Breves de la academia
Lectura crítica del estudio «Prescripción de opioides de acción prolongada y mortalidad en pacientes con dolor crónico no oncológico»
Critical appraisal of “Prescription of long-acting opioids and mortality in patients with chronic noncancer pain”
Maira Vera-Montoyaa, Lina Marín-Gaviriaa, José Andrés Calvachea,b,
Autor para correspondencia
jacalvache@unicauca.edu.co
Autor para correspondencia. Departamento de Anestesiología, Hospital Universitario San José, Popayán, Colombia.
Autor para correspondencia. Departamento de Anestesiología, Hospital Universitario San José, Popayán, Colombia.
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Para su aproximación utiliza las preguntas de lectura para estudios de cohorte desarrolladas por el grupo CASPe <span class="elsevierStyleItalic">(Critical Appraisal Skills Programme Español)</span>, las cuales se presentan en el interior del texto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, y un análisis de las estrategias metodológicas y técnicas analíticas utilizadas por sus autores.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los pilares del manejo de pacientes con dolor crónico, sea de etiología oncológica o no, son los opioides. Existe un claro incremento en su uso en pacientes con dolor no oncológico, y se estima que en Estados Unidos aproximadamente el 20% de personas los reciben<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Este aumento genera preocupaciones debido a los potenciales efectos secundarios que estos medicamentos podrían generar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, no solo relacionados con la sobredosificación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, sino también por efectos adversos a nivel cardiovascular, endocrino, gastrointestinal y metabólico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Es a partir de estas preocupaciones que surge la necesidad de establecer de forma válida la existencia de asociación entre dicha prescripción y la morbimortalidad.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Objetivo del estudio</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo fue comparar la mortalidad —por cualquier causa— en pacientes con dolor crónico no oncológico, moderado o severo, para el cual recibieran prescripción de opioides potentes en comparación con la prescripción de medicaciones alternativas coadyuvantes (grupo control).</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Diseño del estudio</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio observacional tipo cohorte retrospectiva en la cual se tomó como base de datos el <span class="elsevierStyleItalic">Tennessee Medicaid</span> —una base de datos de farmacovigilancia en Estados Unidos— entre 1999 y 2012. Este registro incluye información acerca de las prescripciones de medicamentos en la población y datos de los certificados de defunción. Durante el período en estudio se seleccionaron todos los pacientes con dolor crónico no oncológico diagnosticado en los 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días previos, para el cual se les hubiese prescrito recibir opioides potentes (morfina de liberación sostenida, oxicodona de liberación controlada, fentanilo transdérmico o metadona) o neuromoduladores (anticonvulsivantes como gabapentina, pregabalina, carbamazepina o antidepresivos tricíclicos). Se excluyeron de este estudio pacientes con diagnóstico de cáncer o patologías que amenazaran su vida, pacientes en cuidados paliativos o estados de enfermedad avanzada, mayores de 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años o que habitaran en asilos u otro tipo de centros de cuidado, pacientes con antecedente de abuso de sustancias, pacientes que estuvieran hospitalizados en los últimos 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días o que estuvieran recibiendo o hubiesen recibido opioides durante el último año (ya fuera para dolor crónico u otra indicación médica), así como pacientes que estuvieran recibiendo dosis inusualmente elevadas de los fármacos mencionados.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El punto de iniciación de la cohorte (exposición) fue la fecha en la que el paciente reclamaba los medicamentos formulados. Clasificaron como pérdidas de la cohorte (censuras) que el paciente llevara un año sin reclamar los medicamentos, que reclamara otro medicamento distinto o que la fecha inicial de los medicamentos fuese al final del estudio. Durante el seguimiento de la cohorte se cuantificó el total de días dispensados del medicamento en cada prescripción.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desenlace primario del estudio fue la muerte durante el período de seguimiento. La mortalidad se categorizó como intrahospitalaria o extrahospitalaria, y en sobredosis no intencional y secundaria a otras causas.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis estadístico comparó el riesgo ajustado de muerte durante el seguimiento entre los grupos de opioides y de control. Estimaron el riesgo relativo cuantificando, el <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> (HR), mediante un modelo de regresión de riesgos proporcionales. Adicionalmente, calcularon la diferencia ajustada del riesgo de muerte entre los grupos y realizaron análisis de subgrupos para mortalidad en los primeros 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de terapia y muerte por causas cardiovasculares.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La selección inicial consideró 23.308 pacientes con prescripción de opioides fuertes y 131.883 pacientes que recibieron manejo con coadyuvantes neuromoduladores (grupo control). Tras la inclusión, obtuvieron 22.912 pacientes con opioides, los cuales fueron emparejados a un igual número de pacientes del grupo control mediante el uso de un puntaje de propensión que consideró 122 covariables.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La media de edad fue de 47,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años (1DE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años). Encontraron una mayor prevalencia del género femenino (60%), y el diagnóstico de mayor frecuencia fue el dolor de espalda (75%). El 96% de los pacientes habían recibido opioides de baja potencia durante el último año y el 68% todavía los estaban recibiendo.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el seguimiento, 185 pacientes murieron en el grupo opioides (167,1 por cada 10.000 personas-año) y 87 en el grupo control (107,9 por cada 10.000 personas-año). El HR ajustado para cualquier causa de muerte fue de 1,64 (IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,26-2,12) y la diferencia absoluta de riesgo, de 68,5 (IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 28,2-120,7) muertes en exceso por 10.000 personas-año. El 79% de las muertes del grupo opioides fueron extrahospitalarias (HR: 1,90; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,40-2,58). Esta diferencia no fue significativa para la mortalidad intrahospitalaria.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este incremento en mortalidad extrahospitalaria se mantuvo para muertes no relacionadas a sobredosis no intencional (HR: 1,72; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,24-2,39) y fue consistente con mortalidad por causas cardiovasculares (HR: 1,65; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,10-2,46). De la misma forma, el incremento fue significativo en los primeros 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de inicio de la terapia y hasta 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días, y estuvo presente para dosis altas y bajas de opioides.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los análisis de sensibilidad realizados demostraron resultados similares al análisis inicial. Tras el ajuste por posible mala clasificación del desenlace «muerte cardiovascular» (comparando registros médicos con certificado de defunción), el HR de mortalidad disminuyó a 1,58 (IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,05-2,36). En un extremo de mala clasificación podría haber sido de 1,36, perdiendo su significancia estadística.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Comentarios de los revisores</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis de la validez interna de un estudio observacional consiste en evaluar y detectar la presencia (o ausencia) de error aleatorio y errores sistemáticos (o sesgos). El gran volumen de pacientes estudiados, en primera instancia, disminuye la posibilidad de error aleatorio.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es posible abordar un estudio si su reporte es incompleto o no ofrece información suficiente. Tras la evaluación de este manuscrito con la declaración STROBE, cumple con 20 de los 22 criterios de completitud. No mencionan fuentes de financiación y carece de una descripción más detallada del tipo de estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La ausencia de estos 2 dominios no representa una disminución considerable en la completitud y presenta un reporte aceptable.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Riesgos de sesgo</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de cohorte retrospectiva utilizan datos ya existentes en grandes sistemas de información, como en este caso. Siguen el curso clínico de la enfermedad y por lo tanto inician con la exposición (prescripción de los medicamentos) hasta la ocurrencia de un desenlace (en este caso, mortalidad). Por su diseño, el investigador no mide directamente la exposición ni los desenlaces y depende de la calidad de la información presente en los datos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Posibles sesgos de selección</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las características propias de un paciente particular afectan directamente la decisión del profesional clínico para prescribir o no un opioide de acción prolongada; por ejemplo, la intensidad del dolor. Esta «indicación» para la prescripción constituye una de las principales fuentes de sesgo de selección en estudios observacionales y se denomina «sesgo de indicación» <span class="elsevierStyleItalic">(indication bias)</span>. Significa que por alguna razón, a un paciente se le inició ese medicamento, y esa decisión es sistemáticamente diferente para otro paciente a quien no se prescriba. Esto hace que los grupos de comparación (en este caso los pacientes tratados con coadyuvantes) no sean equilibrados y afecta la estimación de la asociación entre una exposición y un desenlace. Esta «confusión por indicación» <span class="elsevierStyleItalic">(confounding by indication)</span> es probablemente una de las principales amenazas a la validez interna en estudios observacionales.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una estrategia para reducir la influencia de esta «indicación» o de la confusión residual que puede generar, es la aleatorización utilizada en los ensayos clínicos, la cual busca equilibrar los grupos en covariables conocidas y no conocidas que puedan tener relación con el desenlace. Sin embargo, en muchas situaciones, como esta, no es factible o ético realizarla y hay que utilizar otras estrategias para su ajuste.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Posibles sesgos de información</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este diseño, los sesgos de información provienen de la forma en la cual se clasificó la exposición y el desenlace. Considerando que el desenlace primario en estudio fue la muerte, es poco probable que se clasifique inapropiadamente la misma (desenlace duro). Sin embargo, la causa de muerte puede ser dependiente de la calidad de los datos de los registros de defunción o registros médicos. Los autores realizan un análisis de sensibilidad con el fin de evaluar si una posible mala clasificación afectó la estimación de riesgo. Con respecto a la exposición, la calidad de la clasificación depende de la base de datos, acerca de la cual no se brindan mayores detalles. Adicionalmente, se consideraba la dispensación mas no la adherencia a la terapia directamente.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Control de la confusión</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aun con una selección apropiada y garantizando la calidad de la información extraída, los estudios observacionales deben controlar la presencia de factores o variables que pueden estar relacionados con la exposición y con la ocurrencia del desenlace, afectando la estimación del riesgo. En epidemiología, este fenómeno se conoce como confusión y existen varios métodos para su abordaje y control (entre ellos, restricción, estratificación, emparejamiento, análisis multivariante, entre otros).</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como la indicación específica por la cual un paciente se asignó a un tratamiento específico (sesgo de indicación) puede desequilibrar los grupos de comparación, y a su vez esta puede introducir confusión a la estimación del efecto de la exposición en el desenlace (confusión por indicación), este estudio utiliza una técnica especial llamada puntaje de propensión <span class="elsevierStyleItalic">(propensity score)</span>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El puntaje de propensión es una técnica estadística en la cual se estima la probabilidad condicional que tiene un individuo particular de recibir un tratamiento (o exposición), dadas sus características (covariables) expresadas en un vector<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. De esta forma, al calcular la probabilidad individual de haber sido asignado a una exposición se pueden emparejar dichos puntajes entre los grupos de comparación y balancearlos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11-13</span></a>. Esta estrategia puede complementar el análisis de regresión, pero se utiliza principalmente para minimizar la confusión por indicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. El emparejamiento de los grupos resultante del proceso intenta simular la aleatorización realizada en un ensayo clínico en el contexto de un estudio observacional.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente, se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox, una técnica de análisis multivariante apropiada en desenlaces de tipo «tiempo hasta la ocurrencia de un evento»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Interpretación de los resultados</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como cualquier estudio observacional, no está exento de riesgo de sesgos; sin embargo, se denota un esfuerzo por controlarlos. Tras un análisis crítico de la calidad metodológica hay que resaltar que sus resultados tienen relevancia clínica. La prescripción de opioides de acción prolongada incrementa el riesgo de muerte por cualquier causa (no únicamente sobredosificaciones) y posiblemente por causas cardiovasculares. Este resultado nos muestra que los efectos adversos cardiovasculares, endocrinos, gastrointestinales y metabólicos de este tipo de medicamentos van más allá de nuestra comprensión actual.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento en la mortalidad fue importante entre el inicio y hasta los 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de tratamiento, lo cual enfatiza la necesidad de un control apropiado y seguimiento corto al inicio de la terapia.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos del uso de opioides potentes de acción prolongada han sido tema de gran importancia reciente y su relación riesgo-beneficio ha sido reevaluada. Esta preocupación y la evidencia reciente han influenciado las recomendaciones de actuales guías de práctica clínica para el uso de estos medicamentos en dolor no oncológico. La reciente guía de los <span class="elsevierStyleItalic">Centers for Disease Control and Prevention</span> (CDC) recomienda que siempre y cuando la intensidad del dolor y otras características lo permitan, ante el dolor crónico no oncológico debe preferirse la terapia no opioide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. De forma similar en recomendaciones relacionadas con dolor lumbar, dada su alta prevalencia poblacional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Colombia no es ajena a esta discusión, ni mucho menos al aumento en la prescripción de los opioides. Aproximadamente el 1,06% de la población ha consumido opioides alguna vez en su vida y una alta prevalencia de la población cursa con dolor crónico no oncológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de exclusión aplicados en este estudio pueden reducir la validez externa de sus resultados. Sin embargo, es altamente probable encontrar pacientes como los incluidos en la práctica clínica diaria de medicina del dolor, lo cual confiere valor a sus resultados.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, este hecho obliga al profesional a evaluar juiciosamente la relación riesgo-beneficio de esta terapia en dolor no oncológico y a vincular al paciente en la decisión de su inicio y/o su continuidad tras un corto periodo de prueba con evaluación del alcance de objetivos preestablecidos.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Financiamiento</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este artículo.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Objetivo del estudio" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Diseño del estudio" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Comentarios de los revisores" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Riesgos de sesgo" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Posibles sesgos de selección" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Posibles sesgos de información" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Control de la confusión" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Interpretación de los resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Financiamiento" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Referencias" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referencias" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prescription of long-acting opioids and mortality in patients with chronic noncancer pain" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "W. 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| 2024 Junio | 14 | 4 | 18 |
| 2024 Mayo | 27 | 7 | 34 |
| 2024 Abril | 23 | 7 | 30 |
| 2024 Marzo | 9 | 6 | 15 |
| 2024 Febrero | 15 | 12 | 27 |
| 2024 Enero | 10 | 4 | 14 |
| 2023 Diciembre | 29 | 11 | 40 |
| 2023 Noviembre | 34 | 6 | 40 |
| 2023 Octubre | 12 | 9 | 21 |
| 2023 Septiembre | 14 | 1 | 15 |
| 2023 Agosto | 21 | 6 | 27 |
| 2023 Julio | 11 | 7 | 18 |
| 2023 Junio | 22 | 4 | 26 |
| 2023 Mayo | 33 | 6 | 39 |
| 2023 Abril | 58 | 6 | 64 |
| 2023 Marzo | 43 | 8 | 51 |
| 2023 Febrero | 22 | 2 | 24 |
| 2023 Enero | 20 | 7 | 27 |
| 2022 Diciembre | 24 | 9 | 33 |
| 2022 Noviembre | 42 | 12 | 54 |
| 2022 Octubre | 52 | 7 | 59 |
| 2022 Septiembre | 39 | 8 | 47 |
| 2022 Agosto | 25 | 5 | 30 |
| 2022 Julio | 8 | 8 | 16 |
| 2022 Junio | 11 | 10 | 21 |
| 2022 Mayo | 15 | 9 | 24 |
| 2022 Abril | 13 | 10 | 23 |
| 2022 Marzo | 27 | 10 | 37 |
| 2022 Febrero | 13 | 3 | 16 |
| 2022 Enero | 13 | 3 | 16 |
| 2021 Diciembre | 14 | 8 | 22 |
| 2021 Noviembre | 10 | 8 | 18 |
| 2021 Octubre | 22 | 16 | 38 |
| 2021 Septiembre | 11 | 7 | 18 |
| 2021 Agosto | 11 | 6 | 17 |
| 2021 Julio | 14 | 10 | 24 |
| 2021 Junio | 9 | 6 | 15 |
| 2021 Mayo | 21 | 5 | 26 |
| 2021 Abril | 17 | 11 | 28 |
| 2021 Marzo | 18 | 5 | 23 |
| 2021 Febrero | 8 | 12 | 20 |
| 2021 Enero | 9 | 9 | 18 |
| 2020 Diciembre | 16 | 36 | 52 |
| 2020 Noviembre | 13 | 4 | 17 |
| 2020 Octubre | 4 | 3 | 7 |
| 2020 Septiembre | 7 | 7 | 14 |
| 2020 Agosto | 16 | 12 | 28 |
| 2020 Julio | 13 | 10 | 23 |
| 2020 Junio | 11 | 6 | 17 |
| 2020 Mayo | 15 | 4 | 19 |
| 2020 Abril | 8 | 1 | 9 |
| 2020 Marzo | 3 | 6 | 9 |
| 2020 Febrero | 11 | 1 | 12 |
| 2020 Enero | 8 | 1 | 9 |
| 2019 Diciembre | 6 | 5 | 11 |
| 2019 Noviembre | 8 | 1 | 9 |
| 2019 Octubre | 11 | 2 | 13 |
| 2019 Septiembre | 6 | 2 | 8 |
| 2019 Agosto | 7 | 0 | 7 |
| 2019 Julio | 3 | 10 | 13 |
| 2019 Junio | 3 | 8 | 11 |
| 2019 Mayo | 7 | 12 | 19 |
| 2018 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Julio | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Junio | 8 | 2 | 10 |
| 2018 Mayo | 1075 | 10 | 1085 |
| 2018 Abril | 128 | 11 | 139 |
| 2018 Marzo | 38 | 15 | 53 |
| 2018 Febrero | 37 | 10 | 47 |
| 2018 Enero | 39 | 8 | 47 |
| 2017 Diciembre | 20 | 9 | 29 |
| 2017 Noviembre | 42 | 7 | 49 |
| 2017 Octubre | 36 | 8 | 44 |
| 2017 Septiembre | 42 | 17 | 59 |
| 2017 Agosto | 28 | 9 | 37 |
| 2017 Julio | 41 | 12 | 53 |
| 2017 Junio | 46 | 13 | 59 |
| 2017 Mayo | 56 | 20 | 76 |
| 2017 Abril | 56 | 14 | 70 |
| 2017 Marzo | 38 | 23 | 61 |
| 2017 Febrero | 34 | 7 | 41 |
| 2017 Enero | 111 | 12 | 123 |
| 2016 Diciembre | 458 | 25 | 483 |
| 2016 Noviembre | 853 | 30 | 883 |
| 2016 Octubre | 154 | 52 | 206 |
| 2016 Septiembre | 14 | 17 | 31 |
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