Péptidos antimicrobianos y mediadores lipídicos: rol en las enfermedades periodontales | Revista Clínica de Periodoncia, Implantología y Rehabilitación Oral

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Se estima que existen desde el inicio de la evolución de la respuesta inmune, constituyendo una parte esencial de la inmunidad innata de los organismos multicelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">1</a>. Los péptidos antimicrobianos han demostrado poseer actividad tanto contra bacterias gram positivas como gram negativas, así como también contra hongos y virus, y su principal objetivo es actuar como medio de defensa en contra de los factores de virulencia de diversos microorganismos, con un mecanismo de acción antimicrobiano. Los principales péptidos antimicrobianos que se han descrito son las defensinas, catelicidinas y lactoferrinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">2</a>. Los mediadores lipídicos, en cambio, son moléculas derivadas de ácidos grasos con funciones tanto proinflamatorias como antiinflamatorias, así como prorresolutivas o señales de término del proceso inflamatorio. Este último concepto se relaciona con que no solo inhiben la infiltración de células polimorfonucleares en el tejido inflamado, reduciendo su número significativamente, sino que además facilitan la eliminación de restos celulares, tanto derivados de patógenos como de células apoptóticas, gracias al aumento del reclutamiento de macrófagos, previniendo así la progresión de una respuesta inflamatoria aguda en una crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">3</a>. Los mediadores lipídicos más estudiados son moléculas conocidas como resolvinas, protectinas y lipoxinas.El rol inmunológico que cumplen tanto los péptidos antimicrobianos como los mediadores lipídicos ha sido estudiado en diversas enfermedades, dentro de las cuales están las enfermedades periodontales. A continuación se describirán las principales características de estas moléculas y su rol en la respuesta inmune que se desencadena en las enfermedades periodontales.Péptidos antimicrobianosLos péptidos antimicrobianos contienen en su estructura secuencias de entre 12 y 50 aminoácidos. Se les atribuye importantes propiedades antibióticas y la resistencia bacteriana a estos péptidos es poco común. La mayoría de ellos son moléculas catiónicas con regiones hidrofóbicas, característica que les permite unirse a la membrana plasmática bacteriana y efectuar su mecanismo de acción bactericida. Dependiendo de su tamaño, estructura y la organización de aminoácidos que los conforman estas moléculas peptídicas se agrupan en 3 familias: defensinas, catelicidinas y lactoferrinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">2,4,5</a>.DefensinasLas defensinas son péptidos antimicrobianos expresados principalmente por células epiteliales y neutrófilos, siendo secretados en fluidos biológicos tales como orina, fluidos bronquiales, secreciones nasales, saliva y fluido gingival crevicular (FGC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">6–8</a>. Se ha identificado además que son secretadas por las células de Paneth en el intestino delgado, y por células del epitelio bucal, tanto en condiciones inflamatorias como neoplásicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">9,10</a>. Las defensinas se encuentran en 2 formas, las alfa defensinas o human neutrophil proteins (1, 2 y 3), de origen intestinal y neutrofílico y las beta defensinas o human β-defensin (hBD1, hBD2 y hBD3), de origen epitelial general. Los genes que codifican para alfa y beta defensinas están localizados en el brazo corto del cromosoma 8 (8p23)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">11</a>. Las beta defensinas fueron aisladas por primera vez en humanos a partir de plasma sanguíneo en 1995<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">12</a>. En mucosa bucal sana se encuentra la expresión de las hBD1 y hBD2, sin embargo, la mayor expresión de hBD1 se observa en la zona del margen gingival y asociado a una mayor presencia de biofilm, así como también en el epitelio del surco en condiciones inflamatorias. Si bien existe una expresión basal de defensinas por los tejidos gingivales, la activación simultánea de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), tales como los receptores de dominio de oligomerizacio¿n de nucleo¿tidos (NOD) y de los receptores tipo Toll (TLR), gatillada por diversos patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) provenientes de los patógenos periodontales, induce un aumento en la producción de defensinas por parte de las células epiteliales gingivales, reforzando así su potencial contribución a la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">13</a>. Diamond et al. comprobaron que la expresión de los genes hBD1 y hBD2 es mayor en tejidos inflamados que en tejidos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">9</a>. Adicionalmente, las hBD2 y hBD3 son expresadas en tejidos bucales tanto inflamados como sanos, sugiriendo que tienen un rol importante en la respuesta inmune innata de la cavidad bucal, tanto en la mantención de la salud de estos tejidos como en condiciones patológicas. Por su carácter catiónico, su mecanismo de acción está dado por la interacción con los fosfolípidos aniónicos de la membrana celular y con paredes celulares aniónicas, lo que genera inestabilidad o alteración estructural con aumento de la permeabilidad celular, pérdida del equilibrio osmótico y del potencial de membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">14</a>. Es así como tanto hBD1 como hBD2 tienen actividad bactericida contra patógenos como Capnocytophaga spp. hongos como Candida albicans y virus como el adenovirus humano, virus herpes simple tipo 1 y el virus de la influenza tipo A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">15</a>.CatelicidinasLas catelicidinas son un tipo de péptidos antimicrobianos que derivan de pre-péptidos conocidos como catelinas. Se las describe con el mismo mecanismo de acción que las defensinas, específicamente con unión a los lipopolisacáridos bacterianos, pero además con capacidad quimiotáctica sobre monocitos, neutrófilos y linfocitos T CD4+, inhibiendo la respuesta celular inducida por células CD4+ mediante la liberación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y óxido nítrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">16</a>. Poseen actividad antiviral contra el virus de la influenza A, uniéndose directamente al virus y alterando su membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">15</a>. También son producidas por queratinocitos orales y neutrófilos y se encuentran en cantidades aumentadas en FGC, donde su expresión es estimulada por diferentes patógenos periodontales. Puklo et al. describieron el rol de la catelicidina humana LL-37 (LL-37) en relación con periodontitis crónica y agresiva, sugiriendo su actividad antimicrobiana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">17</a>. El importante rol protector del periodonto de LL-37 frente al desafío bacteriano se ha evidenciado a través del síndrome de Kostmann, donde los pacientes sufren de neutropenia severa congénita con manifestaciones clínicas tales como periodontitis severa debido a la ausencia de este péptido antimicrobiano. Se ha demostrado además que la ausencia de LL-37 está asociada con la mayor prevalencia de Aggregatibacter actinomycetemcomitans y con manifestaciones tempranas de periodontitis agresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">18</a>.LactoferrinasLas lactoferrinas también corresponden a péptidos antimicrobianos que forman parte de la inmunidad innata presente en secreciones exocrinas, tales como saliva, lágrimas y leche. Al igual que las defensinas y catelicidinas, las lactoferrinas están presentes en los gránulos de los neutrófilos desempeñando un rol activo en la respuesta inmune del hospedero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">19</a>. Tienen diversas funciones, tales como actividad antimicrobiana contra Porphyromonas gingivalis y Prevotella intermedia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">20</a>. Por otro lado, en la cavidad bucal tienen la propiedad de regular la homeostasis del hierro presente en la saliva, encontrándose así lactoferrina libre o lactoferrina unida a hierro. Esta propiedad les confiere importantes características bacteriostáticas, debido a que su gran afinidad por el hierro provoca la depleción relativa de este nutriente, que es vital para el crecimiento de numerosas especies bacterianas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">21</a>, inhibiendo así la adhesión bacteriana y, por lo tanto, la formación del biofilm. Un estudio in vitro utilizando Streptococcus gordonii, Streptococcus mutans, Fusobacterium nucleatum y Porphyromonas gingivalis en medios de cultivo específicos para cada especie, demostró que la presencia de lactoferrina inhibe la unión inicial de Streptococcus gordonii, pero no la de Fusobacterium nucleatum y Porphyromonas gingivalis cuando están cultivados como monoespecies. Sin embargo, en los cultivos duales Streptococcus gordonii/Fusobacterium nucleatum o Streptococcus gordonii/Porphyromonas gingivalis, la presencia de lactoferrina sí alteró la unión inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">21</a>. Así, el efecto de la lactoferrina es esencial para prevenir la formación de biofilm al reducir la unión de las bacterias orales a superficies, haciéndolas más susceptibles a los mecanismos de remoción de la saliva. También se ha observado que puede inhibir la adhesión in vitro de Aggregatibacter actinomycetemcomitans y Prevotella intermedia a fibroblastos y células epiteliales de manera dosis dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">22</a>.Mediadores lipídicos proinflamatoriosEl desafío bacteriano en los tejidos del hospedero, un traumatismo o una herida desencadena la síntesis de mediadores lipídicos endógenos en las células de los tejidos afectados, los cuales inician diversos signos de inflamación aguda tales como vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y quimiotaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">3</a>. Esta respuesta inflamatoria inicial actúa como una primera señal de alarma para proteger al hospedero e idealmente resolver la inflamación; sin embargo, en la mayoría de las enfermedades periodontales la inflamación no se resuelve en esta etapa inicial, derivando en una inflamación crónica. Algunos ejemplos de mediadores lipídicos endógenos clásicos durante el proceso inflamatorio son la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos a partir de eicosanoides, moléculas lipídicas originadas de la oxigenación del ácido araquidónico presente en las membranas celulares, tanto de células del epitelio como de células que se encuentran infiltrando el sitio inflamado. Estas moléculas forman parte fundamental de la respuesta inmune del hospedero actuando como moléculas de comunicación intercelular, reduciendo la infiltración de neutrófilos y aumentando el reclutamiento de macrófagos para que fagociten los patógenos y los neutrófilos en apoptosis, reduciendo la inflamación y el daño tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">23</a>.Prostaglandinas y leucotrienosLas prostaglandinas son moléculas lipídicas sintetizadas a partir de eicosanoides por la acción de la enzima ciclooxigenasa. Constituyen una familia de mediadores celulares con funciones diversas, entre las cuales está intervenir en la respuesta inflamatoria con una función proinflamatoria, provocando vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, lo que favorece el mecanismo de diapédesis de los leucocitos y su llegada al territorio afectado. Estas células inmunes que comienzan a formar el infiltrado inflamatorio, por ejemplo frente al desafío bacteriano de Fusobacterium nucleatum, también sintetizan estos mediadores lipídicos, generando así tanto la amplificación en la producción de estas biomoléculas como de sus efectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">24</a>. Las prostaglandinas estimulan la síntesis de leucotrienos a partir de ácido araquidónico, potenciando aún más el proceso inflamatorio. Diversos estudios señalan que la prostaglandina E2 (PGE2) tendría un rol fundamental en la patogénesis de las enfermedades periodontales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">25,26</a>. En relación con esto, se ha detectado concentraciones elevadas de PGE2 de hasta 10 veces en muestras de encía y FCG de pacientes con gingivitis y periodontitis en comparación con muestras provenientes de sujetos sanos. También se ha descrito que PGE2 posee la capacidad de inducir la actividad osteoclástica, así como la reabsorción ósea que se observa en la periodontitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">26,27</a>.Los leucotrienos son sintetizados a partir de eicosanoides por la enzima lipooxigenasa, principalmente en neutrófilos, pero además por eosinófilos, macrófagos, linfocitos T y queratinocitos, actuando además como una potente molécula quimiotáctica para neutrófilos, lo que amplifica aún más la inflamación aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">28</a>. Regulan la producción de diversas citoquinas en linfocitos T, por lo tanto también se le atribuye funciones inmunorreguladoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">29</a>. En pacientes con periodontitis su concentración está aumentada en la saliva y FGC, encontrándose una disminución de la concentración luego del tratamiento periodontal activo, lo que sugiere un rol en la progresión de la enfermedad periodontal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">30,31</a>. Por otro lado, tanto prostaglandinas como leucotrienos estimulan la síntesis de otros tipos de mediadores lipídicos tales como lipoxinas, resolvinas y protectinas que favorecen la resolución de los procesos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">18,28</a>.Mediadores lipídicos prorresolutivosLipoxinasLas lipoxinas son mediadores lipídicos que también derivan del ácido araquidónico y que poseen propiedades tanto antiinflamatorias como prorresolutivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">28</a>. Son generadas principalmente dentro del lumen vascular por interacciones plaqueto-leucocitarias durante la respuesta inflamatoria. La biosíntesis de lipoxinas se realiza, entre otros tipos celulares, en células epiteliales, endotelio vascular y leucocitos mediante las lipooxigenasas, interacciones que son reguladas por citoquinas específicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">13</a>. Lipoxina A4 (LXA4) provee potentes señales a diferentes tipos de células tales como neutrófilos y monocitos, en los cuales bloquea la liberación de citoquinas proinflamatorias tales como el TNF-α e IL-1β, inhibiendo así el tráfico de neutrófilos hacia el sitio anatómico afectado. Se ha encontrado que LXA4 es secretada por macrófagos y que además estimula su actividad fagocítica, lo que implica un importante mecanismo prorresolutivo ayudando a restaurar la homeostasis tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">3</a>.En los últimos años se han identificado nuevas familias de mediadores lipídicos especializados en la resolución de la inflamación, estudiándose su rol y funcionamiento como señales de término del proceso inflamatorio e inducción de los mecanismos de reparación tisular. Estos mediadores lipídicos derivan de ácidos grasos esenciales poliinsaturados de la serie omega-3, tales como el ácido linolénico y el alfa-linolénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">32</a>. Dentro de este grupo de mediadores lipídicos se encuentran las denominadas resolvinas y protectinas, capaces de modular la duración y magnitud de la inflamación aguda. Con propiedades antiinflamatorias y prorresolutivas, detienen la infiltración de neutrófilos y promueven su apoptosis, revierten la vasodilatación y permeabilidad vascular, promueven los mecanismos de defensa antimicrobiana y coordinan la limpieza de las células infamatorias mediante la fagocitosis por macrófagos, limitando así la progresión de una inflamación aguda en una crónica, y evitando un mayor daño de los tejidos, por lo que podrían estar fuertemente relacionados en el control de las enfermedades periodontales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">33</a>.ResolvinasLas resolvinas son potentes mediadores prorresolutivos de la inflamación, de donde deriva su nombre, existiendo 2 formas químicas, las series E y D. Tanto resolvina E1 (RvE1) como resolvina E2 (RvE2) inhiben significativamente la migración transendotelial de neutrófilos hacia la periferia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">3</a>. Adicionalmente, se ha descrito que RvE1 y RvE2 tendrían funciones protectoras en las enfermedades periodontales, previniendo el establecimiento de una respuesta crónica luego de la infección por patógenos periodontales, tales como Porphyromonas gingivalis. En un estudio del año 2006 Hasturk et al. evaluaron el potencial de RvE1 como molécula prorresolutiva inflamatoria para el tratamiento de la periodontitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">34</a>. En este trabajo se evaluó in vivo la destrucción de tejidos duros y blandos en periodontitis experimental en conejos, y utilizando la infección con Porphyromonas gingivalis para inducir la periodontitis. El tratamiento incluyó RvE1 como monoterapia, concluyéndose que la aplicación tópica de RvE1 favoreció la resolución completa de la inflamación periodontal y el restablecimiento clínicamente visible de los tejidos blandos y duros. También mejoró la apariencia irregular, edematosa e hiperémica de la encía y se produjo un crecimiento óseo mayor a los niveles presentados en la enfermedad de base, estimándose que RvE1 promovería la regeneración del tejido periodontal y óseo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">34</a>. Las resolvinas de la serie E forman parte de los gránulos de los neutrófilos, estimulan a los macrófagos a sus funciones fagocíticas y además a las células dendríticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">3</a>. En relación con las resolvinas de la serie D se han descrito 4 tipos, de RvD1 a RvD4. También son capaces de inhibir la infiltración de neutrófilos y estimulan la fagocitosis de los macrófagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">35</a>.ProtectinasAl igual que las resolvinas, las protectinas son mediadores prorresolutivos de la inflamación. Son sintetizadas por tejidos neurales y por células mononucleares sanguíneas como linfocitos T helper 2 (Th2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">21</a>, siendo la más estudiada la protectina D1 (PD1) en inflamación pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">36</a>. Su nombre alude a la función de protección en el proceso inflamatorio que se ha observado en estos mediadores lipídicos. PD1 actuaría en sinergia con RvE1, potenciando sus acciones, describiéndose que PD1 reduce la producción de citoquinas proinflamatorias, bloquea el reclutamiento de neutrófilos y linfocitos T y promueve la apoptosis de ambos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">37</a>. La administración de PD1 disminuye los niveles de LXA4 y PGE2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">36</a>. Se ha estudiado el uso tópico de protectinas y resolvinas como mediadores prorresolutivos de la inflamación periodontal, ya que pueden eliminar las células inflamatorias y neutralizar mediadores proinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">38</a>.Péptidos antimicrobianos y mediadores lipídicos en la respuesta inmune contra las enfermedades periodontalesEl complejo escenario inmunopatológico presente en las enfermedades periodontales está dado no solo por la participación de múltiples moléculas como citoquinas, péptidos antimicrobianos o mediadores lipídicos, sino también por distintos tipos de células y sus variadas interacciones tanto de la respuesta inmune innata como adaptativa. Esta serie de interacciones desencadenan una serie de mecanismos dirigidos a la eliminación bacteriana y resolución de la infección. Sin embargo, los factores de virulencia específicos de los patógenos periodontales, junto a la susceptibilidad del hospedero, tienen la potencialidad de ir desarrollando un ambiente inflamatorio que, si se perpetúa en el tiempo de manera crónica y sin la efectiva eliminación bacteriana, produce la destrucción progresiva de los tejidos periodontales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">15</a>.En relación con el tipo de moléculas presentes en la repuesta inmunoinflamatoria de las enfermedades periodontales, Garlet et al. plantearon la idea de que las citoquinas no solo tienen un rol como mediadores proinflamatorios, sino que además las mismas citoquinas podían tener funciones antiinflamatorias en la patogénesis de la enfermedad periodontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">13</a>. La descripción de este rol dual permite entender y explicar mejor la destrucción de los tejidos de protección y de soporte periodontal ante el desafío bacteriano. Se ha descrito que la presencia de bacterias no es suficiente para explicar todo el daño existente en los tejidos periodontales, por ejemplo en las formas más severas de periodontitis crónica, lo que permite entender que este grado de destrucción está dado además por la propia respuesta inmune del hospedero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">39</a>. En este sentido, podría interpretarse que la no eliminación de los patógenos periodontales provoca una cronicidad en el proceso inflamatorio que no va a ser suficiente para eliminar la infección, y que la consecuente destrucción de los tejidos periodontales es superior a la función defensiva antimicrobiana. En este contexto se ha establecido que los mediadores lipídicos prorresolutivos protegen a los tejidos de daños colaterales, estimulando la eliminación del debris inflamatorio y promoviendo la defensa antimicrobiana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">17,40</a>.Hay un rol indiscutible tanto de las citoquinas como de los mediadores pro y antiinflamatorios de manera simultánea y que van amplificando la respuesta inmune. Sin embargo, no debe dejarse de lado el importante rol protector de los péptidos antimicrobianos y de los mediadores lipídicos en la enfermedad periodontal, los cuales pueden ser secretados gracias a la inducción de estas mismas citoquinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">38</a>. El mecanismo de acción de las prostaglandinas ha sido descrito clásicamente en la etapa aguda de la inflamación, demostrándose que no solo son capaces de inducir la producción de resolvinas, protectinas y lipoxinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">26</a>, sino que además pueden estimular la reabsorción ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">15</a>. Resolvinas, protectinas y lipoxinas, con sus propiedades antiinflamatorias y prorresolutivas pueden evitar la progresión de la enfermedad periodontal, ya que limitan la llegada de leucocitos, disminuyen la permeabilidad vascular y favorecen la disminución de las células inflamatorias presentes en el tejido periodontal afectado.¿Cuál es el rol de los péptidos antimicrobianos y de los mediadores lipídicos prorresolutivos en la inmunopatogenia de las enfermedades periodontales? En el caso de las defensinas, que han sido las moléculas más estudiadas dentro de este grupo, desempeñan un rol importante en la respuesta inmune innata. El desafío bacteriano provoca una respuesta inflamatoria inicial, con el consecuente reclutamiento de neutrófilos en el sitio de la infección, los cuales realizan la fagocitosis de los patógenos periodontales y la secreción del contenido de sus gránulos, como citoquinas, proteasas, quimioquinas y especies reactivas de oxígeno, para proteger al hospedero e idealmente limitar la infección. En relación con las defensinas, se estipula que hBD1 está de manera constitutiva en el organismo, no aumentando frente a infecciones. Lo contrario ocurre con hBD2 y hBD3, que serían defensinas inducibles que aumentan su expresión durante las infecciones periodontales. Se ha descrito, en modelos de cultivos celulares, que la expresión de defensinas es estimulada por diversas citoquinas como IL-1α, IL-1β y TNFα, por PAMPs de Cándida albicans, bacterias tanto gram positivas como gram negativas, lipopolisacáridos y otros glucopéptidos de origen bacteriano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">13,15</a>. Se ha establecido además su capacidad de inducir la quimiotaxis de monocitos. Una de las vías por medio de la cual se desencadena la transcripción de defensinas es a través del receptor TLR2, activado por lipopolisacáridos bacterianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">41</a> se ha descrito la secreción de defensinas por parte de células del epitelio bucal a través de la estimulación de citoquinas secretadas por macrófagos y células dendríticas. Lu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">42</a>, en un estudio para determinar los niveles de hBD3 en biopsias de tejidos gingivales de sujetos con periodontitis crónica versus sujetos sanos, a través de técnicas de inmunohistoquímica in situ, reportaron que hBD3 se detectó en el 88% de las muestras con periodontitis y que se encuentra confinado al epitelio gingival. Lo anterior sugiere que la expresión adecuada de hBD3 puede contribuir al mantenimiento de la homeostasis en el tejido periodontal, posiblemente a través de su potente efecto antimicrobiano y promoción de la respuesta inmune adaptativa.Al igual que las defensinas, las catelicidinas se encuentran en los gránulos de los neutrófilos y son secretadas por células epiteliales cuando hay un ambiente inflamatorio iniciado por PAMPs derivados del biofilm subgingival. También se les atribuye función de quimiotaxis sobre neutrófilos y linfocitos T CD4+. Su estructura lineal la hace blanco fácil de proteasas bacterianas. Un aspecto importante de destacar es la característica que poseen estos péptidos de presentar una baja resistencia bacteriana, situando a defensinas y catelicidinas como eventuales candidatas para la investigación y el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos. En este sentido, se puede explorar la posibilidad de administración tópica o sistémica, evaluando posibles ventajas sobre algunos antibióticos de uso actual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">38</a>.Otro de los péptidos antimicrobianos que también se encuentra en los gránulos de los neutrófilos es lactoferrina, siendo liberada cuando estos son activados por patógenos periodontales. El nivel de lactoferrinas se correlaciona con el número de neutrófilos presentes en las lesiones periodontales y se propone a esta molécula como un marcador bioquímico de actividad de la destrucción periodontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">22</a>. Adicionalmente, se ha sugerido que lactoferrina contribuye a los mecanismos de defensa en la mucosa debido a la evidencia que muestra que retrasa el crecimiento in vitro de distintas especies de bacterias y hongos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">22</a>.El rol de las prostaglandinas en las enfermedades periodontales está dado por su capacidad de estimular el reclutamiento de neutrófilos en el sitio de desafío bacteriano a través del aumento de la permeabilidad vascular en el tejido, mientras que los leucotrienos facilitan su quimiotaxis, por lo que ambos mediadores lipídicos actuarían de forma cooperativa en el desencadenamiento del proceso inflamatorio de los tejidos periodontales. De esta forma, se produce más infiltración leucocitaria, donde la respuesta inmune innata no logra restablecer la homeostasis de los tejidos, teniendo ambos un rol proinflamatorio y eventualmente en la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">3,30,31</a>.La función prorresolutiva por parte de los mediadores lipídicos, como resolvinas y protectinas, no debe considerarse como un proceso pasivo, dado solo por la capacidad de reparar y devolver los tejidos a sus funciones normales, sino que actúan como activos mediadores prorresolutivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">38</a>, por lo tanto deben considerarse, al igual que las citoquinas, dentro del complejo escenario de la enfermedad periodontal.El rol de las resolvinas y lipoxinas se ha estudiado en tejidos periodontales, demostrándose que RvD1 tiene funciones protectoras del ligamento periodontal al estimular la proliferación de fibroblastos durante la cicatrización de este tejido, y además inducir la síntesis de LXA4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">40</a>. Dentro de este ambiente inflamatorio, la síntesis de mediadores lipídicos proinflamatorios, tales como PGE2 y leucotrieno B4, provocan la llegada de más neutrófilos al sitio de infección, desencadenando así la respuesta inmune innata. En un modelo experimental de periodontitis en ratones, LXA4, por el contrario, atenúa las reacciones inflamatorias inducidas por Porphyromonas gingivalis, deteniendo la llegada de neutrófilos al sitio inflamado, previniendo la pérdida de tejido conectivo y óseo y bloqueando la secreción de TNF-α por linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">24</a>.El rol de las defensinas en la respuesta inmune adaptativa está dado, al menos en parte, por la función quimiotáctica de estos mediadores sobre monocitos. Además, participan en el reclutamiento de células dendríticas (DC) inmaduras, mediante el receptor CCR6 presente en estas células, al cual además se puede unir la quimioquina CCL20<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">4</a>. Las DC capturan antígenos bacterianos y endógenos y maduran gracias a las señales de peligro generadas en el tejido afectado, para posteriormente migrar a los nódulos linfáticos regionales, donde realizarán la presentación antigénica de antígenos derivados de los patógenos periodontales a linfocitos T vírgenes, tanto CD4+ como CD8+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">13</a>. Este efecto quimiotáctico de los péptidos antimicrobianos para células inmunocompetentes podría catalogarlos como un verdadero puente entre la inmunidad innata y adaptativa.También se ha descrito el efecto de protectinas y resolvinas sobre células de la respuesta inmune. En las DC las protectinas inhiben la expresión de IL-12. Asimismo, inducen la migración de linfocitos con un perfil Th2, la reducción de la secreción de TNF-α e IFN-γ y promueven la apoptosis de linfocitosTh2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">13</a>.ConclusiónEl nuevo desafío, en relación con el conocimiento que tenemos de la etiopatogenia de las enfermedades periodontales y su tratamiento, está en relación con lograr generar una respuesta protectora frente a los patógenos periodontales, pero no una respuesta destructiva contra los tejidos periodontales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">13</a>. El desbalance o desregulación de la respuesta inmune del hospedero en respuesta a la infección periodontal provoca un daño tisular excesivo, y finalmente la destrucción irreversible de los tejidos periodontales de soporte dentario, sin lograr la eliminación efectiva de los periodontopatógenos. En este contexto, el entendimiento del rol de los péptidos antimicrobianos y los mediadores lipídicos prorresolutivos, así como su eventual manipulación en el complejo escenario de la respuesta inmunoinflamatoria en las enfermedades periodontales, ayudará no solo al entendimiento general de la patogénesis, sino que también repercutirá en el desarrollo de mejores tratamientos para este grupo de enfermedades.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Asimismo, la destrucción del tejido de soporte periodontal es en gran medida producida por el desbalance de la respuesta inmune generada por el paciente frente a antígenos y factores de virulencia derivados de los patógenos periodontales. Esta respuesta inmune, desencadenada por las bacterias periodontopatógenas, incluye tanto mecanismos asociados a inmunidad innata como adaptativa, siendo el rol de los péptidos antimicrobianos y mediadores lipídicos aspectos relacionados con ambas ramas de la inmunidad y que no han sido completamente dilucidados en relación con sus mecanismos de acción contra los patógenos periodontales. En esta revisión se describe el rol de los péptidos antimicrobianos y de los mediadores lipídicos en la enfermedad periodontal, enfocándonos en su contribución tanto a la protección como a la destrucción del tejido de soporte dentario durante la infección periodontal. Se destaca además la importancia de considerarlos dentro del complejo escenario de la respuesta inmune durante las enfermedades periodontales, ya que forman parte fundamental de la respuesta inmune del hospedero. Analizar la enfermedad periodontal ampliando la perspectiva de estudio a este tipo de moléculas que participan de la respuesta inmune permitiría en el futuro lograr un nuevo enfoque terapéutico de las enfermedades periodontales." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Currently, there is consensus that the damage of the tooth support tissues that occurs during periodontitis is a complex mechanism, in which the presence of specific periodontal pathogens is necessary, but not sufficient, to fully explain the extent and severity of the observed periodontal destruction. Moreover, the destruction of periodontal support tissue is largely the effect of the imbalance in the patient immune response, triggered by periodontal pathogen-derived antigens and virulence factors. The immune response elicited by periodontal pathogenic bacteria includes mechanisms associated with both innate and adaptive responses, where the role of antimicrobial peptides and lipid mediators are related to these two arms of immunity, and have not been fully elucidated in relation to their mechanisms of action against periodontal pathogens. In this review, a discussion is presented on the characteristics of these molecules and their role in periodontal disease in relation to both protection and destruction of tooth supporting tissue during periodontal infection. The relevance of considering these mediators within the complex scenario of the immune response during periodontal diseases is also highlighted, since they are a fundamental part of the host immune response. 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Estadísticas

Revisión bibliográfica

Péptidos antimicrobianos y mediadores lipídicos: rol en las enfermedades periodontales

Antimicrobial peptides and lipid mediators: Their role in periodontal diseases

María A. Micheaa, Constanza Briceñoa, Marcela Alcotab, Fermín E. Gonzálezb,c,d,

Autor para correspondencia

fgonzalez@u.uchile.cl

Autor para correspondencia.

a Programa de Especialización Profesional en Periodoncia, Escuela de Graduados, Facultad de Odontología, Universidad de Chile, Santiago, Chile

b Departamento de Odontología Conservadora, Facultad de Odontología, Universidad de Chile, Santiago, Chile

c Laboratorio de Inmunología Experimental y Cáncer, Facultad de Odontología, Universidad de Chile, Santiago, Chile

d Instituto Milenio de Inmunología e Inmunoterapia, Santiago, Chile

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con un mecanismo de acci&#243;n antimicrobiano&#46; Los principales p&#233;ptidos antimicrobianos que se han descrito son las defensinas&#44; catelicidinas y lactoferrinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Los mediadores lip&#237;dicos&#44; en cambio&#44; son mol&#233;culas derivadas de &#225;cidos grasos con funciones tanto proinflamatorias como antiinflamatorias&#44; as&#237; como prorresolutivas o se&#241;ales de t&#233;rmino del proceso inflamatorio&#46; Este &#250;ltimo concepto se relaciona con que no solo inhiben la infiltraci&#243;n de c&#233;lulas polimorfonucleares en el tejido inflamado&#44; reduciendo su n&#250;mero significativamente&#44; sino que adem&#225;s facilitan la eliminaci&#243;n de restos celulares&#44; tanto derivados de pat&#243;genos como de c&#233;lulas apopt&#243;ticas&#44; gracias al aumento del reclutamiento de macr&#243;fagos&#44; previniendo as&#237; la progresi&#243;n de una respuesta inflamatoria aguda en una cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los mediadores lip&#237;dicos m&#225;s estudiados son mol&#233;culas conocidas como resolvinas&#44; protectinas y lipoxinas&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rol inmunol&#243;gico que cumplen tanto los p&#233;ptidos antimicrobianos como los mediadores lip&#237;dicos ha sido estudiado en diversas enfermedades&#44; dentro de las cuales est&#225;n las enfermedades periodontales&#46; A continuaci&#243;n se describir&#225;n las principales caracter&#237;sticas de estas mol&#233;culas y su rol en la respuesta inmune que se desencadena en las enfermedades periodontales&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">P&#233;ptidos antimicrobianos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los p&#233;ptidos antimicrobianos contienen en su estructura secuencias de entre 12 y 50 amino&#225;cidos&#46; Se les atribuye importantes propiedades antibi&#243;ticas y la resistencia bacteriana a estos p&#233;ptidos es poco com&#250;n&#46; La mayor&#237;a de ellos son mol&#233;culas cati&#243;nicas con regiones hidrof&#243;bicas&#44; caracter&#237;stica que les permite unirse a la membrana plasm&#225;tica bacteriana y efectuar su mecanismo de acci&#243;n bactericida&#46; Dependiendo de su tama&#241;o&#44; estructura y la organizaci&#243;n de amino&#225;cidos que los conforman estas mol&#233;culas pept&#237;dicas se agrupan en 3 familias&#58; defensinas&#44; catelicidinas y lactoferrinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;5</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Defensinas</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las defensinas son p&#233;ptidos antimicrobianos expresados principalmente por c&#233;lulas epiteliales y neutr&#243;filos&#44; siendo secretados en fluidos biol&#243;gicos tales como orina&#44; fluidos bronquiales&#44; secreciones nasales&#44; saliva y fluido gingival crevicular &#40;FGC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46; Se ha identificado adem&#225;s que son secretadas por las c&#233;lulas de Paneth en el intestino delgado&#44; y por c&#233;lulas del epitelio bucal&#44; tanto en condiciones inflamatorias como neopl&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Las defensinas se encuentran en 2 formas&#44; las alfa defensinas o <span class="elsevierStyleItalic">human neutrophil proteins</span> &#40;1&#44; 2 y 3&#41;&#44; de origen intestinal y neutrof&#237;lico y las beta defensinas o <span class="elsevierStyleItalic">human &#946;-defensin</span> &#40;hBD1&#44; hBD2 y hBD3&#41;&#44; de origen epitelial general&#46; Los genes que codifican para alfa y beta defensinas est&#225;n localizados en el brazo corto del cromosoma 8 &#40;8p23&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Las beta defensinas fueron aisladas por primera vez en humanos a partir de plasma sangu&#237;neo en 1995<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En mucosa bucal sana se encuentra la expresi&#243;n de las hBD1 y hBD2&#44; sin embargo&#44; la mayor expresi&#243;n de hBD1 se observa en la zona del margen gingival y asociado a una mayor presencia de biofilm&#44; as&#237; como tambi&#233;n en el epitelio del surco en condiciones inflamatorias&#46; Si bien existe una expresi&#243;n basal de defensinas por los tejidos gingivales&#44; la activaci&#243;n simult&#225;nea de receptores de reconocimiento de patrones &#40;PRR&#41;&#44; tales como los receptores de dominio de oligomerizacio¿n de nucleo¿tidos &#40;NOD&#41; y de los receptores tipo Toll &#40;TLR&#41;&#44; gatillada por diversos patrones moleculares asociados a pat&#243;genos &#40;PAMP&#41; provenientes de los pat&#243;genos periodontales&#44; induce un aumento en la producci&#243;n de defensinas por parte de las c&#233;lulas epiteliales gingivales&#44; reforzando as&#237; su potencial contribuci&#243;n a la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Diamond et al&#46; comprobaron que la expresi&#243;n de los genes hBD1 y hBD2 es mayor en tejidos inflamados que en tejidos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; las hBD2 y hBD3 son expresadas en tejidos bucales tanto inflamados como sanos&#44; sugiriendo que tienen un rol importante en la respuesta inmune innata de la cavidad bucal&#44; tanto en la mantenci&#243;n de la salud de estos tejidos como en condiciones patol&#243;gicas&#46; Por su car&#225;cter cati&#243;nico&#44; su mecanismo de acci&#243;n est&#225; dado por la interacci&#243;n con los fosfol&#237;pidos ani&#243;nicos de la membrana celular y con paredes celulares ani&#243;nicas&#44; lo que genera inestabilidad o alteraci&#243;n estructural con aumento de la permeabilidad celular&#44; p&#233;rdida del equilibrio osm&#243;tico y del potencial de membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Es as&#237; como tanto hBD1 como hBD2 tienen actividad bactericida contra pat&#243;genos como <span class="elsevierStyleItalic">Capnocytophaga</span> spp&#46; hongos como <span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span> y virus como el adenovirus humano&#44; virus herpes simple tipo 1 y el virus de la influenza tipo A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Catelicidinas</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las catelicidinas son un tipo de p&#233;ptidos antimicrobianos que derivan de pre-p&#233;ptidos conocidos como catelinas&#46; Se las describe con el mismo mecanismo de acci&#243;n que las defensinas&#44; espec&#237;ficamente con uni&#243;n a los lipopolisac&#225;ridos bacterianos&#44; pero adem&#225;s con capacidad quimiot&#225;ctica sobre monocitos&#44; neutr&#243;filos y linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; inhibiendo la respuesta celular inducida por c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> mediante la liberaci&#243;n del factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y &#243;xido n&#237;trico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Poseen actividad antiviral contra el virus de la influenza A&#44; uni&#233;ndose directamente al virus y alterando su membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Tambi&#233;n son producidas por queratinocitos orales y neutr&#243;filos y se encuentran en cantidades aumentadas en FGC&#44; donde su expresi&#243;n es estimulada por diferentes pat&#243;genos periodontales&#46; Puklo et al&#46; describieron el rol de la catelicidina humana LL-37 &#40;LL-37&#41; en relaci&#243;n con periodontitis cr&#243;nica y agresiva&#44; sugiriendo su actividad antimicrobiana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El importante rol protector del periodonto de LL-37 frente al desaf&#237;o bacteriano se ha evidenciado a trav&#233;s del s&#237;ndrome de Kostmann&#44; donde los pacientes sufren de neutropenia severa cong&#233;nita con manifestaciones cl&#237;nicas tales como periodontitis severa debido a la ausencia de este p&#233;ptido antimicrobiano&#46; Se ha demostrado adem&#225;s que la ausencia de LL-37 est&#225; asociada con la mayor prevalencia de <span class="elsevierStyleItalic">Aggregatibacter actinomycetemcomitans</span> y con manifestaciones tempranas de periodontitis agresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Lactoferrinas</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lactoferrinas tambi&#233;n corresponden a p&#233;ptidos antimicrobianos que forman parte de la inmunidad innata presente en secreciones exocrinas&#44; tales como saliva&#44; l&#225;grimas y leche&#46; Al igual que las defensinas y catelicidinas&#44; las lactoferrinas est&#225;n presentes en los gr&#225;nulos de los neutr&#243;filos desempe&#241;ando un rol activo en la respuesta inmune del hospedero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Tienen diversas funciones&#44; tales como actividad antimicrobiana contra <span class="elsevierStyleItalic">Porphyromonas gingivalis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevotella intermedia</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Por otro lado&#44; en la cavidad bucal tienen la propiedad de regular la homeostasis del hierro presente en la saliva&#44; encontr&#225;ndose as&#237; lactoferrina libre o lactoferrina unida a hierro&#46; Esta propiedad les confiere importantes caracter&#237;sticas bacteriost&#225;ticas&#44; debido a que su gran afinidad por el hierro provoca la depleci&#243;n relativa de este nutriente&#44; que es vital para el crecimiento de numerosas especies bacterianas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; inhibiendo as&#237; la adhesi&#243;n bacteriana y&#44; por lo tanto&#44; la formaci&#243;n del biofilm&#46; Un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> utilizando <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus gordonii&#44; Streptococcus mutans&#44; Fusobacterium nucleatum</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Porphyromonas gingivalis</span> en medios de cultivo espec&#237;ficos para cada especie&#44; demostr&#243; que la presencia de lactoferrina inhibe la uni&#243;n inicial de <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus gordonii</span>&#44; pero no la de <span class="elsevierStyleItalic">Fusobacterium nucleatum</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Porphyromonas gingivalis</span> cuando est&#225;n cultivados como monoespecies<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Sin embargo&#44; en los cultivos duales <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus gordonii&#47;Fusobacterium nucleatum</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus gordonii&#47;Porphyromonas gingivalis</span>&#44; la presencia de lactoferrina s&#237; alter&#243; la uni&#243;n inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; As&#237;&#44; el efecto de la lactoferrina es esencial para prevenir la formaci&#243;n de biofilm al reducir la uni&#243;n de las bacterias orales a superficies&#44; haci&#233;ndolas m&#225;s susceptibles a los mecanismos de remoci&#243;n de la saliva&#46; Tambi&#233;n se ha observado que puede inhibir la adhesi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de <span class="elsevierStyleItalic">Aggregatibacter actinomycetemcomitans</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevotella intermedia</span> a fibroblastos y c&#233;lulas epiteliales de manera dosis dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Mediadores lip&#237;dicos proinflamatorios</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desaf&#237;o bacteriano en los tejidos del hospedero&#44; un traumatismo o una herida desencadena la s&#237;ntesis de mediadores lip&#237;dicos end&#243;genos en las c&#233;lulas de los tejidos afectados&#44; los cuales inician diversos signos de inflamaci&#243;n aguda tales como vasodilataci&#243;n&#44; aumento de la permeabilidad vascular y quimiotaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Esta respuesta inflamatoria inicial act&#250;a como una primera se&#241;al de alarma para proteger al hospedero e idealmente resolver la inflamaci&#243;n&#59; sin embargo&#44; en la mayor&#237;a de las enfermedades periodontales la inflamaci&#243;n no se resuelve en esta etapa inicial&#44; derivando en una inflamaci&#243;n cr&#243;nica&#46; Algunos ejemplos de mediadores lip&#237;dicos end&#243;genos cl&#225;sicos durante el proceso inflamatorio son la s&#237;ntesis de prostaglandinas y leucotrienos a partir de eicosanoides&#44; mol&#233;culas lip&#237;dicas originadas de la oxigenaci&#243;n del &#225;cido araquid&#243;nico presente en las membranas celulares&#44; tanto de c&#233;lulas del epitelio como de c&#233;lulas que se encuentran infiltrando el sitio inflamado&#46; Estas mol&#233;culas forman parte fundamental de la respuesta inmune del hospedero actuando como mol&#233;culas de comunicaci&#243;n intercelular&#44; reduciendo la infiltraci&#243;n de neutr&#243;filos y aumentando el reclutamiento de macr&#243;fagos para que fagociten los pat&#243;genos y los neutr&#243;filos en apoptosis&#44; reduciendo la inflamaci&#243;n y el da&#241;o tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Prostaglandinas y leucotrienos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las prostaglandinas son mol&#233;culas lip&#237;dicas sintetizadas a partir de eicosanoides por la acci&#243;n de la enzima ciclooxigenasa&#46; Constituyen una familia de mediadores celulares con funciones diversas&#44; entre las cuales est&#225; intervenir en la respuesta inflamatoria con una funci&#243;n proinflamatoria&#44; provocando vasodilataci&#243;n y aumento de la permeabilidad vascular&#44; lo que favorece el mecanismo de diap&#233;desis de los leucocitos y su llegada al territorio afectado&#46; Estas c&#233;lulas inmunes que comienzan a formar el infiltrado inflamatorio&#44; por ejemplo frente al desaf&#237;o bacteriano de <span class="elsevierStyleItalic">Fusobacterium nucleatum</span>&#44; tambi&#233;n sintetizan estos mediadores lip&#237;dicos&#44; generando as&#237; tanto la amplificaci&#243;n en la producci&#243;n de estas biomol&#233;culas como de sus efectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Las prostaglandinas estimulan la s&#237;ntesis de leucotrienos a partir de &#225;cido araquid&#243;nico&#44; potenciando a&#250;n m&#225;s el proceso inflamatorio&#46; Diversos estudios se&#241;alan que la prostaglandina E<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; tendr&#237;a un rol fundamental en la patog&#233;nesis de las enfermedades periodontales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; En relaci&#243;n con esto&#44; se ha detectado concentraciones elevadas de PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> de hasta 10 veces en muestras de enc&#237;a y FCG de pacientes con gingivitis y periodontitis en comparaci&#243;n con muestras provenientes de sujetos sanos&#46; Tambi&#233;n se ha descrito que PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> posee la capacidad de inducir la actividad osteocl&#225;stica&#44; as&#237; como la reabsorci&#243;n &#243;sea que se observa en la periodontitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los leucotrienos son sintetizados a partir de eicosanoides por la enzima lipooxigenasa&#44; principalmente en neutr&#243;filos&#44; pero adem&#225;s por eosin&#243;filos&#44; macr&#243;fagos&#44; linfocitos T y queratinocitos&#44; actuando adem&#225;s como una potente mol&#233;cula quimiot&#225;ctica para neutr&#243;filos&#44; lo que amplifica a&#250;n m&#225;s la inflamaci&#243;n aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Regulan la producci&#243;n de diversas citoquinas en linfocitos T&#44; por lo tanto tambi&#233;n se le atribuye funciones inmunorreguladoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En pacientes con periodontitis su concentraci&#243;n est&#225; aumentada en la saliva y FGC&#44; encontr&#225;ndose una disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n luego del tratamiento periodontal activo&#44; lo que sugiere un rol en la progresi&#243;n de la enfermedad periodontal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; Por otro lado&#44; tanto prostaglandinas como leucotrienos estimulan la s&#237;ntesis de otros tipos de mediadores lip&#237;dicos tales como lipoxinas&#44; resolvinas y protectinas que favorecen la resoluci&#243;n de los procesos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;28</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Mediadores lip&#237;dicos prorresolutivos</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Lipoxinas</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lipoxinas son mediadores lip&#237;dicos que tambi&#233;n derivan del &#225;cido araquid&#243;nico y que poseen propiedades tanto antiinflamatorias como prorresolutivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Son generadas principalmente dentro del lumen vascular por interacciones plaqueto-leucocitarias durante la respuesta inflamatoria&#46; La bios&#237;ntesis de lipoxinas se realiza&#44; entre otros tipos celulares&#44; en c&#233;lulas epiteliales&#44; endotelio vascular y leucocitos mediante las lipooxigenasas&#44; interacciones que son reguladas por citoquinas espec&#237;ficas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Lipoxina A<span class="elsevierStyleInf">4</span> &#40;LXA<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41; provee potentes se&#241;ales a diferentes tipos de c&#233;lulas tales como neutr&#243;filos y monocitos&#44; en los cuales bloquea la liberaci&#243;n de citoquinas proinflamatorias tales como el TNF-&#945; e IL-1&#946;&#44; inhibiendo as&#237; el tr&#225;fico de neutr&#243;filos hacia el sitio anat&#243;mico afectado&#46; Se ha encontrado que LXA<span class="elsevierStyleInf">4</span> es secretada por macr&#243;fagos y que adem&#225;s estimula su actividad fagoc&#237;tica&#44; lo que implica un importante mecanismo prorresolutivo ayudando a restaurar la homeostasis tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han identificado nuevas familias de mediadores lip&#237;dicos especializados en la resoluci&#243;n de la inflamaci&#243;n&#44; estudi&#225;ndose su rol y funcionamiento como se&#241;ales de t&#233;rmino del proceso inflamatorio e inducci&#243;n de los mecanismos de reparaci&#243;n tisular&#46; Estos mediadores lip&#237;dicos derivan de &#225;cidos grasos esenciales poliinsaturados de la serie omega-3&#44; tales como el &#225;cido linol&#233;nico y el alfa-linol&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Dentro de este grupo de mediadores lip&#237;dicos se encuentran las denominadas resolvinas y protectinas&#44; capaces de modular la duraci&#243;n y magnitud de la inflamaci&#243;n aguda&#46; Con propiedades antiinflamatorias y prorresolutivas&#44; detienen la infiltraci&#243;n de neutr&#243;filos y promueven su apoptosis&#44; revierten la vasodilataci&#243;n y permeabilidad vascular&#44; promueven los mecanismos de defensa antimicrobiana y coordinan la limpieza de las c&#233;lulas infamatorias mediante la fagocitosis por macr&#243;fagos&#44; limitando as&#237; la progresi&#243;n de una inflamaci&#243;n aguda en una cr&#243;nica&#44; y evitando un mayor da&#241;o de los tejidos&#44; por lo que podr&#237;an estar fuertemente relacionados en el control de las enfermedades periodontales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Resolvinas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las resolvinas son potentes mediadores prorresolutivos de la inflamaci&#243;n&#44; de donde deriva su nombre&#44; existiendo 2 formas qu&#237;micas&#44; las series E y D&#46; Tanto resolvina E1 &#40;RvE1&#41; como resolvina E2 &#40;RvE2&#41; inhiben significativamente la migraci&#243;n transendotelial de neutr&#243;filos hacia la periferia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; se ha descrito que RvE1 y RvE2 tendr&#237;an funciones protectoras en las enfermedades periodontales&#44; previniendo el establecimiento de una respuesta cr&#243;nica luego de la infecci&#243;n por pat&#243;genos periodontales&#44; tales como <span class="elsevierStyleItalic">Porphyromonas gingivalis</span>&#46; En un estudio del a&#241;o 2006 Hasturk et al&#46; evaluaron el potencial de RvE1 como mol&#233;cula prorresolutiva inflamatoria para el tratamiento de la periodontitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En este trabajo se evalu&#243; <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> la destrucci&#243;n de tejidos duros y blandos en periodontitis experimental en conejos&#44; y utilizando la infecci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Porphyromonas gingivalis</span> para inducir la periodontitis&#46; El tratamiento incluy&#243; RvE1 como monoterapia&#44; concluy&#233;ndose que la aplicaci&#243;n t&#243;pica de RvE1 favoreci&#243; la resoluci&#243;n completa de la inflamaci&#243;n periodontal y el restablecimiento cl&#237;nicamente visible de los tejidos blandos y duros&#46; Tambi&#233;n mejor&#243; la apariencia irregular&#44; edematosa e hiper&#233;mica de la enc&#237;a y se produjo un crecimiento &#243;seo mayor a los niveles presentados en la enfermedad de base&#44; estim&#225;ndose que RvE1 promover&#237;a la regeneraci&#243;n del tejido periodontal y &#243;seo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Las resolvinas de la serie E forman parte de los gr&#225;nulos de los neutr&#243;filos&#44; estimulan a los macr&#243;fagos a sus funciones fagoc&#237;ticas y adem&#225;s a las c&#233;lulas dendr&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En relaci&#243;n con las resolvinas de la serie D se han descrito 4 tipos&#44; de RvD1 a RvD4&#46; Tambi&#233;n son capaces de inhibir la infiltraci&#243;n de neutr&#243;filos y estimulan la fagocitosis de los macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Protectinas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que las resolvinas&#44; las protectinas son mediadores prorresolutivos de la inflamaci&#243;n&#46; Son sintetizadas por tejidos neurales y por c&#233;lulas mononucleares sangu&#237;neas como linfocitos T helper 2 &#40;Th2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; siendo la m&#225;s estudiada la protectina D1 &#40;PD1&#41; en inflamaci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Su nombre alude a la funci&#243;n de protecci&#243;n en el proceso inflamatorio que se ha observado en estos mediadores lip&#237;dicos&#46; PD1 actuar&#237;a en sinergia con RvE1&#44; potenciando sus acciones&#44; describi&#233;ndose que PD1 reduce la producci&#243;n de citoquinas proinflamatorias&#44; bloquea el reclutamiento de neutr&#243;filos y linfocitos T y promueve la apoptosis de ambos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La administraci&#243;n de PD1 disminuye los niveles de LXA<span class="elsevierStyleInf">4</span> y PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Se ha estudiado el uso t&#243;pico de protectinas y resolvinas como mediadores prorresolutivos de la inflamaci&#243;n periodontal&#44; ya que pueden eliminar las c&#233;lulas inflamatorias y neutralizar mediadores proinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">P&#233;ptidos antimicrobianos y mediadores lip&#237;dicos en la respuesta inmune contra las enfermedades periodontales</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El complejo escenario inmunopatol&#243;gico presente en las enfermedades periodontales est&#225; dado no solo por la participaci&#243;n de m&#250;ltiples mol&#233;culas como citoquinas&#44; p&#233;ptidos antimicrobianos o mediadores lip&#237;dicos&#44; sino tambi&#233;n por distintos tipos de c&#233;lulas y sus variadas interacciones tanto de la respuesta inmune innata como adaptativa&#46; Esta serie de interacciones desencadenan una serie de mecanismos dirigidos a la eliminaci&#243;n bacteriana y resoluci&#243;n de la infecci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; los factores de virulencia espec&#237;ficos de los pat&#243;genos periodontales&#44; junto a la susceptibilidad del hospedero&#44; tienen la potencialidad de ir desarrollando un ambiente inflamatorio que&#44; si se perpet&#250;a en el tiempo de manera cr&#243;nica y sin la efectiva eliminaci&#243;n bacteriana&#44; produce la destrucci&#243;n progresiva de los tejidos periodontales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con el tipo de mol&#233;culas presentes en la repuesta inmunoinflamatoria de las enfermedades periodontales&#44; Garlet et al&#46; plantearon la idea de que las citoquinas no solo tienen un rol como mediadores proinflamatorios&#44; sino que adem&#225;s las mismas citoquinas pod&#237;an tener funciones antiinflamatorias en la patog&#233;nesis de la enfermedad periodontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La descripci&#243;n de este rol dual permite entender y explicar mejor la destrucci&#243;n de los tejidos de protecci&#243;n y de soporte periodontal ante el desaf&#237;o bacteriano&#46; Se ha descrito que la presencia de bacterias no es suficiente para explicar todo el da&#241;o existente en los tejidos periodontales&#44; por ejemplo en las formas m&#225;s severas de periodontitis cr&#243;nica&#44; lo que permite entender que este grado de destrucci&#243;n est&#225; dado adem&#225;s por la propia respuesta inmune del hospedero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En este sentido&#44; podr&#237;a interpretarse que la no eliminaci&#243;n de los pat&#243;genos periodontales provoca una cronicidad en el proceso inflamatorio que no va a ser suficiente para eliminar la infecci&#243;n&#44; y que la consecuente destrucci&#243;n de los tejidos periodontales es superior a la funci&#243;n defensiva antimicrobiana&#46; En este contexto se ha establecido que los mediadores lip&#237;dicos prorresolutivos protegen a los tejidos de da&#241;os colaterales&#44; estimulando la eliminaci&#243;n del debris inflamatorio y promoviendo la defensa antimicrobiana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay un rol indiscutible tanto de las citoquinas como de los mediadores pro y antiinflamatorios de manera simult&#225;nea y que van amplificando la respuesta inmune&#46; Sin embargo&#44; no debe dejarse de lado el importante rol protector de los p&#233;ptidos antimicrobianos y de los mediadores lip&#237;dicos en la enfermedad periodontal&#44; los cuales pueden ser secretados gracias a la inducci&#243;n de estas mismas citoquinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El mecanismo de acci&#243;n de las prostaglandinas ha sido descrito cl&#225;sicamente en la etapa aguda de la inflamaci&#243;n&#44; demostr&#225;ndose que no solo son capaces de inducir la producci&#243;n de resolvinas&#44; protectinas y lipoxinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; sino que adem&#225;s pueden estimular la reabsorci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Resolvinas&#44; protectinas y lipoxinas&#44; con sus propiedades antiinflamatorias y prorresolutivas pueden evitar la progresi&#243;n de la enfermedad periodontal&#44; ya que limitan la llegada de leucocitos&#44; disminuyen la permeabilidad vascular y favorecen la disminuci&#243;n de las c&#233;lulas inflamatorias presentes en el tejido periodontal afectado&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Cu&#225;l es el rol de los p&#233;ptidos antimicrobianos y de los mediadores lip&#237;dicos prorresolutivos en la inmunopatogenia de las enfermedades periodontales&#63; En el caso de las defensinas&#44; que han sido las mol&#233;culas m&#225;s estudiadas dentro de este grupo&#44; desempe&#241;an un rol importante en la respuesta inmune innata&#46; El desaf&#237;o bacteriano provoca una respuesta inflamatoria inicial&#44; con el consecuente reclutamiento de neutr&#243;filos en el sitio de la infecci&#243;n&#44; los cuales realizan la fagocitosis de los pat&#243;genos periodontales y la secreci&#243;n del contenido de sus gr&#225;nulos&#44; como citoquinas&#44; proteasas&#44; quimioquinas y especies reactivas de ox&#237;geno&#44; para proteger al hospedero e idealmente limitar la infecci&#243;n&#46; En relaci&#243;n con las defensinas&#44; se estipula que hBD1 est&#225; de manera constitutiva en el organismo&#44; no aumentando frente a infecciones&#46; Lo contrario ocurre con hBD2 y hBD3&#44; que ser&#237;an defensinas inducibles que aumentan su expresi&#243;n durante las infecciones periodontales&#46; Se ha descrito&#44; en modelos de cultivos celulares&#44; que la expresi&#243;n de defensinas es estimulada por diversas citoquinas como IL-1&#945;&#44; IL-1&#946; y TNF&#945;&#44; por PAMPs de <span class="elsevierStyleItalic">C&#225;ndida albicans</span>&#44; bacterias tanto gram positivas como gram negativas&#44; lipopolisac&#225;ridos y otros glucop&#233;ptidos de origen bacteriano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15</span></a>&#46; Se ha establecido adem&#225;s su capacidad de inducir la quimiotaxis de monocitos&#46; Una de las v&#237;as por medio de la cual se desencadena la transcripci&#243;n de defensinas es a trav&#233;s del receptor TLR2&#44; activado por lipopolisac&#225;ridos bacterianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> se ha descrito la secreci&#243;n de defensinas por parte de c&#233;lulas del epitelio bucal a trav&#233;s de la estimulaci&#243;n de citoquinas secretadas por macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; Lu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; en un estudio para determinar los niveles de hBD3 en biopsias de tejidos gingivales de sujetos con periodontitis cr&#243;nica versus sujetos sanos&#44; a trav&#233;s de t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; reportaron que hBD3 se detect&#243; en el 88&#37; de las muestras con periodontitis y que se encuentra confinado al epitelio gingival&#46; Lo anterior sugiere que la expresi&#243;n adecuada de hBD3 puede contribuir al mantenimiento de la homeostasis en el tejido periodontal&#44; posiblemente a trav&#233;s de su potente efecto antimicrobiano y promoci&#243;n de la respuesta inmune adaptativa&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que las defensinas&#44; las catelicidinas se encuentran en los gr&#225;nulos de los neutr&#243;filos y son secretadas por c&#233;lulas epiteliales cuando hay un ambiente inflamatorio iniciado por PAMPs derivados del biofilm subgingival&#46; Tambi&#233;n se les atribuye funci&#243;n de quimiotaxis sobre neutr&#243;filos y linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Su estructura lineal la hace blanco f&#225;cil de proteasas bacterianas&#46; Un aspecto importante de destacar es la caracter&#237;stica que poseen estos p&#233;ptidos de presentar una baja resistencia bacteriana&#44; situando a defensinas y catelicidinas como eventuales candidatas para la investigaci&#243;n y el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos&#46; En este sentido&#44; se puede explorar la posibilidad de administraci&#243;n t&#243;pica o sist&#233;mica&#44; evaluando posibles ventajas sobre algunos antibi&#243;ticos de uso actual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro de los p&#233;ptidos antimicrobianos que tambi&#233;n se encuentra en los gr&#225;nulos de los neutr&#243;filos es lactoferrina&#44; siendo liberada cuando estos son activados por pat&#243;genos periodontales&#46; El nivel de lactoferrinas se correlaciona con el n&#250;mero de neutr&#243;filos presentes en las lesiones periodontales y se propone a esta mol&#233;cula como un marcador bioqu&#237;mico de actividad de la destrucci&#243;n periodontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; se ha sugerido que lactoferrina contribuye a los mecanismos de defensa en la mucosa debido a la evidencia que muestra que retrasa el crecimiento <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de distintas especies de bacterias y hongos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rol de las prostaglandinas en las enfermedades periodontales est&#225; dado por su capacidad de estimular el reclutamiento de neutr&#243;filos en el sitio de desaf&#237;o bacteriano a trav&#233;s del aumento de la permeabilidad vascular en el tejido&#44; mientras que los leucotrienos facilitan su quimiotaxis&#44; por lo que ambos mediadores lip&#237;dicos actuar&#237;an de forma cooperativa en el desencadenamiento del proceso inflamatorio de los tejidos periodontales&#46; De esta forma&#44; se produce m&#225;s infiltraci&#243;n leucocitaria&#44; donde la respuesta inmune innata no logra restablecer la homeostasis de los tejidos&#44; teniendo ambos un rol proinflamatorio y eventualmente en la progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;30&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La funci&#243;n prorresolutiva por parte de los mediadores lip&#237;dicos&#44; como resolvinas y protectinas&#44; no debe considerarse como un proceso pasivo&#44; dado solo por la capacidad de reparar y devolver los tejidos a sus funciones normales&#44; sino que act&#250;an como activos mediadores prorresolutivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; por lo tanto deben considerarse&#44; al igual que las citoquinas&#44; dentro del complejo escenario de la enfermedad periodontal&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rol de las resolvinas y lipoxinas se ha estudiado en tejidos periodontales&#44; demostr&#225;ndose que RvD1 tiene funciones protectoras del ligamento periodontal al estimular la proliferaci&#243;n de fibroblastos durante la cicatrizaci&#243;n de este tejido&#44; y adem&#225;s inducir la s&#237;ntesis de LXA<span class="elsevierStyleInf">4</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Dentro de este ambiente inflamatorio&#44; la s&#237;ntesis de mediadores lip&#237;dicos proinflamatorios&#44; tales como PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> y leucotrieno B4&#44; provocan la llegada de m&#225;s neutr&#243;filos al sitio de infecci&#243;n&#44; desencadenando as&#237; la respuesta inmune innata&#46; En un modelo experimental de periodontitis en ratones&#44; LXA<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; por el contrario&#44; aten&#250;a las reacciones inflamatorias inducidas por <span class="elsevierStyleItalic">Porphyromonas gingivalis</span>&#44; deteniendo la llegada de neutr&#243;filos al sitio inflamado&#44; previniendo la p&#233;rdida de tejido conectivo y &#243;seo y bloqueando la secreci&#243;n de TNF-&#945; por linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rol de las defensinas en la respuesta inmune adaptativa est&#225; dado&#44; al menos en parte&#44; por la funci&#243;n quimiot&#225;ctica de estos mediadores sobre monocitos&#46; Adem&#225;s&#44; participan en el reclutamiento de c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;DC&#41; inmaduras&#44; mediante el receptor CCR6 presente en estas c&#233;lulas&#44; al cual adem&#225;s se puede unir la quimioquina CCL20<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Las DC capturan ant&#237;genos bacterianos y end&#243;genos y maduran gracias a las se&#241;ales de peligro generadas en el tejido afectado&#44; para posteriormente migrar a los n&#243;dulos linf&#225;ticos regionales&#44; donde realizar&#225;n la presentaci&#243;n antig&#233;nica de ant&#237;genos derivados de los pat&#243;genos periodontales a linfocitos T v&#237;rgenes&#44; tanto CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> como CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Este efecto quimiot&#225;ctico de los p&#233;ptidos antimicrobianos para c&#233;lulas inmunocompetentes podr&#237;a catalogarlos como un verdadero puente entre la inmunidad innata y adaptativa&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha descrito el efecto de protectinas y resolvinas sobre c&#233;lulas de la respuesta inmune&#46; En las DC las protectinas inhiben la expresi&#243;n de IL-12&#46; Asimismo&#44; inducen la migraci&#243;n de linfocitos con un perfil Th2&#44; la reducci&#243;n de la secreci&#243;n de TNF-&#945; e IFN-&#947; y promueven la apoptosis de linfocitosTh2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusi&#243;n</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El nuevo desaf&#237;o&#44; en relaci&#243;n con el conocimiento que tenemos de la etiopatogenia de las enfermedades periodontales y su tratamiento&#44; est&#225; en relaci&#243;n con lograr generar una respuesta protectora frente a los pat&#243;genos periodontales&#44; pero no una respuesta destructiva contra los tejidos periodontales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El desbalance o desregulaci&#243;n de la respuesta inmune del hospedero en respuesta a la infecci&#243;n periodontal provoca un da&#241;o tisular excesivo&#44; y finalmente la destrucci&#243;n irreversible de los tejidos periodontales de soporte dentario&#44; sin lograr la eliminaci&#243;n efectiva de los periodontopat&#243;genos&#46; En este contexto&#44; el entendimiento del rol de los p&#233;ptidos antimicrobianos y los mediadores lip&#237;dicos prorresolutivos&#44; as&#237; como su eventual manipulaci&#243;n en el complejo escenario de la respuesta inmunoinflamatoria en las enfermedades periodontales&#44; ayudar&#225; no solo al entendimiento general de la patog&#233;nesis&#44; sino que tambi&#233;n repercutir&#225; en el desarrollo de mejores tratamientos para este grupo de enfermedades&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 07185391
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.piro.2016.03.003

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año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	65	2	67
2024 Octubre	508	15	523
2024 Septiembre	420	42	462
2024 Agosto	411	40	451
2024 Julio	335	24	359
2024 Junio	312	43	355
2024 Mayo	460	43	503
2024 Abril	397	54	451
2024 Marzo	430	20	450
2024 Febrero	398	16	414
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2023 Diciembre	679	12	691
2023 Noviembre	401	20	421
2023 Octubre	438	32	470
2023 Septiembre	439	21	460
2023 Agosto	386	15	401
2023 Julio	222	10	232
2023 Junio	364	15	379
2023 Mayo	504	21	525
2023 Abril	415	12	427
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2023 Febrero	309	20	329
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2022 Noviembre	346	25	371
2022 Octubre	262	19	281
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2022 Agosto	190	18	208
2022 Julio	152	6	158
2022 Junio	162	21	183
2022 Mayo	271	31	302
2022 Abril	230	17	247
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2022 Febrero	288	17	305
2022 Enero	226	13	239
2021 Diciembre	134	13	147
2021 Noviembre	222	13	235
2021 Octubre	280	23	303
2021 Septiembre	189	20	209
2021 Agosto	109	14	123
2021 Julio	68	12	80
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2021 Mayo	116	14	130
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2018 Mayo	22	4	26
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