto a la prevalencia de cepas productoras de α-toxina entre S. aureus aislados de mastitis bovinas. En un estudio en el cual se serotipificaron<a name="p125"></a> 262 cepas de S. aureus aisladas de mastitis bovinas en EE. UU., el 94,3 % resultaron positivas para α-toxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>. Sin embargo, en un estudio posterior realizado en Dinamarca con 105 cepas de S. aureus, se observó que si bien el 100 % de ellas presentaban el gen hla, solo el 37 % produjeron la toxina in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Recientemente, Ote et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a> investigaron la presencia de los genes codificantes de las hemolisinas de S. aureus en 229 cepas aisladas de mastitis bovinas en Bélgica; el 98,7 % de las cepas fueron positivas para hla.Respecto de su potencial como inmunógeno para mastitis, en un estudio se inmunizaron repetidamente vacas en lactancia con α-toxina, α-toxina más CP5 o α-toxina conjugada a CP5, formuladas con adyuvante incompleto de Freund. El desafío intramamario con α-toxina 2 semanas después de la inmunización indujo un reclutamiento celular masivo en los cuartos desafiados, con incremento de los niveles de anticuerpos específicos anti-α-toxina, no observado en los cuartos de los controles sin inmunizar. Durante la fase temprana de la respuesta inflamatoria los PMN representaron más del 90 % de las células en leche de cuartos inflamados, los cuales fueron luego reemplazados por células mononucleares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>.En un estudio de inmunización de conejos, se comparó el desempeño de una vacuna experimental compuesta por una cepa capsulada de S. aureus aislada de mastitis bovina gangrenosa y extracto crudo de α-toxina, formulada con 4 adyuvantes diferentes. Todas las formulaciones indujeron la producción de anticuerpos IgG específicos para α-toxina a las 8 semanas posinmunización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. Recientemente, la inmunización de conejos con α-toxina recombinante conjugada a una variante sintética desacetilada de PNAG indujo títulos altos de IgG específica hacia ambos componentes vacunales, los cuales inhibieron la actividad hemolítica de la toxina nativa frente a glóbulos rojos de conejo. Además, la inmunización pasiva de ratones con los anticuerpos generados en conejo disminuyó los recuentos de S. aureus en pulmón, luego de un desafío experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>.Toxina betaLa β-toxina de S. aureus es una exoproteína hemolítica que hidroliza la esfingomielina presente en la membrana plasmática, lo cual resulta en un incremento de la permeabilidad con pérdida progresiva de la carga de la superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>. Observaciones iniciales indicaron la predominancia de cepas productoras de β-toxina entre S. aureus aislados de mastitis bovinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>, esto hizo suponer que dicha toxina tenía un papel importante en la patogénesis de la infección mamaria por S. aureus. Más tarde, en un estudio donde se evaluó por PCR la presencia del gen que codifica la toxina (hlb) en 105 cepas aisladas de casos de mastitis bovinas, el 96 % resultaron positivas, aunque solo el 72 % de ellas presentaron actividad hemolítica por β-toxina en agar sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Larsen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a> confirmaron esta prevalencia mostrando que el 97 % de las cepas aisladas de mastitis bovinas en Europa y EE. UU. poseían el gen codificante de β-toxina o mostraban acción hemolítica por esta toxina en agar sangre. En un estudio reciente realizado en Bélgica en el que se caracterizaron genotípicamente 229 aislamientos bovinos, el 99 % presentó el gen hlb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>.Se ha demostrado que la β-toxina de S. aureus es capaz de actuar sobre neutrófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a> y linfocitos, específicamente linfocitos T proliferativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Debido a las probables contaminaciones de las preparaciones de toxina con trazas de otras citolisinas y a la susceptibilidad diferencial entre especies, se han informado resultados variables en cuanto a los efectos de la toxina sobre leucocitos. Marshall et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a> demostraron por microscopía electrónica y ensayos biológicos que tanto linfocitos como neutrófilos humanos son sensibles a la β-toxina, y que la citotoxicidad se ve incrementada en presencia de Mg++. Sin embargo, ambos tipos celulares se consideran menos sensibles que los eritrocitos ovinos, probablemente debido a un menor contenido de esfingomielina en la membrana celular.Utilizando un modelo de mastitis murino se estudió la actividad de la toxina en términos de mortalidad, de cambios clínicos y microscópicos y de recuperación de microorganismos de las glándulas mamarias, evaluando la toxina parcialmente purificada o una cepa aislada de mastitis bovina productora solamente de β-toxina. La toxina parcialmente purificada produjo solo una leve infiltración de neutrófi los en los alvéolos, mientras que la inoculación de una cepa de S. aureus productora de β-toxina, pero no de α-toxina y δ-toxina, generó lesiones vasculares graves con presencia de bacterias asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>, lo cual sugiere que el papel patogénico de la β-toxina podría estar influenciado por la interacción con otras enzimas y toxinas que dañan la membrana. De hecho, en un estudio in vitro con células humanas realizado de manera reciente, se observó que la β-toxina afecta linfocitos de sangre periférica, específicamente células T proliferativas, actuando así en la evasión de los mecanismos inmunes mediante la interacción con factores de virulencia accesorios, como por ejemplo superantígenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>.Debido a la dificultad metodológica para obtener preparaciones puras de toxinas es que cobraron importancia los estudios realizados con cepas mutantes deficientes en aquellas. Sin embargo, existen pocos antecedentes de experimentaciones con este tipo de cepas y los resultados han sido poco concluyentes. En 1989, Bramley et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a> generaron mutantes deficientes en la toxina mediante lisogenización con un bacteriófago integrado en el gen codificante. Las glándulas inoculadas con S. aureus productores de toxina mostraron recuentos significativamente mayores que aquellas inoculadas con las cepas mutantes, así como un mayor número de PMN y macrófagos. Los ratones infectados con las cepas toxigénicas murieron o presentaron signos más graves de enfermedad, en comparación con los infectados con las cepas mutantes. En un estudio posterior, se generaron cepas mutantes deficientes en β-toxina mediante la inactivación del gen hlb por inserción de un gen de resistencia a gentamicina en su secuencia. La presencia de β-toxina se asoció con un incremento en la adherencia de S. aureus a células epiteliales mamarias y a una mayor proliferación del microorganismo, en comparación con la cepa mutante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. Los autores propusieron que el efecto de la β-toxina en el incremento de la adherencia de S. aureus a las células epiteliales de la glándula mamaria se debería a un cambio en la carga de la superficie de las células dañadas.Shompole et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">87</a> demostraron que el escape de S. aureus de los endosomas coincide con un pico de expresión de los<a name="p126"></a> genes hla y hlb, y que el daño a las membranas citoplasmáticas de las células infectadas ocurre luego de un segundo pico de producción, por lo que argumentaron que la β-toxina podría estar implicada tanto en la ruptura de la membrana del endosoma, lo cual conduciría al escape de la bacteria al citoplasma, como en la apoptosis celular. En una investigación reciente, una cepa de S. aureus doble mutante deficiente en las moléculas β-toxina y catalasa mostró un incremento de la persistencia intracelular in vitro en cultivos de macrófagos murinos y células MAC-T, y aumento de la virulencia en ratones, en comparación con las mutantes simples o la cepa salvaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>. Sin embargo, el mecanismo por el cual estas dos moléculas contribuirían sinérgicamente a la patogénesis intracelular de S. aureus en dicha línea celular no ha sido dilucidado.Existen pocos antecedentes de la utilización de β-toxina en preparaciones de inmunógenos destinadas al control de IIM por S. aureus. En un estudio realizado en Noruega, se inmunizaron vaquillonas preñadas con un inmunógeno compuesto por una mezcla de una cepa de S. aureus capsulada inactivada y los toxoides α y β. Los animales inmunizados desarrollaron niveles elevados de IgG anti-cápsula y anti-α-toxina, aunque los niveles de anticuerpos específicos para β-toxina no difirieron significativamente de los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>. Sin embargo, las formulaciones no resultaron efectivas para reducir la aparición de mastitis clínicas o subclínicas de forma significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>.En un estudio con vacas en lactancia, Hwang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a> aislaron cepas de S. aureus productoras de α y β hemólisis de vacas con mastitis subclínicas, y a partir de dichas cepas realizaron preparaciones de bacterinas suplementadas con sobrenadante de cultivo formalinizado, que utilizaron para la inmunización autógena de los animales infectados. La inmunización indujo un incremento significativo de los anticuerpos específicos en sangre y leche, en comparación con los animales controles. El 27 % de los cuartos infectados tuvieron cura bacteriológica luego de la inmunización, mientras que en solo un 5 % de los cuartos del grupo se observó curación. Además, no se registraron nuevos cuartos infectados en los animales inmunizados, mientras que 3 cuartos en el grupo control presentaron nuevas IIM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>.ConclusiónLos resultados de efectividad parcial de los estudios realizados con antígenos individuales condujeron a la propuesta de que una vacuna ideal contra las IIM causadas por S. au<a name="p127"></a>reus necesitaría contener múltiples antígenos que bloqueen la adherencia, neutralicen toxinas, aumenten la vigilancia inmunológica o bloqueen pasos clave en la patogénesis estafi locócica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>. Si bien la estrategia de preparación de inmunógenos a partir de bacterinas o lisados de S. aureus suplementados con toxoides inactivados, productos capsulares o productos bacterianos extracelulares fue utilizada desde épocas tempranas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">76</a>, los componentes de varias de las formulaciones evaluadas no fueron exactamente caracterizados. Por otro lado, existen pocos antecedentes sobre el uso de inmunógenos multicomponentes compuestos por antígenos definidos destinados al control de IIM causadas por S. aureus y, en su mayoría, no fueron evaluados en modelos bovinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">75</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a>. Aun cuando los resultados obtenidos en estos estudios sugieren la inducción de una respuesta inmune que contribuiría a la protección contra la infección por S. aureus, estos deben interpretarse con precaución debido a diferencias entre los distintos modelos animales utilizados. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los factores de virulencia de S. aureus evaluados como inmunógenos en modelos de mastitis, incluyendo solo las formulaciones con antígenos definidos, purificados o parcialmente purificados.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Otros de los motivos propuestos para explicar por qué los inmunógenos evaluados hasta el momento no han resultado completamente eficaces es que una protección adecuada no se lograría solamente con la estimulación de una respuesta inmune humoral, sino que también debería estar acompañada de una repuesta local mediada por células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>. La estimulación de linfocitos T capaces de producir IFN-γ en respuesta al encuentro con el patógeno sería una de las claves para la erradicación de los estafilococos intracelulares a través de la activación de células fagocíticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. Otros autores sugieren que la vía de administración del inmunógeno así como el adyuvante utilizado para la formulación deberían inducir tanto la producción de anticuerpos con capacidad opsónica como el reclutamiento de neutrófilos activados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">98</a>. La inclusión de inmunopotenciadores capaces de desencadenar respuestas inmunes innatas tempranas que colaboren en la generación de respuestas inmunes adaptativas robustas y duraderas es crucial para incrementar la eficacia de las vacunas.La combinación de componentes bacterianos que cumplan un rol determinante, tanto en las primeras etapas de la interacción huésped-patógeno como en la evasión del sistema inmune, y en etapas más avanzadas de la infección, formulados con adyuvantes capaces de generar respuestas humorales/celulares balanceadas, amerita ser evaluada en futuros desarrollos de vacunas contra mastitis estafilocócicas.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres272623" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec254693" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres272622" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec254694" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Polisacáridos capsulares" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Biofilm" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Proteína de unión a fibronectina" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Proteína de unión a fibrinógeno (clumping factor)" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Toxina alfa" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Toxina beta" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conclusión" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "xack62363" "titulo" => "Agradecimientos" ] 13 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2012-02-01" "fechaAceptado" => "2013-04-05" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec254693" "palabras" => array:3 [ 0 => "Staphylococcus aureus" 1 => "Factor de virulencia" 2 => "Inmunógeno" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec254694" "palabras" => array:3 [ 0 => "Staphylococcus aureus" 1 => "Virulence factor" 2 => "Immunogen" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Staphylococcus aureus es el microorganismo causante de mastitis bovina más prevalente en Argentina y en el mundo. La falta de efectividad frente a este organismo de los métodos tradicionales de control, basados en la higiene y la terapia antibiótica, ha conducido a la búsqueda de alternativas para prevenir la enfermedad. Una de ellas es la manipulación de los mecanismos defensivos del huésped mediante vacunación. La identificación de los factores de virulencia que estimulan las defensas del huésped es fundamental para el desarrollo racional de inmunógenos. S. aureus posee múltiples factores de virulencia que interactúan con el huésped en distintas etapas de la infección mamaria; algunos de ellos han mostrado capacidad de generar una respuesta inmune benéfica para el huésped. El objetivo de este artículo es revisar conceptos de estructura, función y utilización como inmunógenos de los factores de virulencia de S. aureus considerados como más relevantes en las principales etapas de la infección intramamaria." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Staphylococcus aureus is the most prevalent mastitis pathogen in Argentina and worldwide. Lack of effectiveness of traditional control measures based on milking hygiene and antibiotic therapy against this organism has led to the development of alternatives<a name="p120"></a> directed to prevent the disease. Among them, the manipulation of host immune mechanisms through vaccination has been explored. The identification of virulence factors able to stimulate host immune defenses is key to developing a rational vaccine. S. aureus has multiple virulence factors that interact with the host at different stages of an intramammary infection. The use of some of these factors as immunogens has been shown to elicit protective responses in the host. The structure, function, and use as immunogens of S. aureus virulence factors considered to be relevant at different stages of intrammamary infections caused by this organism are reviewed in this article." ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Se incluyen solo aquellas formulaciones con antígenos definidos, purificados o parcialmente purificados." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo animal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Características del antígeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Polisacáridos capsulares (CPs)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bovino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CP5 conjugado a ovoalbúmina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bovino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CP5 conjugado a albumina sérica humana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">93 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Murino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CP8 conjugado a exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Biofilm \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ovino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PNAG purificado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína de unión a fibronectina A (FnBP-A)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Murino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FnBP recombinante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Murino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Péptidos sintéticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bovino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FnBP recombinante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clumping factor A (ClfA)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Murino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vacuna a ADN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Murino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunización pasiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Murino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Péptido recombinante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bovino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vacuna a ADN + booster con el antígeno recombinante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">69 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toxinas</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bovino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">α-toxina nativa purificada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Conejo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S. aureus capsulado + extracto crudo de α-toxina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Conejo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">α-toxina recombinante conjugada a dPNAG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bovino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S. aureus capsulado + toxoides α y β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">67, 68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Multicomponentes</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Conejo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CP5 purificado + sobrenadante de cultivo de una cepa productora de α-toxina + FnBP recombinante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bovino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plásmidos codificantes para ClfA y FnBP-A + booster con las proteínas recombinantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">86 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Murino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plásmidos codificantes para las proteínas FnBP-A, ClfA, proteína de unión a fibrinógeno y proteína de unión a colágeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab391973.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Factores de virulencia de S. aureus evaluados como inmunógenos 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Virulence factors of Staphylococcus aureus associated with intramammary infections in cows: Relevance and role as immunogens

Cecilia M. Camussonea,b, Luis F. Calvinhoa,

Autor para correspondencia

calvinho.luis@inta.gob.ar

Autor para correspondencia.

a Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria, Estación Experimental Agropecuaria Rafaela, Rafaela, Santa Fe, Argentina

b Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Buenos Aires, Argentina

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Esto ha llevado a la b&#250;squeda de alternativas &#171;no antibi&#243;ticas&#187; para coadyuvar al control de esta enfermedad&#46; Una de estas alternativas es la manipulaci&#243;n de los mecanismos de defensa espec&#237;ficos del hospedador a trav&#233;s del uso de inmun&#243;genos&#46; En este contexto&#44; es fundamental la identificaci&#243;n de los factores de virulencia que estimulan las defensas humorales y celulares espec&#237;ficas para el control de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> se caracteriza por presentar m&#250;ltiples factores de virulencia&#44; algunos de los cuales estar&#237;an relacionados con la gravedad de la infecci&#243;n intramamaria &#40;IIM&#41; desarrollada en el hu&#233;sped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La expresi&#243;n de los genes que codifican los factores de virulencia de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> est&#225; controlada por una red compleja de factores de regulaci&#243;n transcripcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Durante el cultivo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> del microorganismo&#44; los factores de virulencia asociados a la superficie bacteriana se expresan preferentemente en la fase logar&#237;tmica de crecimiento&#44; mientras que los factores de secreci&#243;n son liberados en la fase poslogar&#237;tmica&#46; Se ha propuesto que esta expresi&#243;n bif&#225;sica de los factores de virulencia cumplir&#237;a con la funci&#243;n de organizar el proceso de infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Inicialmente&#44; las adhesinas de superficie reconocer&#237;an las estructuras del hu&#233;sped facilitando la colonizaci&#243;n&#44; lo cual ser&#237;a seguido por la multiplicaci&#243;n del microorganismo y la secreci&#243;n de toxinas &#40;&#945;&#44; &#946;&#44; &#947; y &#948; hemolisinas&#44; leucotoxinas&#44; enterotoxinas&#41; y enzimas &#40;ser&#237;n proteasas&#44; ciste&#237;na proteasas&#44; lipasas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se ha postulado que&#44; para lograr la persistencia intracelular&#44; <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> debe evitar la respuesta inmune e inflamatoria del hu&#233;sped&#44; para lo cual regular&#237;a negativamente la expresi&#243;n de factores de virulencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46; Esta fina red regulatoria ser&#237;a la clave en la patog&#233;nesis de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> que conduce a la cronicidad de la enfermedad y que&#44; al mismo tiempo&#44; permite la adaptaci&#243;n del microorganismo a los cambios del microambiente durante el curso de la infecci&#243;n y a su supervivencia y persistencia intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se revisan conceptos sobre la estructura&#44; funci&#243;n y utilizaci&#243;n como inmun&#243;genos de los factores de virulencia de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> considerados como m&#225;s relevantes en las principales etapas de la IIM&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Polisac&#225;ridos capsulares</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> produce polisac&#225;ridos capsulares &#40;<span class="elsevierStyleItalic">capsular polysaccharides &#91;CPs&#93;</span>&#41; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en condiciones defi nidas de cultivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#44; los cuales tambi&#233;n han sido detectados <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> durante IIM experimentales agudas y cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Se ha demostrado que los <span class="elsevierStyleItalic">CPs</span> confieren resistencia a la fagocitosis por neutr&#243;filos polimorfonucleares &#40;PMN&#41; bovinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#44; y esta es considerada la principal l&#237;nea de defensa de la gl&#225;ndula mamaria frente a pat&#243;genos invasores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Los anticuerpos dirigidos contra los <span class="elsevierStyleItalic">CPs</span> tienen un efecto protector&#44; ya que son capaces de opsonizar cepas capsuladas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> y favorecer as&#237; la fagocitosis por PMN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; La relevancia de los <span class="elsevierStyleItalic">CPs</span> como candidatos para la generaci&#243;n de respuestas protectoras ha sido resaltada en los &#250;ltimos a&#241;os en varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; debe considerarse que una de las vacunas comerciales disponibles actualmente para el control de mastitis por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> contiene cepas capsuladas de 2 serotipos de <span class="elsevierStyleItalic">CPs</span> y un polisac&#225;rido de superficie&#44; presentes en aislamientos bovinos obtenidos en EE&#46; UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el efecto protector de los anticuerpos dirigidos contra esos componentes se encuentra relacionado con la prevalencia y distribuci&#243;n de los tipos de <span class="elsevierStyleItalic">CPs</span> en los aislamientos presentes en cada regi&#243;n geogr&#225;fica&#46; Se ha propuesto la existencia de 11 serotipos de <span class="elsevierStyleItalic">CPs</span> aislados de infecciones en humanos&#59; sin embargo&#44; solamente se han aislado y caracterizado qu&#237;micamente 4 de ellos &#40;1&#44;2&#44;5&#44;8&#41;&#44; y no existe evidencia suficiente para concluir que los restantes sean c&#225;psulas o estructuras qu&#237;micamente diferentes de los anteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Posteriormente&#44; se describi&#243; la presencia de otro tipo capsular&#44; el 336&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aislados de mastitis bovinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#59; no obstante&#44; su estructura qu&#237;mica no ha sido caracterizada y se ha demostrado recientemente que aislamientos que expresan el polisac&#225;rido de superficie 336 poseen los genes <span class="elsevierStyleItalic">cap5</span> o <span class="elsevierStyleItalic">cap8</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46; Los polisac&#225;ridos capsulares 1 y 2 son de hallazgo infrecuente&#44; mientras que los serotipos CP5 y CP8 han sido aislados de infecciones humanas y bovinas a nivel mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Ambos serotipos est&#225;n compuestos por los mismos tres az&#250;cares &#40;Man-NAcA&#44; 1-FucNac y d-FucNAc&#41;&#44; y comparten 12 de los 16 genes involucrados en su expresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46; Esto ocurre <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a name="p121"></a> principalmente durante la fase de crecimiento posexponencial y est&#225; influenciada por diversas se&#241;ales ambientales&#44; como la concentraci&#243;n de sales y el pH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aislamientos de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> de rumiantes muestran cierta variabilidad respecto de la distribuci&#243;n de los <span class="elsevierStyleItalic">CPs</span>&#46; En un estudio en el que se evaluaron 273 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aisladas de IIM bovinas de cuatro importantes cuencas lecheras de EE&#46; UU&#46;&#44; el 59 &#37; result&#243; no tipificable &#40;NT&#41;&#44; mientras que el 18 y el 23 &#37; presentaban serotipos 5 y 8&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Un estudio posterior que incluy&#243; 636 aislamientos de Suecia&#44; Islandia&#44; Irlanda&#44; Dinamarca&#44; Finlandia y EE&#46; UU&#46; determin&#243; que&#44; si bien exist&#237;an diferencias entre pa&#237;ses&#44; la mayor&#237;a de las cepas europeas &#40;63 &#37;&#41; eran tipificables con antisueros contra los tipos CP5 o CP8&#44; mientras que estos tipos capsulares se encontraron solo en un 42 &#37; de los organismos de EE&#46; UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#44; lo que concuerda con hallazgos previos comunicados por Guidry <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio realizado en Argentina determin&#243; que solo el 14 &#37; de 195 aislamientos de leche bovina fueron caracterizados como serotipos CP5 o CP8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Sin embargo&#44; m&#225;s del 70 &#37; de los aislamientos pertenec&#237;a a la misma provincia&#44; mientras que solamente el 4&#44;6 &#37; proven&#237;a de las dos provincias que concentran aproximadamente el 60 &#37; de la producci&#243;n lechera del pa&#237;s&#46; En un estudio posterior que incluy&#243; 15 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aisladas de mastitis bovina en distintos rodeos lecheros de la provincia de Buenos Aires&#44; 7 fueron caracterizadas genot&#237;picamente como tipo CP5&#44; mientras que ninguna como tipo CP8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; En un estudio realizado recientemente en nuestro laboratorio se evalu&#243; por PCR la presencia de los loci capsulares <span class="elsevierStyleItalic">cap5</span> y <span class="elsevierStyleItalic">cap8</span> en 157 <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aislados de mastitis cl&#237;nicas y subcl&#237;nicas registradas en las provincias de Santa Fe &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>91&#41;&#44; Buenos Aires &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31&#41;&#44; C&#243;rdoba &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#41; y Entre R&#237;os &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#41;&#46; El 64 &#37; de los aislamientos pudo genotipificarse&#59; el 53 &#37; result&#243; CP5 y el 11 &#37; CP8&#46; Adem&#225;s&#44; al evaluar fenot&#237;picamente la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">CPs</span>&#44; se observ&#243; que el 50 &#37; de los aislamientos con genotipo <span class="elsevierStyleItalic">cap5</span> o <span class="elsevierStyleItalic">cap8</span> eran capaces de producirlo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La caracterizaci&#243;n genot&#237;pica es altamente significativa debido a que varios factores involucrados en la expresi&#243;n de c&#225;psula no han sido del todo definidos&#44; y su expresi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> no se correlaciona necesariamente con la expresi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; En consecuencia&#44; los resultados obtenidos en los estudios de genotipificaci&#243;n remarcan la importancia de la incorporaci&#243;n de cepas productoras de <span class="elsevierStyleItalic">CPs</span> a vacunas destinadas al control de IIM por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> prevalentes en nuestra regi&#243;n&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las propiedades antifagoc&#237;ticas de los <span class="elsevierStyleItalic">CPs</span> determinaron que&#44; desde &#233;pocas tempranas&#44; fueran blancos de inter&#233;s en el dise&#241;o de vacunas contra mastitis estafiloc&#243;cicas&#46; La inmunizaci&#243;n de vacas con una vacuna experimental compuesta por una cepa capsulada de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> y toxoides&#44; formulada con un adyuvante oleoso&#44; estimul&#243; respuestas significativas de IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; IgA e IgM en leche y result&#243; eficaz en reducir el n&#250;mero de IIM desarrolladas luego de un desaf&#237;o experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Argentina&#44; un inmun&#243;geno multivalente compuesto por una cepa capsulada de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; extracto crudo de exopolisac&#225;ridos de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> y cepas no capsuladas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; uberis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; agalactiae</span>&#44; formulado con Al&#40;OH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; confiri&#243; protecci&#243;n contra mastitis cl&#237;nicas y subcl&#237;nicas por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el tipo capsular producido por la cepa de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> utilizada en dicho estudio no fue definido&#46; Asimismo&#44; la utilizaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">CPs</span> conjugados con prote&#237;nas en inmun&#243;genos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> ha generado la producci&#243;n de anticuerpos de tipo IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> e IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; reconocidos por su actividad opsonofagoc&#237;tica&#46; Sin embargo&#44; la inmunizaci&#243;n de animales con una cepa de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> CP5 gener&#243; niveles de anticuerpos espec&#237;ficos contra CP5 significativamente superiores a los detectados en animales inmunizados con CP5 conjugado a alb&#250;mina s&#233;rica humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio reciente realizado por nuestro grupo de trabajo&#44; la inmunizaci&#243;n de vaquillonas pre&#241;adas con una bacterina CP5 de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> formulada con ISCOMATRIX&#8482; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;ISCOMs&#41;</span> estimul&#243; niveles superiores de IgG anti-<span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> en sangre y leche&#44; e IgG anti-CP5 en sangre&#44; en comparaci&#243;n con el mismo inmun&#243;geno formulado con Al&#40;OH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; un incremento significativo en los niveles de IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> sangu&#237;neos&#44; lo cual aument&#243; la capacidad de opsonizaci&#243;n y fagocitosis por PMN bovinos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Biofilm</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> son capaces de producir <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span>&#44; el cual consiste en comunidades de c&#233;lulas bacterianas adheridas a un sustrato&#44; a una interfase o entre s&#237;&#44; contenidas en una matriz polim&#233;rica extracelular&#46; Estas c&#233;lulas exhiben un fenotipo alterado en cuanto a su crecimiento&#44; expresi&#243;n g&#233;nica y producci&#243;n de prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La fase inicial del mecanismo de formaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">bio</span>fi<span class="elsevierStyleItalic">lm</span> involucra dos etapas&#58; la primera comprende la uni&#243;n de las c&#233;lulas a la superficie&#44; lo cual es facilitado por adhesinas asociadas a la pared celular&#46; La segunda etapa se caracteriza por la multiplicaci&#243;n celular y la formaci&#243;n de una estructura madura compuesta por muchas capas de c&#233;lulas&#44; conectadas entre s&#237; por polisac&#225;ridos extracelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Finalmente&#44; en el proceso de maduraci&#243;n se genera una capa de <span class="elsevierStyleItalic">slime</span> que protege el <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> bacteriano&#46; Uno de los principales constituyentes de la matriz del <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> es el polisac&#225;rido de superficie poli-N-acetil &#946;-1&#44;6 glucosamina &#40;PNAG&#41;&#44; sintetizado por prote&#237;nas codificadas por el oper&#243;n de adhesi&#243;n intercelular <span class="elsevierStyleItalic">ica</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Otros componentes como los &#225;cidos teicoicos&#44; las prote&#237;nas bacterianas&#44; entre ellas la prote&#237;na estafiloc&#243;cica de superficie &#40;<span class="elsevierStyleItalic">staphylococcal surface protein-I</span> &#91;SSP-I&#93;&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">clumping factor</span> A&#44; las prote&#237;nas asociadas a <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">biofilm-associated proteins</span> &#91;BAP&#93;&#41; y el ADN extracelular contribuyen tambi&#233;n a la estructura de los <span class="elsevierStyleItalic">biofilms</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El crecimiento de un <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> bacteriano est&#225; limitado por la disponibilidad de paso de los nutrientes para las bacterias a trav&#233;s del <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#44; as&#237; como por factores ambientales como el pH&#44; la perfusi&#243;n de ox&#237;geno&#44; las fuentes de carbono y la osmolaridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Cuando el <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> alcanza una masa cr&#237;tica&#44; llega a un equilibrio din&#225;mico en el cual las capas m&#225;s externas se escapan de aquel y colonizan otras superficies<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Esta conformaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> adoptada por los microorganismos les otorga ventajas&#44; en comparaci&#243;n con sus contrapartes planct&#243;nicas&#46; Estudios realizados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con l&#237;neas celulares mamarias demostraron que existe una interacci&#243;n espec&#237;fica entre las bacterias recubiertas de <span class="elsevierStyleItalic">slime</span> y las c&#233;lulas epiteliales&#44; la cual ser&#237;a un paso fundamental en la colonizaci&#243;n de la gl&#225;ndula mamaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en un estudio reciente&#44; se observ&#243; que la habilidad de producir <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> en cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aisladas de mastitis<a name="p122"></a> no influenci&#243; la capacidad de invasi&#243;n a c&#233;lulas epiteliales mamarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian epithelial cells</span> &#91;MAC-T&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han evaluado tambi&#233;n la relaci&#243;n entre la habilidad de producci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> en cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> productoras de mastitis bovina y su sensibilidad a los antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Se ha observado que las bacterias cultivadas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en condiciones que favorecen la producci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> son m&#225;s resistentes al tratamiento con agentes antimicrobianos&#44; comparadas con aquellas crecidas en condiciones planct&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; las condiciones en las cuales los <span class="elsevierStyleItalic">biofi lms</span> son producidos&#44; como por ejemplo la composici&#243;n de los medios en los cuales los microorganismos son cultivados&#44; tambi&#233;n ejercen un efecto final en su viabilidad y en la resistencia a los antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios realizados en diferentes partes del mundo han investigado la capacidad de producci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> en cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> causantes de mastitis bovina&#46; La evaluaci&#243;n genot&#237;pica de 35 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aisladas de IIM en EE&#46; UU&#46; mostr&#243; que todos los aislamientos resultaron positivos para la amplificaci&#243;n del locus <span class="elsevierStyleItalic">ica</span>&#44; y el 68 &#37; de estos produjeron <span class="elsevierStyleItalic">biofilm in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; En un estudio posterior realizado con 221 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; el 41 &#37; de los aislamientos obtenidos de muestras de leche bovina resultaron positivos para la producci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">biofilm in vitro</span>&#44; en comparaci&#243;n con el 24&#44;7 y el 14&#44;7 &#37; de los obtenidos de piel del pez&#243;n y de la m&#225;quina de orde&#241;ar&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Basados en estos resultados&#44; los autores sugirieron que la producci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> ser&#237;a un factor de riesgo en la infecci&#243;n por este organismo&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio en el que se evaluaron 59 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> obtenidas de secreciones de gl&#225;ndulas mamarias en Polonia&#44; el 54&#44;2 &#37; produjeron <span class="elsevierStyleItalic">slime in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; En un estudio reciente realizado en ese mismo pa&#237;s&#44; el 100 &#37; de los <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aislados de mastitis bovina presentaron los genes <span class="elsevierStyleItalic">icaA</span> e <span class="elsevierStyleItalic">icaD</span>&#44; aunque solo el 57&#44;6 &#37; de ellos produjo <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> tras la evaluaci&#243;n por m&#233;todos fenot&#237;picos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; En contraste&#44; al evaluar 102 <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aislados de mastitis subcl&#237;nicas en India&#44; de 49 y 37 cepas que resultaron positivas por dos m&#233;todos fenot&#237;picos diferentes solo el 61 y el 59 &#37; de ellas&#44; respectivamente&#44; presentaron los genes <span class="elsevierStyleItalic">icaA</span> e <span class="elsevierStyleItalic">icaD</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la evaluaci&#243;n de 50 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> obtenidas de leches mast&#237;ticas en Brasil mostr&#243; que el 80 &#37; de ellas eran capaces de producir <span class="elsevierStyleItalic">slime in vitro</span>&#44; aunque solo un 12 y un 14 &#37; present&#243; los genes <span class="elsevierStyleItalic">icaA</span> e <span class="elsevierStyleItalic">icaD</span>&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Los autores de ese estudio propusieron que la falta de correlaci&#243;n entre niveles de producci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">slime</span> y la presencia de los genes <span class="elsevierStyleItalic">ica</span> podr&#237;a deberse a la coexistencia de otros mecanismos de producci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">slime</span> en <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados contradictorios obtenidos entre diferentes estudios sugieren no solo la presencia de diferentes mecanismos regulatorios de activaci&#243;n de la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span>&#44; sino tambi&#233;n inconsistencias en la capacidad de detecci&#243;n de los m&#233;todos fenot&#237;picos utilizados&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe escasa informaci&#243;n acerca del rol espec&#237;fico de los polisac&#225;ridos de la matriz del <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> en el desarrollo de una respuesta inmune protectiva contra mastitis por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#46; En un estudio se inmunizaron ovejas pre&#241;adas con bacterinas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> con alta o baja producci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span>&#44; con extracto crudo de bacterias o con PNAG purificado&#44; formulados con diferentes adyuvantes&#46; La inmunizaci&#243;n con bacterinas de cepas fuertemente productoras de <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> estimul&#243; el desarrollo de una respuesta inmune humoral espec&#237;fica hacia PNAG que confiri&#243; protecci&#243;n parcial luego de un desaf&#237;o experimental&#44; evidenciado por menores recuentos de bacterias en leche y menor gravedad en las lesiones de la gl&#225;ndula mamaria&#44; en comparaci&#243;n con el resto de las formulaciones evaluadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio posterior realizado por el mismo grupo&#44; se inmunizaron vaquillonas pre&#241;adas con bacterinas de dos cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; con alta o baja producci&#243;n de polisac&#225;rido extracelular&#44; al cual los autores denominaron complejo antig&#233;nico asociado a <span class="elsevierStyleItalic">slime</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">slime associated antigenic complex</span> &#91;SAAC&#93;&#41;&#44; formuladas con un adyuvante de base oleosa&#46; Los animales inmunizados con la cepa con alto contenido de SAAC desarrollaron altos niveles de IgG&#44; IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> e IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> en sangre e IgG en leche espec&#237;fica para SAAC&#46; Adem&#225;s presentaron menores recuentos de bacterias y menor gravedad en la sintomatolog&#237;a cl&#237;nica luego del desaf&#237;o experimental con una cepa heter&#243;loga de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Este desarrollo ha sido recientemente liberado al mercado &#40;Startvac&#174;&#46; Laboratorios Hipra&#44; S&#46;A&#46; autorizada por la Agencia Europea de Medicamentos &#8211; EMA&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Prote&#237;na de uni&#243;n a fibronectina</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las propiedades patog&#233;nicas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> que ha sido dif&#237;cil de evaluar <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> es el papel de la invasi&#243;n celular en el hu&#233;sped durante la infecci&#243;n&#46; Una vez que el pat&#243;geno invadi&#243; la gl&#225;ndula mamaria&#44; este debe superar la acci&#243;n expulsiva del orde&#241;o frecuente&#46; Es por ello que la adherencia&#44; la supervivencia y la multiplicaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> en el epitelio mamario son eventos tempranos decisivos en la patog&#233;nesis de la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Este comportamiento proteger&#237;a al pat&#243;geno de la respuesta inmune del hu&#233;sped y del tratamiento con antibi&#243;ticos&#44; y contribuir&#237;a a su persistencia en el tejido mamario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> de internalizarse en c&#233;lulas epiteliales y fagoc&#237;ticas no profesionales&#44; como c&#233;lulas endoteliales y fibroblastos&#44; se considera uno de los atributos cruciales de la patog&#233;nesis de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#46; A pesar de la presencia de numerosas adhesinas en el microorganismo&#44; la patog&#233;nesis estar&#237;a relacionada esencialmente con la expresi&#243;n de prote&#237;nas de superficie de uni&#243;n a fibronectina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#40;fibronectin binding proteins &#91;FnBPs&#93;&#41;</span>&#46; Las prote&#237;nas FnBP-A y FnBP-B &#40;codifi cadas por los genes <span class="elsevierStyleItalic">fnbA</span> y <span class="elsevierStyleItalic">fnbB</span>&#44; localizados en t&#225;ndem en el cromosoma&#41; se encuentran ancladas a la membrana de la pared celular de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#46; Cada prote&#237;na FnBP posee tres copias de un motivo D de 37&#8211;38 amino&#225;cidos&#44; llamados D1&#44; D2 y D3&#46; Las repeticiones D son altamente hom&#243;logas entre FnBP-A y FnBP-B&#46; Cada dominio D puede unirse individualmente a la fibronectina &#40;Fn&#41;&#44; aunque con baja afinidad&#44; pero al disponerse en t&#225;ndem conforman un dominio de uni&#243;n&#44; D1-3&#44; de alta afinidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio realizado con una mutante isog&#233;nica de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> deficiente en ambas <span class="elsevierStyleItalic">FnBPs</span> se observ&#243; una disminuci&#243;n del 40 &#37; en la capacidad de esta cepa de adherirse a las MAC-T&#44; comparada con la cepa salvaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro factor importante en el mecanismo de adherencia est&#225; relacionado con la existencia de fibronectina &#40;Fn&#41; sangu&#237;nea&#46; Fowler <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> observaron que&#44; al enfrentar <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> a una l&#237;nea celular de rat&#243;n en presencia de suero fetal<a name="p123"></a> bovino carente de Fn&#44; el nivel de invasi&#243;n se redujo considerablemente&#44; comparado con el uso de suero fetal bovino completo&#46; Adem&#225;s&#44; utilizando una l&#237;nea mutante de fibroblastos de rat&#243;n deficiente en la expresi&#243;n de la integrina &#946;1&#44; se observ&#243; una reducci&#243;n del 97 &#37; en el nivel de invasi&#243;n celular de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; comparado con una l&#237;nea celular productora de integrina &#946;1&#46; Basados en estos resultados&#44; los autores propusieron un modelo de invasi&#243;n en el cual la Fn formar&#237;a un puente entre la FnBP del pat&#243;geno y las integrinas del hu&#233;sped&#44; lo que conducir&#237;a a la internalizaci&#243;n bacteriana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Posteriormente&#44; Brouillette <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> utilizaron un modelo de mastitis en rat&#243;n para evaluar una cepa de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> mutante en los genes <span class="elsevierStyleItalic">fnbA</span> y <span class="elsevierStyleItalic">fnbB</span> y una salvaje&#46; La presencia de las FnBPs en la cepa salvaje increment&#243; la capacidad bacteriana de colonizar las gl&#225;ndulas mamarias&#44; aun bajo la presi&#243;n ejercida por el amamantamiento&#44; comparado con la cepa mutante&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro hecho que resalta la importancia de estas mol&#233;culas en la patog&#233;nesis de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> es su presencia en la mayor&#237;a de las cepas&#44; tanto bovinas como humanas&#46; En un estudio realizado en Canad&#225; con 62 aislamientos cl&#237;nicos humanos&#44; el 87 &#37; pose&#237;a ambos genes <span class="elsevierStyleItalic">fnbA</span> y <span class="elsevierStyleItalic">fnbB</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46; Asimismo&#44; se detect&#243; la presencia de ambos genes en el 97 &#37; de un total de 18 cepas aisladas de pacientes con fibrosis qu&#237;stica y 14 cepas aisladas de pacientes con neumon&#237;a&#44; en Irlanda&#46; Sin embargo&#44; la capacidad de adherencia a Fn vari&#243; entre diferentes cepas&#44; los aislamientos de pacientes con neumon&#237;a fueron los que presentaron mayor capacidad de uni&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; En el caso de aislamientos bovinos&#44; la amplificaci&#243;n del gen codificante de la FnBP-A result&#243; positiva en el 84 &#37; de 229 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aisladas de mastitis en B&#233;lgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio realizado sobre 85 cepas aisladas de casos de mastitis subcl&#237;nicas en el sur de Brasil&#44; el 63&#44;5 &#37; pose&#237;a los genes <span class="elsevierStyleItalic">fnbP</span>&#44; y de ellos&#44; 9 seleccionados al azar presentaron una alta expresi&#243;n durante la fase de crecimiento exponencial <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; evaluado por PCR cuantitativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Si bien existe escasa informaci&#243;n sobre la prevalencia de los genes codificantes de FnBP en cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aisladas de mastitis bovinas y sobre su papel espec&#237;fico en la colonizaci&#243;n de la gl&#225;ndula mamaria&#44; las observaciones realizadas indican la importancia potencial de estos ant&#237;genos como blancos para el desarrollo de vacunas contra IIM por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunizaci&#243;n de roedores con FnBP recombinante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> o con p&#233;ptidos sint&#233;ticos compuestos por los amino&#225;cidos esenciales para la uni&#243;n a Fn<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> gener&#243; anticuerpos capaces de interferir significativamente en la interacci&#243;n entre FnBP y Fn&#46; En un modelo de mastitis murina&#44; se infectaron gl&#225;ndulas mamarias con suspensiones de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> previamente opsonizadas con un antisuero espec&#237;fico para FnBP recombinante o con suspensiones de bacterias no opsonizadas&#46; El n&#250;mero de bacterias recuperadas de gl&#225;ndulas inoculadas con <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> opsonizado result&#243; significativamente menor que el de gl&#225;ndulas infectadas con bacterias no opsonizadas&#44; y se observ&#243;&#44; adem&#225;s&#44; menor da&#241;o al tejido mamario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio preliminar&#44; Nelson <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> inmunizaron vaquillonas pre&#241;adas con una FnBP formulada con <span class="elsevierStyleItalic">ISCOMs</span>&#46; Los animales vacunados presentaron altos niveles de anticuerpos espec&#237;ficos y ausencia de sintomatolog&#237;a cl&#237;nica luego de un desaf&#237;o intramamario&#44; comparados con los animales del grupo control&#46; En un estudio posterior&#44; la inmunizaci&#243;n de vaquillonas pre&#241;adas con una mezcla de pl&#225;smidos codificantes de los dominios D1 y D3 de la FnBP y ClfA&#44; seguida de un <span class="elsevierStyleItalic">booster</span> con las prote&#237;nas recombinantes&#44; indujo respuestas celulares y de anticuerpos significativas contra ambos ant&#237;genos&#46; Adem&#225;s&#44; proporcion&#243; una protecci&#243;n parcial luego de un desaf&#237;o experimental con <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; determinada por una menor recuperaci&#243;n de bacterias en la leche y alivio de los s&#237;ntomas cl&#237;nicos&#44; en comparaci&#243;n con los controles sin inmunizar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Prote&#237;na de uni&#243;n a fibrin&#243;geno <span class="elsevierStyleItalic">&#40;clumping factor&#41;</span></span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro componente de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> propuesto como factor importante de virulencia es el receptor de fibrin&#243;geno de superficie celular&#44; denominado factor de agregaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">clumping factor</span> &#91;Clf&#93;&#41;&#46; El Clf se encuentra presente en la mayor&#237;a de las cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> humanas y bovinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; y debe su nombre a que su interacci&#243;n con el fibrin&#243;geno plasm&#225;tico conduce a una aglomeraci&#243;n instant&#225;nea de las c&#233;lulas bacterianas&#46; Se han descrito dos factores de agregaci&#243;n&#44; ClfA y ClfB&#46; El ClfA es una prote&#237;na compuesta por 933 amino&#225;cidos&#46; La secuencia se&#241;al de 39 residuos se ubica en el extremo N-terminal&#44; seguido de una regi&#243;n A de 520 residuos que contiene el dominio de uni&#243;n a fibrin&#243;geno&#46; Luego le sigue una regi&#243;n R de 308 residuos&#44; compuesta por 154 repeticiones del dip&#233;ptido serina-aspartato&#46; La funci&#243;n de la regi&#243;n R es actuar como soporte para permitir que el dominio de uni&#243;n al ligando sea expuesto en forma funcional en la superfi cie celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; El ClfB tambi&#233;n se encuentra asociado a la pared celular de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> y posee una organizaci&#243;n estructural similar a la del ClfA&#44; una secuencia se&#241;al seguida de una regi&#243;n A de 540 residuos&#44; luego una regi&#243;n repetitiva R y finalmente el dominio de anclaje a membrana&#46; Los dominios N-y C-terminal de ambas prote&#237;nas comparten un 41 y un 47 &#37; de su secuencia nucleot&#237;dica&#44; respectivamente&#44; mientras que la regi&#243;n A solo posee un 26&#44;3 &#37; de identidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; El ClfB se une a las cadenas &#945; y &#946; del fibrin&#243;geno&#44; mientras que el ClfA solo reaccionar&#237;a con la cadena &#947;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha sugerido que el ClfB se expresa solo durante la fase temprana de crecimiento exponencial y que luego ser&#237;a degradado de la superficie por proteasas bacterianas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#44; mientras que el ClfA estar&#237;a presente en todo el ciclo de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en un estudio reciente realizado en un modelo murino de bacteriemia e infecci&#243;n de herida con diferentes cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> se demostr&#243; que la expresi&#243;n del ClfA es heterog&#233;nea y dependiente del microambiente de infecci&#243;n y de la cepa utilizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; El cultivo de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> en presencia de altas concentraciones de IL-1&#946; favoreci&#243; la expresi&#243;n de ARNm de ClfA y FnBP&#44; lo que sugiere que el entorno inflamatorio desarrollado por el hu&#233;sped podr&#237;a infl uenciar el potencial patog&#233;nico del microorganismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Higgins <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> evaluaron las propiedades antifagoc&#237;ticas del ClfA ante PMN humanos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; La fagocitosis de la cepa Newman salvaje se vio significativamente inhibida&#58; fue ingerida por aproximadamente un 46 &#37; de PMN&#44; comparado con un 72 &#37; para la cepa mutante en el gen <span class="elsevierStyleItalic">clfa</span>&#46; Adem&#225;s&#44; las propiedades antifagoc&#237;ticas de la cepa productora de ClfA aumentaron en presencia de fibrin&#243;geno soluble&#46; Estos resultados llevaron a proponer dos mecanismos de resistencia a la fagocitosis&#44; uno dependiente de fibrin&#243;geno y<a name="p124"></a> otro independiente de aquel&#44; y esto reflejar&#237;a la presencia de diferentes nichos para la bacteria dentro del hu&#233;sped durante la progresi&#243;n de la infecci&#243;n&#44; seg&#250;n el fibrin&#243;geno se encuentre o no disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro mecanismo de inhibici&#243;n de fagocitosis propuesto ser&#237;a la escisi&#243;n del componente C3b del sistema complemento en su forma inactiva iC3b&#44; mediante el factor de complemento I&#46; Cuando <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> se encuentra opsonizado con C3b&#44; el ClfA ser&#237;a capaz de localizar al factor I en la superficie celular y adem&#225;s actuar como cofactor&#44; aumentando as&#237; su actividad y favoreciendo el pasaje de C3b a iC3b&#44; inhibiendo de esta forma la activaci&#243;n de la cascada del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En investigaciones realizadas en ratones&#44; la inmunizaci&#243;n con un pl&#225;smido codificante del ClfA indujo una fuerte producci&#243;n de anticuerpos espec&#237;ficos que favorecieron la fagocitosis <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> por macr&#243;fagos murinos&#46; Las bacterias preincubadas con los anticuerpos generados mostraron menor virulencia en un modelo de mastitis murina&#46; Sin embargo&#44; la inmunizaci&#243;n con la vacuna a ADN no fue efectiva para proteger a los ratones de un desaf&#237;o intraperitoneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ratones&#44; la administraci&#243;n intranasal de una mezcla de vectores plasm&#237;dicos codificantes de cuatro adhesinas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; entre ellas ClfA&#44; indujo niveles elevados de anticuerpos espec&#237;ficos&#44; los cuales inhibieron la adhesi&#243;n de la bacteria a c&#233;lulas epiteliales mamarias y protegieron contra la infecci&#243;n de las gl&#225;ndulas mamarias murinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Tuchscherr <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a> inmunizaron pasivamente ratones lactantes con anticuerpos anti-CP5&#44; anti-ClfA y con una mezcla de ellos&#46; Los ratones inmunizados con los anticuerpos individuales tuvieron menores recuentos bacterianos en los tejidos luego de 4 d&#237;as de realizado el desaf&#237;o experimental con una cepa productora de CP5&#44; con respecto a los animales control&#46; La inmunizaci&#243;n con la combinaci&#243;n de anticuerpos tuvo un efecto sin&#233;rgico&#44; esto logr&#243; disminuir significativamente la carga bacteriana en las gl&#225;ndulas mamarias y evit&#243; el desarrollo de mutantes no encapsuladas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio reciente&#44; la inmunizaci&#243;n de ratones con un p&#233;ptido que conten&#237;a la regi&#243;n A del ClfA indujo niveles significativamente mayores de anticuerpos espec&#237;ficos que una suspensi&#243;n de c&#233;lulas enteras de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> inactivadas&#44; los cuales fueron capaces de favorecer la fagocitosis por PMN bovinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Luego de una infecci&#243;n intramamaria experimental&#44; los animales inmunizados con el ant&#237;geno recombinante presentaron menores recuentos de bacterias en las gl&#225;ndulas mamarias y mayor preservaci&#243;n de la integridad tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la evaluaci&#243;n en bovinos&#44; la inmunizaci&#243;n de animales con pl&#225;smidos que contienen la secuencia codificante de la regi&#243;n A del ClfA indujo una fuerte respuesta de anticuerpos anti-ClfA en sangre y leche&#44; en comparaci&#243;n con animales inmunizados con pl&#225;smidos vac&#237;os&#46; Los anticuerpos resultaron eficientes en favorecer la opsonofagocitosis de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> por PMN bovinos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y bloquear la adherencia del microorganismo a c&#233;lulas epiteliales MAC-T&#46; Luego de un <span class="elsevierStyleItalic">booster</span> con el ant&#237;geno recombinante&#44; la respuesta humoral se vio significativamente incrementada&#44; as&#237; como la funcionalidad de los anticuerpos generados en cuanto a su capacidad de opsonizaci&#243;n e inhibici&#243;n de la adherencia celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Toxina alfa</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#945;-toxina es una prote&#237;na t&#243;xica para un amplio rango de c&#233;lulas de mam&#237;fero&#44; particularmente eritrocitos&#59; su funci&#243;n principal es convertir el tejido del hu&#233;sped en nutrientes para la bacteria que la expresa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; El gen de &#945;-toxina <span class="elsevierStyleItalic">&#40;hla&#41;</span> contiene un marco de lectura abierto de 1002 pb&#46; El producto primario del gen posee una secuencia l&#237;der de 26 amino&#225;cidos con caracter&#237;sticas de secuencia se&#241;al&#44; involucrada en la secreci&#243;n&#46; La prote&#237;na madura tiene un peso molecular de 33 000 Da y contiene solo tres regiones cortas de alta hidrofobicidad&#44; sumadas a un mayor n&#250;mero de regiones cortas d&#233;bilmente hidrof&#243;bicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La toxina se une a las membranas de las c&#233;lulas blanco en su forma monom&#233;rica y luego se oligomeriza para formar poros heptam&#233;ricos&#46; El dominio de uni&#243;n a la membrana penetra la bicapa lip&#237;dica&#44; formando una barrera anfip&#225;tica con un di&#225;metro interno de aproximadamente 1&#44;5&#8211;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; La toxicidad celular se alcanza r&#225;pidamente debido a la destrucci&#243;n de la membrana plasm&#225;tica&#44; la p&#233;rdida de iones celulares y la liberaci&#243;n de compuestos t&#243;xicos a trav&#233;s de los poros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#945;-toxina de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> fue descrita como un factor clave en la supervivencia intracelular del pat&#243;geno&#46; Mestre <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> incubaron c&#233;lulas CHO con &#945;-toxina purificada&#44; o las infectaron con una cepa salvaje de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; con una mutante en el gen <span class="elsevierStyleItalic">hla</span> o con una mutante complementada con un pl&#225;smido codificante de la toxina&#46; Los resultados obtenidos indicaron que&#44; si bien la &#945;-toxina participa en la activaci&#243;n de la v&#237;a autof&#225;gica&#44; dicha respuesta no fue funcional&#44; ya que no finaliz&#243; con la degradaci&#243;n lisosomal&#46; Adem&#225;s&#44; observaron que luego de 4 horas de infecci&#243;n con las cepas productoras de &#945;-toxina&#44; una mayor cantidad de bacterias escapaban de la ves&#237;cula del fagosoma&#44; e incluso presentaban signos de divisi&#243;n celular&#44; mientras que las bacterias mutantes permanecieron en las ves&#237;culas y no presentaron signos de replicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; La &#945;-toxina de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> contribuir&#237;a tambi&#233;n a la muerte celular de eosin&#243;filos&#46; En ensayos realizados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; eosin&#243;filos humanos se incubaron con sobrenadante de cultivo de una cepa salvaje productora de &#945;-toxina&#44; y se observ&#243; una necrosis temprana seguida de una significativa disminuci&#243;n en el n&#250;mero de c&#233;lulas&#44; en comparaci&#243;n con la incubaci&#243;n con la cepa mutante en el gen <span class="elsevierStyleItalic">hla</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios precursores realizados en modelos murinos evaluaron el rol patog&#233;nico de la &#945;-toxina en la infecci&#243;n mamaria utilizando cepas mutantes en su gen <span class="elsevierStyleItalic">hla</span>&#46; La presencia de &#945;-toxina en las cepas salvajes se asoci&#243; con mayores recuentos bacterianos en las gl&#225;ndulas mamarias infectadas y signos cl&#237;nicos m&#225;s graves&#44; incluso muerte&#44; en comparaci&#243;n con la infecci&#243;n por cepas mutantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; M&#225;s tarde&#44; Cifrian <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> demostraron que el tratamiento previo de monocapas de c&#233;lulas epiteliales de gl&#225;ndula mamaria con &#945;-toxina increment&#243; su susceptibilidad a la adherencia de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; y que esta se incrementaba con el tiempo de exposici&#243;n a la &#945;-toxina&#46; En un estudio reciente&#44; el tratamiento de un cultivo primario de c&#233;lulas epiteliales mamarias con &#945;-toxina increment&#243; la muerte celular&#44; la degradaci&#243;n del ADN gen&#243;mico y la producci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno&#44; de manera dependiente de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen resultados discordantes en cuanto a la prevalencia de cepas productoras de &#945;-toxina entre <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aislados de mastitis bovinas&#46; En un estudio en el cual se serotipificaron<a name="p125"></a> 262 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureu</span>s aisladas de mastitis bovinas en EE&#46; UU&#46;&#44; el 94&#44;3 &#37; resultaron positivas para &#945;-toxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en un estudio posterior realizado en Dinamarca con 105 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; se observ&#243; que si bien el 100 &#37; de ellas presentaban el gen <span class="elsevierStyleItalic">hla</span>&#44; solo el 37 &#37; produjeron la toxina <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Recientemente&#44; Ote <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> investigaron la presencia de los genes codificantes de las hemolisinas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> en 229 cepas aisladas de mastitis bovinas en B&#233;lgica&#59; el 98&#44;7 &#37; de las cepas fueron positivas para <span class="elsevierStyleItalic">hla</span>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto de su potencial como inmun&#243;geno para mastitis&#44; en un estudio se inmunizaron repetidamente vacas en lactancia con &#945;-toxina&#44; &#945;-toxina m&#225;s CP5 o &#945;-toxina conjugada a CP5&#44; formuladas con adyuvante incompleto de Freund&#46; El desaf&#237;o intramamario con &#945;-toxina 2 semanas despu&#233;s de la inmunizaci&#243;n indujo un reclutamiento celular masivo en los cuartos desafiados&#44; con incremento de los niveles de anticuerpos espec&#237;ficos anti-&#945;-toxina&#44; no observado en los cuartos de los controles sin inmunizar&#46; Durante la fase temprana de la respuesta inflamatoria los PMN representaron m&#225;s del 90 &#37; de las c&#233;lulas en leche de cuartos inflamados&#44; los cuales fueron luego reemplazados por c&#233;lulas mononucleares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de inmunizaci&#243;n de conejos&#44; se compar&#243; el desempe&#241;o de una vacuna experimental compuesta por una cepa capsulada de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aislada de mastitis bovina gangrenosa y extracto crudo de &#945;-toxina&#44; formulada con 4 adyuvantes diferentes&#46; Todas las formulaciones indujeron la producci&#243;n de anticuerpos IgG espec&#237;ficos para &#945;-toxina a las 8 semanas posinmunizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Recientemente&#44; la inmunizaci&#243;n de conejos con &#945;-toxina recombinante conjugada a una variante sint&#233;tica desacetilada de PNAG indujo t&#237;tulos altos de IgG espec&#237;fica hacia ambos componentes vacunales&#44; los cuales inhibieron la actividad hemol&#237;tica de la toxina nativa frente a gl&#243;bulos rojos de conejo&#46; Adem&#225;s&#44; la inmunizaci&#243;n pasiva de ratones con los anticuerpos generados en conejo disminuy&#243; los recuentos de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> en pulm&#243;n&#44; luego de un desaf&#237;o experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Toxina beta</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#946;-toxina de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> es una exoprote&#237;na hemol&#237;tica que hidroliza la esfingomielina presente en la membrana plasm&#225;tica&#44; lo cual resulta en un incremento de la permeabilidad con p&#233;rdida progresiva de la carga de la superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Observaciones iniciales indicaron la predominancia de cepas productoras de &#946;-toxina entre <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> aislados de mastitis bovinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; esto hizo suponer que dicha toxina ten&#237;a un papel importante en la patog&#233;nesis de la infecci&#243;n mamaria por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#46; M&#225;s tarde&#44; en un estudio donde se evalu&#243; por PCR la presencia del gen que codifica la toxina <span class="elsevierStyleItalic">&#40;hlb&#41;</span> en 105 cepas aisladas de casos de mastitis bovinas&#44; el 96 &#37; resultaron positivas&#44; aunque solo el 72 &#37; de ellas presentaron actividad hemol&#237;tica por &#946;-toxina en agar sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Larsen <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> confirmaron esta prevalencia mostrando que el 97 &#37; de las cepas aisladas de mastitis bovinas en Europa y EE&#46; UU&#46; pose&#237;an el gen codificante de &#946;-toxina o mostraban acci&#243;n hemol&#237;tica por esta toxina en agar sangre&#46; En un estudio reciente realizado en B&#233;lgica en el que se caracterizaron genot&#237;picamente 229 aislamientos bovinos&#44; el 99 &#37; present&#243; el gen <span class="elsevierStyleItalic">hlb</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que la &#946;-toxina de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> es capaz de actuar sobre neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> y linfocitos&#44; espec&#237;ficamente linfocitos T proliferativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Debido a las probables contaminaciones de las preparaciones de toxina con trazas de otras citolisinas y a la susceptibilidad diferencial entre especies&#44; se han informado resultados variables en cuanto a los efectos de la toxina sobre leucocitos&#46; Marshall <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> demostraron por microscop&#237;a electr&#243;nica y ensayos biol&#243;gicos que tanto linfocitos como neutr&#243;filos humanos son sensibles a la &#946;-toxina&#44; y que la citotoxicidad se ve incrementada en presencia de Mg<span class="elsevierStyleSup">&#43;&#43;</span>&#46; Sin embargo&#44; ambos tipos celulares se consideran menos sensibles que los eritrocitos ovinos&#44; probablemente debido a un menor contenido de esfingomielina en la membrana celular&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Utilizando un modelo de mastitis murino se estudi&#243; la actividad de la toxina en t&#233;rminos de mortalidad&#44; de cambios cl&#237;nicos y microsc&#243;picos y de recuperaci&#243;n de microorganismos de las gl&#225;ndulas mamarias&#44; evaluando la toxina parcialmente purificada o una cepa aislada de mastitis bovina productora solamente de &#946;-toxina&#46; La toxina parcialmente purificada produjo solo una leve infiltraci&#243;n de neutr&#243;fi los en los alv&#233;olos&#44; mientras que la inoculaci&#243;n de una cepa de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> productora de &#946;-toxina&#44; pero no de &#945;-toxina y &#948;-toxina&#44; gener&#243; lesiones vasculares graves con presencia de bacterias asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; lo cual sugiere que el papel patog&#233;nico de la &#946;-toxina podr&#237;a estar influenciado por la interacci&#243;n con otras enzimas y toxinas que da&#241;an la membrana&#46; De hecho&#44; en un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con c&#233;lulas humanas realizado de manera reciente&#44; se observ&#243; que la &#946;-toxina afecta linfocitos de sangre perif&#233;rica&#44; espec&#237;ficamente c&#233;lulas T proliferativas&#44; actuando as&#237; en la evasi&#243;n de los mecanismos inmunes mediante la interacci&#243;n con factores de virulencia accesorios&#44; como por ejemplo superant&#237;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la dificultad metodol&#243;gica para obtener preparaciones puras de toxinas es que cobraron importancia los estudios realizados con cepas mutantes deficientes en aquellas&#46; Sin embargo&#44; existen pocos antecedentes de experimentaciones con este tipo de cepas y los resultados han sido poco concluyentes&#46; En 1989&#44; Bramley <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> generaron mutantes deficientes en la toxina mediante lisogenizaci&#243;n con un bacteri&#243;fago integrado en el gen codificante&#46; Las gl&#225;ndulas inoculadas con <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> productores de toxina mostraron recuentos significativamente mayores que aquellas inoculadas con las cepas mutantes&#44; as&#237; como un mayor n&#250;mero de PMN y macr&#243;fagos&#46; Los ratones infectados con las cepas toxig&#233;nicas murieron o presentaron signos m&#225;s graves de enfermedad&#44; en comparaci&#243;n con los infectados con las cepas mutantes&#46; En un estudio posterior&#44; se generaron cepas mutantes deficientes en &#946;-toxina mediante la inactivaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">hlb</span> por inserci&#243;n de un gen de resistencia a gentamicina en su secuencia&#46; La presencia de &#946;-toxina se asoci&#243; con un incremento en la adherencia de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> a c&#233;lulas epiteliales mamarias y a una mayor proliferaci&#243;n del microorganismo&#44; en comparaci&#243;n con la cepa mutante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los autores propusieron que el efecto de la &#946;-toxina en el incremento de la adherencia de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> a las c&#233;lulas epiteliales de la gl&#225;ndula mamaria se deber&#237;a a un cambio en la carga de la superficie de las c&#233;lulas da&#241;adas&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Shompole <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a> demostraron que el escape de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> de los endosomas coincide con un pico de expresi&#243;n de los<a name="p126"></a> genes <span class="elsevierStyleItalic">hla</span> y <span class="elsevierStyleItalic">hlb</span>&#44; y que el da&#241;o a las membranas citoplasm&#225;ticas de las c&#233;lulas infectadas ocurre luego de un segundo pico de producci&#243;n&#44; por lo que argumentaron que la &#946;-toxina podr&#237;a estar implicada tanto en la ruptura de la membrana del endosoma&#44; lo cual conducir&#237;a al escape de la bacteria al citoplasma&#44; como en la apoptosis celular&#46; En una investigaci&#243;n reciente&#44; una cepa de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> doble mutante deficiente en las mol&#233;culas &#946;-toxina y catalasa mostr&#243; un incremento de la persistencia intracelular <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en cultivos de macr&#243;fagos murinos y c&#233;lulas MAC-T&#44; y aumento de la virulencia en ratones&#44; en comparaci&#243;n con las mutantes simples o la cepa salvaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el mecanismo por el cual estas dos mol&#233;culas contribuir&#237;an sin&#233;rgicamente a la patog&#233;nesis intracelular de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> en dicha l&#237;nea celular no ha sido dilucidado&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen pocos antecedentes de la utilizaci&#243;n de &#946;-toxina en preparaciones de inmun&#243;genos destinadas al control de IIM por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#46; En un estudio realizado en Noruega&#44; se inmunizaron vaquillonas pre&#241;adas con un inmun&#243;geno compuesto por una mezcla de una cepa de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> capsulada inactivada y los toxoides &#945; y &#946;&#46; Los animales inmunizados desarrollaron niveles elevados de IgG anti-c&#225;psula y anti-&#945;-toxina&#44; aunque los niveles de anticuerpos espec&#237;ficos para &#946;-toxina no difirieron significativamente de los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las formulaciones no resultaron efectivas para reducir la aparici&#243;n de mastitis cl&#237;nicas o subcl&#237;nicas de forma significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio con vacas en lactancia&#44; Hwang <span class="elsevierStyleItalic">et al</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> aislaron cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> productoras de &#945; y &#946; hem&#243;lisis de vacas con mastitis subcl&#237;nicas&#44; y a partir de dichas cepas realizaron preparaciones de bacterinas suplementadas con sobrenadante de cultivo formalinizado&#44; que utilizaron para la inmunizaci&#243;n aut&#243;gena de los animales infectados&#46; La inmunizaci&#243;n indujo un incremento significativo de los anticuerpos espec&#237;ficos en sangre y leche&#44; en comparaci&#243;n con los animales controles&#46; El 27 &#37; de los cuartos infectados tuvieron cura bacteriol&#243;gica luego de la inmunizaci&#243;n&#44; mientras que en solo un 5 &#37; de los cuartos del grupo se observ&#243; curaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; no se registraron nuevos cuartos infectados en los animales inmunizados&#44; mientras que 3 cuartos en el grupo control presentaron nuevas IIM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusi&#243;n</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de efectividad parcial de los estudios realizados con ant&#237;genos individuales condujeron a la propuesta de que una vacuna ideal contra las IIM causadas por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; au</span><a name="p127"></a><span class="elsevierStyleItalic">reus</span> necesitar&#237;a contener m&#250;ltiples ant&#237;genos que bloqueen la adherencia&#44; neutralicen toxinas&#44; aumenten la vigilancia inmunol&#243;gica o bloqueen pasos clave en la patog&#233;nesis estafi loc&#243;cica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Si bien la estrategia de preparaci&#243;n de inmun&#243;genos a partir de bacterinas o lisados de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> suplementados con toxoides inactivados&#44; productos capsulares o productos bacterianos extracelulares fue utilizada desde &#233;pocas tempranas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#44; los componentes de varias de las formulaciones evaluadas no fueron exactamente caracterizados&#46; Por otro lado&#44; existen pocos antecedentes sobre el uso de inmun&#243;genos multicomponentes compuestos por ant&#237;genos definidos destinados al control de IIM causadas por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> y&#44; en su mayor&#237;a&#44; no fueron evaluados en modelos bovinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Aun cuando los resultados obtenidos en estos estudios sugieren la inducci&#243;n de una respuesta inmune que contribuir&#237;a a la protecci&#243;n contra la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; estos deben interpretarse con precauci&#243;n debido a diferencias entre los distintos modelos animales utilizados&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los factores de virulencia de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> evaluados como inmun&#243;genos en modelos de mastitis&#44; incluyendo solo las formulaciones con ant&#237;genos definidos&#44; purificados o parcialmente purificados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros de los motivos propuestos para explicar por qu&#233; los inmun&#243;genos evaluados hasta el momento no han resultado completamente eficaces es que una protecci&#243;n adecuada no se lograr&#237;a solamente con la estimulaci&#243;n de una respuesta inmune humoral&#44; sino que tambi&#233;n deber&#237;a estar acompa&#241;ada de una repuesta local mediada por c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; La estimulaci&#243;n de linfocitos T capaces de producir IFN-&#947; en respuesta al encuentro con el pat&#243;geno ser&#237;a una de las claves para la erradicaci&#243;n de los estafilococos intracelulares a trav&#233;s de la activaci&#243;n de c&#233;lulas fagoc&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Otros autores sugieren que la v&#237;a de administraci&#243;n del inmun&#243;geno as&#237; como el adyuvante utilizado para la formulaci&#243;n deber&#237;an inducir tanto la producci&#243;n de anticuerpos con capacidad ops&#243;nica como el reclutamiento de neutr&#243;filos activados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46; La inclusi&#243;n de inmunopotenciadores capaces de desencadenar respuestas inmunes innatas tempranas que colaboren en la generaci&#243;n de respuestas inmunes adaptativas robustas y duraderas es crucial para incrementar la eficacia de las vacunas&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de componentes bacterianos que cumplan un rol determinante&#44; tanto en las primeras etapas de la interacci&#243;n hu&#233;sped-pat&#243;geno como en la evasi&#243;n del sistema inmune&#44; y en etapas m&#225;s avanzadas de la infecci&#243;n&#44; formulados con adyuvantes capaces de generar respuestas humorales&#47;celulares balanceadas&#44; amerita ser evaluada en futuros desarrollos de vacunas contra mastitis estafiloc&#243;cicas&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo animal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas del ant&#237;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Polisac&#225;ridos capsulares <span class="elsevierStyleItalic">&#40;CPs&#41;</span></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bovino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CP5 conjugado a ovoalb&#250;mina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bovino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CP5 conjugado a albumina s&#233;rica humana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Murino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CP8 conjugado a exotoxina A de <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Biofilm</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ovino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PNAG purificado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na de uni&#243;n a fibronectina A &#40;FnBP-A&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Murino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FnBP recombinante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Murino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;ptidos sint&#233;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bovino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FnBP recombinante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Clumping factor</span> A &#40;ClfA&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Murino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vacuna a ADN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Murino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inmunizaci&#243;n pasiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Murino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;ptido recombinante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bovino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vacuna a ADN &#43; <span class="elsevierStyleItalic">booster</span> con el ant&#237;geno recombinante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toxinas</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bovino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#945;-toxina nativa purificada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Conejo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> capsulado &#43; extracto crudo de &#945;-toxina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> capsulado &#43; toxoides &#945; y &#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Multicomponentes</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CP5 purificado &#43; sobrenadante de cultivo de una cepa productora de &#945;-toxina &#43; FnBP recombinante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Pl&#225;smidos codificantes para ClfA y FnBP-A &#43; <span class="elsevierStyleItalic">booster</span> con las prote&#237;nas recombinantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Murino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Pl&#225;smidos codificantes para las prote&#237;nas FnBP-A&#44; ClfA&#44; prote&#237;na de uni&#243;n a fibrin&#243;geno y prote&#237;na de uni&#243;n a col&#225;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 03257541
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S0325-7541(13)70011-7

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Octubre	839	39	878
2024 Septiembre	1755	114	1869
2024 Agosto	945	22	967
2024 Julio	626	20	646
2024 Junio	916	33	949
2024 Mayo	1344	48	1392
2024 Abril	1299	53	1352
2024 Marzo	1232	37	1269
2024 Febrero	1123	35	1158
2024 Enero	864	36	900
2023 Diciembre	672	47	719
2023 Noviembre	1429	64	1493
2023 Octubre	1488	58	1546
2023 Septiembre	1438	57	1495
2023 Agosto	994	40	1034
2023 Julio	607	25	632
2023 Junio	1023	40	1063
2023 Mayo	1707	50	1757
2023 Abril	1207	37	1244
2023 Marzo	1097	35	1132
2023 Febrero	797	40	837
2023 Enero	360	9	369
2022 Diciembre	459	42	501
2022 Noviembre	978	69	1047
2022 Octubre	1340	83	1423
2022 Septiembre	1198	63	1261
2022 Agosto	616	47	663
2022 Julio	423	39	462
2022 Junio	515	31	546
2022 Mayo	904	69	973
2022 Abril	759	58	817
2022 Marzo	1087	79	1166
2022 Febrero	903	56	959
2022 Enero	472	25	497
2021 Diciembre	468	29	497
2021 Noviembre	1059	52	1111
2021 Octubre	1378	104	1482
2021 Septiembre	1320	70	1390
2021 Agosto	801	57	858
2021 Julio	468	38	506
2021 Junio	536	27	563
2021 Mayo	1018	59	1077
2021 Abril	2050	85	2135
2021 Marzo	1516	83	1599
2021 Febrero	800	65	865
2021 Enero	504	50	554
2020 Diciembre	633	82	715
2020 Noviembre	1167	85	1252
2020 Octubre	1152	49	1201
2020 Septiembre	953	84	1037
2020 Agosto	766	68	834
2020 Julio	677	49	726
2020 Junio	823	70	893
2020 Mayo	1234	63	1297
2020 Abril	1259	91	1350
2020 Marzo	1420	93	1513
2020 Febrero	896	59	955
2020 Enero	451	49	500
2019 Diciembre	573	47	620
2019 Noviembre	1052	82	1134
2019 Octubre	1130	71	1201
2019 Septiembre	1273	68	1341
2019 Agosto	695	44	739
2019 Julio	390	38	428
2019 Junio	557	59	616
2019 Mayo	883	95	978
2019 Abril	731	67	798
2019 Marzo	731	100	831
2019 Febrero	707	33	740
2019 Enero	293	41	334
2018 Diciembre	231	28	259
2018 Noviembre	648	33	681
2018 Octubre	408	30	438
2018 Septiembre	176	14	190
2018 Agosto	48	16	64
2018 Julio	71	7	78
2018 Junio	120	2	122
2018 Mayo	119	3	122
2018 Abril	205	2	207
2018 Marzo	53	0	53
2018 Febrero	31	1	32
2018 Enero	35	1	36
2017 Diciembre	40	0	40
2017 Noviembre	53	2	55
2017 Octubre	83	10	93
2017 Septiembre	78	10	88
2017 Agosto	24	1	25
2017 Julio	14	2	16
2017 Junio	35	4	39
2017 Mayo	25	6	31
2017 Abril	16	2	18
2017 Marzo	28	21	49
2017 Febrero	15	2	17
2017 Enero	13	2	15
2016 Diciembre	18	9	27
2016 Noviembre	28	11	39
2016 Octubre	33	12	45
2016 Septiembre	26	3	29
2016 Agosto	23	3	26
2016 Julio	80	1	81
2016 Junio	163	25	188
2016 Mayo	176	26	202
2016 Abril	192	37	229
2016 Marzo	175	20	195
2016 Febrero	160	28	188
2016 Enero	120	22	142
2015 Diciembre	128	15	143
2015 Noviembre	194	13	207
2015 Octubre	284	30	314
2015 Septiembre	198	22	220
2015 Agosto	196	13	209
2015 Julio	147	15	162
2015 Junio	123	14	137
2015 Mayo	181	20	201
2015 Abril	266	29	295
2015 Marzo	166	7	173
2015 Febrero	194	16	210
2015 Enero	83	12	95
2014 Diciembre	135	19	154
2014 Noviembre	115	12	127
2014 Octubre	112	18	130
2014 Septiembre	77	12	89
2014 Agosto	77	9	86
2014 Julio	120	13	133
2014 Junio	90	15	105
2014 Mayo	105	15	120
2014 Abril	63	14	77
2014 Marzo	75	23	98
2014 Febrero	84	12	96
2014 Enero	41	19	60
2013 Diciembre	68	21	89
2013 Noviembre	92	30	122
2013 Octubre	189	16	205
2013 Septiembre	163	21	184
2013 Agosto	138	25	163
2013 Julio	57	23	80
2013 Marzo	24	0	24

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