Infecciones y alteraciones epigenéticas en cáncer

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A. La presencia de H. pylori induce de manera significativa la inflamación en la mucosa gástrica, de manera independiente a la presencia de úlcera duodenal. B. Los niveles de colonización de H. pylori en la mucosa gástrica fueron similares en niños infectados con o sin úlcera duodenal. Tomada con autorización de Hernandez et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">33</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl cáncer, como otras enfermedades crónicas, es el resultado de interacciones complejas entre genoma y ambiente. Es así como exposiciones prolongadas a agentes infecciosos contribuyen al desarrollo del cáncer en sujetos con determinanda programación epigenética. Este artículo es la continuación de la serie de revisiones en torno a la participación de los mecanismos epigenéticos en el desarrollo de enfermedades crónicas, y los capítulos anteriores ya han presentado los conceptos de modificaciones epigenéticas y su rol en la accesibilidad y modulación de la transcripción génica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">1,2</a>. También ya han señalado cómo algunas de estas modificaciones epigenéticas son permanentes y potencialmente reversibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">1,2</a>. Esta revisión se enfoca en cáncer, como otro ejemplo de enfermedades crónicas, y en concreto en un tipo de cáncer particularmente relevante en la población adulta, el cáncer gástrico, y el rol de las alteraciones epigenéticas en el desarrollo de esta enfermedad a consecuencia de infecciones crónicas adquiridas durante la infancia.El cáncer representa el 13% y el 24,6% de la mortalidad en el mundo y en Chile, respectivamente. Por otra parte, los agentes infecciosos representan la tercera causa de mortalidad asociada a cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">3</a>. En particular el cáncer gástrico, con 951.000 casos nuevos y 723.000 muertes anuales, ocupa el quinto lugar en incidencia y el tercero en mortalidad en el mundo, respectivamente. En países en vías de desarrollo el cáncer gástrico es un tumor particularmente prevalente, donde concentra 2/3 de su mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">4</a>, y Latinoamérica tiene una de las mayores tasas de incidencia y mortalidad en el mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">5</a>. En esta región los países con mayor mortalidad (por ejemplo >20 casos por 100.000) están en las costas del pacífico (Chile, Costa Rica, Colombia y Ecuador) y los de menor mortalidad (<4/100.000) en América del Norte (EE. UU. y Canadá) o Centroamérica (por ejemplo Cuba y Puerto Rico)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">5</a>. A diferencia de otras zonas del mundo, en Latinoamérica el cáncer gástrico no está en disminución<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">6,7</a>, sino que al contrario, debido al envejecimiento de la población, esta neoplasia ascenderá al décimo lugar como causa global de muerte en los próximos años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">8</a>.El cáncer gástrico tiene un origen multifactorial, asociado a infecciones crónicas y a una variedad de condiciones ambientales que pueden interactuar en su desarrollo. En relación con las infecciones crónicas esta neoplasia ha sido asociada a Helicobacter pylori (H. pylori) y virus de Epstein-Barr (EBV)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">9,10</a>. La infección por H. pylori ha sido encontrada hasta en el 87,4% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">11</a>, y en similar frecuencia a nivel poblacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">12</a>. Por otro lado, la infección por EBV se ha descrito entre un 5% a 17% de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">13</a>. Al igual que otros tumores asociados a agentes infecciosos, el cáncer gástrico se inicia con infecciones adquiridas en etapas tempranas de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">14</a>, y de ahí el rol de la pediatría en la prevención y detección temprana de esta enfermedad.Las clasificaciones histológicas del cáncer gástrico incluyen las variantes papilar, tubular, mucinoso (coloidal) y carcinomas pobremente cohesivos, según la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">14</a>, como también los subtipos intestinal y difuso, según Lauren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">15</a>. En esta segunda clasificación el subtipo intestinal se caracteriza por la formación de estructuras glandulares que asemejan mucosa colónica y que está precedida por una secuencia de lesiones premalignas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">16</a>. Por otra parte, el subtipo difuso no forma estructuras glandulares, y en consecuencia no tiene lesiones precursoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">16</a>. Esta última forma de cáncer gástrico está fuertemente asociada a herencia familiar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">17,18</a>. La vigencia de la clasificación histológica de Lauren, en el contexto de la urgencia de nuevas clasificaciones moleculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">19</a>, se basa en que esta permite su asociación con lesiones premalignas del cáncer gástrico. En este sentido, y a consecuencia de infección persistente por H. pylori, las lesiones premalignas siguen una secuencia específica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">16</a>, iniciándose con inflamación crónica en la mucosa del estómago en etapas tempranas de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">20</a>, denominada gastritis crónica no atrófica (GCNA). A consecuencia de la infección persistente por H. pylori, la GCNA puede evolucionar hacia lesiones específicamente premalignas que incluyen gastritis atrófica, metaplasia intestinal, displasia y finalmente carcinoma gástrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">16</a>. Estudios epidemiológicos han identificado el riesgo de desarrollar cáncer gástrico para cada una de estas lesiones, que van desde 0,1% para MAG, 0,25% para metaplasia intestinal y 0,6% a 6% para displasia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">21</a>.El rol de Helicobacter pylori en la progresión de lesiones premalignas del cáncer gástricoLa cascada premaligna del cáncer gástrico postula que se inicia con la infección de H. pylori<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">16</a>. Modelos experimentales en primates han descrito 2 patrones de infección de H. pylori: transitoria o persistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">22,23</a>. Ambos modelos han sido confirmados en humanos y en particular en población pediátrica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">24,25</a>. En Latinoamérica los 2 tipos de infección por H. pylori han sido caracterizados en asintomáticos menores de 5 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">26,27</a> y en niños sintomáticos mayores de 3 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">28</a>. En menores de 5 años los estudios indican de 18% a 41% y de 11% a 49% (n=95) de infección persistente y transitoria, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">26,27</a>. Las infecciones persistentes fueron adquiridas durante los 24 primeros meses de vida y estuvieron asociadas al fenotipo no-secretor, definido por la incapacidad de secretar en saliva antígenos sanguíneos (p=0,02), una condición relevante a la patogenicidad de H. pylori<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">29</a> y a la asistencia a salas cuna (p=0,019)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">27</a>. Estos resultados indicaron además una mayor frecuencia de infección persistente en población pediátrica de Latinoamérica en comparación con otras regiones del mundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">24,25,30</a>. Un estudio subsecuente identificó que niños con infección persistente de H. pylori tenían una mayor frecuencia de cepas cagA (p=0,002) y tendencia a cepas vacA s1 (p=0,067)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">31</a>.En niños asintomáticos Ganga-Zandzou et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">32</a> evaluaron 18 casos con infección por la misma cepa de H. pylori durante 2 años de seguimiento. El análisis histológico durante este periodo de observación longitudinal demostró una inflamación progresiva con extensión desde el antro hacia el cuerpo, y un aumento de la variante nodular de GCNA, en particular en niños infectados por cepas cagA-positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">32</a>. En niños sintomáticos mayores a 3 años Hernandez et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">33</a> identificaron infección por H. pylori en el 56,1% (n=237). El análisis histológico de la mucosa gástrica en un subgrupo de casos (n=130) demostró hallazgos similares a los observados por Ganga-Zandzou et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">32</a>. Por otra parte, la densidad bacteriana fue similar con o sin úlcera duodenal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">33</a>. Este estudio observó que el aumento de neutrófilos y de IFN-gamma ocurría de manera significativa en los casos con úlcera duodenal. En este sentido es relevante mencionar que la metilación del ADN es el principal mecanismo epigenético que controla la expresión de genes asociados a respuesta TH1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">1</a>, en particular asociado a la metilación del promotor de IFN-gamma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">34</a>. Tomados en conjunto, la información presentada sugeriría que la infección persistente de H. pylori, y en particular de cepas cagA, está fuertemente asociada a respuesta inmune e inflamación de la mucosa gástrica, y en consecuencia puede evolucionar hacia lesiones premalignas más avanzadas. La decisión de esta progresión dependerá en parte del tipo de cepa infectante, cag-positiva y posiblemente vacA s1m1, que favorecerá la progresión a lesiones premalignas (por ejemplo MAG) o cag-negativa y vacA s2m2 que favorecerá la permanencia en GCNA.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>El rol de las alteraciones epigenéticas en la progresión de lesiones premalignas del cáncer gástricoLas enfermedades crónicas, incluidas las neoplásicas, son el resultado de interacciones complejas entre agentes infecciosos (por ejemplo H. pylori), alteraciones del genoma/epigenoma del huésped y una variedad de condiciones ambientales que pueden interactuar en su desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">1</a>. De este modo, no solo la infección persistente por H. pylori-cag-positiva y vacA s1m1 contribuiría a la progresión de la cascada de lesiones premalignas del cáncer gástrico, sino que también alteraciones en regiones codificantes y no codificantes del genoma influirían en su desarrollo. En este sentido, polimorfismos de nucleótido simple (single nucleotide polymorphisms) en regiones no-codificantes de genes asociados a respuesta inmune (IL-1beta, IL-8, IL-10, TLR-2) tienen una importante influencia en la progresión de la cascada premaligna y subtipos de cáncer gástrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">35</a>.En relación con las alteraciones epigenéticas, y en el contexto de infección persistente por H. pylori, Alvarez et al. analizaron el estado de metilación de los genes Thrombospondin-1, Hypermethylated in cancer 1 y Gata binding protein-4, previamente asociados a cáncer gástrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">19</a>. Entre ellos, Thrombospondin-1 y Gata binding protein-4 estuvieron asociados a la infección por H. pylori en población pediátrica (p<0,01)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">36</a>. Hallazgos similares fueron reportados por Shin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">37</a> en 7 regiones promotoras de 12 genes evaluados. En este mismo escenario O’Ryan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">31</a> realizaron un estudio de perfiles de expresión génica en sangre periférica en niños menores de 3 años con infecciones persistentes y transitorias de H. pylori. Entre los 810 genes diferencialmente expresados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) se incluían algunos asociados a procesos biológicos asociados a cáncer, tales como ciclo celular (TGFA, CDT1, NUSAP1, BTG3) y apoptosis o muerte celular programada (C3ORF38, GZMH, TIAM 1, IFNG, HIPK2, SLC5A8)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">31</a>. Tomados en conjunto, estas publicaciones indican que alteraciones en perfiles de expresión y metilación de múltiples genes ocurriría en etapas muy tempranas de la vida, en el contexto de infección por H. pylori, incluso previo a la aparición de lesiones histológicas asociadas a la cascada premaligna del cáncer gástrico. Estudios longitudinales deberían indicar si la metilación de estos genes favorecería la progresión hacia lesiones premalignas de cáncer gástrico.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>El rol de las alteraciones epigenéticas en la erradicación de Helicobacter pyloriLa reversibilidad de la metilación y la consecuente regulación de la expresión génica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">38</a> ha abierto proyecciones terapéuticas en este campo. En este sentido, y en paralelo, Chan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">39</a> y Leung et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">40</a> no solo demostraron una frecuente hipermetilación de E-cadherina en relación con la infección por H. pylori (p=0,002), sino también una reversión de esta metilación después de la erradicación de H. pylori. En esta línea, Maekita et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">41</a> han expandido este hallazgo a otros genes en población asintomática con y sin infección por H. pylori (p<0,0001). Una asociación particularmente interesante es la reportada por Schneider et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">42</a>, al identificar que la metilación específica del gen Reprimo, un potencial gen supresor de cáncer en el cáncer gástrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">38</a>, estaría asociado a la presencia de cepas cagA positivo.Una aproximación «omica» también ha sido desarrollada por Zhang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">43</a>, quienes han identificado 3.000 y 386 regiones diferencialmente metiladas después de erradicar H. pylori en mucosa gástrica y sangre periférica, respectivamente. Las regiones diferencialmente metiladas después de la erradicación correspondieron a regiones promotoras de genes, en mucosa gástrica y regiones no asociadas a genes en linfocitos de sangre periférica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">43</a>. Los genes identificados en mucosa gástrica estaban principalmente asociados a vías inflamatorias, y su evaluación en el The Cancer Genome Atlas sugería una asociación a cáncer gástrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">43</a>. Tomados en conjunto, estos estudios sugieren que la infección por H. pylori está fuertemente asociada a metilación del ADN. La infección por H. pylori provocaría una masiva desregulación de genes asociados a procesos inflamatorios y cáncer. Por último, la erradicación de H. pylori lograría regresar la metilación del ADN, al menos en etapas de gastritis atrófica. Estudios experimentales que exploren estas observaciones clínicas serán necesarios para comprender en profundidad los mecanismos biológicos asociados a H. pylori y metilación del ADN.Conclusiones finalesEl cáncer gástrico es un problema de salud pública en Chile, Latinoamérica y el mundo. A diferencia de otras regiones, en Latinoamérica el cáncer gástrico no está en disminución<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">6,7</a>. A consecuencia de la infección persistente por H. pylori, las lesiones premalignas siguen una secuencia específica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">16</a>, iniciándose con inflamación crónica en la mucosa del estómago en etapas tempranas de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">20</a>. La infección por H. pylori ha sido caracterizado en asintomáticos menores de 5 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">26,27</a> y en niños sintomáticos mayores de 3 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">28</a>. La información recogida sugeriría que la infección persistente de H. pylori y en particular de cepas cagA está fuertemente asociada a respuesta inmune e inflamación. La progresión de lesiones premalignas del cáncer gástrico son el resultado de interacciones complejas entre agentes infecciosos (por ejemplo H. pylori) y alteraciones del genoma/epigenoma del huésped las que resultan en alteraciones en perfiles de expresión y metilación de múltiples genes en etapas muy tempranas de la vida. Las alteraciones epigenéticas y la reversibilidad de la metilación han abierto nuevas proyecciones en este campo. No solo hay una frecuente hipermetilación de E-cadherina y otros genes, sino también reversión de la metilación después de erradicación de H. pylori. Tomados en conjunto, la infección por H. pylori está fuertemente asociada a metilación del ADN, provocando masiva desregulación de genes asociados a procesos inflamatorios y cáncer. La erradicación de H. pylori lograría regresión de la metilación del ADN abriendo nuevas oportunidades de prevención a temprana edad de una de las enfermedades de mayor mortalidad a nivel mundial.FinanciamientoEste trabajo ha sido financiado por CONICYT-FONDAP #15130011 y Fondecyt Regular #1151411 del Gobierno de Chile.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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El principal objetivo de este artículo, como parte de la serie de revisiones en torno a mecanismos epigenéticos en el desarrollo de enfermedades crónicas, es actualizar el rol de alteraciones epigenéticas (i.e. metilación del ADN) en el contexto de la infección crónica por H. pylori en las etapas precursoras del cáncer gástrico. Las investigaciones desarrolladas en esta área permiten delinear desafíos e interrogantes, en los cuales la pediatría tiene un papel preponderante en el desarrollo de estrategias de prevención y detección temprana de esta enfermedad." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The role of epigenetics and infectious diseases at early stages of life influence pre-malignant lesions of cancer, in particular, gastric cancer, one of the most frequent tumours in Chile, Latin America, and worldwide. 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Actualidad

Infections and epigenetic changes in cancer

Alejandro H. Corvalán

Autor para correspondencia

corvalan@med.puc.cl

Autor para correspondencia.

, María José Maturana

Departamento de Hematología y Oncología, División de Medicina, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

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Tambi&#233;n ya han se&#241;alado c&#243;mo algunas de estas modificaciones epigen&#233;ticas son permanentes y potencialmente reversibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Esta revisi&#243;n se enfoca en c&#225;ncer&#44; como otro ejemplo de enfermedades cr&#243;nicas&#44; y en concreto en un tipo de c&#225;ncer particularmente relevante en la poblaci&#243;n adulta&#44; el c&#225;ncer g&#225;strico&#44; y el rol de las alteraciones epigen&#233;ticas en el desarrollo de esta enfermedad a consecuencia de infecciones cr&#243;nicas adquiridas durante la infancia&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer representa el 13&#37; y el 24&#44;6&#37; de la mortalidad en el mundo y en Chile&#44; respectivamente&#46; Por otra parte&#44; los agentes infecciosos representan la tercera causa de mortalidad asociada a c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En particular el c&#225;ncer g&#225;strico&#44; con 951&#46;000 casos nuevos y 723&#46;000 muertes anuales&#44; ocupa el quinto lugar en incidencia y el tercero en mortalidad en el mundo&#44; respectivamente&#46; En pa&#237;ses en v&#237;as de desarrollo el c&#225;ncer g&#225;strico es un tumor particularmente prevalente&#44; donde concentra 2&#47;3 de su mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; y Latinoam&#233;rica tiene una de las mayores tasas de incidencia y mortalidad en el mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En esta regi&#243;n los pa&#237;ses con mayor mortalidad &#40;por ejemplo &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 casos por 100&#46;000&#41; est&#225;n en las costas del pac&#237;fico &#40;Chile&#44; Costa Rica&#44; Colombia y Ecuador&#41; y los de menor mortalidad &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#47;100&#46;000&#41; en Am&#233;rica del Norte &#40;EE&#46; UU&#46; y Canad&#225;&#41; o Centroam&#233;rica &#40;por ejemplo Cuba y Puerto Rico&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; A diferencia de otras zonas del mundo&#44; en Latinoam&#233;rica el c&#225;ncer g&#225;strico no est&#225; en disminuci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#44; sino que al contrario&#44; debido al envejecimiento de la poblaci&#243;n&#44; esta neoplasia ascender&#225; al d&#233;cimo lugar como causa global de muerte en los pr&#243;ximos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer g&#225;strico tiene un origen multifactorial&#44; asociado a infecciones cr&#243;nicas y a una variedad de condiciones ambientales que pueden interactuar en su desarrollo&#46; En relaci&#243;n con las infecciones cr&#243;nicas esta neoplasia ha sido asociada a <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">H</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">pylori</span>&#41; y virus de Epstein-Barr &#40;EBV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; La infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">H</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">pylori</span> ha sido encontrada hasta en el 87&#44;4&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; y en similar frecuencia a nivel poblacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la infecci&#243;n por EBV se ha descrito entre un 5&#37; a 17&#37; de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Al igual que otros tumores asociados a agentes infecciosos&#44; el c&#225;ncer g&#225;strico se inicia con infecciones adquiridas en etapas tempranas de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; y de ah&#237; el rol de la pediatr&#237;a en la prevenci&#243;n y detecci&#243;n temprana de esta enfermedad&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las clasificaciones histol&#243;gicas del c&#225;ncer g&#225;strico incluyen las variantes papilar&#44; tubular&#44; mucinoso &#40;coloidal&#41; y carcinomas pobremente cohesivos&#44; seg&#250;n la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; como tambi&#233;n los subtipos intestinal y difuso&#44; seg&#250;n Lauren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En esta segunda clasificaci&#243;n el subtipo intestinal se caracteriza por la formaci&#243;n de estructuras glandulares que asemejan mucosa col&#243;nica y que est&#225; precedida por una secuencia de lesiones premalignas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Por otra parte&#44; el subtipo difuso no forma estructuras glandulares&#44; y en consecuencia no tiene lesiones precursoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Esta &#250;ltima forma de c&#225;ncer g&#225;strico est&#225; fuertemente asociada a herencia familiar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; La vigencia de la clasificaci&#243;n histol&#243;gica de Lauren&#44; en el contexto de la urgencia de nuevas clasificaciones moleculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; se basa en que esta permite su asociaci&#243;n con lesiones premalignas del c&#225;ncer g&#225;strico&#46; En este sentido&#44; y a consecuencia de infecci&#243;n persistente por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span>&#44; las lesiones premalignas siguen una secuencia espec&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; inici&#225;ndose con inflamaci&#243;n cr&#243;nica en la mucosa del est&#243;mago en etapas tempranas de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; denominada gastritis cr&#243;nica no atr&#243;fica &#40;GCNA&#41;&#46; A consecuencia de la infecci&#243;n persistente por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span>&#44; la GCNA puede evolucionar hacia lesiones espec&#237;ficamente premalignas que incluyen gastritis atr&#243;fica&#44; metaplasia intestinal&#44; displasia y finalmente carcinoma g&#225;strico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Estudios epidemiol&#243;gicos han identificado el riesgo de desarrollar c&#225;ncer g&#225;strico para cada una de estas lesiones&#44; que van desde 0&#44;1&#37; para MAG&#44; 0&#44;25&#37; para metaplasia intestinal y 0&#44;6&#37; a 6&#37; para displasia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">El rol de <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span> en la progresi&#243;n de lesiones premalignas del c&#225;ncer g&#225;strico</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cascada premaligna del c&#225;ncer g&#225;strico postula que se inicia con la infecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Modelos experimentales en primates han descrito 2 patrones de infecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span>&#58; transitoria o persistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Ambos modelos han sido confirmados en humanos y en particular en poblaci&#243;n pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; En Latinoam&#233;rica los 2 tipos de infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> han sido caracterizados en asintom&#225;ticos menores de 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a> y en ni&#241;os sintom&#225;ticos mayores de 3 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En menores de 5 a&#241;os los estudios indican de 18&#37; a 41&#37; y de 11&#37; a 49&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#41; de infecci&#243;n persistente y transitoria&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Las infecciones persistentes fueron adquiridas durante los 24 primeros meses de vida y estuvieron asociadas al fenotipo no-secretor&#44; definido por la incapacidad de secretar en saliva ant&#237;genos sangu&#237;neos &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;&#44; una condici&#243;n relevante a la patogenicidad de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y a la asistencia a salas cuna &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;019&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Estos resultados indicaron adem&#225;s una mayor frecuencia de infecci&#243;n persistente en poblaci&#243;n pedi&#225;trica de Latinoam&#233;rica en comparaci&#243;n con otras regiones del mundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25&#44;30</span></a>&#46; Un estudio subsecuente identific&#243; que ni&#241;os con infecci&#243;n persistente de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> ten&#237;an una mayor frecuencia de cepas cagA &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41; y tendencia a cepas vacA s1 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;067&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ni&#241;os asintom&#225;ticos Ganga-Zandzou et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> evaluaron 18 casos con infecci&#243;n por la misma cepa de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> durante 2 a&#241;os de seguimiento&#46; El an&#225;lisis histol&#243;gico durante este periodo de observaci&#243;n longitudinal demostr&#243; una inflamaci&#243;n progresiva con extensi&#243;n desde el antro hacia el cuerpo&#44; y un aumento de la variante nodular de GCNA&#44; en particular en ni&#241;os infectados por cepas cagA-positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En ni&#241;os sintom&#225;ticos mayores a 3 a&#241;os Hernandez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> identificaron infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> en el 56&#44;1&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>237&#41;&#46; El an&#225;lisis histol&#243;gico de la mucosa g&#225;strica en un subgrupo de casos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>130&#41; demostr&#243; hallazgos similares a los observados por Ganga-Zandzou et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la densidad bacteriana fue similar con o sin &#250;lcera duodenal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Este estudio observ&#243; que el aumento de neutr&#243;filos y de IFN-gamma ocurr&#237;a de manera significativa en los casos con &#250;lcera duodenal&#46; En este sentido es relevante mencionar que la metilaci&#243;n del ADN es el principal mecanismo epigen&#233;tico que controla la expresi&#243;n de genes asociados a respuesta TH1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; en particular asociado a la metilaci&#243;n del promotor de IFN-gamma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Tomados en conjunto&#44; la informaci&#243;n presentada sugerir&#237;a que la infecci&#243;n persistente de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span>&#44; y en particular de cepas cagA&#44; est&#225; fuertemente asociada a respuesta inmune e inflamaci&#243;n de la mucosa g&#225;strica&#44; y en consecuencia puede evolucionar hacia lesiones premalignas m&#225;s avanzadas&#46; La decisi&#243;n de esta progresi&#243;n depender&#225; en parte del tipo de cepa infectante&#44; cag-positiva y posiblemente vacA s1m1&#44; que favorecer&#225; la progresi&#243;n a lesiones premalignas &#40;por ejemplo MAG&#41; o cag-negativa y vacA s2m2 que favorecer&#225; la permanencia en GCNA&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">El rol de las alteraciones epigen&#233;ticas en la progresi&#243;n de lesiones premalignas del c&#225;ncer g&#225;strico</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades cr&#243;nicas&#44; incluidas las neopl&#225;sicas&#44; son el resultado de interacciones complejas entre agentes infecciosos &#40;por ejemplo <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span>&#41;&#44; alteraciones del genoma&#47;epigenoma del hu&#233;sped y una variedad de condiciones ambientales que pueden interactuar en su desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; De este modo&#44; no solo la infecci&#243;n persistente por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span>-cag-positiva y vacA s1m1 contribuir&#237;a a la progresi&#243;n de la cascada de lesiones premalignas del c&#225;ncer g&#225;strico&#44; sino que tambi&#233;n alteraciones en regiones codificantes y no codificantes del genoma influir&#237;an en su desarrollo&#46; En este sentido&#44; polimorfismos de nucle&#243;tido simple <span class="elsevierStyleItalic">&#40;single nucleotide polymorphisms&#41;</span> en regiones no-codificantes de genes asociados a respuesta inmune &#40;IL-1beta&#44; IL-8&#44; IL-10&#44; TLR-2&#41; tienen una importante influencia en la progresi&#243;n de la cascada premaligna y subtipos de c&#225;ncer g&#225;strico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con las alteraciones epigen&#233;ticas&#44; y en el contexto de infecci&#243;n persistente por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span>&#44; Alvarez et al&#46; analizaron el estado de metilaci&#243;n de los genes <span class="elsevierStyleItalic">Thrombospondin-1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hypermethylated in cancer 1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Gata binding protein-4</span>&#44; previamente asociados a c&#225;ncer g&#225;strico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Entre ellos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Thrombospondin-1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Gata binding protein-4</span> estuvieron asociados a la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> en poblaci&#243;n pedi&#225;trica &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Hallazgos similares fueron reportados por Shin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> en 7 regiones promotoras de 12 genes evaluados&#46; En este mismo escenario O&#8217;Ryan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> realizaron un estudio de perfiles de expresi&#243;n g&#233;nica en sangre perif&#233;rica en ni&#241;os menores de 3 a&#241;os con infecciones persistentes y transitorias de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span>&#46; Entre los 810 genes diferencialmente expresados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; se inclu&#237;an algunos asociados a procesos biol&#243;gicos asociados a c&#225;ncer&#44; tales como ciclo celular &#40;TGFA&#44; CDT1&#44; NUSAP1&#44; BTG3&#41; y apoptosis o muerte celular programada &#40;C3ORF38&#44; GZMH&#44; TIAM 1&#44; IFNG&#44; HIPK2&#44; SLC5A8&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Tomados en conjunto&#44; estas publicaciones indican que alteraciones en perfiles de expresi&#243;n y metilaci&#243;n de m&#250;ltiples genes ocurrir&#237;a en etapas muy tempranas de la vida&#44; en el contexto de infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span>&#44; incluso previo a la aparici&#243;n de lesiones histol&#243;gicas asociadas a la cascada premaligna del c&#225;ncer g&#225;strico&#46; Estudios longitudinales deber&#237;an indicar si la metilaci&#243;n de estos genes favorecer&#237;a la progresi&#243;n hacia lesiones premalignas de c&#225;ncer g&#225;strico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">El rol de las alteraciones epigen&#233;ticas en la erradicaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span></span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reversibilidad de la metilaci&#243;n y la consecuente regulaci&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> ha abierto proyecciones terap&#233;uticas en este campo&#46; En este sentido&#44; y en paralelo&#44; Chan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> y Leung et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> no solo demostraron una frecuente hipermetilaci&#243;n de E-cadherina en relaci&#243;n con la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#44; sino tambi&#233;n una reversi&#243;n de esta metilaci&#243;n despu&#233;s de la erradicaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span>&#46; En esta l&#237;nea&#44; Maekita et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> han expandido este hallazgo a otros genes en poblaci&#243;n asintom&#225;tica con y sin infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; Una asociaci&#243;n particularmente interesante es la reportada por Schneider et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; al identificar que la metilaci&#243;n espec&#237;fica del gen Reprimo&#44; un potencial gen supresor de c&#225;ncer en el c&#225;ncer g&#225;strico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; estar&#237;a asociado a la presencia de cepas cagA positivo&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una aproximaci&#243;n &#171;omica&#187; tambi&#233;n ha sido desarrollada por Zhang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; quienes han identificado 3&#46;000 y 386 regiones diferencialmente metiladas despu&#233;s de erradicar <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> en mucosa g&#225;strica y sangre perif&#233;rica&#44; respectivamente&#46; Las regiones diferencialmente metiladas despu&#233;s de la erradicaci&#243;n correspondieron a regiones promotoras de genes&#44; en mucosa g&#225;strica y regiones no asociadas a genes en linfocitos de sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Los genes identificados en mucosa g&#225;strica estaban principalmente asociados a v&#237;as inflamatorias&#44; y su evaluaci&#243;n en el <span class="elsevierStyleItalic">The Cancer Genome Atlas</span> suger&#237;a una asociaci&#243;n a c&#225;ncer g&#225;strico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Tomados en conjunto&#44; estos estudios sugieren que la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> est&#225; fuertemente asociada a metilaci&#243;n del ADN&#46; La infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> provocar&#237;a una masiva desregulaci&#243;n de genes asociados a procesos inflamatorios y c&#225;ncer&#46; Por &#250;ltimo&#44; la erradicaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> lograr&#237;a regresar la metilaci&#243;n del ADN&#44; al menos en etapas de gastritis atr&#243;fica&#46; Estudios experimentales que exploren estas observaciones cl&#237;nicas ser&#225;n necesarios para comprender en profundidad los mecanismos biol&#243;gicos asociados a <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> y metilaci&#243;n del ADN&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conclusiones finales</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer g&#225;strico es un problema de salud p&#250;blica en Chile&#44; Latinoam&#233;rica y el mundo&#46; A diferencia de otras regiones&#44; en Latinoam&#233;rica el c&#225;ncer g&#225;strico no est&#225; en disminuci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; A consecuencia de la infecci&#243;n persistente por <span class="elsevierStyleItalic">H</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">pylori</span>&#44; las lesiones premalignas siguen una secuencia espec&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; inici&#225;ndose con inflamaci&#243;n cr&#243;nica en la mucosa del est&#243;mago en etapas tempranas de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> ha sido caracterizado en asintom&#225;ticos menores de 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a> y en ni&#241;os sintom&#225;ticos mayores de 3 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La informaci&#243;n recogida sugerir&#237;a que la infecci&#243;n persistente de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> y en particular de cepas cagA est&#225; fuertemente asociada a respuesta inmune e inflamaci&#243;n&#46; La progresi&#243;n de lesiones premalignas del c&#225;ncer g&#225;strico son el resultado de interacciones complejas entre agentes infecciosos &#40;por ejemplo <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span>&#41; y alteraciones del genoma&#47;epigenoma del hu&#233;sped las que resultan en alteraciones en perfiles de expresi&#243;n y metilaci&#243;n de m&#250;ltiples genes en etapas muy tempranas de la vida&#46; Las alteraciones epigen&#233;ticas y la reversibilidad de la metilaci&#243;n han abierto nuevas proyecciones en este campo&#46; No solo hay una frecuente hipermetilaci&#243;n de E-cadherina y otros genes&#44; sino tambi&#233;n reversi&#243;n de la metilaci&#243;n despu&#233;s de erradicaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span>&#46; Tomados en conjunto&#44; la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> est&#225; fuertemente asociada a metilaci&#243;n del ADN&#44; provocando masiva desregulaci&#243;n de genes asociados a procesos inflamatorios y c&#225;ncer&#46; La erradicaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> lograr&#237;a regresi&#243;n de la metilaci&#243;n del ADN abriendo nuevas oportunidades de prevenci&#243;n a temprana edad de una de las enfermedades de mayor mortalidad a nivel mundial&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Financiamiento</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado por CONICYT-FONDAP &#35;15130011 y Fondecyt Regular &#35;1151411 del Gobierno de Chile&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 03704106
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rchipe.2016.06.008

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