Compromiso intersticial pulmonar en la esclerosis sistémica

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Un análisis del EUSTAR encontró una tasa de supervivencia a 3 años del 89,3% siendo las principales causas de muerte la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (16,8%), la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (14,7%), el cáncer (13,1%), la enfermedad cardíaca primaria (12,0%) y la infección (9,1%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">2</a>. Esta revisión tiene como objetivo describir los aspectos más relevantes del diagnóstico y el tratamiento de la EPI en la ES.MétodosSe realizó una búsqueda de literatura en las bases de datos Medline y EMBASE, sin restricciones en cuanto a las fechas de publicación. La búsqueda se restringió a revisiones de temas, revisiones sistemáticas y artículos originales en inglés y español, sin límites de fechas. Los términos MeSH utilizados fueron los siguientes: «Scleroderma, Systemic»[MeSH], «Lung Diseases, Interstitial»[MeSH] y «Pulmonary Fibrosis»[MeSH]. Se utilizó el operador booleano AND para cada uno de los términos.ResultadosSe obtuvieron 580 artículos incluyendo metaanálisis, ensayos clínicos, revisiones e informes de casos. Los artículos más relevantes fueron elegidos por consenso de los autores considerando que proporcionaran información sobre los temas necesarios para escribir este artículo. En función de la información obtenida, se escribió una revisión narrativa de la literatura que analiza los aspectos generales, el diagnóstico y el tratamiento de la EPI en la ES.DiscusiónRelevancia de la enfermedad pulmonar intersticial en la esclerosis sistémicaLa ES es una enfermedad severamente incapacitante y potencialmente mortal, que tiene una tasa de mortalidad estandarizada de 3,53 (IC 95%: 3,03-4,11; p<0,0001), con una edad promedio en el momento del deceso de 71,4±12,8 años, y una mortalidad más alta en los varones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1,2</a>. Los factores de riesgo para una menor supervivencia debida a la ES incluyen el compromiso cutáneo difuso, la nefropatía por ES, la enfermedad cardíaca, los anticuerpos anti-SCL70, anti-RNAP y la afección pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">3</a>. La EPI es una manifestación frecuente de la ES, con una prevalencia que varía según el método por el cual se define, siendo evidente en la tomografía de alta resolución en el 85% de los pacientes y con menos frecuencia entre el 25 y el 41% cuando se determina su presencia por restricción en las pruebas de función pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">4</a>. La prevalencia es variable dependiendo del subtipo de ES: del 53,4% en las formas cutáneas difusas y del 34,7% en las formas cutáneas limitadas. Más allá de su frecuencia, la importancia de la EPI radica en su alta mortalidad, ya que representa el 16% de las muertes en individuos con ES, desplazando las complicaciones renales, que hace unos años ocupaban el primer lugar dentro de las causas de muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">5</a>.Teniendo en cuenta lo anterior, es de vital importancia hacer énfasis en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento oportunos de esta manifestación grave con el fin de tener un impacto sobre sus desenlaces desfavorables.Evaluación de la enfermedad pulmonar intersticial en la esclerosis sistémicaTomografía computarizada de alta resolución del tóraxAntes del desarrollo de la tomografía axial computarizada (TAC), la detección de la EPI se veía obstaculizada por la baja especificidad de la prueba de tolerancia al ejercicio, el amplio rango para definir la normalidad de las pruebas de la función pulmonar (PFP) en función de la edad, el tamaño y el género<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">6</a>, y la baja sensibilidad de la radiografía de tórax, así como su falta de precisión para determinar el grado de compromiso parenquimatoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">7</a>.La tomografía computarizada de alta resolución (TACAR) es una adaptación técnica de la TAC convencional que obtiene imágenes detalladas basándose en la generación de secciones delgadas de uno a 2mm, y permite identificar pequeñas estructuras y detectar anomalías sutiles en el parénquima pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">8</a>, convirtiéndose así en el estándar de oro para el diagnóstico de la EPI en la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">9</a>.El patrón tomográfico más común en la ES (50-77,5% de los casos) es la neumonía intersticial no específica (NINE), caracterizada por infiltrados irregulares con atenuación en vidrio esmerilado, que pueden asociarse con bronquiectasias y ectasias bronquiolares, y que pueden respetar las áreas subpleurales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">10–12</a>. El segundo patrón más frecuente es la neumonía intersticial usual (NIU), que se caracteriza en la TACAR por la presencia de opacidades reticulares, bronquiectasias por tracción y panalización, esta última definida como el hallazgo de agregados de espacios quísticos de tamaño similar, entre 3 y 10mm, y paredes bien definidas. En la NIU, los infiltrados son típicamente basales, subpleurales y periféricos, y también es posible encontrar infiltrados en vidrio esmerilado, pero estos son menos extensos que la reticulación. Según la presencia de ciertas características, la TACAR se puede clasificar en 3 grupos: patrón de NIU, posible patrón de NIU e inconsistente con el patrón de NIU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">13</a>. Otras formas tomográficas menos frecuentes en la ES incluyen la neumonía organizada, la neumonía por aspiración, la hemorragia alveolar y las enfermedades pulmonares relacionadas con ciertos medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">11,14</a>.Además de la clasificación por patrones, la TACAR permite definir la extensión del compromiso parenquimatoso, definiéndose como limitado cuando involucra menos del 20%, extenso cuando afecta al 20% o más, o indeterminado cuando el porcentaje no está claro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">15</a>. El punto de corte del 20% se definió como el resultado de datos que han revelado que a partir de este punto hay una mayor mortalidad en los pacientes con ES con compromiso pulmonar en comparación con los individuos con ES que no presentan esta complicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">16</a>. La supervivencia a 10 años en presencia de un compromiso tomográfico extenso es solo del 43%, mientras que en los casos con compromiso limitado alcanza el 67%; además, en los casos limitados la mortalidad no tiene una correlación exacta con la extensión de las anomalías en las imágenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">16</a>.En los casos indeterminados, en los que el porcentaje afectado no es cuantificable mediante TACAR o el compromiso parenquimatoso está entre el 10 y el 30%, se ha propuesto el uso de la CVF, que cuando es inferior al 70% del valor predicho, sugiere un compromiso extenso. Cuando se usa la CVF para este propósito, la diferencia de tiempo entre la realización de la TACAR y la espirometría no debe exceder los 90 días<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">15,16</a>.Otras técnicas de imagenAunque el desempeño diagnóstico de la TACAR es alto, la dosis de radiación de esta ayuda diagnóstica es de 5-7 miliSievert (mSv), lo cual equivale a entre 250 y 350 radiografías de tórax<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">17</a>.Teniendo en cuenta que el efecto de la radiación ionizante es acumulativo y conduce a un mayor riesgo de cáncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">18,19</a>, se han explorado otros métodos de diagnóstico por imagen que racionalizan la irradiación repetitiva en pacientes con ES y EPI, tales como la TACAR con un número limitado de secciones (TACAR reducida), la resonancia magnética (RM) nuclear del tórax y el ultrasonido pulmonar.Tomografía computarizada de alta resolución con un número limitado de secciones (TACAR reducida)Utiliza solo 9 secciones, las primeras 3 a nivel del manubrio esternal, la carina y el lóbulo inferior, con incrementos de 80mm entre uno y otro, seguidas de 6 secciones basales con incrementos de 15mm, dispuestas de acuerdo a la distribución clásica con gradiente ápico-basal de la EPI en la ES. De ese modo se puede lograr una reducción del 96,2% en la dosis de radiación, comparada con la de la TACAR, con alta precisión y una sensibilidad del 88,3% para la detección de la EPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430">20,21</a>.Resonancia magnética del tóraxAunque la TACAR es la prueba con el mejor desempeño diagnóstico en la EPI, su utilidad para definir áreas de inflamación activa es limitada, ya que estas pueden tener el mismo aspecto de vidrio esmerilado que ciertas áreas con fibrosis, y podrían pasar desapercibidas en medio de un patrón de NIU o NINE fibrótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">22</a>. Por el contrario, las secuencias T2 contrastadas en la RM han demostrado ser útiles para detectar alteraciones parenquimatosas y para diferenciar entre fibrosis e inflamación. Sobre la base de esta premisa, la RM se ha postulado como un método de imágenes potencialmente útil en la EPI y en la ES, y se han realizado estudios al respecto, encontrando una buena correlación entre los hallazgos en la RM y la CVF, la DLCO y la TACAR, proponiendo incluso puntos de corte del 0,8 y del 5,7% para clasificar el compromiso parenquimatoso en la RM como limitado o difuso, respectivamente, aunque estos puntos de corte aún no han sido validados.Hasta el momento, la RM pulmonar se postula como una alternativa para determinar el grado de afectación del parénquima pulmonar, y para diferenciar entre inflamación y fibrosis, sin embargo, esta prueba tiene limitaciones como la incapacidad para definir adecuadamente el patrón radiológico, el alto costo que implica, y la evidencia de su utilidad en la EPI es todavía insuficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">23</a>.Ultrasonido pulmonarA pesar de la baja penetración del ultrasonido a través del aire, la distribución predominantemente subpleural del compromiso parenquimatoso en la EPI en la ES hace que el ultrasonido pulmonar sea una técnica potencialmente útil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">17</a>.La interpretación del ultrasonido pulmonar se basa en la detección de líneas B, definidas como artefactos hiperecoicos verticales que surgen de la pleura y se mueven sincrónicamente con la respiración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">24</a>.Se ha demostrado una concordancia del 83% entre el ultrasonido y la TACAR, y además se ha encontrado una sensibilidad del 83 al 100% y una especificidad del 59 al 96% para la detección de la EPI por ultrasonido según el número de líneas B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">17</a>, siendo 10 líneas B el punto de corte a partir del cual la posibilidad de presentar EPI es alta, por lo que vale la pena proceder posteriormente a realizar una TACAR para detallar el tipo de compromiso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">25</a>.Exploración por tomografía por emisión de positrones con F-fluorodesoxiglucosaSe ha demostrado una mayor captación de la tomografía por emisión de positrones con F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG PET/TC) en los pulmones con ES-EPI en comparación con el tejido pulmonar normal, y las áreas de mayor captación se correlacionan con el aspecto de vidrio esmerilado y reticulación en la TACAR; sin embargo, los datos están limitados por el pequeño número de pacientes y el diseño retrospectivo de los estudios, y se requieren más investigaciones antes de que esta técnica pueda ser recomendada rutinariamente en la ES-EPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">26</a>.Pruebas de función pulmonarLa EPI se manifiesta con un patrón restrictivo en las pruebas de función pulmonar, que se representa de la siguiente manera:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Espirometría: relación volumen espiratorio forzado normal en el primer segundo (VEF1)/capacidad vital forzada (CVF) (VEF1/CVF mayor que o igual a 70%) en presencia de disminución de la CVF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">27</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Volúmenes pulmonares: capacidad pulmonar total (CPT) por debajo del límite inferior de la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">28</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•Capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO): inferior al 70-80% en ausencia de enfermedad vascular pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">29,30</a>.</li></ul>Estas pruebas son útiles no solo para el diagnóstico, sino también para el seguimiento, en el que la progresión clínicamente significativa se ha definido como:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•Disminución de la CVF mayor o igual al 10%.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•Disminución del 5-10% de la CVF asociada con un descenso del 15% en la DLCO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">31</a>.</li></ul>Beneficios y limitaciones de las PFPLas PFP tienen la ventaja de ser no invasivas y seguras, pero también tienen limitaciones: cuando la definición detallada de restricción se basa en una CPT inferior al 80% de la predicha, una CVF inferior al 80% de la predicha o una DLCO inferior al 70% de la predicha y un valor normal de VEF1/CVF, la sensibilidad es del 72,0%, pero la especificidad es apenas del 43,0%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">29</a>. La DLCO es la más sensible de las PFP, pero puede verse afectada adversamente por factores como el enfisema y los trastornos vasculares pulmonares tales como la hipertensión pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">28</a>.Prueba de caminata de 6minEs una prueba de tolerancia al ejercicio que se ha utilizado comúnmente como desenlace en varios estudios clínicos del tratamiento de la enfermedad pulmonar, especialmente en la fibrosis pulmonar y la hipertensión pulmonar idiopática. En la EPI relacionada con la ES, sin embargo, la interpretación de esta prueba resulta difícil debido a la presencia de otros factores tales como hipertensión pulmonar, artralgias/artritis, mialgias, debilidad y enfermedad vascular periférica, que también pueden contribuir a la disminución de la tolerancia al ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">32</a>. A pesar de estas limitaciones, existe una relación demostrada entre una distancia recorrida anormal (menos de 400m) y un delta de saturación de oxígeno (saturación basal/saturación al final de los 6min mayor o igual al 4%) alterado con índices de disnea, positividad para anti-Scl-70 y CVF inferior al 80% de la predicha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">33</a>. Por el contrario, no se ha demostrado una relación entre la caminata de 6min y la DLCO, ni con el grado de compromiso parenquimatoso en la tomografía del tórax de alta resolución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">34</a>, y en un estudio reciente, que reportó una asociación entre esta prueba y la presencia de hipertensión pulmonar, no se encontró tal relación con la EPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">35</a>.Lavado broncoalveolarEn individuos sanos, la celularidad en el lavado broncoalveolar (LBA) está dada principalmente por macrófagos alveolares, con una pequeña cantidad de neutrófilos (menos del 3%), eosinófilos (menos del 2%), linfocitos (menos del 15%) y células del epitelio respiratorio. Se ha postulado que una celularidad anormal en el LBA, principalmente con neutrofilia, puede ser un indicador de severidad y extensión en la EPI; sin embargo, este hallazgo por sí solo no es específico y, hasta ahora, la evidencia es insuficiente para recomendar este estudio como un predictor de desenlaces desfavorables en la ES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">36,37</a>. El LBA también se puede utilizar para descartar infecciones, las cuales pueden coexistir con EPI no infecciosa o desencadenar la aparición de infiltrados pulmonares difusos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">38</a>.Biopsia pulmonarEn la biopsia pulmonar quirúrgica, el patrón histológico más frecuente en la ES (77% de los casos) corresponde a la NINE, con un predominio de la NINE fibrótica sobre la NINE celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">39</a>. También se puede ver con menos frecuencia la NIU, que a diferencia de los casos de fibrosis pulmonar idiopática se manifiesta con más inflamación, una mayor cantidad de centros germinales y menos focos de fibroblastos. También se pueden evidenciar otros tipos de patrones histológicos, pero son mucho menos comunes que la NINE y la NIU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">10</a>.Aunque la biopsia pulmonar proporciona información importante, la TACAR es en la mayoría de los casos suficiente para determinar la presencia de NINE o NIU; hay una alta correlación con los hallazgos en los tejidos y la confirmación histopatológica solo es necesaria en los casos en que las imágenes no son conclusivas o cuando las manifestaciones clínicas sugieren causas alternativas de alteraciones de las imágenes, tales como infecciones o toxicidad por medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">40</a>.Evaluación inicial y seguimientoLos estertores crepitantes tipo velcro® se han propuesto como signo para el diagnóstico temprano en la FPI, y se ha comprobado que se asocian con un patrón radiológico de NIU, lo que hace que la auscultación sea relevante como una advertencia temprana de la presencia de una EPI fibrosante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">41</a>.Los factores relacionados con el desarrollo y la progresión de la fibrosis pulmonar en la ES incluyen una CVF inferior al 70% y un compromiso extenso en la TACAR. Una evaluación inicial con espirometría y TACAR permite agrupar a los pacientes con ES en subtipos de alto o bajo riesgo de presentar EPI. En el grupo de bajo riesgo, no se justifica el seguimiento con TACAR a menos que existan cambios en la sintomatología o en las PFP durante el curso clínico. En los pacientes de alto riesgo, por el contrario, es necesario llevar a cabo un seguimiento más estricto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">42</a>. Aunque las PFP son útiles para identificar los casos avanzados de la EPI, son insuficientes para el tamizaje, ya que presentan un número no despreciable de falsos negativos en las etapas tempranas y en los pacientes asintomáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">29</a>. Existen diferentes opiniones sobre cuáles deberían ser las pruebas iniciales para detectar la EPI y la frecuencia con que deben repetirse durante el seguimiento. Teniendo en cuenta las estimaciones de riesgo de progresión de la EPI de acuerdo con la extensión del compromiso inicial, y conociendo la sensibilidad insuficiente de las pruebas de función pulmonar, se propone realizar una TACAR inicial a todos los pacientes con ES. Si el compromiso tomográfico es leve, se pueden continuar las PFP cada 3 a 6 meses. Si la TACAR basal es normal, se recomienda hacer un seguimiento clínico cada 3 a 6 meses para monitorear la aparición de síntomas cardiopulmonares. Si estos síntomas aparecen, se deben realizar las PFP junto con la TACAR si estas son anormales. Por el contrario, en los casos de estabilidad clínica, puede ser suficiente realizar PFP una vez al año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">30</a>.TratamientoLa etapa, la actividad y la severidad de la enfermedad son factores importantes para decidir si se debe comenzar la terapia y qué tan intenso debe ser el tratamiento; un enfoque de «observar y esperar» es una opción común y válida en los casos de enfermedad leve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">43</a>.Medidas generalesEs posible que se necesiten medidas de apoyo tales como oxígeno suplementario, vacunas contra la influenza y el neumococo y terapia de rehabilitación pulmonar, además de las terapias inmunosupresoras. El manejo agresivo de los síntomas de reflujo también es un objetivo dada la asociación entre la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y la EPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">44</a>.Manejo del reflujo gastroesofágicoAunque el compromiso orgánico en la ES se debe principalmente a la activación de los fibroblastos y al desarrollo de fibrosis inducida por reacciones inflamatorias no controladas en respuesta a la lesión vascular y a la activación endotelial, se ha demostrado que la dismotilidad y la dilatación esofágica desempeñan un papel importante en el desarrollo y la progresión de la EPI en la ES, e incluso en el rechazo del injerto después del trasplante de pulmón. De ahí la importancia de un manejo agresivo del reflujo en los pacientes con la ES y la EPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">45–47</a>.Terapia farmacológicaCiclofosfamida: la evidencia más fuerte para este medicamente proviene de un ensayo clínico aleatorizado (SLS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">48</a> en el que se comparó la ciclofosfamida oral a dosis hasta de 2mg/kg/día con placebo durante un año encontrando una diferencia del 2,53% en la CVF y del 4,09% en la CPT, así como una diferencia clínicamente relevante en el índice de disnea transicional y en el puntaje de discapacidad HAQ a favor de la CYC. Un año después de concluido el estudio, se mantuvo la diferencia en la CVF entre los 2 grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">49</a>; sin embargo, un análisis que se llevó a cabo 2 años después de finalizado el período de intervención mostró que el cambio en la CVF y la CPT no se mantuvo, y en ese momento la única diferencia aparente se encontró en el índice de disnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">50</a>. Aunque el cambio radiográfico no se incluyó como un resultado en el SLS, las imágenes de los pacientes del SLS que tenían una TACAR basal y otra en el duodécimo mes se analizaron más tarde, demostrando que al final de ese período los puntajes de fibrosis fueron peores en el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">51</a>. La CYC intravenosa también se ha estudiado en la ES, con un régimen consistente en 6 infusiones mensuales de CYC IV 600mg/m2, junto con prednisolona 20mg en días alternos, y seguido de mantenimiento con azatioprina (AZA) 2,5mg/kg/día, que, al compararlo con placebo a los 12 meses mostró una tendencia hacia la significación estadística en el cambio en la CVF y en los infiltrados en la TACAR a favor de la intervención, sin mejoría de los puntajes de disnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">52</a>.Micofenolato de mofetilo (MMF): teniendo en cuenta la toxicidad potencial de la ciclofosfamida, el MMF se ha considerado como una alternativa terapéutica más segura. El SLSII comparó 1.500mg de MMF/cada 12h/durante 24 meses con CYC oral, 2mg/kg/día/durante 12 meses, seguido de 12 meses adicionales de placebo sin encontrar diferencias significativas entre los 2 grupos de tratamiento al final de los 2 años de intervención.Aunque, en función de estudios previos de extensión del SLS, se esperaba que después del mes 18 hubiera una disminución del efecto sobre la CVF en el grupo de la CYC, este patrón de comportamiento no se repitió y, de hecho, en el análisis post hoc, ambos grupos de intervención mostraron un aumento de la CVF incluso en el mes 24<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">53</a>.En función del SLS II, se puede inferir que el MMF es el medicamento de elección, ya que es tan efectivo como la CYC, pero tiene un perfil de seguridad más favorable.Rituximab (RTX): dentro de la cohorte del Grupo Europeo de Ensayos e Investigación de la Esclerodermia EUSTAR (European Scleroderma Trial and Research), se hizo un análisis de los pacientes con CVF de menos del 70% o fibrosis en la TACAR que recibieron al menos un ciclo de RTX, encontrando que a los 6 meses de seguimiento la CVF se mantuvo estable y la DLCO mejoró con respecto a los valores iniciales, mientras que los controles que no recibieron el medicamento presentaron una disminución significativa de la CVF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">54</a>. Daoussis et al. compararon 2 ciclos de RTX con el tratamiento estándar encontrando que a un año la CVF y la DLCO aumentaron en el grupo de RTX, mientras que en el grupo control hubo estabilidad y deterioro de estos parámetros, respectivamente. Es de destacar que un porcentaje significativo de pacientes en ambos grupos estaban siendo tratados con MMF, el cual se continuó durante todo el estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">55</a>. El mismo autor evaluó el efecto de dos o más ciclos semestrales de RTX, encontrando que a los 7 años hubo un aumento de la CVF y estabilidad de la DLCO con el RTX, mientras que ambos parámetros empeoraron con la terapia estándar (metotrexato, AZA o MMF). En aquellos que suspendieron el RTX en algún momento del estudio, se documentó una disminución de la CVF, lo que sugiere que no se debe descontinuar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">56</a>. Se hizo un análisis posterior reciente de la base de datos de EUSTAR con el fin de incluir a más pacientes con compromiso pulmonar con un seguimiento más prolongado. Con una mediana de seguimiento de 24,3 meses, el análisis mostró que los pacientes tratados con RTX no tenían tasas de disminución de la CVF>10% ni de la DLCO significativamente diferentes, lo cual es consistente con la falta de efectos del RTX en los pacientes con ES y EPI. El diseño observacional del estudio fue una limitación para proporcionar una respuesta sólida respecto a la potencial estabilización de la EPI después de la terapia con RTX y se deberá abordar esta cuestión en el futuro mediante ensayos prospectivos aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">57</a>.Tocilizumab (TCZ): el estudio faSScinate fue un ensayo de 96 semanas que consistió en un período doble ciego de 48 semanas (en el que los pacientes fueron asignados (1:1) a recibir semanalmente inyecciones subcutáneas de TCZ 162mg o placebo con la opción de terapia de escape con hidroxicloroquina, MMF o metotrexato después de 24 semanas si la ES había empeorado) seguido de un período abierto de 48 semanas (grupos de TCZ continuo y placebo-TCZ, respectivamente). Durante las primeras 48 semanas hubo una menor disminución de la FVC para el TCZ que para el placebo desde el inicio hasta las 24 semanas (TCZ 34ml vs. placebo 171ml; p=0,0368), pero la diferencia no fue significativa desde el inicio hasta las 48 semanas. Más pacientes con placebo presentaron un empeoramiento del porcentaje del valor teórico de la CVF y tuvieron una disminución de más del 10% del porcentaje inicial a las 24 y las 48 semanas. Durante el período abierto desde la semana 48 a la 96 ningún paciente presentó una disminución >10% en el porcentaje de CVF, y la proporción de pacientes con empeoramiento del porcentaje de CVF fue similar para ambos grupos de tratamiento (42% de los pacientes del grupo placebo-TCZ y 46% de los pacientes del grupo con TCZ continuo). Estos resultados difieren de los del período doble ciego en las semanas 0-48, en el que hubo un empeoramiento del porcentaje de CVF en el 83% de los pacientes que recibieron placebo y en el 54% de los pacientes que recibieron TCZ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620">58,59</a>. Narváez et al. evaluaron el TCZ al menos durante 6 meses en 9 pacientes que presentaban ES-EPI progresiva a pesar de estar recibiendo otros inmunosupresores. Todos los pacientes continuaron con el MMF mientras recibían TCZ, y el 78% recibieron tratamiento concomitante con prednisona (≤5mg/día). Al final del período de seguimiento mediano de 12 meses, solo 4 pacientes continuaron el tratamiento; en los 5 pacientes restantes, se descontinuo el TCZ, principalmente debido a ineficacia, lo que hace difícil sacar conclusiones firmes respecto a la efectividad del TCZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">60</a>. Recientemente, Khanna et al. presentaron los resultados de un ensayo en fase 3 del TCZ vs. placebo durante 48 semanas, en el que se presentó una disminución ≥10% de la CVF en el 5,4% de los pacientes que fueron tratados con TCZ y en el 16,5% de los del grupo de placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">61</a>. Algunos de los estudios mencionados anteriormente sugieren que el TCZ puede tener un efecto modificador de la enfermedad en la EPI asociada a la ES al retardar el deterioro de la función pulmonar, aunque es difícil sacar conclusiones definitivas, ya que no siempre se cumplieron algunos aspectos.Agentes antifibróticos: recientemente fueron publicados los resultados del estudio SENSCIS, que comparó el agente antifibrótico nintedanib 150mg/cada 12h vs. placebo en pacientes con esclerosis sistémica y compromiso pulmonar intersticial del 10% o más en la TACAR, encontrando a la semana 52 de tratamiento menos deterioro de la CVF a favor del nintedanib (−52,4ml/año vs. 93,3ml/año) con un valor p de 0,04, pero con un intervalo de confianza amplio. Este estudio postula al nintedanib como un tratamiento con efecto beneficioso en términos de reducción de la tasa de disminución de la CVF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">62</a>.Trasplante de células madre hematopoyéticasTres importantes ensayos clínicos han comparado esta intervención con diferentes esquemas de CYC intravenosa: ASSIST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">63</a>, ASTIS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">64</a> y SCOT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">65</a>, el último con un protocolo mieloablativo basado en irradiación corporal total.El estudio ASSIST mostró una mejoría con el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en diferentes parámetros a los 12 meses de seguimiento, incluyendo cambios en la CVF y la TACAR, las cuales estaban deterioradas en el grupo de CYC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">63</a>. El ensayo ASTIS mostró un aumento en la CVF y la CPT en el grupo de TCMH, y una disminución de estos parámetros en el grupo de CYC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">64</a>, y el ensayo SCOT evidenció una mejoría significativa a los 5 años a favor del HSCT en el desenlace primario «puntaje de rango global compuesto» que incluye, entre otros, la supervivencia libre de insuficiencia respiratoria y los cambios en la CVF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">65</a>.Trasplante de pulmónEl trasplante de pulmón en la etapa terminal de la enfermedad pulmonar por esclerodermia ha sido motivo de controversia principalmente por inquietudes acerca de que las manifestaciones extrapulmonares afectarían adversamente la supervivencia, y debido a un mayor riesgo de falla del injerto asociada con el síndrome de bronquiolitis obliterante relacionado con la enfermedad por reflujo gastroesofágico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">66</a>. En un estudio retrospectivo de cohortes se encontró un aumento de la tasa de mortalidad en el primer año postrasplante en los pacientes con ES comparada con aquellos con EPI no relacionada con ES (cociente de riesgo: 1,48; intervalo de confianza del 95%: 1,01-2,17), pero no hubo ninguna diferencia al compararla con aquellos con HAP no relacionada con ES. Sin embargo, estudios recientes han encontrado tasas similares de supervivencia postrasplante después de 1, 3 y 5 años en pacientes con enfermedad pulmonar por esclerodermia al compararlos con controles apareados por edad y género con EPI no debida a enfermedad del tejido conectivo.ConclusionesLa EPI es una manifestación frecuente en la ES que, aunque puede tener un curso variable, en muchos casos tiene un comportamiento progresivo asociado con una morbimortalidad importante. Existen diferentes estrategias terapéuticas que van desde los fármacos inmunosupresores tradicionales hasta el TCMH y los agentes antifibróticos, con una respuesta variable e impacto principalmente sobre los resultados de la espirometría.FinanciaciónLos autores no recibieron ninguna financiación para la realización de este artículo.Conflicto de interesesLos autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses relacionado con la realización de este artículo." 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ObjetivosDescribir los aspectos más relevantes en cuanto a las generalidades de la enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistémica, su diagnóstico y su tratamiento. Materiales y métodosSe realizó una búsqueda de literatura en las bases de datos Medline y EMBASE utilizando los términos MeSH «Scleroderma, Systemic», «Lung Diseases, Interstitial» y «Pulmonary Fibrosis». Resultados y conclusionesLa enfermedad pulmonar intersticial es una manifestación frecuente de la esclerosis sistémica y una de las principales causas de muerte en los pacientes que la padecen. Las opciones terapéuticas son limitadas y su efecto es, en muchos casos, modesto." 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Artículo de revisión – Metaanálisis

Interstitial lung involvement in systemic sclerosis

Estefanía Calle Boteroa,

Autor para correspondencia

estefaniacbl@hotmail.com

Autor para correspondencia.

, Andy Abrilb

a Clínica SOMER, Rionegro, Antioquia, Colombia

b Servicio de Reumatología, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, EE. UU.

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la hipertensi&#243;n arterial pulmonar &#40;HAP&#41; &#40;14&#44;7&#37;&#41;&#44; el c&#225;ncer &#40;13&#44;1&#37;&#41;&#44; la enfermedad card&#237;aca primaria &#40;12&#44;0&#37;&#41; y la infecci&#243;n &#40;9&#44;1&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Esta revisi&#243;n tiene como objetivo describir los aspectos m&#225;s relevantes del diagn&#243;stico y el tratamiento de la EPI en la ES&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda de literatura en las bases de datos Medline y EMBASE&#44; sin restricciones en cuanto a las fechas de publicaci&#243;n&#46; La b&#250;squeda se restringi&#243; a revisiones de temas&#44; revisiones sistem&#225;ticas y art&#237;culos originales en ingl&#233;s y espa&#241;ol&#44; sin l&#237;mites de fechas&#46; Los t&#233;rminos MeSH utilizados fueron los siguientes&#58; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">Scleroderma&#44; Systemic</span>&#187;&#91;MeSH&#93;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">Lung Diseases&#44; Interstitial</span>&#187;&#91;MeSH&#93; y &#171;<span class="elsevierStyleItalic">Pulmonary Fibrosis</span>&#187;&#91;MeSH&#93;&#46; Se utiliz&#243; el operador booleano AND para cada uno de los t&#233;rminos&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvieron 580 art&#237;culos incluyendo metaan&#225;lisis&#44; ensayos cl&#237;nicos&#44; revisiones e informes de casos&#46; Los art&#237;culos m&#225;s relevantes fueron elegidos por consenso de los autores considerando que proporcionaran informaci&#243;n sobre los temas necesarios para escribir este art&#237;culo&#46; En funci&#243;n de la informaci&#243;n obtenida&#44; se escribi&#243; una revisi&#243;n narrativa de la literatura que analiza los aspectos generales&#44; el diagn&#243;stico y el tratamiento de la EPI en la ES&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusi&#243;n</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Relevancia de la enfermedad pulmonar intersticial en la esclerosis sist&#233;mica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ES es una enfermedad severamente incapacitante y potencialmente mortal&#44; que tiene una tasa de mortalidad estandarizada de 3&#44;53 &#40;IC 95&#37;&#58; 3&#44;03-4&#44;11&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; con una edad promedio en el momento del deceso de 71&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;8 a&#241;os&#44; y una mortalidad m&#225;s alta en los varones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Los factores de riesgo para una menor supervivencia debida a la ES incluyen el compromiso cut&#225;neo difuso&#44; la nefropat&#237;a por ES&#44; la enfermedad card&#237;aca&#44; los anticuerpos anti-SCL70&#44; anti-RNAP y la afecci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La EPI es una manifestaci&#243;n frecuente de la ES&#44; con una prevalencia que var&#237;a seg&#250;n el m&#233;todo por el cual se define&#44; siendo evidente en la tomograf&#237;a de alta resoluci&#243;n en el 85&#37; de los pacientes y con menos frecuencia entre el 25 y el 41&#37; cuando se determina su presencia por restricci&#243;n en las pruebas de funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La prevalencia es variable dependiendo del subtipo de ES&#58; del 53&#44;4&#37; en las formas cut&#225;neas difusas y del 34&#44;7&#37; en las formas cut&#225;neas limitadas&#46; M&#225;s all&#225; de su frecuencia&#44; la importancia de la EPI radica en su alta mortalidad&#44; ya que representa el 16&#37; de las muertes en individuos con ES&#44; desplazando las complicaciones renales&#44; que hace unos a&#241;os ocupaban el primer lugar dentro de las causas de muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta lo anterior&#44; es de vital importancia hacer &#233;nfasis en el diagn&#243;stico&#44; tratamiento y seguimiento oportunos de esta manifestaci&#243;n grave con el fin de tener un impacto sobre sus desenlaces desfavorables&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Evaluaci&#243;n de la enfermedad pulmonar intersticial en la esclerosis sist&#233;mica</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n del t&#243;rax</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes del desarrollo de la tomograf&#237;a axial computarizada &#40;TAC&#41;&#44; la detecci&#243;n de la EPI se ve&#237;a obstaculizada por la baja especificidad de la prueba de tolerancia al ejercicio&#44; el amplio rango para definir la normalidad de las pruebas de la funci&#243;n pulmonar &#40;PFP&#41; en funci&#243;n de la edad&#44; el tama&#241;o y el g&#233;nero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; y la baja sensibilidad de la radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; as&#237; como su falta de precisi&#243;n para determinar el grado de compromiso parenquimatoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n &#40;TACAR&#41; es una adaptaci&#243;n t&#233;cnica de la TAC convencional que obtiene im&#225;genes detalladas bas&#225;ndose en la generaci&#243;n de secciones delgadas de uno a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; y permite identificar peque&#241;as estructuras y detectar anomal&#237;as sutiles en el par&#233;nquima pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; convirti&#233;ndose as&#237; en el est&#225;ndar de oro para el diagn&#243;stico de la EPI en la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El patr&#243;n tomogr&#225;fico m&#225;s com&#250;n en la ES &#40;50-77&#44;5&#37; de los casos&#41; es la neumon&#237;a intersticial no espec&#237;fica &#40;NINE&#41;&#44; caracterizada por infiltrados irregulares con atenuaci&#243;n en vidrio esmerilado&#44; que pueden asociarse con bronquiectasias y ectasias bronquiolares&#44; y que pueden respetar las &#225;reas subpleurales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46; El segundo patr&#243;n m&#225;s frecuente es la neumon&#237;a intersticial usual &#40;NIU&#41;&#44; que se caracteriza en la TACAR por la presencia de opacidades reticulares&#44; bronquiectasias por tracci&#243;n y panalizaci&#243;n&#44; esta &#250;ltima definida como el hallazgo de agregados de espacios qu&#237;sticos de tama&#241;o similar&#44; entre 3 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; y paredes bien definidas&#46; En la NIU&#44; los infiltrados son t&#237;picamente basales&#44; subpleurales y perif&#233;ricos&#44; y tambi&#233;n es posible encontrar infiltrados en vidrio esmerilado&#44; pero estos son menos extensos que la reticulaci&#243;n&#46; Seg&#250;n la presencia de ciertas caracter&#237;sticas&#44; la TACAR se puede clasificar en 3 grupos&#58; patr&#243;n de NIU&#44; posible patr&#243;n de NIU e inconsistente con el patr&#243;n de NIU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Otras formas tomogr&#225;ficas menos frecuentes en la ES incluyen la neumon&#237;a organizada&#44; la neumon&#237;a por aspiraci&#243;n&#44; la hemorragia alveolar y las enfermedades pulmonares relacionadas con ciertos medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la clasificaci&#243;n por patrones&#44; la TACAR permite definir la extensi&#243;n del compromiso parenquimatoso&#44; defini&#233;ndose como limitado cuando involucra menos del 20&#37;&#44; extenso cuando afecta al 20&#37; o m&#225;s&#44; o indeterminado cuando el porcentaje no est&#225; claro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El punto de corte del 20&#37; se defini&#243; como el resultado de datos que han revelado que a partir de este punto hay una mayor mortalidad en los pacientes con ES con compromiso pulmonar en comparaci&#243;n con los individuos con ES que no presentan esta complicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La supervivencia a 10 a&#241;os en presencia de un compromiso tomogr&#225;fico extenso es solo del 43&#37;&#44; mientras que en los casos con compromiso limitado alcanza el 67&#37;&#59; adem&#225;s&#44; en los casos limitados la mortalidad no tiene una correlaci&#243;n exacta con la extensi&#243;n de las anomal&#237;as en las im&#225;genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos indeterminados&#44; en los que el porcentaje afectado no es cuantificable mediante TACAR o el compromiso parenquimatoso est&#225; entre el 10 y el 30&#37;&#44; se ha propuesto el uso de la CVF&#44; que cuando es inferior al 70&#37; del valor predicho&#44; sugiere un compromiso extenso&#46; Cuando se usa la CVF para este prop&#243;sito&#44; la diferencia de tiempo entre la realizaci&#243;n de la TACAR y la espirometr&#237;a no debe exceder los 90 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Otras t&#233;cnicas de imagen</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el desempe&#241;o diagn&#243;stico de la TACAR es alto&#44; la dosis de radiaci&#243;n de esta ayuda diagn&#243;stica es de 5-7 miliSievert &#40;mSv&#41;&#44; lo cual equivale a entre 250 y 350 radiograf&#237;as de t&#243;rax<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta que el efecto de la radiaci&#243;n ionizante es acumulativo y conduce a un mayor riesgo de c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#44; se han explorado otros m&#233;todos de diagn&#243;stico por imagen que racionalizan la irradiaci&#243;n repetitiva en pacientes con ES y EPI&#44; tales como la TACAR con un n&#250;mero limitado de secciones &#40;TACAR reducida&#41;&#44; la resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; nuclear del t&#243;rax y el ultrasonido pulmonar&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n con un n&#250;mero limitado de secciones &#40;TACAR reducida&#41;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Utiliza solo 9 secciones&#44; las primeras 3 a nivel del manubrio esternal&#44; la carina y el l&#243;bulo inferior&#44; con incrementos de 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm entre uno y otro&#44; seguidas de 6 secciones basales con incrementos de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; dispuestas de acuerdo a la distribuci&#243;n cl&#225;sica con gradiente &#225;pico-basal de la EPI en la ES&#46; De ese modo se puede lograr una reducci&#243;n del 96&#44;2&#37; en la dosis de radiaci&#243;n&#44; comparada con la de la TACAR&#44; con alta precisi&#243;n y una sensibilidad del 88&#44;3&#37; para la detecci&#243;n de la EPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Resonancia magn&#233;tica del t&#243;rax</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la TACAR es la prueba con el mejor desempe&#241;o diagn&#243;stico en la EPI&#44; su utilidad para definir &#225;reas de inflamaci&#243;n activa es limitada&#44; ya que estas pueden tener el mismo aspecto de vidrio esmerilado que ciertas &#225;reas con fibrosis&#44; y podr&#237;an pasar desapercibidas en medio de un patr&#243;n de NIU o NINE fibr&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Por el contrario&#44; las secuencias T2 contrastadas en la RM han demostrado ser &#250;tiles para detectar alteraciones parenquimatosas y para diferenciar entre fibrosis e inflamaci&#243;n&#46; Sobre la base de esta premisa&#44; la RM se ha postulado como un m&#233;todo de im&#225;genes potencialmente &#250;til en la EPI y en la ES&#44; y se han realizado estudios al respecto&#44; encontrando una buena correlaci&#243;n entre los hallazgos en la RM y la CVF&#44; la DLCO y la TACAR&#44; proponiendo incluso puntos de corte del 0&#44;8 y del 5&#44;7&#37; para clasificar el compromiso parenquimatoso en la RM como limitado o difuso&#44; respectivamente&#44; aunque estos puntos de corte a&#250;n no han sido validados&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento&#44; la RM pulmonar se postula como una alternativa para determinar el grado de afectaci&#243;n del par&#233;nquima pulmonar&#44; y para diferenciar entre inflamaci&#243;n y fibrosis&#44; sin embargo&#44; esta prueba tiene limitaciones como la incapacidad para definir adecuadamente el patr&#243;n radiol&#243;gico&#44; el alto costo que implica&#44; y la evidencia de su utilidad en la EPI es todav&#237;a insuficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Ultrasonido pulmonar</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la baja penetraci&#243;n del ultrasonido a trav&#233;s del aire&#44; la distribuci&#243;n predominantemente subpleural del compromiso parenquimatoso en la EPI en la ES hace que el ultrasonido pulmonar sea una t&#233;cnica potencialmente &#250;til<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interpretaci&#243;n del ultrasonido pulmonar se basa en la detecci&#243;n de l&#237;neas B&#44; definidas como artefactos hiperecoicos verticales que surgen de la pleura y se mueven sincr&#243;nicamente con la respiraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado una concordancia del 83&#37; entre el ultrasonido y la TACAR&#44; y adem&#225;s se ha encontrado una sensibilidad del 83 al 100&#37; y una especificidad del 59 al 96&#37; para la detecci&#243;n de la EPI por ultrasonido seg&#250;n el n&#250;mero de l&#237;neas B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; siendo 10 l&#237;neas B el punto de corte a partir del cual la posibilidad de presentar EPI es alta&#44; por lo que vale la pena proceder posteriormente a realizar una TACAR para detallar el tipo de compromiso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Exploraci&#243;n por tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones con F-fluorodesoxiglucosa</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado una mayor captaci&#243;n de la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones con F-fluorodesoxiglucosa &#40;<span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG PET&#47;TC&#41; en los pulmones con ES-EPI en comparaci&#243;n con el tejido pulmonar normal&#44; y las &#225;reas de mayor captaci&#243;n se correlacionan con el aspecto de vidrio esmerilado y reticulaci&#243;n en la TACAR&#59; sin embargo&#44; los datos est&#225;n limitados por el peque&#241;o n&#250;mero de pacientes y el dise&#241;o retrospectivo de los estudios&#44; y se requieren m&#225;s investigaciones antes de que esta t&#233;cnica pueda ser recomendada rutinariamente en la ES-EPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Pruebas de funci&#243;n pulmonar</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPI se manifiesta con un patr&#243;n restrictivo en las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; que se representa de la siguiente manera&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Espirometr&#237;a&#58;</span> relaci&#243;n volumen espiratorio forzado normal en el primer segundo &#40;VEF1&#41;&#47;capacidad vital forzada &#40;CVF&#41; &#40;VEF1&#47;CVF mayor que o igual a 70&#37;&#41; en presencia de disminuci&#243;n de la CVF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Vol&#250;menes pulmonares&#58;</span> capacidad pulmonar total &#40;CPT&#41; por debajo del l&#237;mite inferior de la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Capacidad de difusi&#243;n pulmonar del mon&#243;xido de carbono &#40;DLCO&#41;&#58;</span> inferior al 70-80&#37; en ausencia de enfermedad vascular pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas pruebas son &#250;tiles no solo para el diagn&#243;stico&#44; sino tambi&#233;n para el seguimiento&#44; en el que la progresi&#243;n cl&#237;nicamente significativa se ha definido como&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Disminuci&#243;n de la CVF mayor o igual al 10&#37;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Disminuci&#243;n del 5-10&#37; de la CVF asociada con un descenso del 15&#37; en la DLCO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Beneficios y limitaciones de las PFP</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las PFP tienen la ventaja de ser no invasivas y seguras&#44; pero tambi&#233;n tienen limitaciones&#58; cuando la definici&#243;n detallada de restricci&#243;n se basa en una CPT inferior al 80&#37; de la predicha&#44; una CVF inferior al 80&#37; de la predicha o una DLCO inferior al 70&#37; de la predicha y un valor normal de VEF1&#47;CVF&#44; la sensibilidad es del 72&#44;0&#37;&#44; pero la especificidad es apenas del 43&#44;0&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La DLCO es la m&#225;s sensible de las PFP&#44; pero puede verse afectada adversamente por factores como el enfisema y los trastornos vasculares pulmonares tales como la hipertensi&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Prueba de caminata de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una prueba de tolerancia al ejercicio que se ha utilizado com&#250;nmente como desenlace en varios estudios cl&#237;nicos del tratamiento de la enfermedad pulmonar&#44; especialmente en la fibrosis pulmonar y la hipertensi&#243;n pulmonar idiop&#225;tica&#46; En la EPI relacionada con la ES&#44; sin embargo&#44; la interpretaci&#243;n de esta prueba resulta dif&#237;cil debido a la presencia de otros factores tales como hipertensi&#243;n pulmonar&#44; artralgias&#47;artritis&#44; mialgias&#44; debilidad y enfermedad vascular perif&#233;rica&#44; que tambi&#233;n pueden contribuir a la disminuci&#243;n de la tolerancia al ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; A pesar de estas limitaciones&#44; existe una relaci&#243;n demostrada entre una distancia recorrida anormal &#40;menos de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41; y un delta de saturaci&#243;n de ox&#237;geno &#40;saturaci&#243;n basal&#47;saturaci&#243;n al final de los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min mayor o igual al 4&#37;&#41; alterado con &#237;ndices de disnea&#44; positividad para anti-Scl-70 y CVF inferior al 80&#37; de la predicha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Por el contrario&#44; no se ha demostrado una relaci&#243;n entre la caminata de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y la DLCO&#44; ni con el grado de compromiso parenquimatoso en la tomograf&#237;a del t&#243;rax de alta resoluci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; y en un estudio reciente&#44; que report&#243; una asociaci&#243;n entre esta prueba y la presencia de hipertensi&#243;n pulmonar&#44; no se encontr&#243; tal relaci&#243;n con la EPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Lavado broncoalveolar</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En individuos sanos&#44; la celularidad en el lavado broncoalveolar &#40;LBA&#41; est&#225; dada principalmente por macr&#243;fagos alveolares&#44; con una peque&#241;a cantidad de neutr&#243;filos &#40;menos del 3&#37;&#41;&#44; eosin&#243;filos &#40;menos del 2&#37;&#41;&#44; linfocitos &#40;menos del 15&#37;&#41; y c&#233;lulas del epitelio respiratorio&#46; Se ha postulado que una celularidad anormal en el LBA&#44; principalmente con neutrofilia&#44; puede ser un indicador de severidad y extensi&#243;n en la EPI&#59; sin embargo&#44; este hallazgo por s&#237; solo no es espec&#237;fico y&#44; hasta ahora&#44; la evidencia es insuficiente para recomendar este estudio como un predictor de desenlaces desfavorables en la ES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; El LBA tambi&#233;n se puede utilizar para descartar infecciones&#44; las cuales pueden coexistir con EPI no infecciosa o desencadenar la aparici&#243;n de infiltrados pulmonares difusos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Biopsia pulmonar</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la biopsia pulmonar quir&#250;rgica&#44; el patr&#243;n histol&#243;gico m&#225;s frecuente en la ES &#40;77&#37; de los casos&#41; corresponde a la NINE&#44; con un predominio de la NINE fibr&#243;tica sobre la NINE celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Tambi&#233;n se puede ver con menos frecuencia la NIU&#44; que a diferencia de los casos de fibrosis pulmonar idiop&#225;tica se manifiesta con m&#225;s inflamaci&#243;n&#44; una mayor cantidad de centros germinales y menos focos de fibroblastos&#46; Tambi&#233;n se pueden evidenciar otros tipos de patrones histol&#243;gicos&#44; pero son mucho menos comunes que la NINE y la NIU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la biopsia pulmonar proporciona informaci&#243;n importante&#44; la TACAR es en la mayor&#237;a de los casos suficiente para determinar la presencia de NINE o NIU&#59; hay una alta correlaci&#243;n con los hallazgos en los tejidos y la confirmaci&#243;n histopatol&#243;gica solo es necesaria en los casos en que las im&#225;genes no son conclusivas o cuando las manifestaciones cl&#237;nicas sugieren causas alternativas de alteraciones de las im&#225;genes&#44; tales como infecciones o toxicidad por medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Evaluaci&#243;n inicial y seguimiento</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estertores crepitantes tipo velcro&#174; se han propuesto como signo para el diagn&#243;stico temprano en la FPI&#44; y se ha comprobado que se asocian con un patr&#243;n radiol&#243;gico de NIU&#44; lo que hace que la auscultaci&#243;n sea relevante como una advertencia temprana de la presencia de una EPI fibrosante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores relacionados con el desarrollo y la progresi&#243;n de la fibrosis pulmonar en la ES incluyen una CVF inferior al 70&#37; y un compromiso extenso en la TACAR&#46; Una evaluaci&#243;n inicial con espirometr&#237;a y TACAR permite agrupar a los pacientes con ES en subtipos de alto o bajo riesgo de presentar EPI&#46; En el grupo de bajo riesgo&#44; no se justifica el seguimiento con TACAR a menos que existan cambios en la sintomatolog&#237;a o en las PFP durante el curso cl&#237;nico&#46; En los pacientes de alto riesgo&#44; por el contrario&#44; es necesario llevar a cabo un seguimiento m&#225;s estricto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Aunque las PFP son &#250;tiles para identificar los casos avanzados de la EPI&#44; son insuficientes para el tamizaje&#44; ya que presentan un n&#250;mero no despreciable de falsos negativos en las etapas tempranas y en los pacientes asintom&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Existen diferentes opiniones sobre cu&#225;les deber&#237;an ser las pruebas iniciales para detectar la EPI y la frecuencia con que deben repetirse durante el seguimiento&#46; Teniendo en cuenta las estimaciones de riesgo de progresi&#243;n de la EPI de acuerdo con la extensi&#243;n del compromiso inicial&#44; y conociendo la sensibilidad insuficiente de las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; se propone realizar una TACAR inicial a todos los pacientes con ES&#46; Si el compromiso tomogr&#225;fico es leve&#44; se pueden continuar las PFP cada 3 a 6 meses&#46; Si la TACAR basal es normal&#44; se recomienda hacer un seguimiento cl&#237;nico cada 3 a 6 meses para monitorear la aparici&#243;n de s&#237;ntomas cardiopulmonares&#46; Si estos s&#237;ntomas aparecen&#44; se deben realizar las PFP junto con la TACAR si estas son anormales&#46; Por el contrario&#44; en los casos de estabilidad cl&#237;nica&#44; puede ser suficiente realizar PFP una vez al a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Tratamiento</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etapa&#44; la actividad y la severidad de la enfermedad son factores importantes para decidir si se debe comenzar la terapia y qu&#233; tan intenso debe ser el tratamiento&#59; un enfoque de &#171;observar y esperar&#187; es una opci&#243;n com&#250;n y v&#225;lida en los casos de enfermedad leve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Medidas generales</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible que se necesiten medidas de apoyo tales como ox&#237;geno suplementario&#44; vacunas contra la influenza y el neumococo y terapia de rehabilitaci&#243;n pulmonar&#44; adem&#225;s de las terapias inmunosupresoras&#46; El manejo agresivo de los s&#237;ntomas de reflujo tambi&#233;n es un objetivo dada la asociaci&#243;n entre la enfermedad por reflujo gastroesof&#225;gico &#40;ERGE&#41; y la EPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Manejo del reflujo gastroesof&#225;gico</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el compromiso org&#225;nico en la ES se debe principalmente a la activaci&#243;n de los fibroblastos y al desarrollo de fibrosis inducida por reacciones inflamatorias no controladas en respuesta a la lesi&#243;n vascular y a la activaci&#243;n endotelial&#44; se ha demostrado que la dismotilidad y la dilataci&#243;n esof&#225;gica desempe&#241;an un papel importante en el desarrollo y la progresi&#243;n de la EPI en la ES&#44; e incluso en el rechazo del injerto despu&#233;s del trasplante de pulm&#243;n&#46; De ah&#237; la importancia de un manejo agresivo del reflujo en los pacientes con la ES y la EPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">45&#8211;47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Terapia farmacol&#243;gica</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ciclofosfamida&#58;</span> la evidencia m&#225;s fuerte para este medicamente proviene de un ensayo cl&#237;nico aleatorizado &#40;SLS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> en el que se compar&#243; la ciclofosfamida oral a dosis hasta de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a con placebo durante un a&#241;o encontrando una diferencia del 2&#44;53&#37; en la CVF y del 4&#44;09&#37; en la CPT&#44; as&#237; como una diferencia cl&#237;nicamente relevante en el &#237;ndice de disnea transicional y en el puntaje de discapacidad HAQ a favor de la CYC&#46; Un a&#241;o despu&#233;s de concluido el estudio&#44; se mantuvo la diferencia en la CVF entre los 2 grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#59; sin embargo&#44; un an&#225;lisis que se llev&#243; a cabo 2 a&#241;os despu&#233;s de finalizado el per&#237;odo de intervenci&#243;n mostr&#243; que el cambio en la CVF y la CPT no se mantuvo&#44; y en ese momento la &#250;nica diferencia aparente se encontr&#243; en el &#237;ndice de disnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Aunque el cambio radiogr&#225;fico no se incluy&#243; como un resultado en el SLS&#44; las im&#225;genes de los pacientes del SLS que ten&#237;an una TACAR basal y otra en el duod&#233;cimo mes se analizaron m&#225;s tarde&#44; demostrando que al final de ese per&#237;odo los puntajes de fibrosis fueron peores en el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; La CYC intravenosa tambi&#233;n se ha estudiado en la ES&#44; con un r&#233;gimen consistente en 6 infusiones mensuales de CYC IV 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; junto con prednisolona 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en d&#237;as alternos&#44; y seguido de mantenimiento con azatioprina &#40;AZA&#41; 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; que&#44; al compararlo con placebo a los 12 meses mostr&#243; una tendencia hacia la significaci&#243;n estad&#237;stica en el cambio en la CVF y en los infiltrados en la TACAR a favor de la intervenci&#243;n&#44; sin mejor&#237;a de los puntajes de disnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Micofenolato de mofetilo &#40;MMF&#41;&#58;</span> teniendo en cuenta la toxicidad potencial de la ciclofosfamida&#44; el MMF se ha considerado como una alternativa terap&#233;utica m&#225;s segura&#46; El SLSII compar&#243; 1&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de MMF&#47;cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#47;durante 24 meses con CYC oral&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#47;durante 12 meses&#44; seguido de 12 meses adicionales de placebo sin encontrar diferencias significativas entre los 2 grupos de tratamiento al final de los 2 a&#241;os de intervenci&#243;n&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque&#44; en funci&#243;n de estudios previos de extensi&#243;n del SLS&#44; se esperaba que despu&#233;s del mes 18 hubiera una disminuci&#243;n del efecto sobre la CVF en el grupo de la CYC&#44; este patr&#243;n de comportamiento no se repiti&#243; y&#44; de hecho&#44; en el an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post hoc&#44;</span> ambos grupos de intervenci&#243;n mostraron un aumento de la CVF incluso en el mes 24<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En funci&#243;n del SLS II&#44; se puede inferir que el MMF es el medicamento de elecci&#243;n&#44; ya que es tan efectivo como la CYC&#44; pero tiene un perfil de seguridad m&#225;s favorable&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Rituximab &#40;RTX&#41;&#58;</span> dentro de la cohorte del Grupo Europeo de Ensayos e Investigaci&#243;n de la Esclerodermia EUSTAR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">European Scleroderma Trial and Research</span>&#41;&#44; se hizo un an&#225;lisis de los pacientes con CVF de menos del 70&#37; o fibrosis en la TACAR que recibieron al menos un ciclo de RTX&#44; encontrando que a los 6 meses de seguimiento la CVF se mantuvo estable y la DLCO mejor&#243; con respecto a los valores iniciales&#44; mientras que los controles que no recibieron el medicamento presentaron una disminuci&#243;n significativa de la CVF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Daoussis et al&#46; compararon 2 ciclos de RTX con el tratamiento est&#225;ndar encontrando que a un a&#241;o la CVF y la DLCO aumentaron en el grupo de RTX&#44; mientras que en el grupo control hubo estabilidad y deterioro de estos par&#225;metros&#44; respectivamente&#46; Es de destacar que un porcentaje significativo de pacientes en ambos grupos estaban siendo tratados con MMF&#44; el cual se continu&#243; durante todo el estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; El mismo autor evalu&#243; el efecto de dos o m&#225;s ciclos semestrales de RTX&#44; encontrando que a los 7 a&#241;os hubo un aumento de la CVF y estabilidad de la DLCO con el RTX&#44; mientras que ambos par&#225;metros empeoraron con la terapia est&#225;ndar &#40;metotrexato&#44; AZA o MMF&#41;&#46; En aquellos que suspendieron el RTX en alg&#250;n momento del estudio&#44; se document&#243; una disminuci&#243;n de la CVF&#44; lo que sugiere que no se debe descontinuar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Se hizo un an&#225;lisis posterior reciente de la base de datos de EUSTAR con el fin de incluir a m&#225;s pacientes con compromiso pulmonar con un seguimiento m&#225;s prolongado&#46; Con una mediana de seguimiento de 24&#44;3 meses&#44; el an&#225;lisis mostr&#243; que los pacientes tratados con RTX no ten&#237;an tasas de disminuci&#243;n de la CVF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; ni de la DLCO significativamente diferentes&#44; lo cual es consistente con la falta de efectos del RTX en los pacientes con ES y EPI&#46; El dise&#241;o observacional del estudio fue una limitaci&#243;n para proporcionar una respuesta s&#243;lida respecto a la potencial estabilizaci&#243;n de la EPI despu&#233;s de la terapia con RTX y se deber&#225; abordar esta cuesti&#243;n en el futuro mediante ensayos prospectivos aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Tocilizumab &#40;TCZ&#41;&#58;</span> el estudio faSScinate fue un ensayo de 96 semanas que consisti&#243; en un per&#237;odo doble ciego de 48 semanas &#40;en el que los pacientes fueron asignados &#40;1&#58;1&#41; a recibir semanalmente inyecciones subcut&#225;neas de TCZ 162<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o placebo con la opci&#243;n de terapia de escape con hidroxicloroquina&#44; MMF o metotrexato despu&#233;s de 24 semanas si la ES hab&#237;a empeorado&#41; seguido de un per&#237;odo abierto de 48 semanas &#40;grupos de TCZ continuo y placebo-TCZ&#44; respectivamente&#41;&#46; Durante las primeras 48 semanas hubo una menor disminuci&#243;n de la FVC para el TCZ que para el placebo desde el inicio hasta las 24 semanas &#40;TCZ 34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml vs&#46; placebo 171<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0368&#41;&#44; pero la diferencia no fue significativa desde el inicio hasta las 48 semanas&#46; M&#225;s pacientes con placebo presentaron un empeoramiento del porcentaje del valor te&#243;rico de la CVF y tuvieron una disminuci&#243;n de m&#225;s del 10&#37; del porcentaje inicial a las 24 y las 48 semanas&#46; Durante el per&#237;odo abierto desde la semana 48 a la 96 ning&#250;n paciente present&#243; una disminuci&#243;n &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; en el porcentaje de CVF&#44; y la proporci&#243;n de pacientes con empeoramiento del porcentaje de CVF fue similar para ambos grupos de tratamiento &#40;42&#37; de los pacientes del grupo placebo-TCZ y 46&#37; de los pacientes del grupo con TCZ continuo&#41;&#46; Estos resultados difieren de los del per&#237;odo doble ciego en las semanas 0-48&#44; en el que hubo un empeoramiento del porcentaje de CVF en el 83&#37; de los pacientes que recibieron placebo y en el 54&#37; de los pacientes que recibieron TCZ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#46; Narv&#225;ez et al&#46; evaluaron el TCZ al menos durante 6 meses en 9 pacientes que presentaban ES-EPI progresiva a pesar de estar recibiendo otros inmunosupresores&#46; Todos los pacientes continuaron con el MMF mientras recib&#237;an TCZ&#44; y el 78&#37; recibieron tratamiento concomitante con prednisona &#40;&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Al final del per&#237;odo de seguimiento mediano de 12 meses&#44; solo 4 pacientes continuaron el tratamiento&#59; en los 5 pacientes restantes&#44; se descontinuo el TCZ&#44; principalmente debido a ineficacia&#44; lo que hace dif&#237;cil sacar conclusiones firmes respecto a la efectividad del TCZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Recientemente&#44; Khanna et al&#46; presentaron los resultados de un ensayo en fase 3 del TCZ vs&#46; placebo durante 48 semanas&#44; en el que se present&#243; una disminuci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; de la CVF en el 5&#44;4&#37; de los pacientes que fueron tratados con TCZ y en el 16&#44;5&#37; de los del grupo de placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Algunos de los estudios mencionados anteriormente sugieren que el TCZ puede tener un efecto modificador de la enfermedad en la EPI asociada a la ES al retardar el deterioro de la funci&#243;n pulmonar&#44; aunque es dif&#237;cil sacar conclusiones definitivas&#44; ya que no siempre se cumplieron algunos aspectos&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes antifibr&#243;ticos&#58;</span> recientemente fueron publicados los resultados del estudio SENSCIS&#44; que compar&#243; el agente antifibr&#243;tico nintedanib 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h vs&#46; placebo en pacientes con esclerosis sist&#233;mica y compromiso pulmonar intersticial del 10&#37; o m&#225;s en la TACAR&#44; encontrando a la semana 52 de tratamiento menos deterioro de la CVF a favor del nintedanib &#40;&#8722;52&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;a&#241;o vs&#46; 93&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;a&#241;o&#41; con un valor p de 0&#44;04&#44; pero con un intervalo de confianza amplio&#46; Este estudio postula al nintedanib como un tratamiento con efecto beneficioso en t&#233;rminos de reducci&#243;n de la tasa de disminuci&#243;n de la CVF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Trasplante de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tres importantes ensayos cl&#237;nicos han comparado esta intervenci&#243;n con diferentes esquemas de CYC intravenosa&#58; ASSIST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#44; ASTIS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> y SCOT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#44; el &#250;ltimo con un protocolo mieloablativo basado en irradiaci&#243;n corporal total&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ASSIST mostr&#243; una mejor&#237;a con el trasplante de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas &#40;TCMH&#41; en diferentes par&#225;metros a los 12 meses de seguimiento&#44; incluyendo cambios en la CVF y la TACAR&#44; las cuales estaban deterioradas en el grupo de CYC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; El ensayo ASTIS mostr&#243; un aumento en la CVF y la CPT en el grupo de TCMH&#44; y una disminuci&#243;n de estos par&#225;metros en el grupo de CYC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#44; y el ensayo SCOT evidenci&#243; una mejor&#237;a significativa a los 5 a&#241;os a favor del HSCT en el desenlace primario &#171;puntaje de rango global compuesto&#187; que incluye&#44; entre otros&#44; la supervivencia libre de insuficiencia respiratoria y los cambios en la CVF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Trasplante de pulm&#243;n</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante de pulm&#243;n en la etapa terminal de la enfermedad pulmonar por esclerodermia ha sido motivo de controversia principalmente por inquietudes acerca de que las manifestaciones extrapulmonares afectar&#237;an adversamente la supervivencia&#44; y debido a un mayor riesgo de falla del injerto asociada con el s&#237;ndrome de bronquiolitis obliterante relacionado con la enfermedad por reflujo gastroesof&#225;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; En un estudio retrospectivo de cohortes se encontr&#243; un aumento de la tasa de mortalidad en el primer a&#241;o postrasplante en los pacientes con ES comparada con aquellos con EPI no relacionada con ES &#40;cociente de riesgo&#58; 1&#44;48&#59; intervalo de confianza del 95&#37;&#58; 1&#44;01-2&#44;17&#41;&#44; pero no hubo ninguna diferencia al compararla con aquellos con HAP no relacionada con ES&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes han encontrado tasas similares de supervivencia postrasplante despu&#233;s de 1&#44; 3 y 5 a&#241;os en pacientes con enfermedad pulmonar por esclerodermia al compararlos con controles apareados por edad y g&#233;nero con EPI no debida a enfermedad del tejido conectivo&#46;</p></span></span></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Conclusiones</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPI es una manifestaci&#243;n frecuente en la ES que&#44; aunque puede tener un curso variable&#44; en muchos casos tiene un comportamiento progresivo asociado con una morbimortalidad importante&#46; Existen diferentes estrategias terap&#233;uticas que van desde los f&#225;rmacos inmunosupresores tradicionales hasta el TCMH y los agentes antifibr&#243;ticos&#44; con una respuesta variable e impacto principalmente sobre los resultados de la espirometr&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Financiaci&#243;n</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no recibieron ninguna financiaci&#243;n para la realizaci&#243;n de este art&#237;culo&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0195">Conflicto de intereses</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses relacionado con la realizaci&#243;n de este art&#237;culo&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 01218123
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rcreu.2020.01.007

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	56	3	59
2024 Octubre	508	33	541
2024 Septiembre	443	44	487
2024 Agosto	333	23	356
2024 Julio	396	18	414
2024 Junio	417	33	450
2024 Mayo	408	28	436
2024 Abril	406	31	437
2024 Marzo	413	27	440
2024 Febrero	395	31	426
2024 Enero	391	47	438
2023 Diciembre	326	25	351
2023 Noviembre	439	53	492
2023 Octubre	454	38	492
2023 Septiembre	316	28	344
2023 Agosto	252	17	269
2023 Julio	266	27	293
2023 Junio	280	22	302
2023 Mayo	384	30	414
2023 Abril	359	35	394
2023 Marzo	330	49	379
2023 Febrero	148	21	169
2023 Enero	145	13	158
2022 Diciembre	137	25	162
2022 Noviembre	189	27	216
2022 Octubre	144	24	168
2022 Septiembre	125	22	147
2022 Agosto	135	25	160
2022 Julio	92	15	107
2022 Junio	75	25	100
2022 Mayo	52	11	63
2022 Abril	45	19	64
2022 Marzo	54	15	69
2022 Febrero	44	12	56
2022 Enero	44	11	55
2021 Diciembre	36	20	56
2021 Noviembre	54	20	74
2021 Octubre	47	11	58
2021 Septiembre	28	2	30
2021 Julio	1	2	3
2021 Enero	1	2	3

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