Editorial
Fagoterapia: la multirresistencia nos obliga a revisar el pasado
Fagotherapy: Multi-drug resistance compel us to review the past
Horacio Angel Lopardo
Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata, Hospital de Pediatría «Prof. Dr. Juan P. Garrahan», Buenos Aires, República Argentina
Leído
12314
Vecesse ha leído el artículo
2176
Total PDF
10138
Total HTML
Compartir estadísticas
array:23 [ "pii" => "S0325754117300408" "issn" => "03257541" "doi" => "10.1016/j.ram.2017.03.002" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-01-01" "aid" => "174" "copyright" => "Asociación Argentina de Microbiología" "copyrightAnyo" => "2017" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "sco" "cita" => "Rev Argent Microbiol. 2017;49:1-2" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 1827 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 38 "HTML" => 1291 "PDF" => 498 ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0325754116300888" "issn" => "03257541" "doi" => "10.1016/j.ram.2016.08.005" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-01-01" "aid" => "135" "copyright" => "Asociación Argentina de Microbiología" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Argent Microbiol. 2017;49:3-6" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 1040 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 48 "HTML" => 535 "PDF" => 457 ] ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Brief report</span>" "titulo" => "Bioprospecting of antimicrobial activity of extracts of endophytic fungi from <span class="elsevierStyleItalic">Bauhinia guianensis</span>" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "3" "paginaFinal" => "6" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Bioprospección de la actividad antimicrobiana de los extractos de los hongos endófitos de <span class="elsevierStyleItalic">Bauhinia guianensis</span>" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 983 "Ancho" => 1250 "Tamanyo" => 55899 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Compound 1 isolated from the methanol extract of <span class="elsevierStyleItalic">E. rostratum</span>.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Eduardo A.A. Pinheiro, Jeferson R.S. Pina, André O. Feitosa, Josiwander M. Carvalho, Fábio C. Borges, Patrícia S.B. Marinho, Andrey M.R. Marinho" "autores" => array:7 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Eduardo A.A." "apellidos" => "Pinheiro" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Jeferson R.S." "apellidos" => "Pina" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "André O." "apellidos" => "Feitosa" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Josiwander M." "apellidos" => "Carvalho" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Fábio C." "apellidos" => "Borges" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Patrícia S.B." "apellidos" => "Marinho" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Andrey M.R." "apellidos" => "Marinho" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0325754116300888?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/03257541/0000004900000001/v1_201704040030/S0325754116300888/v1_201704040030/en/main.assets" ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Fagoterapia: la multirresistencia nos obliga a revisar el pasado" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "2" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Horacio Angel Lopardo" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Horacio Angel" "apellidos" => "Lopardo" "email" => array:1 [ 0 => "hlopar25@gmail.com" ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "entidad" => "Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata, Hospital de Pediatría «Prof. Dr. Juan P. Garrahan», Buenos Aires, República Argentina" "identificador" => "aff0005" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Fagotherapy: Multi-drug resistance compel us to review the past" ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de los bacteriófagos como agentes terapéuticos comenzó hace más de 80 años. Félix d’Herelle empleó bacteriófagos para tratar eficazmente la disentería en un niño; otros investigadores recurrieron a suspensiones de fagos para tratar infecciones de piel producidas por <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus</span> spp.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Aunque esta práctica quedó relegada poco tiempo después debido al descubrimiento de los antibióticos, el uso terapéutico de los bacteriófagos continuó creciendo en Polonia, Unión Soviética y Georgia, dadas las dificultades de estos y algunos otros países del este europeo para acceder a los antibióticos. Sin embargo, dichas experiencias se volcaron en publicaciones escritas en sus respectivos idiomas y, por lo tanto, pasaron inadvertidas para la comunidad científica occidental.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En épocas más recientes, la aparición de bacterias sensibles a uno o 2 antibióticos solamente —a veces inapropiados por la localización de las infecciones—, así como los efectos adversos de aquellos, han determinado que se vuelva la vista a terapias que en el pasado fueron efectivas. El fenómeno de la multirresistencia podría llegar a generar millones de muertes al promediar este siglo. La fagoterapia es una de las alternativas que encabezan la lista de las posibles soluciones.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A principios de la década pasada se publicaron revisiones donde se detallaba el uso de bacteriófagos en el tratamiento de distintas infecciones causadas por agentes etiológicos diversos, como <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella enterica</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Proteus</span> spp. y <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus</span> spp. En ellas se describían las vías de administración de estos agentes virales, la evolución de los pacientes y la farmacocinética de estas suspensiones de fagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los ejemplos más destacados y recientes de la utilización exitosa de la fagoterapia cabe citar el uso de bacteriófagos específicos en el control biológico de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> O157:H7 productora de colitis hemorrágica (en alimentos). También se ha estudiado el uso de fagos en el tratamiento de infecciones peritoneales y otitis externa, en la erradicación de <span class="elsevierStyleItalic">P. aeruginosa</span> en pacientes con fibrosis quística, en el tratamiento de infecciones urinarias y osteomielitis por <span class="elsevierStyleItalic">S. aureus</span> y en la descolonización intestinal para combatir las infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Enterococcus faecium</span> resistente a vancomicina, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3,5</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos favorables de la fagoterapia podrían exceder incluso su actividad antibacteriana. Hay datos sorprendentes acerca de la actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de los fagos: el conocido bacteriófago T4 de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> podría inhibir la adsorción y la replicación de adenovirus en sus células blanco, y el fago Pf4 de <span class="elsevierStyleItalic">P. aeruginosa</span> habría sido capaz de inhibir el desarrollo de cepas de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> por secuestro de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En varias publicaciones de 2016 se destacan los pros y los contras de la fagoterapia, con una mirada actualizada y rigurosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Se resumen a continuación algunas de las objeciones que a menudo se le hacen a la fagoterapia:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1)</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desconocimiento de la biología de los bacteriófagos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2)</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La falta de diseño de protocolos experimentales adecuados.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3)</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilización de cepas de bacteriófagos no estrictamente líticos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4)</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administración de suspensiones sin purificar, obtenidas únicamente mediante filtrado, ya que por el simple filtrado no se eliminan ciertos detritos celulares, como endotoxinas, exotoxinas, superantígenos, etc., de las paredes celulares bacterianas.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5)</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ausencia de estudios de farmacocinética que determinen la velocidad de eliminación de las partículas del torrente sanguíneo. Los fagos tienen diferentes propiedades físicas y farmacológicas respecto de los antibióticos convencionales. Ellos pueden replicarse y, de hecho, esto origina un fenómeno farmacocinético y farmacodinámico muy complejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">6)</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de fagos de espectro de infectividad muy estrecho puede obligar al uso de <span class="elsevierStyleItalic">cocktails</span> conformados por fagos con distinto espectro de infectividad, lo que complica su uso en la práctica clínica y la interpretación de los resultados. La presunta superioridad de estos <span class="elsevierStyleItalic">cocktails</span> de fagos sobre la monoterapia es un tema controvertido, al igual que sus efectos antiinflamatorios, la mayor sensibilidad a los antibióticos de las bacterias resistentes a los fagos y las vías de administración más adecuadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">7)</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay problemas de índole legal, fundamentalmente por la necesidad de ofrecer seguridad a los pacientes que van a ser tratados con fagos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">8)</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La producción de preparaciones de fagos a escala industrial puede ser engorrosa, costosa y puede generar problemas para su patentamiento.</p></li></ul></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tomando el conjunto de experiencias previas en seres humanos y en animales de experimentación, los bacteriófagos parecerían ser inocuos. Estos han sido utilizados en concentraciones que van desde 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> hasta 10<span class="elsevierStyleSup">11</span> unidades formadoras de placas por mililitro (ufp/ml), a través de diferentes vías de administración: aplicaciones tópicas, por vía oral (jarabes o píldoras) o mediante aerosoles. La experiencia en Rusia demostró su efectividad para el tratamiento de infecciones de heridas abiertas, así como de infecciones intestinales y urinarias. La práctica consistía en seleccionar fagos activos sobre los patógenos circulantes en la región. Periódicamente, se reemplazaban en las preparaciones para adecuarlas a los nuevos patrones de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Este método, a pesar de ser simple, rápido, barato y efectivo, lamentablemente no permite el estudio minucioso de los fagos administrados. Este hecho podría generar la incorporación de fagos atemperados o, incluso, fagos portadores de genes de virulencia o resistencia antibiótica.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Górski et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> proponen la creación de estructuras públicas que funcionen como centros de referencia para la fagoterapia en cada región. También sugieren que los hospitales construyan bibliotecas de fagos propias, para poder efectuar las pruebas de sensibilidad con los patógenos aislados y dirigir así los tratamientos, del mismo modo en que hoy se realiza con los antibióticos.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien se necesitan más estudios farmacológicos y toxicológicos para proponer a la fagoterapia como terapia antimicrobiana, se cree que la necesidad de generar alternativas a la multirresistencia podría acelerar su incorporación a la práctica médica a nivel global.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adapting drug approval pathways for bacteriophage-based therapeutics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "C.J. Cooper" 1 => "M.K. Mirzaei" 2 => "A.S. Nilsson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3389/fmicb.2016.01209" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Front Microbiol" "fecha" => "2016" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "1209" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27536293" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Phage therapy: Combating infections with potential for evolving from merely a treatment for complications to targeting diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:10 [ 0 => "A. Górski" 1 => "R. Miedzybrodzki" 2 => "B. Weber-Dabrowska" 3 => "W. Fortuna" 4 => "S. Letkiewicz" 5 => "P. Rogóz" 6 => "E. Jonczyk-Matysiak" 7 => "K. Dabrowska" 8 => "J. Majewska" 9 => "J. Borysowski" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3389/fmicb.2016.01515" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Front Microbiol" "fecha" => "2016" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "1515" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27725811" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Modular approach to select bacteriophages targeting <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> for their application to children suffering with cystic fibrosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:10 [ 0 => "V. Krylov" 1 => "O. Shaburova" 2 => "E. Pleteneva" 3 => "M. Bourkaltseva" 4 => "S. Krylov" 5 => "A. Kaplan" 6 => "E. Chesnokova" 7 => "L. Kulakov" 8 => "D. Magill" 9 => "O. Polygach" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3389/fmicb.2016.01631" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Front Microbiol" "fecha" => "2016" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "1631" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27790211" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The prospect of bacteriophage therapy in western medicine" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "C. Merril" 1 => "D. Scholl" 2 => "S.L. Adhya" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nrd1111" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Drug Discov" "fecha" => "2003" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "489" "paginaFinal" => "497" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12776223" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "comentario" => "Tesis doctoral" "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Aislamiento, caracterización y estudios de la actividad de bacteriófagos líticos sobre <span class="elsevierStyleItalic">Enterococcus</span> spp. en modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e in <span class="elsevierStyleItalic">vitro</span>" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "B. Ramírez" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Libro" => array:2 [ "fecha" => "2016" "editorial" => "Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/03257541/0000004900000001/v1_201704040030/S0325754117300408/v1_201704040030/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "17600" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Editorial" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03257541/0000004900000001/v1_201704040030/S0325754117300408/v1_201704040030/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0325754117300408?idApp=UINPBA00004N" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 112 | 11 | 123 |
| 2024 Septiembre | 172 | 4 | 176 |
| 2024 Agosto | 97 | 11 | 108 |
| 2024 Julio | 107 | 15 | 122 |
| 2024 Junio | 122 | 16 | 138 |
| 2024 Mayo | 189 | 22 | 211 |
| 2024 Abril | 207 | 19 | 226 |
| 2024 Marzo | 158 | 17 | 175 |
| 2024 Febrero | 123 | 13 | 136 |
| 2024 Enero | 113 | 9 | 122 |
| 2023 Diciembre | 128 | 15 | 143 |
| 2023 Noviembre | 195 | 35 | 230 |
| 2023 Octubre | 224 | 28 | 252 |
| 2023 Septiembre | 179 | 25 | 204 |
| 2023 Agosto | 165 | 14 | 179 |
| 2023 Julio | 110 | 15 | 125 |
| 2023 Junio | 210 | 29 | 239 |
| 2023 Mayo | 273 | 30 | 303 |
| 2023 Abril | 188 | 34 | 222 |
| 2023 Marzo | 171 | 27 | 198 |
| 2023 Febrero | 112 | 17 | 129 |
| 2023 Enero | 155 | 35 | 190 |
| 2022 Diciembre | 136 | 29 | 165 |
| 2022 Noviembre | 155 | 22 | 177 |
| 2022 Octubre | 174 | 71 | 245 |
| 2022 Septiembre | 132 | 38 | 170 |
| 2022 Agosto | 120 | 46 | 166 |
| 2022 Julio | 93 | 23 | 116 |
| 2022 Junio | 85 | 42 | 127 |
| 2022 Mayo | 169 | 34 | 203 |
| 2022 Abril | 173 | 29 | 202 |
| 2022 Marzo | 175 | 36 | 211 |
| 2022 Febrero | 136 | 21 | 157 |
| 2022 Enero | 140 | 32 | 172 |
| 2021 Diciembre | 124 | 23 | 147 |
| 2021 Noviembre | 166 | 36 | 202 |
| 2021 Octubre | 141 | 48 | 189 |
| 2021 Septiembre | 141 | 44 | 185 |
| 2021 Agosto | 111 | 25 | 136 |
| 2021 Julio | 140 | 24 | 164 |
| 2021 Junio | 167 | 53 | 220 |
| 2021 Mayo | 244 | 34 | 278 |
| 2021 Abril | 445 | 125 | 570 |
| 2021 Marzo | 198 | 52 | 250 |
| 2021 Febrero | 185 | 40 | 225 |
| 2021 Enero | 154 | 46 | 200 |
| 2020 Diciembre | 140 | 18 | 158 |
| 2020 Noviembre | 242 | 41 | 283 |
| 2020 Octubre | 179 | 28 | 207 |
| 2020 Septiembre | 170 | 30 | 200 |
| 2020 Agosto | 105 | 12 | 117 |
| 2020 Julio | 109 | 28 | 137 |
| 2020 Junio | 88 | 24 | 112 |
| 2020 Mayo | 132 | 35 | 167 |
| 2020 Abril | 90 | 20 | 110 |
| 2020 Marzo | 70 | 26 | 96 |
| 2020 Febrero | 164 | 9 | 173 |
| 2020 Enero | 83 | 24 | 107 |
| 2019 Diciembre | 70 | 23 | 93 |
| 2019 Noviembre | 126 | 15 | 141 |
| 2019 Octubre | 99 | 23 | 122 |
| 2019 Septiembre | 98 | 19 | 117 |
| 2019 Agosto | 58 | 8 | 66 |
| 2019 Julio | 57 | 32 | 89 |
| 2019 Junio | 56 | 25 | 81 |
| 2019 Mayo | 57 | 75 | 132 |
| 2019 Abril | 71 | 59 | 130 |
| 2019 Marzo | 36 | 13 | 49 |
| 2019 Febrero | 12 | 4 | 16 |
| 2019 Enero | 22 | 17 | 39 |
| 2018 Diciembre | 9 | 11 | 20 |
| 2018 Noviembre | 26 | 16 | 42 |
| 2018 Octubre | 32 | 22 | 54 |
| 2018 Septiembre | 35 | 13 | 48 |
| 2018 Agosto | 22 | 10 | 32 |
| 2018 Julio | 17 | 4 | 21 |
| 2018 Junio | 12 | 7 | 19 |
| 2018 Mayo | 41 | 5 | 46 |
| 2018 Abril | 18 | 2 | 20 |
| 2018 Marzo | 8 | 4 | 12 |
| 2018 Febrero | 4 | 2 | 6 |
| 2018 Enero | 8 | 2 | 10 |
| 2017 Diciembre | 5 | 1 | 6 |
| 2017 Noviembre | 10 | 6 | 16 |
| 2017 Octubre | 4 | 4 | 8 |
| 2017 Septiembre | 8 | 1 | 9 |
| 2017 Agosto | 12 | 8 | 20 |
| 2017 Julio | 10 | 3 | 13 |
| 2017 Junio | 23 | 13 | 36 |
| 2017 Mayo | 49 | 10 | 59 |
| 2017 Abril | 37 | 10 | 47 |
Mostrar todo
