Hepatotoxicidad inducida por clozapina: reporte de caso y revisión breve de la literatura

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Se reserva para este fin por su riesgo de agranulocitosis (recuento absoluto de neutrófilos <500/μl), que tiene una prevalencia de alrededor del 0,7%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">2</a>, esto condiciona su uso a monitorización con controles periódicos de citología sanguínea.En general, todos los antipsicóticos pueden elevar las enzimas hepáticas. Dentro del grupo de los antipsicóticos típicos, la clorpromazina está más asociada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">3</a>. En este caso, el tipo de lesión es colestásico (disminución del flujo biliar, que en este caso no implica algún tipo de obstrucción)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">4</a>. Dentro del grupo de los atípicos, la clozapina es el que más se relaciona con efectos hepatotóxicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">5</a>. Hasta un 60% de los pacientes tienen aumentos de las transaminasas hepáticas y un 15-30%, elevaciones de hasta 2-3 veces el valor normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">6</a>. Estas elevaciones son a menudo transitorias y asintomáticas, pero hay casos en los cuales la hepatotoxicidad inducida por clozapina puede ser grave, como se ha reportado en diferentes series de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">3</a>.A continuación se presenta el caso de una mujer con diagnóstico de esquizofrenia paranoide que ingresó a un servicio de urgencias por un cuadro de náuseas, vómitos e ictericia aparentemente desencadenados por la clozapina, y que acabó lamentablemente en desenlace fatal por un shock hipovolémico. Debido a los escasos registros en castellano sobre hepatotoxicidad por clozapina, se hace apropiado este reporte y revisión de la literatura.Presentación del casoSe trata de una mujer de 39 años, con diagnóstico de esquizofrenia paranoide desde 4 años antes y sin antecedentes psiquiátricos familiares ni consumo de drogas. Entre los antecedentes médicos de importancia, se encontraban una cirugía abdominal a los 8 años por un traumatismo hepático debido a un accidente de tránsito (se desconocen los hallazgos) y hepatitis A en la niñez. No hay registro de problemas hepáticos posteriores. Tampoco lo había de consumo adicional de alguna hierba o producto no farmacéutico. En su historia psicofarmacológica figuraban tratamientos previos con risperidona, decanoato de haloperidol, olanzapina y quetiapina. A pesar de tomar la medicación antipsicótica, sus síntomas psicóticos no habían evolucionado favorablemente, por lo cual su médico tratante decidió iniciar clozapina 200mg desde el primer día de tratamiento. La paciente presentó mejoría clínica de los síntomas positivos a las 4 semanas de tratamiento, pero sufría mareos de tipo ortostático. Dos meses antes de su ingreso (a las 8 semanas de tomar la clozapina) aparecieron náuseas de predominio matutino, pero había estabilidad clínica de los síntomas psicóticos, por lo cual decidieron disminuirle la dosis de clozapina a 150 mg/día. Un mes antes de su ingreso se presentaron además vómitos esporádicos. Por estas molestias acudió a un gastroenterólogo, y le realizaron una endoscopia digestiva alta que evidenció una gastritis crónica eritematosa moderada y reflujo biliar. La paciente suspendió la clozapina 8 días antes de su ingreso por las molestias. Por las náuseas y los vómitos persistentes, así como la ictericia, la paciente acudió a un servicio de urgencias de un hospital general. No se tiene información de cuándo se inició la ictericia. No había alteración de peso ni hiporexia.Al examen físico se encontró a la paciente con mucosas orales secas, con escleras, piel y mucosas ictéricas (++/+++) y dolor a la palpación a nivel de epigastrio y mesogastrio. No se evidenció aumento del tamaño hepático. La temperatura axilar era de 37,5°C.Sus exámenes de función hepática al ingreso fueron transaminasa glutámico oxalacética (GOT) 183 U/l, transaminasa glutámico pirúvica (GPT) 268 U/l, con bilirrubina total (BT) en 3,5mg/dl. Su hemograma completo mostró leucocitos en 7.970/μl, con eosinófilos en 40/μl (normal, 20-500/μl) y proteína C reactiva en 1,3 mg/dl.Los hallazgos de la ecografía abdominal al ingreso mostraron un hígado de contornos regulares, con una ecotextura parenquimal incrementada sin lesiones focales o difusas. Las vías biliares y el colédoco eran de calibre normal y sin litiasis vesicular. La ecografía renal fue normal. Sus pruebas serológicas para hepatitis B y C fueron negativas. Se le diagnosticó un síndrome emético y un síndrome ictérico hasta descartar una hepatotoxicidad inducida por clozapina, y se decidió su hospitalización. Se indicó colocación de sonda nasogástrica pero, a pesar de esta indicación, persistieron 13 días las náuseas y los vómitos, los cuales eran de contenido bilioso.A los 15 días del ingreso, se probó la tolerancia oral con una dieta líquida porque había estado 2 días sin vómitos, pero continuaban las náuseas, por lo que se volvió a colocar la sonda nasogástrica por reaparición de los vómitos. Otros exámenes realizados fueron: tirotropina, 1,36μIU/ml (normal, 0,3-4,5μIU/ml); T4 libre, 16,8 pg/ml (normal, 8,9-17,2 pg/ml); IgG, 1.236mg/dl (normal, 656-1.351mg/dl); ANA, 1/100 patrón DFS70 positivo. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra la evolución de la función hepática durante la hospitalización. Como se puede apreciar, la GOT y la GPT se encontraban 3 veces por encima del valor superior normal en la paciente al mes de hospitalización.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Otros exámenes solicitados fueron una tomografía computarizada abdominal al mes de hospitalizada, en la cual se encontró un hígado de situación, forma y tamaño dentro de lo normal, con disminución de la densidad en fase simple (sin contraste intravenoso) y con el contraste; no se localizaban lesiones focales ni dilatación de vías biliares, con un colédoco de calibre conservado. La vesícula biliar se describió como colapsada, con edema perivesicular y ausencia de litiasis. La conclusión fue una hepatopatía difusa leve y edema perivesicular. Por la sospecha de una obstrucción intestinal, le realizaron una radiografía de tránsito intestinal, que no se pudo concluir por los vómitos inducidos por la sustancia de contraste, y una endoscopia digestiva alta, que mostró a nivel del estómago un lago mucoso y bilioso en regular cantidad, el antro con una mucosa con moteado blanquecino, congestivo, sin erosiones y un píloro congestivo. Se concluyó: gastropatía congestiva antral y reflujo biliar.Desde el ingreso de la paciente, la intolerancia a la vía oral debido a las náuseas y vómitos y la ictericia persistieron hasta el día 42 de la hospitalización, cuando aparecieron vómitos porráceos. Se evidenció una glucosa en 45mg/dl y un tiempo de protrombina de 20 s. Un día después se complicó con encefalopatía y un cuadro de fallo multiorgánico refractario por una hemorragia digestiva alta. La causa no se pudo determinar por la evolución tórpida de la paciente, quien falleció 1 día después de instaurarse este cuadro.DiscusiónLa hepatotoxicidad por medicamentos se refiere a cualquier daño en la función del hígado por la ingesta de medicamentos, hierbas o suplementos dietéticos y abarca desde elevaciones asintomáticas de enzimas hepáticas hasta la insuficiencia hepática aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">7</a>. La hepatotoxicidad por medicamentos se puede clasificar de la siguiente manera: directa, idiosincrásica e indirecta.El mecanismo directo, o intrínseco, se sabe que está relacionado con la acumulación del fármaco tras su ingestión, así como el daño directo de sus metabolitos en el hígado. Depende de la dosis, es predecible y el periodo de latencia es corto (1-5 días) después de dosis terapéuticas altas o dosis supraterapéuticas, como puede ser en el caso de una sobredosis intencional o accidental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">8</a>.El mecanismo idiosincrásico es el más común y hace referencia a la singularidad del individuo, que no depende de la dosis ni es predecible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">9</a>. Este tipo de hepatotoxicidad es consecuencia de un daño hepático mediado por el sistema inmunitario o un daño celular directo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">10,11</a>. La hepatotoxicidad por este mecanismo se inicia con la exposición del hepatocito a alguna forma de estrés, aunque hay también otros factores que sensibilizan a esta célula y amplifican el daño celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">12</a>. Intervienen mecanismos protectores, como el glutatión, que tiene la función de eliminar especies reactivas de oxígeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">13</a> y la activación de genes antioxidativos y sus proteínas mediada por la vía protectora del factor nuclear eritroide 2-relacionado con el factor 2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2 [Nrf2])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">14</a>. Un deterioro de estos mecanismos protectores puede llevar al daño en el hepatocito (disfunción proteica, alteración en la regulación de los transportadores de fármacos, toxicidad mitocondrial y daño lisosomal). La formación de los metabolitos reactivos del medicamento y la unión covalente pueden llevar a la activación inmunitaria de las células T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">15</a>.En el mecanismo idiosincrásico puede suceder un síndrome de hipersensibilidad, caracterizado por la eclosión de sarpullido, eosinofilia y aparición de autoanticuerpos, y se manifiesta tras un periodo de latencia corto (1 a 6 semanas). Aunque este mecanismo está poco claro, se postula que la reacción de hipersensibilidad es de tipo I por el aumento en algunos casos de la inmunoglobulina E, angioedema y rash cutáneo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">16,17</a>. Otra hipótesis es la estimulación de los linfocitos T, con un posterior incremento de la interleucina 5, que promueve la producción de eosinófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">18</a>.Sobre la base de los hallazgos de laboratorio, el mecanismo idiosincrásico se puede clasificar en hepatocelular, colestásico y mixto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">19,20</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Patrón hepatocelular: GPT ≥ 3 veces el valor superior normal y una razón GPT/fosfatasa alcalina (FA)≥5 veces. Es la manifestación más común del daño hepático idiosincrásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">21</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Patrón colestásico: FA≥2 veces el valor superior normal y una razón GPT/FA≤2 veces. Este patrón está relacionado con el daño en la secreción biliar, como el producido por la clorpromazina, que genera colestasis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">3,22</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•Patrón mixto: TGP≥3 veces el valor superior normal, FA≥2 veces el valor superior normal y una razón GPT/FA <5 y> 2 veces.</li></ul>El tercer mecanismo que se describe es el daño hepático indirecto a través del aumento del riesgo del síndrome metabólico, que a su vez incrementa el riesgo de enfermedad de hígado graso no alcohólico, que se caracteriza por la acumulación hepática de triglicéridos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">23</a>. Los antipsicóticos, sobre todo los atípicos, se asocian con ganancia de peso, hiperfagia, hiperglucemia, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2 y dislipemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">24</a>.De los antipsicóticos atípicos, la clozapina es el más asociado con anomalías de la función hepática, habitualmente elevación de las transaminasas, que apunta a un daño hepático con patrón hepatocelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">5</a>. Es importante señalar que, además de la clozapina, otro de los antipsicóticos más hepatotóxicos es la clorpromazina, mientras que los menos hepatotóxicos son aripiprazol y ziprasidona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">3,5,25</a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se resumen los principales antipsicóticos y su clasificación de hepatotoxicidad.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Las elevaciones de las pruebas de función hepática con clozapina dependen de la dosis y suele darse con 200-400mg/día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">27</a>. La elevación de las enzimas hepáticas en rangos clínicamente significativos aparece a las 5-8 semanas de iniciarse la clozapina, con una media de tiempo de 34,2 días<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">28,29</a>. Las elevaciones de las transaminasas se normalizan espontáneamente sin reducir la dosis de la clozapina en cerca de la mitad de los pacientes, aproximadamente a las 9 semanas. Al reducir o suspender la clozapina, las enzimas hepáticas retornan a su valor normal en 4-6 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">27,29,30</a>.Si bien no hay una escala específica para valorar la gravedad del daño hepático producido por la clozapina, en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> puede apreciarse la severidad de la injuria hepática inducida por medicamentos en general.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Con respecto a la dosificación de la clozapina, la literatura recomienda iniciar con 12,5mg/día, con incrementos graduales de 25-50mg/día hasta llegar a 300mg/día a las 2-3 semanas, para disminuir los efectos adversos peligrosos como la hipotensión ortostática, las convulsiones, la miocarditis y el síndrome neuroléptico maligno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">32,33</a>.Las guías clínicas no son específicas respecto a monitorizar las enzimas hepáticas. La Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">33</a> recomienda hacer una prueba de función hepática basal y otra a los 4-6 meses de tratamiento con clozapina.Asimismo, si se está frente a síntomas clínicos como malestar general, fiebre, dolor abdominal, náuseas, vómitos, sarpullido, orina oscura o ictericia, se debe determinar las enzimas hepáticas y suspender la clozapina si los valores de GPT, GOT y GGT están por encima de 3 veces el valor normal o la FA o la bilirrubina total son> 2 veces el valor normal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">5,34-36</a>. Se ha descrito insuficiencia hepática aguda fulminante, la cual por fortuna es extremadamente rara, con solo 2 casos (0,001%) publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">37,38</a>.En cuanto a nuestro caso, el diagnóstico de hepatotoxicidad inducida por clozapina se basó en la historia clínica de la paciente y la exclusión de otras posibles causas. Si bien la paciente tenía un test de ANA positivo, el patrón señalado DFS70 (moteado denso y fino, peso molecular de 70 kDa) se encuentra en individuos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">39</a>.La paciente ingresó con valores de GPT 6 veces el límite superior, GOT 5 veces el límite superior y bilirrubina total en la banda de ictericia, sin evidencia de obstrucción por cálculos. Esto se considera daño hepático grave. La presentación fue hepatocelular por el marcado incremento de la GPT, los hallazgos ecográficos y los posteriores controles de FA, que no mostró valores> 2 veces el valor superior normal. A pesar de la suspensión de la clozapina, no se normalizaron las enzimas hepáticas ni hubo mejoría clínica. Las pruebas de función hepática debieron normalizarse al mes de suspenderse la clozapina. La hipótesis al respecto es que el antecedente de traumatismo abdominal de la niñez y la dosis inicial de clozapina 200mg/día sin titulación previa estarían relacionados con la hepatotoxicidad. Si bien la paciente cursó con uno de los efectos adversos gastrointestinales más frecuentes de la clozapina -las náuseas desde el primer mes de tratamiento, la persistencia de estas y la aparición de vómitos deberían poner en alerta y motivar la inmediata determinación de las enzimas hepáticas.ConclusionesEl caso reportado corresponde a un cuadro de hepatotoxicidad inducida por la clozapina. Se llega a esta conclusión por la presentación de los síntomas, la exclusión de otras posibles causas, el examen físico y los hallazgos de laboratorio. Según la literatura revisada, este es el tercer caso con desenlace fatal. Luego de haber revisado la bibliografía, se recomienda:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•La medición del perfil hepático debe tenerse en consideración antes de iniciar la clozapina. El siguiente control debe ser a los 4-6 meses de tratamiento.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•Si el paciente presenta síntomas clínicos con la clozapina, como ictericia, fiebre, sarpullido, malestar, náuseas y vómitos, se debe medir el perfil hepático para valorar la elevación de las enzimas hepáticas. Si fueran> 3 veces el valor normal, se debe suspender la clozapina. En caso contrario, se puede continuar con la dosis de clozapina y hacer valoraciones continuas del perfil hepático.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•Se recomienda una dosificación progresiva de la clozapina, iniciando con 12,5 mg/día. Se debe incrementar 25-50mg/día hasta llegar a 300 mg/día a las 2-3 semanas.</li></ul>Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1900949" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Presentación del caso" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Revisión de la literatura" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1644010" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1900950" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Case presentation" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0045" "titulo" => "Literature review" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0050" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1644009" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Presentación del caso" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-07-16" "fechaAceptado" => "2021-04-21" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1644010" "palabras" => array:3 [ 0 => "Enfermedad hepática inducida por medicamento" 1 => "Antipsicóticos" 2 => "Evento adverso" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1644009" "palabras" => array:3 [ 0 => "Drug-induced liver disease" 1 => "Antipsychotic agents" 2 => "Adverse event" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónLos antipsicóticos son medicamentos que pueden producir elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas. La clozapina es un antipsicótico atípico usado en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria a los antipsicóticos convencionales y existe evidencia que puede producir elevaciones de las transaminasas hepáticas, expresión de daño hepático con patrón hepatocelular. MétodosReporte de caso y revisión no sistemática de la literatura relevante. Presentación del casoUna mujer de 39 años con diagnóstico de esquizofrenia paranoide acudió a un servicio de urgencias de un hospital general por náuseas, vómitos e ictericia que apareció tras el inicio de clozapina. No hubo mejoría clínica de la paciente durante la hospitalización, que falleció a los 44 días de su ingreso. Revisión de la literaturaLa clozapina puede elevar las cifras de función hepática de manera transitoria y asintomática. Hay criterios clínicos para recomendar la suspensión de este antipsicótico. ConclusionesEste caso es el tercero en la literatura que registra un desenlace fatal tras un cuadro de hepatotoxicidad inducido por clozapina." "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Presentación del caso" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Revisión de la literatura" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionAntipsychotics are drugs that can produce transient elevations of hepatic enzymes. Clozapine is an atypical antipsychotic used in treatment-resistant schizophrenia and there is evidence that it can produce elevations of hepatic transaminases, expression of liver damage in a hepatocellular pattern. MethodsCase report and non-systematic review of the relevant literature. Case presentationA 39-year-old woman with a diagnosis of paranoid schizophrenia attended the emergency department of a general hospital for nausea, vomiting and jaundice that appeared after the initiation of clozapine. There was no clinical improvement during hospitalisation, and death occurred after 44 days. Literature reviewClozapine can increase the liver enzyme levels transiently and asymptomatically; however, there are clinical criteria that recommend the withdrawal of the antipsychotic. ConclusionsThis is the third case reported in the literature of a fatal outcome of clozapine-induced hepatotoxicity." "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Case presentation" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0045" "titulo" => "Literature review" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0050" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">13-6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">14-6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">17-6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">26-6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">9-7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">12-7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">18-7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">25-7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Leucocitos (normal, 4.000-10.000/μl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,97 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,73 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GOT (normal, 5-35 U/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">183 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">162 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">116 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GPT (normal, 5-45 U/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">268 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">255 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">251 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">152 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GGT (normal, 5-49 U/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">97 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">122 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">129 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bilirrubina total (normal, 0,2-1,2 mg/dl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fosfatasa alcalina (normal, 30-120 U/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">216,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">224 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">199 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína C reactiva (normal, 0-0,7 mg/dl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,49 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plaquetas (normal, 150-400 × 109/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">301 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">175 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">225 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">235 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3176054.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de los exámenes de laboratorio" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "A: el medicamento causa daño hepático directo o idiosincrásico clínicamente aparente. Se han descrito más de 50 casos.B: es muy probable que el medicamento cause daño hepático idiosincrásico clínicamente aparente. Se han descrito entre 12 y 50 casos.C: es probable que el medicamento cause daño hepático idiosincrásico. Se han descrito menos de 12 casos.D: es una causa infrecuente de daño hepático. Se han descrito menos de 3 casos.E: no hay evidencia de que el medicamento haya causado daño hepático. Puede haber reportes de caso únicos, pero en gran medida no son convincentes.E*: no se ha probado que el medicamento cause daño hepático.X: se desconoce que el medicamento haya producido daño hepático. Se aplica a medicamentos recientemente introducidos o muy poco empleados en medicina clínica.Modificado de Chalasani et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">20</a> y Björnsson et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">26</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Antipsicóticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Número de casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Daño fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Categoría \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Típicos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clorpromazina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">> 100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Haloperidol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Atípicos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clozapina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Olanzapina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quetiapina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Risperidona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ziprasidona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aripiprazol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3176052.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Antipsicóticos y hepatotoxicidad" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Tomado de Yu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">31</a>." 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Puede haber ascitis y disfunción de otros órganos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado 5: letal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muerte debida a daño hepático inducido por fármacos o necesidad de trasplante hepático para la supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3176053.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Gravedad del daño hepático producido por medicamentos" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:39 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy of clozapine in the treatment of atypical antipsychotic refractory schizophrenia: A pilot study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "R. 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Estadísticas

Reporte de caso

Hepatoxicity Induced by Clozapine: Case Report and Brief Review

Joshep Revilla-Zúñigaa,b,

Autor para correspondencia

joshep.revilla.z@upch.pe

Autor para correspondencia.

, Joise Cornejo-Del Carpioc, Lizardo Cruzadoa,b

a Instituto Nacional de Salud Mental Honorio Delgado-Hideyo Noguchi, Lima, Perú

b Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clozapina es un antipsic&#243;tico at&#237;pico utilizado preferentemente en la esquizofrenia refractaria al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se reserva para este fin por su riesgo de agranulocitosis &#40;recuento absoluto de neutr&#243;filos &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500&#47;&#956;l&#41;&#44; que tiene una prevalencia de alrededor del 0&#44;7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; esto condiciona su uso a monitorizaci&#243;n con controles peri&#243;dicos de citolog&#237;a sangu&#237;nea&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; todos los antipsic&#243;ticos pueden elevar las enzimas hep&#225;ticas&#46; Dentro del grupo de los antipsic&#243;ticos t&#237;picos&#44; la clorpromazina est&#225; m&#225;s asociada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En este caso&#44; el tipo de lesi&#243;n es colest&#225;sico &#40;disminuci&#243;n del flujo biliar&#44; que en este caso no implica alg&#250;n tipo de obstrucci&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Dentro del grupo de los at&#237;picos&#44; la clozapina es el que m&#225;s se relaciona con efectos hepatot&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Hasta un 60&#37; de los pacientes tienen aumentos de las transaminasas hep&#225;ticas y un 15-30&#37;&#44; elevaciones de hasta 2-3 veces el valor normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Estas elevaciones son a menudo transitorias y asintom&#225;ticas&#44; pero hay casos en los cuales la hepatotoxicidad inducida por clozapina puede ser grave&#44; como se ha reportado en diferentes series de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se presenta el caso de una mujer con diagn&#243;stico de esquizofrenia paranoide que ingres&#243; a un servicio de urgencias por un cuadro de n&#225;useas&#44; v&#243;mitos e ictericia aparentemente desencadenados por la clozapina&#44; y que acab&#243; lamentablemente en desenlace fatal por un <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> hipovol&#233;mico&#46; Debido a los escasos registros en castellano sobre hepatotoxicidad por clozapina&#44; se hace apropiado este reporte y revisi&#243;n de la literatura&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Presentaci&#243;n del caso</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una mujer de 39 a&#241;os&#44; con diagn&#243;stico de esquizofrenia paranoide desde 4 a&#241;os antes y sin antecedentes psiqui&#225;tricos familiares ni consumo de drogas&#46; Entre los antecedentes m&#233;dicos de importancia&#44; se encontraban una cirug&#237;a abdominal a los 8 a&#241;os por un traumatismo hep&#225;tico debido a un accidente de tr&#225;nsito &#40;se desconocen los hallazgos&#41; y hepatitis A en la ni&#241;ez&#46; No hay registro de problemas hep&#225;ticos posteriores&#46; Tampoco lo hab&#237;a de consumo adicional de alguna hierba o producto no farmac&#233;utico&#46; En su historia psicofarmacol&#243;gica figuraban tratamientos previos con risperidona&#44; decanoato de haloperidol&#44; olanzapina y quetiapina&#46; A pesar de tomar la medicaci&#243;n antipsic&#243;tica&#44; sus s&#237;ntomas psic&#243;ticos no hab&#237;an evolucionado favorablemente&#44; por lo cual su m&#233;dico tratante decidi&#243; iniciar clozapina 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg desde el primer d&#237;a de tratamiento&#46; La paciente present&#243; mejor&#237;a cl&#237;nica de los s&#237;ntomas positivos a las 4 semanas de tratamiento&#44; pero sufr&#237;a mareos de tipo ortost&#225;tico&#46; Dos meses antes de su ingreso &#40;a las 8 semanas de tomar la clozapina&#41; aparecieron n&#225;useas de predominio matutino&#44; pero hab&#237;a estabilidad cl&#237;nica de los s&#237;ntomas psic&#243;ticos&#44; por lo cual decidieron disminuirle la dosis de clozapina a 150 mg&#47;d&#237;a&#46; Un mes antes de su ingreso se presentaron adem&#225;s v&#243;mitos espor&#225;dicos&#46; Por estas molestias acudi&#243; a un gastroenter&#243;logo&#44; y le realizaron una endoscopia digestiva alta que evidenci&#243; una gastritis cr&#243;nica eritematosa moderada y reflujo biliar&#46; La paciente suspendi&#243; la clozapina 8 d&#237;as antes de su ingreso por las molestias&#46; Por las n&#225;useas y los v&#243;mitos persistentes&#44; as&#237; como la ictericia&#44; la paciente acudi&#243; a un servicio de urgencias de un hospital general&#46; No se tiene informaci&#243;n de cu&#225;ndo se inici&#243; la ictericia&#46; No hab&#237;a alteraci&#243;n de peso ni hiporexia&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al examen f&#237;sico se encontr&#243; a la paciente con mucosas orales secas&#44; con escleras&#44; piel y mucosas ict&#233;ricas &#40;&#43;&#43;&#47;&#43;&#43;&#43;&#41; y dolor a la palpaci&#243;n a nivel de epigastrio y mesogastrio&#46; No se evidenci&#243; aumento del tama&#241;o hep&#225;tico&#46; La temperatura axilar era de 37&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;<span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sus ex&#225;menes de funci&#243;n hep&#225;tica al ingreso fueron transaminasa glut&#225;mico oxalac&#233;tica &#40;GOT&#41; 183 U&#47;l&#44; transaminasa glut&#225;mico pir&#250;vica &#40;GPT&#41; 268 U&#47;l&#44; con bilirrubina total &#40;BT&#41; en 3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#46; Su hemograma completo mostr&#243; leucocitos en 7&#46;970&#47;&#956;l&#44; con eosin&#243;filos en 40&#47;&#956;l &#40;normal&#44; 20-500&#47;&#956;l&#41; y prote&#237;na C reactiva en 1&#44;3 mg&#47;dl&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos de la ecograf&#237;a abdominal al ingreso mostraron un h&#237;gado de contornos regulares&#44; con una ecotextura parenquimal incrementada sin lesiones focales o difusas&#46; Las v&#237;as biliares y el col&#233;doco eran de calibre normal y sin litiasis vesicular&#46; La ecograf&#237;a renal fue normal&#46; Sus pruebas serol&#243;gicas para hepatitis B y C fueron negativas&#46; Se le diagnostic&#243; un s&#237;ndrome em&#233;tico y un s&#237;ndrome ict&#233;rico hasta descartar una hepatotoxicidad inducida por clozapina&#44; y se decidi&#243; su hospitalizaci&#243;n&#46; Se indic&#243; colocaci&#243;n de sonda nasog&#225;strica pero&#44; a pesar de esta indicaci&#243;n&#44; persistieron 13 d&#237;as las n&#225;useas y los v&#243;mitos&#44; los cuales eran de contenido bilioso&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 15 d&#237;as del ingreso&#44; se prob&#243; la tolerancia oral con una dieta l&#237;quida porque hab&#237;a estado 2 d&#237;as sin v&#243;mitos&#44; pero continuaban las n&#225;useas&#44; por lo que se volvi&#243; a colocar la sonda nasog&#225;strica por reaparici&#243;n de los v&#243;mitos&#46; Otros ex&#225;menes realizados fueron&#58; tirotropina&#44; 1&#44;36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;IU&#47;ml &#40;normal&#44; 0&#44;3-4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;IU&#47;ml&#41;&#59; T4 libre&#44; 16&#44;8 pg&#47;ml &#40;normal&#44; 8&#44;9-17&#44;2 pg&#47;ml&#41;&#59; IgG&#44; 1&#46;236<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl &#40;normal&#44; 656-1&#46;351<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#59; ANA&#44; 1&#47;100 patr&#243;n DFS70 positivo&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra la evoluci&#243;n de la funci&#243;n hep&#225;tica durante la hospitalizaci&#243;n&#46; Como se puede apreciar&#44; la GOT y la GPT se encontraban 3 veces por encima del valor superior normal en la paciente al mes de hospitalizaci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros ex&#225;menes solicitados fueron una tomograf&#237;a computarizada abdominal al mes de hospitalizada&#44; en la cual se encontr&#243; un h&#237;gado de situaci&#243;n&#44; forma y tama&#241;o dentro de lo normal&#44; con disminuci&#243;n de la densidad en fase simple &#40;sin contraste intravenoso&#41; y con el contraste&#59; no se localizaban lesiones focales ni dilataci&#243;n de v&#237;as biliares&#44; con un col&#233;doco de calibre conservado&#46; La ves&#237;cula biliar se describi&#243; como colapsada&#44; con edema perivesicular y ausencia de litiasis&#46; La conclusi&#243;n fue una hepatopat&#237;a difusa leve y edema perivesicular&#46; Por la sospecha de una obstrucci&#243;n intestinal&#44; le realizaron una radiograf&#237;a de tr&#225;nsito intestinal&#44; que no se pudo concluir por los v&#243;mitos inducidos por la sustancia de contraste&#44; y una endoscopia digestiva alta&#44; que mostr&#243; a nivel del est&#243;mago un lago mucoso y bilioso en regular cantidad&#44; el antro con una mucosa con moteado blanquecino&#44; congestivo&#44; sin erosiones y un p&#237;loro congestivo&#46; Se concluy&#243;&#58; gastropat&#237;a congestiva antral y reflujo biliar&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el ingreso de la paciente&#44; la intolerancia a la v&#237;a oral debido a las n&#225;useas y v&#243;mitos y la ictericia persistieron hasta el d&#237;a 42 de la hospitalizaci&#243;n&#44; cuando aparecieron v&#243;mitos porr&#225;ceos&#46; Se evidenci&#243; una glucosa en 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl y un tiempo de protrombina de 20 s&#46; Un d&#237;a despu&#233;s se complic&#243; con encefalopat&#237;a y un cuadro de fallo multiorg&#225;nico refractario por una hemorragia digestiva alta&#46; La causa no se pudo determinar por la evoluci&#243;n t&#243;rpida de la paciente&#44; quien falleci&#243; 1 d&#237;a despu&#233;s de instaurarse este cuadro&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Discusi&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepatotoxicidad por medicamentos se refiere a cualquier da&#241;o en la funci&#243;n del h&#237;gado por la ingesta de medicamentos&#44; hierbas o suplementos diet&#233;ticos y abarca desde elevaciones asintom&#225;ticas de enzimas hep&#225;ticas hasta la insuficiencia hep&#225;tica aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La hepatotoxicidad por medicamentos se puede clasificar de la siguiente manera&#58; directa&#44; idiosincr&#225;sica e indirecta&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo directo&#44; o intr&#237;nseco&#44; se sabe que est&#225; relacionado con la acumulaci&#243;n del f&#225;rmaco tras su ingesti&#243;n&#44; as&#237; como el da&#241;o directo de sus metabolitos en el h&#237;gado&#46; Depende de la dosis&#44; es predecible y el periodo de latencia es corto &#40;1-5 d&#237;as&#41; despu&#233;s de dosis terap&#233;uticas altas o dosis supraterap&#233;uticas&#44; como puede ser en el caso de una sobredosis intencional o accidental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo idiosincr&#225;sico es el m&#225;s com&#250;n y hace referencia a la singularidad del individuo&#44; que no depende de la dosis ni es predecible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Este tipo de hepatotoxicidad es consecuencia de un da&#241;o hep&#225;tico mediado por el sistema inmunitario o un da&#241;o celular directo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; La hepatotoxicidad por este mecanismo se inicia con la exposici&#243;n del hepatocito a alguna forma de estr&#233;s&#44; aunque hay tambi&#233;n otros factores que sensibilizan a esta c&#233;lula y amplifican el da&#241;o celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Intervienen mecanismos protectores&#44; como el glutati&#243;n&#44; que tiene la funci&#243;n de eliminar especies reactivas de ox&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y la activaci&#243;n de genes antioxidativos y sus prote&#237;nas mediada por la v&#237;a protectora del factor nuclear eritroide 2-relacionado con el factor 2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">nuclear factor erythroid 2-related factor 2</span> &#91;Nrf2&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Un deterioro de estos mecanismos protectores puede llevar al da&#241;o en el hepatocito &#40;disfunci&#243;n proteica&#44; alteraci&#243;n en la regulaci&#243;n de los transportadores de f&#225;rmacos&#44; toxicidad mitocondrial y da&#241;o lisosomal&#41;&#46; La formaci&#243;n de los metabolitos reactivos del medicamento y la uni&#243;n covalente pueden llevar a la activaci&#243;n inmunitaria de las c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el mecanismo idiosincr&#225;sico puede suceder un s&#237;ndrome de hipersensibilidad&#44; caracterizado por la eclosi&#243;n de sarpullido&#44; eosinofilia y aparici&#243;n de autoanticuerpos&#44; y se manifiesta tras un periodo de latencia corto &#40;1 a 6 semanas&#41;&#46; Aunque este mecanismo est&#225; poco claro&#44; se postula que la reacci&#243;n de hipersensibilidad es de tipo I por el aumento en algunos casos de la inmunoglobulina E&#44; angioedema y <span class="elsevierStyleItalic">rash</span> cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Otra hip&#243;tesis es la estimulaci&#243;n de los linfocitos T&#44; con un posterior incremento de la interleucina 5&#44; que promueve la producci&#243;n de eosin&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre la base de los hallazgos de laboratorio&#44; el mecanismo idiosincr&#225;sico se puede clasificar en hepatocelular&#44; colest&#225;sico y mixto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Patr&#243;n hepatocelular&#58; GPT &#8805; 3 veces el valor superior normal y una raz&#243;n GPT&#47;fosfatasa alcalina &#40;FA&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 veces&#46; Es la manifestaci&#243;n m&#225;s com&#250;n del da&#241;o hep&#225;tico idiosincr&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Patr&#243;n colest&#225;sico&#58; FA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 veces el valor superior normal y una raz&#243;n GPT&#47;FA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 veces&#46; Este patr&#243;n est&#225; relacionado con el da&#241;o en la secreci&#243;n biliar&#44; como el producido por la clorpromazina&#44; que genera colestasis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;22</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Patr&#243;n mixto&#58; TGP<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 veces el valor superior normal&#44; FA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 veces el valor superior normal y una raz&#243;n GPT&#47;FA &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 2 veces&#46;</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tercer mecanismo que se describe es el da&#241;o hep&#225;tico indirecto a trav&#233;s del aumento del riesgo del s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; que a su vez incrementa el riesgo de enfermedad de h&#237;gado graso no alcoh&#243;lico&#44; que se caracteriza por la acumulaci&#243;n hep&#225;tica de triglic&#233;ridos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Los antipsic&#243;ticos&#44; sobre todo los at&#237;picos&#44; se asocian con ganancia de peso&#44; hiperfagia&#44; hiperglucemia&#44; resistencia a la insulina&#44; diabetes mellitus tipo 2 y dislipemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los antipsic&#243;ticos at&#237;picos&#44; la clozapina es el m&#225;s asociado con anomal&#237;as de la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; habitualmente elevaci&#243;n de las transaminasas&#44; que apunta a un da&#241;o hep&#225;tico con patr&#243;n hepatocelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Es importante se&#241;alar que&#44; adem&#225;s de la clozapina&#44; otro de los antipsic&#243;ticos m&#225;s hepatot&#243;xicos es la clorpromazina&#44; mientras que los menos hepatot&#243;xicos son aripiprazol y ziprasidona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5&#44;25</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se resumen los principales antipsic&#243;ticos y su clasificaci&#243;n de hepatotoxicidad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las elevaciones de las pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica con clozapina dependen de la dosis y suele darse con 200-400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La elevaci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas en rangos cl&#237;nicamente significativos aparece a las 5-8 semanas de iniciarse la clozapina&#44; con una media de tiempo de 34&#44;2 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Las elevaciones de las transaminasas se normalizan espont&#225;neamente sin reducir la dosis de la clozapina en cerca de la mitad de los pacientes&#44; aproximadamente a las 9 semanas&#46; Al reducir o suspender la clozapina&#44; las enzimas hep&#225;ticas retornan a su valor normal en 4-6 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;29&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien no hay una escala espec&#237;fica para valorar la gravedad del da&#241;o hep&#225;tico producido por la clozapina&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> puede apreciarse la severidad de la injuria hep&#225;tica inducida por medicamentos en general&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la dosificaci&#243;n de la clozapina&#44; la literatura recomienda iniciar con 12&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; con incrementos graduales de 25-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a hasta llegar a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a a las 2-3 semanas&#44; para disminuir los efectos adversos peligrosos como la hipotensi&#243;n ortost&#225;tica&#44; las convulsiones&#44; la miocarditis y el s&#237;ndrome neurol&#233;ptico maligno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as cl&#237;nicas no son espec&#237;ficas respecto a monitorizar las enzimas hep&#225;ticas&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> recomienda hacer una prueba de funci&#243;n hep&#225;tica basal y otra a los 4-6 meses de tratamiento con clozapina&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; si se est&#225; frente a s&#237;ntomas cl&#237;nicos como malestar general&#44; fiebre&#44; dolor abdominal&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; sarpullido&#44; orina oscura o ictericia&#44; se debe determinar las enzimas hep&#225;ticas y suspender la clozapina si los valores de GPT&#44; GOT y GGT est&#225;n por encima de 3 veces el valor normal o la FA o la bilirrubina total son<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 2 veces el valor normal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34-36</span></a>&#46; Se ha descrito insuficiencia hep&#225;tica aguda fulminante&#44; la cual por fortuna es extremadamente rara&#44; con solo 2 casos &#40;0&#44;001&#37;&#41; publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a nuestro caso&#44; el diagn&#243;stico de hepatotoxicidad inducida por clozapina se bas&#243; en la historia cl&#237;nica de la paciente y la exclusi&#243;n de otras posibles causas&#46; Si bien la paciente ten&#237;a un test de ANA positivo&#44; el patr&#243;n se&#241;alado DFS70 &#40;moteado denso y fino&#44; peso molecular de 70 kDa&#41; se encuentra en individuos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La paciente ingres&#243; con valores de GPT 6 veces el l&#237;mite superior&#44; GOT 5 veces el l&#237;mite superior y bilirrubina total en la banda de ictericia&#44; sin evidencia de obstrucci&#243;n por c&#225;lculos&#46; Esto se considera da&#241;o hep&#225;tico grave&#46; La presentaci&#243;n fue hepatocelular por el marcado incremento de la GPT&#44; los hallazgos ecogr&#225;ficos y los posteriores controles de FA&#44; que no mostr&#243; valores<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 2 veces el valor superior normal&#46; A pesar de la suspensi&#243;n de la clozapina&#44; no se normalizaron las enzimas hep&#225;ticas ni hubo mejor&#237;a cl&#237;nica&#46; Las pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica debieron normalizarse al mes de suspenderse la clozapina&#46; La hip&#243;tesis al respecto es que el antecedente de traumatismo abdominal de la ni&#241;ez y la dosis inicial de clozapina 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a sin titulaci&#243;n previa estar&#237;an relacionados con la hepatotoxicidad&#46; Si bien la paciente curs&#243; con uno de los efectos adversos gastrointestinales m&#225;s frecuentes de la clozapina -las n&#225;useas desde el primer mes de tratamiento&#44; la persistencia de estas y la aparici&#243;n de v&#243;mitos deber&#237;an poner en alerta y motivar la inmediata determinaci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusiones</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso reportado corresponde a un cuadro de hepatotoxicidad inducida por la clozapina&#46; Se llega a esta conclusi&#243;n por la presentaci&#243;n de los s&#237;ntomas&#44; la exclusi&#243;n de otras posibles causas&#44; el examen f&#237;sico y los hallazgos de laboratorio&#46; Seg&#250;n la literatura revisada&#44; este es el tercer caso con desenlace fatal&#46; Luego de haber revisado la bibliograf&#237;a&#44; se recomienda&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medici&#243;n del perfil hep&#225;tico debe tenerse en consideraci&#243;n antes de iniciar la clozapina&#46; El siguiente control debe ser a los 4-6 meses de tratamiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el paciente presenta s&#237;ntomas cl&#237;nicos con la clozapina&#44; como ictericia&#44; fiebre&#44; sarpullido&#44; malestar&#44; n&#225;useas y v&#243;mitos&#44; se debe medir el perfil hep&#225;tico para valorar la elevaci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas&#46; Si fueran<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 3 veces el valor normal&#44; se debe suspender la clozapina&#46; En caso contrario&#44; se puede continuar con la dosis de clozapina y hacer valoraciones continuas del perfil hep&#225;tico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda una dosificaci&#243;n progresiva de la clozapina&#44; iniciando con 12&#44;5 mg&#47;d&#237;a&#46; Se debe incrementar 25-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a hasta llegar a 300 mg&#47;d&#237;a a las 2-3 semanas&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">14-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">17-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">26-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">9-7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">12-7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">18-7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">25-7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leucocitos &#40;normal&#44; 4&#46;000-10&#46;000&#47;&#956;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#44;97&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GOT &#40;normal&#44; 5-35 U&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">183&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">162&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">116&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GPT &#40;normal&#44; 5-45 U&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">268&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">255&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">251&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">152&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GGT &#40;normal&#44; 5-49 U&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">122&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">129&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bilirrubina total &#40;normal&#44; 0&#44;2-1&#44;2 mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fosfatasa alcalina &#40;normal&#44; 30-120 U&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prote&#237;na C reactiva &#40;normal&#44; 0-0&#44;7 mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Plaquetas &#40;normal&#44; 150-400 &#215; 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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          "leyenda" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A&#58; el medicamento causa da&#241;o hep&#225;tico directo o idiosincr&#225;sico cl&#237;nicamente aparente&#46; Se han descrito m&#225;s de 50 casos&#46;</p><p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">B&#58; es muy probable que el medicamento cause da&#241;o hep&#225;tico idiosincr&#225;sico cl&#237;nicamente aparente&#46; Se han descrito entre 12 y 50 casos&#46;</p><p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">C&#58; es probable que el medicamento cause da&#241;o hep&#225;tico idiosincr&#225;sico&#46; Se han descrito menos de 12 casos&#46;</p><p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">D&#58; es una causa infrecuente de da&#241;o hep&#225;tico&#46; Se han descrito menos de 3 casos&#46;</p><p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">E&#58; no hay evidencia de que el medicamento haya causado da&#241;o hep&#225;tico&#46; Puede haber reportes de caso &#250;nicos&#44; pero en gran medida no son convincentes&#46;</p><p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">E&#42;&#58; no se ha probado que el medicamento cause da&#241;o hep&#225;tico&#46;</p><p id="spar0095" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">X&#58; se desconoce que el medicamento haya producido da&#241;o hep&#225;tico&#46; Se aplica a medicamentos recientemente introducidos o muy poco empleados en medicina cl&#237;nica&#46;</p><p id="spar0100" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Modificado de Chalasani et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y Bj&#246;rnsson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p>"
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                  <table border="0" frame="\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Antipsic&#243;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Da&#241;o fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Categor&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">T&#237;picos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Clorpromazina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Haloperidol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">At&#237;picos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Clozapina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Olanzapina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Quetiapina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Risperidona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ziprasidona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aripiprazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gravedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Descripci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tolerancia al medicamento sin ninguna reacci&#243;n hepatot&#243;xica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Grado 1&#58; da&#241;o hep&#225;tico leve&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Elevaciones s&#233;ricas de GPT y&#47;o fosfatasa alcalina&#44; bilirrubina total &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5 veces el l&#237;mite superior normal&#44; INR &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5Puede haber fatiga&#44; astenia&#44; n&#225;useas&#44; anorexia&#44; dolor abdominal superior derecho&#44; ictericia&#44; prurito&#44; erupci&#243;n o p&#233;rdida de peso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Grado 2&#58; da&#241;o hep&#225;tico moderado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">GPT y&#47;o fosfatasa alcalina elevados&#44; con bilirrubina total &#8805; 2&#44;5 el l&#237;mite superior normal o INR &#8805; 1&#44;5Los s&#237;ntomas descritos pueden agravarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Grado 3&#58; da&#241;o hep&#225;tico grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Elevaciones s&#233;ricas de GPT y&#47;o fosfatasa alcalina&#44; bilirrubina total &#8805; 5 el l&#237;mite superior normal con o sin INR &#8805; 1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Grado 4&#58; insuficiencia hep&#225;tica aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Evidencia de anormalidades en la coagulaci&#243;n indicada por INR &#8805; 1&#44;5 o actividad de protrombina &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#37;&#44; signos de encefalopat&#237;a hep&#225;tica y bilirrubina total &#8805; 10 veces el l&#237;mite superior normal o elevaci&#243;n diaria &#8805; 1 mg&#47;dl en las 26 semanas posteriores al comienzo del da&#241;o hep&#225;tico inducido por medicamentos&#46; Puede haber ascitis y disfunci&#243;n de otros &#243;rganos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Grado 5&#58; letal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Muerte debida a da&#241;o hep&#225;tico inducido por f&#225;rmacos o necesidad de trasplante hep&#225;tico para la supervivencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00347450
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rcp.2021.04.010

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