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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Desarrollo de la secuenciaci&#243;n masiva</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1975&#44; Sanger y Coulson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> publicaron el primer m&#233;todo enzim&#225;tico para secuenciar el ADN a trav&#233;s de la incorporaci&#243;n de dideoxinucle&#243;tidos terminales&#44; y poco despu&#233;s secuenciaron por primera vez un genoma&#44; el del bacteri&#243;fago MS2 o Phi-X174<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Una d&#233;cada m&#225;s tarde aparecieron los secuenciadores autom&#225;ticos&#44; que primero empleaban geles &#40;Applied Biosystems PRISM&#174; 373&#41; y despu&#233;s capilares recubiertos de pol&#237;mero &#40;ABI PRISM&#174; 310&#41;&#44; y en 1995 se complet&#243; la secuencia del primer genoma bacteriano&#44; el de <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En la actualidad existen casi 120&#46;000 genomas de especies bacterianas distintas depositados en diversas bases de datos&#44; como PATRIC &#40;<a href="http://www.patricbrc.org/view/DataType/Genomes">www&#46;patricbrc&#46;org&#47;view&#47;DataType&#47;Genomes</a>&#44; consultado a 10 de diciembre de 2018&#41;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A comienzos del siglo XXI surgen nuevos m&#233;todos de secuenciaci&#243;n&#44; basados en la pirosecuenciaci&#243;n y las denominadas plataformas de <span class="elsevierStyleItalic">Next Generation Sequencing</span> &#40;NGS&#41; que populariz&#243; la compa&#241;&#237;a Life Sciences-Roche con su equipo 454 GS&#44; comercializado por primera vez en 2004<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Hoy en d&#237;a&#44; es m&#225;s apropiado hablar de <span class="elsevierStyleItalic">High-Throughput Sequencing</span> &#40;HTS&#41; o secuenciaci&#243;n masiva&#44; porque han surgido nuevas generaciones de secuenciadores que aplican otras tecnolog&#237;as de secuenciaci&#243;n en paralelo&#46; Entre estas se encuentra la secuenciaci&#243;n por ligaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Sequencing by Oligonucleotide Ligation and Detection&#41;</span> del equipo SOLiD &#8212;introducido en el mercado en 2007 por Life Technologies y ya descatalogado&#8212;&#44; la secuenciaci&#243;n por s&#237;ntesis y semiconducci&#243;n del Ion Torrent &#8212;tecnolog&#237;a que fue adquirida por Life Technologies&#8212;&#44; la secuenciaci&#243;n por s&#237;ntesis en <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de la empresa Solexa &#8212;luego&#44; Illumina&#8212;&#44; que apareci&#243; en su primer equipo GAII&#44; de 2006&#44; y que es utilizada en los dem&#225;s secuenciadores que fueron comercializados posteriormente&#44; como el MiSeq&#44; a partir de 2011 &#40;este es el secuenciador m&#225;s adecuado para microbiolog&#237;a&#44; puesto que es el &#250;nico secuenciador de mesa de laboratorio con una longitud de hasta 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&#44; con <span class="elsevierStyleItalic">paired end sequencing</span> y exactitud de lectura de m&#225;s del 99&#44;9&#37;&#41;&#46; Otros secuenciadores basados en esa tecnolog&#237;a son HiSeq&#44; NextSeq&#44; NovaSeq y MiniSeq&#46; Una tercera generaci&#243;n de secuenciadores son los que usan la secuenciaci&#243;n de mol&#233;cula &#250;nica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">single molecule real-time</span> &#91;SMRT&#93;&#41;&#44; como el equipo port&#225;til MinION&#8482; de Oxford Nanopore Technologies &#40;2014&#41; o el equipo PacBio&#174; de Pacific Biosciences &#40;2010&#41;&#44; que permiten secuenciar mol&#233;culas mucho m&#225;s largas&#44; de hasta 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> recoge las caracter&#237;sticas de los principales secuenciadores masivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;47</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aplicaci&#243;n de la secuenciaci&#243;n masiva&#44; adem&#225;s de reducir los costes y el tiempo de an&#225;lisis&#44; genera una gran cantidad de informaci&#243;n&#44; que est&#225; cambiando el modo de c&#243;mo se realiza la investigaci&#243;n en microbiolog&#237;a&#44; y demanda&#44; inexorablemente&#44; la aplicaci&#243;n de la bioinform&#225;tica en el diagn&#243;stico y el an&#225;lisis microbiol&#243;gico&#46; De hecho&#44; en gen&#243;mica no se cumple la ley de Moore&#44; ya que se duplica la capacidad de secuenciar cada 6 a 9 meses &#40;y no cada 2 a&#241;os&#44; como ocurre con los microprocesadores&#41;&#46; La bioinform&#225;tica aplica las matem&#225;ticas&#44; la estad&#237;stica y la computaci&#243;n al estudio biol&#243;gico&#44; por tanto&#44; requiere de unos conocimientos b&#225;sicos en lenguajes de programaci&#243;n &#40;Bash&#44; Perl&#44; Python y R&#44; entre otros&#41; y&#44; preferentemente&#44; tambi&#233;n en el uso de sistemas operativos basados en UNIX&#174;&#44; como Linux y MacOS&#174;&#46; Al ser de licencia y c&#243;digo libres&#44; Linux se ha convertido en la opci&#243;n de preferencia para los investigadores&#46; Las distintas distribuciones de Linux &#40;Ubuntu&#44; CentOS&#44; Mint&#44; etc&#46;&#41; ofrecen interfaces sencillas para el usuario&#44; que recuerdan a aquellas de los ordenadores de oficina&#46; Sin embargo&#44; el verdadero poder de estas plataformas reside en el uso de la terminal&#44; que requiere&#44; a su vez&#44; conocimiento del lenguaje Bash como int&#233;rprete de comandos&#44; de tal forma que se concentre todo el potencial del computador en la tarea que se quiera realizar&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variedad y cantidad de programas inform&#225;ticos que proporcionan una interfaz gr&#225;fica son limitados y le restan poder computacional al desarrollarla&#44; por lo que se vuelve necesario el uso de programas ejecutados desde la terminal&#46; Aunque se trata de una disciplina nueva para muchos microbi&#243;logos&#44; la comunidad cient&#237;fica ha desarrollado numerosos programas inform&#225;ticos en c&#243;digo abierto&#44; que se ejecutan desde la terminal y se encuentran disponibles en plataformas como GitHub &#40;<a href="https://github.com/">https&#58;&#47;&#47;github&#46;com&#47;</a>&#41; o SourceForge &#40;<a href="https://sourceforge.net/">https&#58;&#47;&#47;sourceforge&#46;net&#47;</a>&#41;&#46; Incluso hay plataformas web como RAST&#44; MG-RAST&#44; EnteroBase o Galaxy &#40;<a href="https://usegalaxy.org/">https&#58;&#47;&#47;usegalaxy&#46;org&#47;</a>&#41;&#44; que integran una serie de programas y automatizan el proceso para los usuarios&#44; as&#237; como la plataforma PLACNETw para la b&#250;squeda de pl&#225;smidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los cient&#237;ficos desarrollan <span class="elsevierStyleItalic">pipelines</span> de an&#225;lisis&#44; que resultan &#250;tiles porque agrupan herramientas de <span class="elsevierStyleItalic">software&#59;</span> por ejemplo&#44; en nuestro grupo hemos desarrollado TORMES &#40;https&#58;&#47;&#47;github&#46;com&#47;nmquijada&#47;tormes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#41;&#44; un <span class="elsevierStyleItalic">pipeline</span> de c&#243;digo libre para el an&#225;lisis de genomas bacterianos&#44; que permite ensamblar y anotar el genoma&#44; tipificar el microorganismo por <span class="elsevierStyleItalic">Multilocus Sequence Typing</span> &#40;MLST&#41;&#44; obtener los factores de virulencia y de resistencia a los antibi&#243;ticos&#44; y realizar un an&#225;lisis pangen&#243;mico comparativo de los aislados&#46; Los resultados generados son recopilados en un archivo interactivo en formato web&#44; que puede visualizarse en cualquier navegador&#44; y ser compartido y analizado entre los distintos usuarios de una manera sencilla&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">National Center for Biotechnology Information</span> &#40;NCBI&#41; dispone de un proyecto llamado <span class="elsevierStyleItalic">Reference Sequence</span> &#40;RefSeq&#41;&#44; que incluye el <span class="elsevierStyleItalic">Prokaryotic Genome Annotation Pipeline</span> &#40;PGAP&#41;&#44; ya en su versi&#243;n 4&#46;1&#44; y un repositorio de genomas procariotas curados y anotados &#40;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;refseq&#47;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversas plataformas web con genomas depositados y curados&#44; como EnteroBase<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> &#40;<a href="https://enterobase.warwick.ac.uk/">https&#58;&#47;&#47;enterobase&#46;warwick&#46;ac&#46;uk&#47;</a>&#41;&#44; donde se pueden analizar y tipificar genomas de enterobacterias por MLST&#44; <span class="elsevierStyleItalic">core genome</span> MLST &#40;cgMLST&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">whole genome</span> MLST &#40;wgMLST&#41;&#46; Otra interesante plataforma es Pathogenwatch &#40;<a href="https://pathogen.watch/">https&#58;&#47;&#47;pathogen&#46;watch&#47;</a>&#41;&#44; que permite acceder a una serie de an&#225;lisis autom&#225;ticos a partir de secuencias propias &#40;ensamblados <span class="elsevierStyleItalic">de</span><span class="elsevierStyleItalic">novo</span> en formato FASTA&#41; y determinar la especie bacteriana por MLST&#44; as&#237; como predecir la resistencia a antibi&#243;ticos y acceder a secuencias p&#250;blicas de genomas bacterianos completos &#40;tambi&#233;n de hongos y virus&#41;&#44; que&#44; en &#250;ltima instancia&#44; pueden integrarse con genomas propios para generar colecciones&#44; que sirven para comparar estas secuencias mediante &#225;rboles filogen&#233;ticos&#46; Microreact<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;<a href="https://microreact.org/showcase">https&#58;&#47;&#47;microreact&#46;org&#47;showcase</a>&#41; es otra plataforma que permite una visualizaci&#243;n integrada de los conjuntos de datos de secuenciaci&#243;n &#40;&#225;rboles filogen&#233;ticos&#44; determinantes de resistencia y virulencia&#41;&#44; datos geogr&#225;ficos y temporales&#44; y otras variables de inter&#233;s para realizar epidemiolog&#237;a gen&#243;mica&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s del <span class="elsevierStyleItalic">software</span>&#44; es necesario disponer de un <span class="elsevierStyleItalic">hardware</span> o estructura de c&#243;mputo de gran capacidad&#46; Consideramos que para poder realizar algunos de los tipos de an&#225;lisis bioinform&#225;ticos&#44; como el mapeo de referencia o el ensamblaje <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> &#40;ambos descritos m&#225;s adelante&#41;&#44; se pueden emplear ordenadores de escritorio o port&#225;tiles con <span class="elsevierStyleItalic">software</span> y configuraci&#243;n adecuados &#40;16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GB de memoria RAM&#44; 4 n&#250;cleos de procesamiento y 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TB de espacio de almacenamiento&#41;&#46; Sin embargo&#44; el uso de m&#225;quinas de alta gama ubicadas en grandes centros de datos &#40;miles de GB de memoria&#44; hasta 64 n&#250;cleos de procesamiento y acceso a cientos o miles de TB de almacenamiento&#41;&#44; incluso vinculadas entre s&#237; para construir grupos de c&#243;mputo de alto rendimiento o <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> &#40;capaces de analizar simult&#225;neamente cientos o miles de genomas&#41;&#44; constituye una pr&#225;ctica eficiente en cuanto al uso de los recursos&#46; Algunos pa&#237;ses han creado una infraestructura com&#250;n para ejecutar los an&#225;lisis con un gran poder computacional&#44; lo que requiere un conocimiento inform&#225;tico m&#237;nimo para el acceso&#44; adem&#225;s de la instalaci&#243;n y el uso de distintos programas o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> ya preinstalados en los equipos&#46; Por ejemplo&#44; el Reino Unido cre&#243; en 2016 <span class="elsevierStyleItalic">Cloud Infrastructure for Microbial Bioinformatics</span> &#40;CLIMB&#44; <a href="http://www.climb.ac.uk/">www&#46;climb&#46;ac&#46;uk</a>&#46;&#41;&#44; un recurso inform&#225;tico para la comunidad cient&#237;fica en microbiolog&#237;a cl&#237;nica&#44; que provee al investigador de capacidad de procesamiento &#40;m&#250;ltiples <span class="elsevierStyleItalic">cores</span> y memoria RAM&#41; y memoria de almacenamiento&#44; con numerosos programas preinstalados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Con el fin de ahorrar al usuario la tarea de instalar programas y entornos&#44; se han creado distintos repositorios&#44; como es la iniciativa Bio-Linux &#40;<a href="http://environmentalomics.org/bio-linux/">http&#58;&#47;&#47;environmentalomics&#46;org&#47;bio-linux&#47;</a>&#41;&#44; que permite descargar un sistema operativo &#40;Linux&#41; en el ordenador&#44; con una gran variedad de lenguajes y programas bioinform&#225;ticos&#46; Con objeto de iniciar al microbi&#243;logo en la bioinform&#225;tica y facilitarle su comprensi&#243;n&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se presenta un peque&#241;o glosario de terminolog&#237;a b&#225;sica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los apartados subsiguientes se describe la aplicaci&#243;n de la secuenciaci&#243;n masiva en la microbiolog&#237;a cl&#237;nica&#59; asimismo&#44; se desarrollan en extenso dos de sus principales usos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Aplicaciones bioinform&#225;ticas para la secuenciaci&#243;n masiva en la microbiolog&#237;a cl&#237;nica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secuenciaci&#243;n masiva aplicada a la microbiolog&#237;a se puede realizar secuenciando peque&#241;os fragmentos del &#225;cido desoxirribonucleico &#40;ADN&#41; o amplicones previamente amplificados <span class="elsevierStyleItalic">&#40;targeted sequencing&#41;&#44;</span> o bien secuenciando todo el ADN previamente fragmentado de forma aleatoria <span class="elsevierStyleItalic">&#40;shotgun sequencing&#41;&#46;</span> La aproximaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">targeted sequencing</span> permite obtener la secuencia del mismo gen en muchas muestras&#59; por ejemplo&#44; en el caso de genes considerados &#171;relojes moleculares&#187; &#40;como los genes ARNr 16S y 18S&#41;&#44; este an&#225;lisis revela la composici&#243;n microbiana de cada muestra &#40;bacteriana y f&#250;ngica&#44; respectivamente&#41;&#46; Mediante <span class="elsevierStyleItalic">shotgun sequencing</span> puede obtenerse el genoma completo de una bacteria&#46; Debido a la corta longitud de las secuencias generadas por algunas plataformas de secuenciaci&#243;n&#44; la obtenci&#243;n de un genoma bacteriano completamente cerrado es una tarea compleja y&#44; en algunos casos&#44; imposible&#44; por lo que las <span class="elsevierStyleItalic">reads</span> se ensamblan en un <span class="elsevierStyleItalic">draft genome</span> o borrador del genoma formado por un n&#250;mero de fragmentos m&#225;s grandes o <span class="elsevierStyleItalic">contigs&#44;</span> mediante un proceso de ensamblado de las lecturas secuenciadas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> o <span class="elsevierStyleItalic">reference-based genome assemblies</span>&#41;&#46; El conocimiento del genoma facilita la detecci&#243;n de diferencias &#40;mutaciones&#44; SNPs&#44; InDels&#41; entre genomas &#40;gen&#243;mica comparada&#41;&#44; lo que es de gran utilidad en la identificaci&#243;n de los mecanismos de resistencia a antibi&#243;ticos y en estudios de epidemiolog&#237;a molecular y din&#225;mica de transmisi&#243;n&#44; as&#237; como de filogen&#233;tica y filogeograf&#237;a&#44; y tambi&#233;n en la estimaci&#243;n de la velocidad de mutaci&#243;n&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un experimento de secuenciaci&#243;n masiva consta de 4 etapas principales&#58; la extracci&#243;n del ADN de la muestra o aislado&#44; la preparaci&#243;n de las bibliotecas o librer&#237;as&#44; la secuenciaci&#243;n propiamente dicha y el an&#225;lisis bioinform&#225;tico e interpretaci&#243;n de los resultados&#46; Antes de introducir una muestra en el secuenciador&#44; es necesario la preparaci&#243;n de bibliotecas &#40;que denominaremos librer&#237;as&#41; de un tama&#241;o determinado&#44; es decir&#44; hay que preparar los fragmentos que van a ser secuenciados&#46; Ello implica fragmentar el ADN por m&#233;todos bioqu&#237;micos &#40;enzim&#225;ticos&#41; o f&#237;sicos &#40;nebulizaci&#243;n o ultrasonido&#41;&#44; o bien amplificar fragmentos del ADN &#40;por reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#91;PCR&#93;&#41;&#46; Posteriormente se realiza el marcado de dichos fragmentos con &#237;ndices <span class="elsevierStyleItalic">&#40;barcoding&#41;&#44;</span> para poder secuenciar a la vez m&#250;ltiples muestras equimolecularmente <span class="elsevierStyleItalic">&#40;multiplexear&#41;&#46;</span> Tambi&#233;n conlleva el reparado de los extremos y la incorporaci&#243;n en los fragmentos del ADN de 2 tipos&#44; un &#237;ndice que permite la secuenciaci&#243;n de m&#250;ltiples muestras y un peque&#241;o adaptador del ADN complementario a aquel que existe en el secuenciador&#44; que permite que los fragmentos puedan adherirse a un soporte <span class="elsevierStyleItalic">&#40;flow cell&#41;</span> para ser secuenciados&#44; como es el caso de la tecnolog&#237;a Illumina&#46; La forma de secuenciar puede ser en un sentido de la doble hebra del ADN <span class="elsevierStyleItalic">&#40;single-end sequencing&#41;</span> o en ambos&#44; es decir&#44; 5&#8242; y 3&#8242;&#44; en lo que se denomina <span class="elsevierStyleItalic">paired-end sequencing</span>&#46; Este &#250;ltimo procedimiento es el m&#225;s recomendable en microbiolog&#237;a&#44; porque permite obtener fragmentos m&#225;s largos&#44; de casi 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb en el caso del MiSeq &#40;Illumina&#41;&#44; lo que mejora el ensamblado ulterior&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etapa de an&#225;lisis de datos conlleva&#44; a su vez&#44; una serie de pasos&#58; el an&#225;lisis primario &#40;la generaci&#243;n y el control de calidad&#41;&#44; el secundario &#40;alineamiento contra bases de datos espec&#237;ficas&#44; ensamblado de referencia o <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#41; y el terciario &#40;generaci&#243;n de datos a partir de los resultados de la etapa de an&#225;lisis secundario&#58; anotaci&#243;n&#44; b&#250;squeda de SNPs&#44; determinantes de resistencia y&#47;o virulencia&#44; etc&#46;&#41;&#46; Una vez concluida la secuenciaci&#243;n&#44; se obtiene un archivo de datos FASTQ para cada uno de los <span class="elsevierStyleItalic">paired-ends</span> &#40;si fue este el tipo de secuenciaci&#243;n realizada&#41;&#44; es decir&#44; uno para el <span class="elsevierStyleItalic">forward</span> o secuencia sentido y otro para el <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span> o secuencia antisentido correspondientes a cada muestra&#59; dicho archivo contiene las secuencias o <span class="elsevierStyleItalic">reads</span> y los datos de calidad <span class="elsevierStyleItalic">&#40;phred score&#41;</span> basados en c&#243;digo ASCII &#40;en el que cada letra representa un valor num&#233;rico&#41;&#44; de manera que una secuencia con <span class="elsevierStyleItalic">phred score</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 tiene un 90&#37; de eficacia &#40;una base mal secuenciada cada 10&#41; y una secuencia con <span class="elsevierStyleItalic">phred score</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30 tiene un 99&#44;9&#37; de eficacia &#40;una base mal secuenciada cada 1&#46;000&#41;&#46; A partir de este archivo FASTQ se realiza en todos los casos el filtrado por calidad&#44; en el que diferentes par&#225;metros como el <span class="elsevierStyleItalic">phred</span>&#44; la longitud&#44; el contenido en GC&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">primers</span>&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">barcodes</span>&#44; etc&#46;&#44; deben ser evaluados con programas como FastQC&#44; en tanto que otros programas como Trimmomatic&#44; Prinseq o Sickle se usan para eliminar restos de <span class="elsevierStyleItalic">barcodes</span> y <span class="elsevierStyleItalic">primers&#44;</span> y filtrar las secuencias bas&#225;ndose en su calidad&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han desarrollado numerosos programas&#59; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se recogen algunos de ellos&#46; Una vez que se obtiene la secuencia filtrada por calidad&#44; se debe analizar mediante alineamiento contra una base de datos espec&#237;fica&#44; para identificar los taxones microbianos de una muestra&#44; o mediante ensamblado y anotado de los genes&#44; para construir el borrador del genoma que permita detectar diferencias entre genomas o identificar los genes de inter&#233;s&#44; tal y como se va a describir a continuaci&#243;n&#46; En nuestro grupo&#44; hemos realizado trabajos de secuenciaci&#243;n masiva tanto para caracterizar la poblaci&#243;n microbiana de una muestra con el objeto de identificar marcadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; como tambi&#233;n para asociar la disbiosis intestinal a una enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; En cuanto a la caracterizaci&#243;n de genomas completos&#44; nos ha permitido descubrir nuevos determinantes de resistencia a antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y realizar estudios de epidemiolog&#237;a molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">An&#225;lisis de la microbiota de una muestra</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificaci&#243;n y la caracterizaci&#243;n de los microorganismos que pueden estar causando una infecci&#243;n o una enfermedad es importante para el tratamiento y la recuperaci&#243;n del paciente&#44; y tambi&#233;n para la seguridad del resto de los individuos&#46; Se define como microbiota la composici&#243;n taxon&#243;mica microbiana de una muestra&#44; mientras que el t&#233;rmino metagenoma alude al conjunto de genes y genomas de la microbiota&#46; Bajo el t&#233;rmino microbioma se engloba el conjunto de genes y&#44; adem&#225;s&#44; sus productos o metabolitos&#46; En todos los casos&#44; se trata de establecer las relaciones ecol&#243;gicas microbianas en un determinado ambiente o muestra&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tradicionalmente&#44; la aproximaci&#243;n empleada en estudios de ecolog&#237;a microbiana se basaba en el aislamiento de los microorganismos en cultivo ax&#233;nico y la purificaci&#243;n de su ADN&#44; o bien la extracci&#243;n directa del ADN a partir de la muestra y la posterior amplificaci&#243;n por PCR&#44; seguida de la separaci&#243;n de los fragmentos en geles de agarosa o de acrilamida &#40;como sucede en la electroforesis en gel en gradiente desnaturalizante&#44; DGGE&#41; y la identificaci&#243;n de los aislados por secuenciaci&#243;n Sanger&#46; Sin embargo&#44; estos m&#233;todos no ofrecen las ventajas de la secuenciaci&#243;n masiva&#58; esta &#250;ltima es independiente del cultivo&#44; se necesita poco ADN de la muestra&#44; tiene suficiente profundidad para identificar microorganismos que est&#233;n poco representados y permite <span class="elsevierStyleItalic">multiplexear</span> varias muestras a un bajo coste y en un tiempo reducido&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha comentado&#44; la mayor&#237;a de los m&#233;todos de ecolog&#237;a bacteriana se basan en la secuenciaci&#243;n&#44; en concreto&#44; del gen que codifica la subunidad menor del ribosoma 16S &#40;16S ARNr&#41;&#46; El tama&#241;o de este gen es de aproximadamente 1&#46;540 pares de bases&#44; dependiendo de la especie bacteriana&#44; y est&#225; formado por 9 regiones hipervariables &#40;V1 a V9&#41; y regiones altamente conservadas&#46; Sobre esta base se han definido numerosas combinaciones de <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> o cebadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;29</span></a>&#44; que permiten amplificar un fragmento del ADN de forma inespec&#237;fica en todas las especies bacterianas&#44; pero a su vez es posible realizar la identificaci&#243;n inequ&#237;voca de cualquier bacteria&#44; porque la secuenciaci&#243;n de la regi&#243;n interna es caracter&#237;stica de cada especie&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secuenciaci&#243;n Sanger no permit&#237;a la mezcla de amplicones ya que el cromatograma no pod&#237;a ser le&#237;do si no era puro&#44; pero en la secuenciaci&#243;n masiva s&#237;&#44; porque esta tecnolog&#237;a individualiza la lectura de cada amplic&#243;n&#46; El estudio ecol&#243;gico molecular de la microbiota mediante NGS consiste en la coamplificaci&#243;n de una regi&#243;n del gen 16S ARN&#46; Por ejemplo&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> descritos por Klindworth et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> amplifican las regiones variables V3-V4 del gen 16S ARNr &#40;&#8764;464<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&#41; a partir del ADN extra&#237;do directamente de la muestra&#46; Estos fragmentos amplificados&#44; una vez secuenciados&#44; permiten caracterizar la comunidad bacteriana coexistente&#44; con la posibilidad de identificar todas las especies de una muestra&#59; incluso se puede realizar el an&#225;lisis subespecie de los taxones mediante herramientas como <span class="elsevierStyleItalic">oligotyping</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> o la resoluci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">amplicon sequence variants</span> &#40;ASVs&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La asignaci&#243;n de filo&#44; clase&#44; orden&#44; familia&#44; g&#233;nero o especie se realiza por comparaci&#243;n con bases de datos como la <span class="elsevierStyleItalic">Ribosomal Database Project</span> &#40;RDP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Greengenes</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; Silva &#40;<a href="http://www.arb-silva.de/">www&#46;arb-silva&#46;de</a>&#41;&#44; el servidor web del CGE &#40;<a href="https://cge.cbs.dtu.dk/services/SpeciesFinder/">https&#58;&#47;&#47;cge&#46;cbs&#46;dtu&#46;dk&#47;services&#47;SpeciesFinder&#47;</a>&#41;&#44; o bien realizando un alineamiento empleando la <span class="elsevierStyleItalic">Basic Local Alignment Search Tool</span> &#40;BLAST&#41; de la base de datos del NCBI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; No solo podemos obtener la caracterizaci&#243;n de la composici&#243;n taxon&#243;mica&#44; sino tambi&#233;n la abundancia relativa de las comunidades microbianas de una muestra&#46; La secuenciaci&#243;n masiva permite el an&#225;lisis ecol&#243;gico de la microbiota mediante secuenciaci&#243;n de amplicones&#44; pero tambi&#233;n se puede realizar este an&#225;lisis mediante la secuenciaci&#243;n completa de todos los genomas&#44; es decir&#44; del metagenoma&#46; Esto implica mayor costo y requiere un an&#225;lisis m&#225;s complejo y detallado&#44; por lo que esta revisi&#243;n no profundiza en el an&#225;lisis metagen&#243;mico <span class="elsevierStyleItalic">sensu stricto</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso de an&#225;lisis de la microbiota de una muestra dada se describe en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; Una vez purificado el ADN microbiano de la muestra&#44; realizada la PCR y la librer&#237;a&#44; y secuenciados los amplicones&#44; se obtiene el archivo FASTQ&#46; De los datos de este archivo de secuenciaci&#243;n no se obtienen especies <span class="elsevierStyleItalic">sensu stricto&#44;</span> sino que se agrupan las secuencias id&#233;nticas con un 97 al 99&#37; de identidad usando el m&#233;todo uclust<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> en lo que se denominan <span class="elsevierStyleItalic">operational taxonomic units</span> &#40;OTUs&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Sin embargo&#44; hoy ya se utilizan las <span class="elsevierStyleItalic">exact sequence variants</span> &#40;ESVs&#41; &#8212;tambi&#233;n denominadas <span class="elsevierStyleItalic">amplicon sequence variants</span> &#40;ASVs&#41;&#8212;&#44; que agrupan &#250;nicamente aquellas secuencias id&#233;nticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos herramientas bioinform&#225;ticas han popularizado el an&#225;lisis de la microbiota presente en una muestra&#58; Mothur<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y QIIME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; que recientemente han lanzado su segunda versi&#243;n&#46; QIIME dispone de tutoriales pormenorizados para ser ejecutados por l&#237;nea de comando en la terminal y los archivos generados pueden ser visualizados en la web &#40;<a href="https://view.qiime2.org/">https&#58;&#47;&#47;view&#46;qiime2&#46;org&#47;</a>&#41;&#46; La &#250;ltima versi&#243;n introduce el uso del <span class="elsevierStyleItalic">software</span> DADA2&#44; un sistema de filtrado de calidad de secuencia m&#225;s estricto&#44; que favorece la posterior identificaci&#243;n de ASVs&#46; QIIME2 hace uso de diversos <span class="elsevierStyleItalic">scripts</span> para poder realizar alineamiento de las secuencias&#44; construir gr&#225;ficos de mapas calientes <span class="elsevierStyleItalic">&#40;heatmaps&#41;</span> de la taxonom&#237;a&#44; inferir &#225;rboles filogen&#233;ticos y efectuar an&#225;lisis de diversidad alfa &#40;diversidad inherente en una muestra&#41; y de beta diversidad &#40;diversidad entre muestras&#41;&#46; La alfa diversidad de una muestra se establece contando el n&#250;mero de especies presentes <span class="elsevierStyleItalic">&#40;richness&#41;&#44;</span> la diversidad relativa de las distintas especies <span class="elsevierStyleItalic">&#40;diversity&#41;</span> y la heterogeneidad de la muestra <span class="elsevierStyleItalic">&#40;evenness&#41;&#46;</span> Para ello se usan distintas m&#233;tricas o &#237;ndices cl&#225;sicos de ecolog&#237;a&#58; Chao1&#44; Shannon y Simpson&#46; Las curvas de rarefacci&#243;n representan el n&#250;mero de especies&#44; ASVs&#44; OTUs&#44; etc&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> el n&#250;mero de lecturas&#44; y permiten visualizar de manera sencilla que se ha alcanzado la suficiente profundidad en la secuenciaci&#243;n para identificar aquellos taxones minoritarios en una muestra&#46; La beta diversidad mide la distancia o disimilaridad entre un par de muestras&#59; se pueden realizar distintos an&#225;lisis estad&#237;sticos que representan las muestras en gr&#225;ficos bi- o tridimensionales &#40;an&#225;lisis de coordenadas principales&#44; PCoA&#41;&#46; Se usan distintas m&#233;tricas&#44; entre ellas&#44; el &#237;ndice de Bray-Curtis &#40;m&#233;todo no filogen&#233;tico que tiene en cuenta la abundancia de OTUs&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">unweighted</span> UniFrac &#40;m&#233;todo filogen&#233;tico que tiene en cuenta la presencia o ausencia de una OTU&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">weighted</span> UniFrac &#40;m&#233;todo filogen&#233;tico que tiene en cuenta la abundancia de OTUs&#41;&#46; Existen muchas otras herramientas estad&#237;sticas&#44; cabe destacar entre ellas el LEfSe&#44; un programa gratuito que permite realizar un an&#225;lisis discriminante lineal efecto-tama&#241;o <span class="elsevierStyleItalic">&#40;LDA effect size&#41;</span> &#8212;para identificar las caracter&#237;sticas que explican las diferencias entre clases o predecir marcadores responsables de un fenotipo&#8212; y los representa de forma gr&#225;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> &#40;<a href="https://huttenhower.sph.harvard.edu/galaxy/">https&#58;&#47;&#47;huttenhower&#46;sph&#46;harvard&#46;edu&#47;galaxy&#47;</a>&#41;&#46; Peque&#241;as modificaciones en algunos de los archivos de QIIME o Mothur permiten a LEfSe realizar el an&#225;lisis estad&#237;stico diferencial entre varias muestras que re&#250;nen distintas condiciones y que son objeto de estudio a todos los niveles taxon&#243;micos&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">An&#225;lisis del genoma bacteriano completo</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el an&#225;lisis de secuencias de genomas bacterianos completos&#44; una vez purificado el ADN microbiano de la muestra es preciso someterlo a la fragmentaci&#243;n &#40;f&#237;sica o bioqu&#237;mica&#41;&#44; seguido de la preparaci&#243;n de librer&#237;as y la secuenciaci&#243;n&#44; tal como se describe en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46; El archivo FASTQ generado por el secuenciador masivo a partir de un genoma bacteriano procedente de un cultivo ax&#233;nico contiene las secuencias&#44; lecturas o <span class="elsevierStyleItalic">reads&#44;</span> las que&#44; una vez que se han filtrado por su calidad&#44; pueden ser ensambladas en unidades mayores o <span class="elsevierStyleItalic">contigs</span>&#46; Existen varios ensambladores&#59; Loman et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> publicaron una revisi&#243;n al respecto&#46; Cabe distinguir entre los ensambladores que requieren un genoma de referencia &#40;MIRA&#41; y entre los ensambladores <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> &#40;SPAdes&#41;&#46; Con secuenciadores como los que comercializa Illumina&#44; con fragmentos secuenciados muy peque&#241;os y habiendo sometido el ADN a una fragmentaci&#243;n enzim&#225;tica con transposasas &#40;tagmentaci&#243;n&#41; para la preparaci&#243;n de las librer&#237;as&#44; resulta imposible cerrar el genoma&#59; s&#237; se podr&#237;a cerrar usando los secuenciadores con tecnolog&#237;a de mol&#233;cula &#250;nica&#44; aunque estos son menos precisos&#46; Por tal raz&#243;n&#44; ambas tecnolog&#237;as se consideran complementarias en la actualidad&#46; El resultado&#44; en general&#44; es un <span class="elsevierStyleItalic">draft genome</span> en formato FASTA&#44; formado por cierto n&#250;mero de fragmentos o <span class="elsevierStyleItalic">contigs</span>&#44; que cubren entre el 95 y el 99&#37; del genoma&#46; El n&#250;mero de <span class="elsevierStyleItalic">contigs</span> que forman el genoma es un par&#225;metro que se tiene en cuenta a la hora de evaluar la eficacia del ensamblado&#44; junto con la longitud media y m&#237;nima de los <span class="elsevierStyleItalic">contigs</span>&#44; el N50 &#40;longitud del <span class="elsevierStyleItalic">contig</span> m&#225;s peque&#241;o de aquellos que representan el 50&#37; del genoma&#41;&#44; etc&#46; Otro factor a tener en cuenta es la <span class="elsevierStyleItalic">depth</span> o profundidad de cobertura&#44; es decir&#44; el n&#250;mero de veces que una determinada posici&#243;n nucleot&#237;dica fue secuenciada&#58; se consideran genomas de calidad aquellos con una <span class="elsevierStyleItalic">depth</span> superior a 20-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;&#46; Existe tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">software</span> como QUAST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; que permite analizar la eficiencia del ensamblado&#44; y Qualimap2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; que permite analizar la <span class="elsevierStyleItalic">depth</span> de cada posici&#243;n nucleot&#237;dica&#44; m&#225;s all&#225; de una estimaci&#243;n media&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">contigs</span> pueden ser visualizados utilizando s<span class="elsevierStyleItalic">oftware</span> como Mauve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> o Artemis&#44; y ser ordenados frente a un genoma de referencia utilizando&#44; por ejemplo&#44; Mauve o ACT&#44; que a su vez permiten visualizar los genomas utilizados&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> ilustra el flujograma del proceso para analizar el genoma bacteriano&#46; El ensamblado es uno de los &#171;cuellos de botella&#187; del proceso&#44; computacionalmente hablando&#44; por lo que existen distintos programas que pueden funcionar directamente desde las <span class="elsevierStyleItalic">reads&#46;</span> Tal es el caso de Kraken&#44; que permite identificar taxon&#243;micamente una especie o g&#233;nero de forma r&#225;pida sin ensamblar las <span class="elsevierStyleItalic">reads</span>&#44; utilizando alineamientos exactos de <span class="elsevierStyleItalic">k-mers</span> contra su propia base de datos&#44; por lo que es muy &#250;til para detectar contaminaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">snippy</span> &#40;<a href="https://github.com/tseemann/snippy">https&#58;&#47;&#47;github&#46;com&#47;tseemann&#47;snippy</a>&#41;&#44; que mapea las <span class="elsevierStyleItalic">reads</span> contra un genoma de referencia con el objeto de detectar polimorfismos&#46; Tambi&#233;n el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> ARIBA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> permite detectar genes de resistencia a antibi&#243;ticos&#44; virulencia o replicones plasm&#237;dicos a partir de las <span class="elsevierStyleItalic">reads</span>&#46; Existen visualizadores de genomas propiamente dichos&#44; como BLAST Ring Image Generator &#40;BRIG&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; que permiten la comparaci&#243;n visual de varios genomas frente a uno de referencia y localiza los genes anotados&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez que los <span class="elsevierStyleItalic">contigs</span> han sido ordenados en un borrador de genoma m&#225;s o menos cerrado&#44; se procede a la asignaci&#243;n de las funciones de un genoma&#44; es decir&#44; a su anotaci&#243;n&#44; lo que conlleva una serie de procesos como la b&#250;squeda de posibles genes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">coding sequences</span> o CDS&#41; mediante programas como Prodigal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; su traducci&#243;n a prote&#237;nas y la identificaci&#243;n de estas prote&#237;nas contra bases de datos &#40;diamond y blastp&#41;&#46; Existen herramientas para automatizar el ensamblado en plataformas web&#44; como RAST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; o por l&#237;nea de comandos en la terminal usando Prokka<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; El resultado son distintos archivos con informaci&#243;n de anotaci&#243;n del tipo GFF&#44; GBK&#44; GBL&#44; etc&#46;&#44; los cuales son siempre dependientes de la base de datos que se haya utilizado para anotar&#59; la del NCBI es una de las m&#225;s completas&#46; Una de las ventajas de la anotaci&#243;n por programas de l&#237;nea de comandos radica en la capacidad del usuario de generar bases de datos de genes propias&#44; surgidas a partir de sus investigaciones particulares&#44; ya que&#44; en &#250;ltima instancia&#44; estas mejorar&#225;n la calidad de la anotaci&#243;n&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un objetivo probable cuando se intenta obtener el genoma de una bacteria es poder buscar genes de inter&#233;s que permitan el genotipado&#46; Por ejemplo&#44; puede ser necesario localizar los genes <span class="elsevierStyleItalic">housekeeping</span>&#44; que permiten obtener el MLST&#46; PubMLST contiene todos los esquemas y&#44; espec&#237;ficamente para <span class="elsevierStyleItalic">Listeria</span> spp&#46;&#44; existe el esquema del Instituto Pasteur &#40;<a href="http://bigsdb.pasteur.fr/listeria/listeria.html">http&#58;&#47;&#47;bigsdb&#46;pasteur&#46;fr&#47;listeria&#47;listeria&#46;html</a>&#41;&#46; Asimismo&#44; EnteroBase tiene esquemas para las principales enterobacterias y actualmente tambi&#233;n para <span class="elsevierStyleItalic">Clostridioides</span>&#46; Existen plataformas como las MLST<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;35</span></a> o el Plasmid MLST Databases<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y el servidor del <span class="elsevierStyleItalic">Center for Genomic Epidemiology</span> &#40;CGE&#41; &#40;<a href="http://www.genomicepidemiology.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;genomicepidemiology&#46;org&#47;</a>&#41;&#44; que permiten obtener el secuenciotipo de un aislado&#46; Tambi&#233;n en el servidor del CGE se puede serotipificar usando la herramienta SerotypeFinder 2&#46;0&#44; hacer spaTyping en el caso de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus&#44;</span> tipificar <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> por fimbrias con fimTyper&#44; etc&#46; Por otro lado&#44; se pueden buscar genes que codifiquen resistencia o virulencia con <span class="elsevierStyleItalic">software</span> como ARIBA &#40;ya mencionado&#41; o Abricate &#40;<a href="https://github.com/tseemann/abricate">https&#58;&#47;&#47;github&#46;com&#47;tseemann&#47;abricate</a>&#41;&#44; que usa la herramienta BLAST del NCBI &#40;<a href="http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/">http&#58;&#47;&#47;blast&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov</a>&#41; para buscar en el genoma genes de resistencia a antibi&#243;ticos que se encuentren en bases de datos como ResFinder &#40;acquired antimicrobial resistance gene finder&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; Comprehensive Antimicrobial Resistance Database &#40;CARD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; Antibiotic Resistance Genes Database &#40;ARDB&#41; o Antibiotic Resistance Gene-ANNOTation &#40;ARG-ANNOT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En cuanto a los genes de virulencia&#44; existe una base de datos denominada Virulence Factor Database &#40;VFDB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; que contiene los principales determinantes de virulencia bacterianos y puede usarse con la herramienta BLAST&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las aplicaciones m&#225;s interesantes de la secuenciaci&#243;n masiva es la posibilidad de detectar variantes &#40;SNPs&#44; Indels&#41;&#46; Para ello se mapean las <span class="elsevierStyleItalic">reads</span> directamente contra un genoma de referencia utilizando <span class="elsevierStyleItalic">software</span> como SMALT &#40;<a href="https://www.sanger.ac.uk/science/tools/smalt-0">https&#58;&#47;&#47;www&#46;sanger&#46;ac&#46;uk&#47;science&#47;tools&#47;smalt-0</a>&#41;&#44; Bowtie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> o BWA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; El archivo resultante es <span class="elsevierStyleItalic">Sequence Aligmant Map</span> &#40;SAM&#41; y debe ser manipulado con Samtools y VarScan o GATK para generar un archivo <span class="elsevierStyleItalic">Variant Calling File</span> &#40;VCF&#41;&#44; que pueda ser considerado como suficiente para definir SNP&#47;InDel&#46; Con esta aproximaci&#243;n se buscan todas aquellas <span class="elsevierStyleItalic">reads</span> que tengan un nucle&#243;tido que difiera con el genoma de referencia&#44; es decir&#44; permite obtener todas aquellas <span class="elsevierStyleItalic">reads</span> que soportan un SNP o InDel&#46; No podemos definir un n&#250;mero concreto de <span class="elsevierStyleItalic">reads</span> que pueda ser considerado como suficiente&#44; ya que hay muchos aspectos por considerar &#40;como la calidad de esa posici&#243;n y otros&#41;&#46; Los archivos SAM&#47;BAM y&#47;o VCF pueden visualizarse con Artemis o IGV&#46; Algunos tipos de <span class="elsevierStyleItalic">software</span> como Parsnp permiten la comparaci&#243;n de aislados mediante <span class="elsevierStyleItalic">core-genome-</span>SNP&#44; esto es&#44; mediante la comparaci&#243;n de variantes nucleot&#237;dicas en cada una de las posiciones&#46; Teniendo en cuenta la informaci&#243;n de los SNP&#44; es posible construir dendrogramas&#44; que pueden ser visualizados con programas como Gingr&#44; FigTree&#44; PhyML o RAxML&#46; El programa FastTree utiliza m&#233;todos heur&#237;sticos de m&#225;xima verosimilitud para generar un &#225;rbol a partir de alineamientos de nucle&#243;tidos o secuencias proteicas&#46; Los &#225;rboles se pueden visualizar y manipular&#44; por ejemplo&#44; con iTOL&#44; con el paquete de R ggtree y con el ya mencionado Figtree&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra aplicaci&#243;n de la secuenciaci&#243;n de genomas completos es comparar las regiones del genoma obtenido contra un genoma de referencia&#46; Se pueden comparar ambos genomas utilizando BLAST y visualizarlos mediante Artemis Comparison Tool&#46; Con la informaci&#243;n de todos los genes obtenemos el denominado pangenoma &#40;todos los genes presentes en un genoma&#41;&#44; el genoma <span class="elsevierStyleItalic">core</span> &#40;genes que est&#225;n presentes en cualquier genoma dentro de un filotipo&#41; y los genes accesorios &#40;genes que est&#225;n presentes en un conjunto de aislados dentro del conjunto de datos&#41;&#46; Se puede comparar el pangenoma de distintos aislados anotados mediante programas como Roary<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; que nos permite identificar a partir del archivo GFF los <span class="elsevierStyleItalic">core genes</span> &#40;genes compartidos en el 99-100&#37; de los genomas comparados&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">softcore</span> &#40;95-99&#37;&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">shell</span> &#40;15-95&#37;&#41; y los <span class="elsevierStyleItalic">cloud genes</span> &#40;0-15&#37;&#41;&#44; y construir una matriz de distancias para generar un &#225;rbol bas&#225;ndose en la presencia&#47;ausencia de genes en las distintas muestras&#46; Tambi&#233;n existen esquemas de tipificado basados en <span class="elsevierStyleItalic">core genome</span> MLST &#40;cgMLST&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">whole genome</span> MLST &#40;wgMLST&#41;&#44; es decir&#44; basados en un conjunto fijo de <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> conservados en todos los genomas y se usan esquemas espec&#237;ficos de especie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; la secuenciaci&#243;n permite obtener tanto la informaci&#243;n gen&#233;tica cromos&#243;mica como la contenida en pl&#225;smidos como material transferible y de replicaci&#243;n aut&#243;noma&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> PlasmidFinder permite la identificaci&#243;n de motivos plasm&#237;dicos usando una base de datos no redundante de replicones &#40;secuencias que activan o controlan la replicaci&#243;n del pl&#225;smido y son identificativas de un determinado tipo de pl&#225;smido&#41; y los asigna a un determinado grupo Inc &#40;grupo de incompatibilidad plasm&#237;dica&#41; o Rep<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Posteriormente se siguen distintas aproximaciones para identificar las <span class="elsevierStyleItalic">reads</span> plasm&#237;dicas&#46; PlasmidSPAdes es otro <span class="elsevierStyleItalic">software</span> basado en el concepto de que&#44; durante la extracci&#243;n de ADN&#44; a igual concentraci&#243;n molar de ADN habr&#225; m&#225;s n&#250;mero de pl&#225;smidos que de cromosomas&#59; esta mayor concentraci&#243;n de pl&#225;smidos se traduce en un mayor n&#250;mero de <span class="elsevierStyleItalic">reads</span> plasm&#237;dicas tras la secuenciaci&#243;n y el programa utiliza un algoritmo que es capaz de separar y tratar de ensamblar estas <span class="elsevierStyleItalic">reads</span> que est&#225;n en un mayor porcentaje que el supuesto cromosoma&#46; Similarmente&#44; pueden mapearse las <span class="elsevierStyleItalic">reads</span> contra un cromosoma de referencia mediante Bowtie o BWA y efectuar el descarte de aquellas que mapeen &#40;y&#44; por tanto&#44; con posibilidad de ser cromos&#243;micas&#41; y el ensamblado posterior de aquellas que no mapearon con SPAdes&#46; Lanza et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> desarrollaron una herramienta denominada PLACNET para la reconstrucci&#243;n gr&#225;fica de pl&#225;smidos&#44; cuya versi&#243;n web<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> apareci&#243; en 2017&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cualquiera sea el <span class="elsevierStyleItalic">softwar</span>e&#44; siempre es m&#225;s interesante realizar los an&#225;lisis por l&#237;nea de comandos que en la web&#44; porque se pueden analizar m&#250;ltiples genomas a la vez y lanzar procesos en paralelo&#44; lo cual reduce el tiempo de procesado &#40;siempre dependiendo de la capacidad de procesamiento del <span class="elsevierStyleItalic">hardware</span>&#41; e independiza al usuario de la disponibilidad de servidores web por lo general m&#225;s lentos&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conclusiones y perspectivas futuras</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secuenciaci&#243;n masiva ha transformado la microbiolog&#237;a&#44; sobre todo desde que se han reducido los costes y los tiempos de an&#225;lisis&#44; gracias al desarrollo de la bioinform&#225;tica&#44; que va generando nuevos programas de an&#225;lisis&#46; La masiva generaci&#243;n de datos requerir&#225; cada vez m&#225;s inversiones en grandes centros de supercomputaci&#243;n&#44; y el desarrollo de programas de c&#243;digo abierto ser&#225; cada vez m&#225;s profuso&#44; aunque&#44; paralelamente&#44; se comercializar&#225;n paquetes de uso bioinform&#225;tico que requerir&#225;n m&#237;nimos conocimientos t&#233;cnicos&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secuenciaci&#243;n masiva se impondr&#225; en el an&#225;lisis microbiano&#44; ya que permite estudiar la epidemiolog&#237;a y trazar microorganismos individuales en pacientes&#44; en los hospitales&#44; en la comunidad y en el planeta en general&#44; adem&#225;s de estudiar su evoluci&#243;n&#46; Por ejemplo&#44; Comas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> han revisado las aportaciones de la secuenciaci&#243;n masiva al diagn&#243;stico y la epidemiolog&#237;a de la tuberculosis y los esfuerzos que se est&#225;n haciendo para dar el salto a su aplicaci&#243;n en el contexto cl&#237;nico&#46; Pero la aplicaci&#243;n de la secuenciaci&#243;n masiva va m&#225;s all&#225; de la medicina humana&#46; Teniendo en cuenta que 7 de cada 10 enfermedades infecciosas son de origen animal&#44; estas tecnolog&#237;as pueden favorecer la cooperaci&#243;n en el estudio de las enfermedades en humanos y animales&#44; y su interacci&#243;n en el medio ambiente bajo el concepto &#171;una sola salud&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Asimismo&#44; tambi&#233;n se puede conocer la situaci&#243;n de la comunidad microbiana en el nicho ecol&#243;gico estudiado &#40;en lugar de obtener informaci&#243;n de los microorganismos aislados&#41; y&#44; por tanto&#44; establecer asociaciones microbianas que pueden explicar la etiolog&#237;a o la evoluci&#243;n de algunas enfermedades o s&#237;ndromes de causa desconocida o no bien definida&#46; La secuenciaci&#243;n masiva&#44; a trav&#233;s de su aplicaci&#243;n a la exploraci&#243;n de la microbiota y del metagenoma&#44; ha cambiado el modo en el que el microbi&#243;logo investiga&#44; y su potencial con las nuevas herramientas bioinform&#225;ticas es enorme&#46; El descubrimiento de nuevos genes que codifican resistencias a antibi&#243;ticos&#44; factores de virulencia&#44; enzimas&#59; en definitiva&#44; de nuevas funciones de la c&#233;lula procariota&#44; abre un enorme campo para investigar&#44; muy dependiente del avance de los m&#233;todos de secuenciaci&#243;n y tambi&#233;n del desarrollo de algoritmos inform&#225;ticos de an&#225;lisis&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto las bacterias pat&#243;genas como las no pat&#243;genas pueden representar una amenaza&#44; pero tambi&#233;n una oportunidad para la salud&#46; Describir la epidemiolog&#237;a y los mecanismos de virulencia&#44; as&#237; como las interacciones con el organismo hospedador&#44; proporciona un conocimiento indispensable para establecer la relaci&#243;n salud-enfermedad y obtener verdaderos triunfos en enfermedades infecciosas y grandes avances en el tratamiento de muchas de ellas&#46; No obstante&#44; los m&#233;todos aqu&#237; descritos requieren una estandarizaci&#243;n y validaci&#243;n para que los resultados sean comparables&#44; como garant&#237;a de que la extensa cantidad de datos que se est&#225;n produciendo son fiables y representan un progreso real en la generaci&#243;n de conocimiento&#46; Adem&#225;s&#44; la secuenciaci&#243;n masiva y su an&#225;lisis permite la integraci&#243;n de la microbiolog&#237;a humana con la veterinaria&#44; con el objetivo de vigilar los microorganismos zoon&#243;ticos conocidos y su transmisi&#243;n&#44; y de estar atentos a la posible aparici&#243;n de nuevas amenazas&#46; La comprensi&#243;n de la salud en t&#233;rminos globales&#44; atendiendo a los microrganismos circulantes entre la poblaci&#243;n&#44; pero tambi&#233;n entre los animales y el medio ambiente&#44; constituye la clave del &#233;xito en el control de las patolog&#237;as infecciosas presentes y futuras&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Secuenciador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Compa&#241;&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Qu&#237;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#225;xima longitud de lectura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#225;x&#46; rendimiento&#47;carrera&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ratio de error &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#225;x&#46; n&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> de secuencias&#47;carrera&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">454 GS FLX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Roche&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pirosecuenciaci&#243;n-emulsi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">700-800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">5</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Genome Analyzer GA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Solexa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ntesis-terminadores-<span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8764;0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">8</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SOLiD&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Life Technologies&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ligaci&#243;n-emulsi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">150 Gb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8764;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ion Torrent PGM&#8482;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Life Technologies&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ntesis-emulsi&#243;n-detecci&#243;n protones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">200-400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8764;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;4-5&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proton&#8482;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Life Technologies&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ntesis-emulsi&#243;n-detecci&#243;n protones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gb &#40;actualmente &#8764;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gb&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8764;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60-80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PacBio&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacific Biosciences&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SMRT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb &#40;m&#225;x&#46; 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gb&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8764;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">370&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HiSeq&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Illumina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ntesis-terminadores-<span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb en modo r<span class="elsevierStyleItalic">apid run</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8764;0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MiSeq&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Illumina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ntesis-terminadores-<span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8764;0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nextseq&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Illumina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ntesis-terminadores-<span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8764;0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">260<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Novaseq&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Illumina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ntesis-terminadores-<span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46;800-6&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8764;0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">MinION&#8482;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oxford Nanopore&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">SMRT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">T&#233;rmino o sigla&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Definici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Amplic&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Producto generado por amplificaci&#243;n de ADN en una reacci&#243;n en PCR usando un par de <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> o cebadores&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Amplicon sequencing</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Secuenciaci&#243;n masiva de productos de PCR previamente amplificados&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ANI</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Average Nucleotide Identity</span> es el m&#233;todo de an&#225;lisis de la identidad de nucle&#243;tidos entre regiones o genomas&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anotaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asignaci&#243;n de una funci&#243;n a un gen conocido&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CDS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Coding Sequence</span> es parte del ARNm o secuencia gen&#243;mica que codifica una secuencia de prote&#237;na&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Contig</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Contiguous sequence&#58;</span> secuencia de ADN que procede de dos o m&#225;s secuencias que se superponen en sus extremos y se pueden juntar en una sola secuencia no redundante&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">De novo assembly</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensamblado de un genoma basado &#250;nicamente en la informaci&#243;n que contienen las <span class="elsevierStyleItalic">reads&#44;</span> sin necesidad de comparaci&#243;n con un genoma de referencia&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Draft genome</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Borrador del genoma es la versi&#243;n no cerrada del genoma que cubre entre el 95 y el 9&#37; de aquel&#44; obtenido a partir de la secuenciaci&#243;n de lecturas cortas que se solapan formando <span class="elsevierStyleItalic">contigs</span>&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensamblado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proceso por el cual los fragmentos cortos del ADN secuenciados se juntan en fragmentos m&#225;s grandes hasta reconstruir el genoma&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HTS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">High Throughput Sequencing</span> es la tecnolog&#237;a de secuenciaci&#243;n masiva que permite obtener gran cantidad de informaci&#243;n de forma r&#225;pida&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">InDel</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inserciones y deleciones de peque&#241;o tama&#241;o &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&#41; que existen en el genoma y pueden usarse como marcadores moleculares para el mapeo de determinados caracteres&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">k-mers</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Subcadenas de caracteres en las que se compone cada secuencia y que son utilizadas por distintos procesos bioinform&#225;ticos&#44; como el ensamblado <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> basado en gr&#225;ficos de Bruijn por SPAdes o la asignaci&#243;n taxon&#243;mica de Kraken&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Mapping</span> o mapeado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alineamiento de cada <span class="elsevierStyleItalic">read</span> a una posici&#243;n en el genoma de referencia&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Mate-pair sequencing</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tecnolog&#237;a de secuenciaci&#243;n del ADN en ambos sentidos 5&#8242; y 3&#8242; a partir de la ligaci&#243;n de fragmentos del ADN biotinilados de 2-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MLST&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Multilocus Sequence Typing</span> es el m&#233;todo de tipado de microorganismos basado en la secuenciaci&#243;n de una serie de genes que se comparan con unos esquemas definidos para cada especie&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NGS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Next generation sequencing</span> es la tecnolog&#237;a de secuenciaci&#243;n masiva que surgi&#243; despu&#233;s de la de Sanger&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Paired-end sequencing</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Secuenciaci&#243;n de lectura pareada que consiste en la secuenciaci&#243;n de fragmentos del ADN en ambos sentidos 5&#8242; y 3&#8242;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Phred score</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Valor de calidad de cada base secuenciada&#46; Un valor de 30 indica que la precisi&#243;n de la base secuenciada es del 99&#44;9&#37;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pipeline</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Es una serie de m&#250;ltiples <span class="elsevierStyleItalic">software</span> que se combinan para llevar a cabo un an&#225;lisis autom&#225;tico determinado de forma secuencial o en paralelo&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Read</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lecturas o secuencia del ADN continua obtenida de un secuenciador&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sequence coverage</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Es la cobertura o la parte estimada del genoma que ha sido secuenciada&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sequence depth</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Profundidad de cobertura es la media del n&#250;mero de veces que cada base de un genoma secuenciando tiene una <span class="elsevierStyleItalic">read</span> que alinea en esa posici&#243;n&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Single-end sequencing</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Secuenciaci&#243;n de lectura simple que consiste en la secuenciaci&#243;n de fragmentos del ADN que son secuenciados solo en una direcci&#243;n o sentido&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SNP</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Single Nucleotide Polymorphism&#58;</span> polimorfismo de un &#250;nico nucle&#243;tido que puede interrumpir la funci&#243;n de un gen o bien ser fuente de variaci&#243;n del ADN y usarse como marcador&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Programa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sitio web&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Asignaci&#243;n taxon&#243;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">RDP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;rdp&#46;cme&#46;msu&#46;edu&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Silva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">www&#46;arb-silva&#46;de&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Calidad de secuencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">FastQC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">www&#46;bioinformatics&#46;babraham&#46;ac&#46;uk&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TRIMMOMATIC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">http&#58;&#47;&#47;www&#46;usadellab&#46;org&#47;cms&#47;&#63;page&#61;trimmomatic&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">PRINSEQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">http&#58;&#47;&#47;prinseq&#46;sourceforge&#46;net&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Identificaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">K-merFinder&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">www&#46;genomicepidemiology&#46;org&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">BLAST&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;blast&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MEGAN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">http&#58;&#47;&#47;ab&#46;inf&#46;uni-tuebingen&#46;de&#47;software&#47;malt&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kraken&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;ccb&#46;jhu&#46;edu&#47;software&#47;kraken&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ensamblado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SPAdes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Velvet&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">www&#46;ebi&#46;ac&#46;uk&#47;&#8764;zerbino&#47;velvet&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MIRA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">www&#46;chevreux&#46;org&#47;projects&#95;mira&#46;html&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alineamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mauve&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">http&#58;&#47;&#47;darlinglab&#46;org&#47;mauve&#47;mauve&#46;html&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Visualizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ACT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">www&#46;sanger&#46;ac&#46;uk&#47;science&#47;tools&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artemis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">www&#46;sanger&#46;ac&#46;uk&#47;science&#47;tools&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ClustalW&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">www&#46;genome&#46;jp&#47;tools&#47;clustalw&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BRIG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">http&#58;&#47;&#47;brig&#46;sourceforge&#46;net&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anotaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prokka&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;github&#46;com&#47;tseemann&#47;prokka&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RAST&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">http&#58;&#47;&#47;rast&#46;nmpdr&#46;org&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prodigal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;github&#46;com&#47;hyattpd&#47;prodigal&#47;wiki&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mapeado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bowtie&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">http&#58;&#47;&#47;bowtie-bio&#46;sourceforge&#46;net&#47;index&#46;shtml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BWA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">http&#58;&#47;&#47;bio-bwa&#46;sourceforge&#46;net&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Filogenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FastTree&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">www&#46;microbesonline&#46;org&#47;fasttree&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SNPTree&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">www&#46;genomicepidemiology&#46;org&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">iTOL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">http&#58;&#47;&#47;itol&#46;embl&#46;de&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resistencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ARDB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;ardb&#46;cbcb&#46;umd&#46;edu&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CARD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;card&#46;mcmaster&#46;ca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ResFinder&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;cge&#46;cbs&#46;dtu&#46;dk&#47;services&#47;ResFinder&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abricate&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;github&#46;com&#47;tseemann&#47;abricate&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ARG-ANNOT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">http&#58;&#47;&#47;www&#46;mediterranee-infection&#46;com&#47;article&#46;php&#63;laref&#61;282&#38;titre&#61;arg-annot&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PointFinder&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;bitbucket&#46;org&#47;genomicepidemiology&#47;pointfinder&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Samtools&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">www&#46;htslib&#46;org&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VarScan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">http&#58;&#47;&#47;dkoboldt&#46;github&#46;io&#47;varscan&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GATK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;software&#46;broadinstitute&#46;org&#47;gatk&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Snippy&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;github&#46;com&#47;tseemann&#47;snippy&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pl&#225;smidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PlasmidFinder&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;cge&#46;cbs&#46;dtu&#46;dk&#47;&#47;services&#47;PlasmidFinder&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PlasmidSPAdes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">http&#58;&#47;&#47;cab&#46;spbu&#46;ru&#47;software&#47;plasmid-spades&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PLACNETw&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;castillo&#46;dicom&#46;unican&#46;es&#47;upload&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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