Úlceras digitales en esclerosis sistémica | Revista Colombiana de Reumatología

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Adaptada de Suliman et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">5</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "Úlceras digitales: definicionesNo hay una definición universalmente aceptada de las úlceras digitales en la esclerosis sistémica (ES). Se puede considerar el mecanismo etiológico para distinguir entre las úlceras isquémicas, las relacionadas con deformidades articulares y aquellas asociadas con calcinosis (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 y 2</a>). Un estudio basado en la evaluación de imágenes clínicas por expertos mostró una adecuada reproducibilidad intraobservador (coeficiente κ 0,81), aunque la reproducibilidad interobservador fue más débil (coeficiente κ 0,46)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">1</a>. Este hecho presenta una consideración metodológica relevante por las siguientes razones: 1) este compromiso está incluido dentro de los criterios de clasificación revisados para la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">2</a>; y 2) las úlceras digitales se consideran un resultado, ya sea primario o secundario, en varios ensayos clínicos. Estos conceptos han sido abordados por algunos autores cuyo objetivo es la estandarización de los enfoques clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">3,4</a>. Un estudio internacional propuso una definición específica a través de una revisión de la literatura y un consenso de expertos: «pérdida del recubrimiento epidérmico con rotura de la membrana basal (que separa la dermis de la epidermis). Aparece clínicamente como vasos sanguíneos visibles, fibrina, tejido de granulación y/o estructuras subyacentes más profundas (p. ej., músculo, ligamento, grasa) o como aparecería en el desbridamiento. Por lo tanto, esta definición excluye una cicatriz, una abrasión, una incisión, una fisura o una laceración»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">5</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>En la práctica clínica es fundamental considerar los diagnósticos diferenciales, tales como la macroangiopatía aterosclerótica, fenómenos de trombofilia (p. ej., el síndrome antifosfolípido), eventos embólicos (incluyendo las embolias sépticas, como en la endocarditis), vasculitis (particularmente la crioglobulinemia) e incluso síndromes paraneoplásicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">6</a>.FisiopatologíaLa vasculopatía es una característica cardinal de la ES. Sin lugar a dudas está representada por la amplia prevalencia del síndrome de Raynaud, que está presente en más del 95% de los pacientes y suele ser su primer signo clínico. Por lo tanto, el compromiso de la arquitectura microvascular y la activación de las células endoteliales parecen ser algunos de los eventos más tempranos en la historia natural de la enfermedad. La fisiopatología de las úlceras es compleja e incluye isquemia vascular, y probablemente la participación de factores mecánicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). En las etapas tempranas el daño vascular es principalmente vasomotor y reversible. Sin embargo, la aparición de anomalías estructurales vasculares difusas conduce finalmente a la obliteración de la microcirculación, lo que genera una hipoxia tisular progresiva que con el tiempo se vuelve permanente. Además, las células endoteliales de las arteriolas experimentan apoptosis, lo que promueve la expresión de moléculas de adhesión y su interacción con varias citoquinas y factores de crecimiento. Estos fenómenos promueven la proliferación de la íntima que bloquea la luz y activa los pericitos. La producción endotelial de sustancias vasodilatadoras, como el óxido nítrico (NO) y las prostaciclinas se reduce, mientras que aumenta la producción de sustancias vasoconstrictoras, como la endotelina-1. Asimismo, el desequilibrio del control neurovascular es principalmente periférico, aunque se han identificado alteraciones centrales, como la reducción de sustancias vasodilatadoras (p. ej. el péptido relacionado con el gen de la calcitonina) y la vasoconstricción debida a la activación de los receptores adrenérgicos α-2. Además, se han descrito varias alteraciones que contribuyen a la obstrucción vascular, a saber, fibrinólisis insuficiente debida al compromiso endotelial, activación de leucocitos, reducción de la deformabilidad de los eritrocitos, aumento de la viscosidad de la sangre y aumento de radicales libres (es decir, estrés oxidativo). La activación plaquetaria induce la sobreexpresión del tromboxano, una molécula vasoconstrictora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">7,8</a>. Otro elemento importante es el incremento de la síntesis del factor de crecimiento vascular endotelial, que es estimulada por el aumento de la permeabilidad endotelial y la hipoxia. Su acción puede representar un intento de reparar el daño vascular; sin embargo, es insuficiente o ineficaz, como lo ilustra el aumento de las concentraciones séricas y su asociación con la presencia de áreas avasculares en la capilaroscopia. Además, el factor de crecimiento vascular endotelial parece ser un vínculo molecular entre el daño vascular y la fibrosis. Adicionalmente, al parecer se presenta una alteración en los mecanismos compensadores del daño vascular, a saber, la angiogénesis (es decir, crecimiento compensatorio de nuevos vasos a partir de vasos residuales) y la vasculogénesis (es decir, formación de novo de vasos)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">9,10</a>. Algunas de estas moléculas pueden ser biomarcadores potenciales del riesgo de ulceración.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Los vasos grandes, como las arterias digitales o cubitales, resultan afectados en algunas ocasiones sin la presencia de lesiones ateroscleróticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">11</a>. En las lesiones recurrentes puede estar indicada la angiografía por resonancia magnética o la tomografía computarizada para determinar la necesidad de estrategias de reperfusión.EpidemiologíaLa literatura sobre la epidemiología de las úlceras digitales es consistente y sugiere que uno de cada 2 pacientes presentará al menos una úlcera digital durante el curso de su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">3,12–14</a>. La primera ulceración puede aparecer temprano y habrá un mayor riesgo de recurrencia. El factor de riesgo más fuerte para el desarrollo de una úlcera es el hecho de haber tenido una úlcera previa. En cuanto a las asociaciones clínicas, la literatura reciente ha mostrado un mayor riesgo en los pacientes que sufren del subtipo cutáneo difuso, y en presencia de autoanticuerpos anti-topoisomerasa i<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">3,12–14</a>. Los pacientes de sexo masculino presentan un mayor riesgo de úlceras y complicaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">15</a>. Algunos informes han sugerido una asociación con otros signos de vasculopatía, tales como la presencia de telangiectasias, una reducción de la difusión del monóxido de carbono, e incluso con la hipertensión pulmonar. Un estudio prospectivo realizado por el EUSTAR ha sugerido que la presencia de ulceraciones puede ser un marcador de reducción de la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">14</a>. Estos hechos han llevado a proponer el concepto de un fenotipo vascular unificado durante el curso de la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">8</a>.Consecuencias clínicasLas úlceras digitales suelen ser recurrentes, múltiples y tienden a afectar a ambas manos. El tiempo de cicatrización depende de la severidad de las lesiones y del momento de la intervención médica, aunque se reconoce que esta por lo general se retrasa. Un estudio en el que se hizo seguimiento a 100 pacientes y se observaron 1.614 lesiones, sugirió un tiempo promedio de cicatrización de 76 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">16</a>. La presencia de calcinosis subyacente prolongó el tiempo de cicatrización (94 días). Se informaron otros factores negativos, tales como la presencia de osteomielitis, edema perilesional, necrosis anormalmente seca o húmeda, la presencia de una úlcera por presión, estructuras subyacentes visibles (p. ej. tendones, ligamentos) o gangrena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">16</a>. Las infecciones locales son comunes y el aislamiento de Staphylococcus aureus es frecuente. No obstante, se pueden aislar algunos otros microorganismos, tales como enterobacterias, destacando así la extrema importancia de la higiene y la educación del paciente, especialmente cuando existen heridas crónicas. En el registro europeo DUO el 32% de los pacientes requirió terapia antibiótica para una infección de tejidos blandos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">17</a>. Cuando se sospecha una infección osteoarticular se debe realizar una resonancia magnética.Por otra parte, se debe considerar el riesgo de complicaciones con compromiso vascular, tales como isquemia crítica que puede evolucionar a gangrena; estos eventos algunas veces se asocian a infecciones. En un estudio de 2.080 pacientes la gran mayoría había desarrollado úlceras durante el curso de su enfermedad (58%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">18</a>. De ellos la tercera parte (32%, n=666) presentó úlceras persistentes o recurrentes, y entre estas el 30% (n=197) se consideraron graves (debido a la presencia de gangrena, amputación o a la necesidad de simpatectomía). En el ensayo aleatorizado que evaluó los efectos del bosentán en la recurrencia de las úlceras en 188 pacientes, el 11% requirió amputación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">19</a>. En el registro DUO, de 4.944 pacientes reclutados, 4.642 presentaron datos analizables relacionados con el desarrollo de gangrena: 82% (n=3.787) se clasificaron como «nunca», 18% (n=855) como «gangrena previa» y 6% (n=258) como «gangrena actual». Los 3 grupos fueron bastante homogéneos, aunque el hábito de fumar fue más frecuente en los grupos con gangrena previa y actual. La severidad y la complejidad del compromiso vascular fueron confirmadas por la mayor frecuencia de hospitalizaciones e intervenciones quirúrgicas en los grupos con historia de gangrena. Basándose en los datos de pacientes con un seguimiento adecuado (n=3.809) los análisis multivariados mostraron que en el momento de la inclusión los hábitos de fumar previos, una historia de 3 o más úlceras digitales y un episodio previo de gangrena o simpatectomía predijeron el desarrollo de un nuevo episodio de gangrena (n=243)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">20</a>.El síntoma cardinal de las ulceraciones es el dolor, que por lo general es continuo y se presenta durante la noche, produciendo un significativo impacto funcional negativo. Un análisis reciente del registro DUO, basado en 2.327 pacientes, mostró que un mayor número de úlceras en el momento de la inclusión (0, 1-2 y ≥3) se asoció con un mayor riesgo de incapacidad para trabajar durante el mes anterior (8%, 42% y 48%, respectivamente), una mayor discapacidad para realizar las tareas cotidianas sencillas (35%, 54% y 63%, respectivamente) y un mayor gasto debido a la necesidad de ayuda remunerada (número promedio de horas: 17, 36 y 64, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">21</a>. Las úlceras digitales son uno de los fenómenos fundamentales que llevan a una discapacidad permanente en la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">22</a>. La reducción del número y la severidad de las úlceras permitirá disminuir la carga de discapacidad asociada a la enfermedad, especialmente cuando se recupera la funcionalidad de la mano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">23</a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> resume las principales consecuencias de las úlceras digitales en la ES.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>ManejoCuando aparecen úlceras digitales el manejo debe ser inmediato y debe basarse en la percepción del paciente de los cambios clínicos y en la disponibilidad de intervenciones médicas por parte del médico tratante. Los signos tempranos de alerta a tener en cuenta son: una frecuencia cada vez mayor de episodios agudos del fenómeno de Raynaud, una prolongación de la fase cianótica y cualquier otro cambio tisular que sugiera necrosis digital.Tratamientos no farmacológicosEl paciente debe evitar los estímulos fríos que desencadenan las crisis de Raynaud. Los hábitos de fumar son igualmente nocivos y se deben implementar intervenciones encaminadas a dejar el tabaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">24,25</a>. Siempre que sea posible se deben evitar o suspender los medicamentos que desencadenan el fenómeno de Raynaud. Respecto a las úlceras mecánicas asociadas con deformaciones articulares se recomienda un bajo umbral de reconocimiento, especialmente cuando existen lesiones locales debidas a traumatismos.El tratamiento local es fundamental y se debe instruir a los pacientes sobre los hábitos de cuidado adecuados. Los 3 objetivos del tratamiento local son: prevenir las complicaciones infecciosas, proteger las heridas del traumatismo que puede generar un agravamiento local o dolor y promover la cicatrización. Se recomienda la limpieza de la herida con solución salina o con agua y jabón. El uso de soluciones antisépticas puede generar eccema de contacto, dermatitis irritativa, promover la resistencia a los antibióticos y retrasar la cicatrización. Por lo tanto, se deben evitar los antibióticos locales. La limpieza mecánica y el desbridamiento se deben realizar con una analgesia apropiada. La elección de apósitos adhesivos se basa en la etapa de cicatrización y en el aspecto de la úlcera. Los apósitos hidrocoloides (es decir, sustancias que forman un gel cuando se mezclan con agua) se basan en un medio húmedo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">26</a>. En este tipo de heridas también se pueden utilizar algunas otras opciones de apósitos, tales como las películas de poliuretano hidrocelular. Los tules neutros (es decir, una tela liviana y muy fina que se asemeja a una red o una gasa), la Vaseline® o la parafina son alternativas adecuadas. En caso de sobreinfección local en ocasiones se aplican productos antibacterianos tópicos, como el Flammazine® (sulfadiazina de plata) en una capa gruesa, y se cubren con una compresa seca o con una compresa empapada en Vaseline® o silicona y se sujetan temporalmente con un vendaje de gasa.En los casos severos o refractarios se ha ofrecido a los pacientes con ES oxígeno hiperbárico, que es una alternativa en desarrollo para las úlceras diabéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">27,28</a>.Tratamiento farmacológicoVasodilatadoresLos vasodilatadores desempeñan un papel fundamental en el manejo de las úlceras digitales en la ES.Bloqueadores de los canales de calcioLos bloqueadores de los canales de calcio (BCC) constituyen una estrategia efectiva para el manejo de las úlceras digitales, ya que reducen el número y la severidad de las crisis de Raynaud.Un metaanálisis sugiere una reducción del número y la severidad de los episodios agudos dentro de un periodo de 2 semanas de −8,3 (IC −15,7; −0,91) y de −0,7 (−1,2; −0,17), respectivamente, para el grupo de los BCC como un todo, y de −10,2 (−20,1; −0,3) y −0,99 (−1,74; −0,24), respectivamente, para la nifedipina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">29</a>. Ninguno de los estudios incluidos presentó datos sobre la prevención o la evolución de las úlceras digitales. Un ensayo cruzado controlado, que evaluó a 10 pacientes, reportó una reducción del número de úlceras digitales, aunque sin significación estadística. Otro ensayo comparó el iloprost y la nifedipina (10 a 20mg 3 veces al día) durante un seguimiento de 16 semanas y mostró una reducción de 4,3 en comparación con 1,4 úlceras digitales (p<0,001) a favor de la nifedipina; sin embargo, la evolución fue similar a la del iloprost, y la falta de un control con placebo desvirtuó una interpretación adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">30</a>.Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina iiAunque la justificación para proponer estas clases de fármacos como estrategia de tratamiento parece sólida, los datos sobre el síndrome de Raynaud no respaldan ni su utilidad ni su eficacia para las úlceras digitales. Un estudio extenso durante un período de seguimiento de 3 años no reportó efectividad del quinapril para la prevención de la progresión vascular general de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">31,32</a>.ProstaciclinasLos análogos de las prostaciclinas son vasodilatadores potentes con propiedades antiagregantes y efectos antirremodeladores en las células musculares lisas. Los efectos adversos son principalmente complicaciones de los accesos venosos, hipotensión, vértigo, sofoco, dolor abdominal y diarrea, alergias cutáneas y en algunas ocasiones dolor mandibular. Dos estudios terapéuticos revelaron que las infusiones de prostaciclina mejoraron la cicatrización de las úlceras y evitaron la aparición de nuevas lesiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">33,34</a>. El protocolo de infusión consistió en una infusión continua de 0,5 a 20ng/kg/min durante al menos 6horas por 5 días consecutivos. Algunos otros autores han adaptado este protocolo en los casos severos utilizando infusiones repetidas por 3-5 días durante el invierno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">35</a>. En un ensayo aleatorizado se estudió una preparación subcutánea (treprostinil), que sin embargo no mostró un efecto beneficioso sobre las úlceras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">36</a>. Además, una preparación oral (selexipag), que fue desarrollada recientemente para la hipertensión pulmonar, no fue efectiva en un ensayo sobre el fenómeno de Raynaud asociado a la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">37</a>.Antagonistas de los receptores de la endotelinaLa endotelina-1 es la sustancia vasoconstrictora más potente. Presenta efectos de remodelación vascular debido a su acción sobre las células musculares lisas. Su efecto se produce a través de 2 receptores, a saber, ETA y ETB, que se expresan en las células musculares lisas y desempeñan un papel en la vasoconstricción y en la hiperplasia vascular; los receptores ETB también se expresan en las células endoteliales y promueven la vasodilatación. El bosentán es un antagonista no selectivo de la endotelina que bloquea tanto los receptores ETA como los ETB. Al principio fue aprobado para la hipertensión pulmonar y posteriormente, 2 ensayos de fase 3 sobre las úlceras revelaron un efecto significativo en la prevención de la recurrencia, pero no en la cicatrización ni en el síndrome de Raynaud<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">19,38</a>. Estos hallazgos fueron reforzados en un ensayo que incluyó a 188 pacientes que presentaban al menos una úlcera digital activa, quienes fueron aleatorizados y se les hizo seguimiento durante 24 semanas. El número total de úlceras fue 1,9±0,2 para el bosentán versus 2,7±0,3 para el placebo (p=0,035; magnitud de mejoría del 30%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">19</a>. Se observó una tendencia hacia un efecto mayor en los pacientes con un mayor número de úlceras en el momento de la inclusión. Se detectó un aumento 3 veces mayor de las aminotransferasas hasta en 10,5% de los pacientes que recibieron bosentán; se recomienda la monitorización al menos una vez al mes. Este medicamento por lo general se suministra a los pacientes con úlceras múltiples o recurrentes. Sin embargo, la duración del tratamiento no está bien definida y algunos grupos lo utilizan como estrategia de prevención en los pacientes de alto riesgo únicamente durante las estaciones frías, mientras que otros prefieren su uso prolongado.El macitentán es otro inhibidor no selectivo de la endotelina que exhibe una mayor biodisponibilidad que el bosentán. Está aprobado para la hipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, en 2 grandes estudios aleatorizados no evitó la aparición de nuevas úlceras en la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">39</a>.El ambrisentan es un antagonista selectivo de los receptores ETA. Está aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, no ha sido evaluado en ensayos rigurosos para el manejo de las úlceras digitales. Solo se ha reportado un estudio con resultados preliminares, que son bastante inconclusos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">40</a>. Por lo tanto, no se utiliza en el contexto de las úlceras digitales.Inhibidores de la fosfodiesterasa-5Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 evitan la destrucción del GMP cíclico, aumentando así su biodisponibilidad y favoreciendo una alta concentración de NO. Este último actúa como vasodilatador debido a la relajación de las células musculares lisas y como agente antiagregante plaquetario.En un metaanálisis que incluyó 6 ensayos aleatorizados, los inhibidores de la fosfodiesterasa fueron efectivos para reducir la actividad del síndrome de Raynaud asociado a la ES, aunque con un efecto moderado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">41</a>. Además, un estudio que evaluó el sildenafil, 40mg u 80mg según necesidad, mostró un beneficio moderado sobre la actividad del síndrome de Raynaud en la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">42</a>.En cuanto a las úlceras digitales, un ensayo aleatorizado que incluyó a 83 pacientes comparó el sildenafilo 20mg 3 veces al día con placebo durante 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">43</a>. El resultado primario fue el tiempo de cicatrización de cada úlcera (se incluyeron 192 úlceras). La mediana del tiempo de cicatrización fue de 63 (59-86) días en el grupo placebo comparada con 56 (55-60) días en el grupo del sildenafilo (p=0,18). Sin embargo, desde la semana 8 la tasa de cicatrización fue superior en el grupo del sildenafilo (65% vs. 51%) y este beneficio persistió hasta la semana 12 (78% vs. 66%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">43</a>. Además, se informó una excelente tolerancia. Estos resultados no dieron lugar a una solicitud de registro para este medicamento. Este producto, del cual se encuentran disponibles formulaciones genéricas, se utiliza a menudo en la práctica clínica como medicamento de primera línea de uso no aprobado con el fin de evitar el uso de prostaciclinas. Algunos grupos lo utilizan antes de la aplicación del bosentán, o en asociación con este medicamento como terapia puente antes de utilizar la prostaciclina. El tadalafilo fue estudiado en un ensayo aleatorizado que respaldó los efectos beneficiosos de esta clase de fármacos sobre las úlceras, aunque con un bajo poder estadístico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">44</a>.Combinaciones de tratamientosSe recomienda el uso prolongado y sistemático de BCC en la ES para la prevención de la progresión de la enfermedad. Siempre que aparece una úlcera se debe continuar el BCC y se deben asociar vasodilatadores potentes, especialmente prostaciclinas para favorecer la cicatrización, y bosentán para evitar la recurrencia en caso de úlceras múltiples. El sildenafilo se ha utilizado como medicamento de uso no aprobado en ambas situaciones, aunque también se utiliza como una terapia puente para las prostaciclinas, así como en asociación con el bosentán en la enfermedad severa o refractaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">45,46</a>. Sin embargo, faltan ensayos aleatorizados que evalúen estas combinaciones, mientras que se ha suscitado un gran interés por el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar asociada a la ES.Otras estrategias de tratamientoLos resultados preliminares de un ensayo aleatorizado han sugerido los efectos beneficiosos de la atorvastatina 40mg al día debido a una menor frecuencia de úlceras nuevas, con un perfil de tolerancia adecuado y sin eventos adversos musculoesqueléticos. Varios estudios han mostrado beneficios potenciales adicionales en este contexto, respaldando así la realización de ensayos más grandes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">47</a>. Ocasionalmente se ofrecen anticoagulantes y terapias antiagregantes a los pacientes que desarrollan úlceras. Sin embargo, faltan estudios que respalden un beneficio. De hecho, un estudio abierto reportó la ausencia de efecto de una heparina de bajo peso molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">48</a>. Además, la asociación de ácido salicílico y dipiridamol no fue útil en un estudio con bajo poder estadístico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">49</a>. En la práctica clínica, con frecuencia se administran dosis bajas de ácido salicílico a pacientes con un fenotipo de compromiso vascular. Siempre hay que evaluar el balance riesgo-beneficio para esta intervención, ya que hay un alto riesgo de sangrado gastrointestinal en los pacientes con ES, especialmente cuando existen factores de riesgo para úlceras gástricas; también se puede presentar sangrado asociado a angiodisplasia.Se han evaluado varias estrategias antioxidantes sin resultados convincentes (por ejemplo vitamina E, N-acetilcisteína, dimetil sulfóxido). En estudios preliminares se han evaluado vasodilatadores tales como ketanserina, prazosina y prostaglandinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">49</a>. No se han estudiado los inmunosupresores en este contexto específico, aunque tampoco se ha reportado un mayor riesgo con el rituximab, el tocilizumab o cualquier otro inmunosupresor sintético de uso habitual.Intervenciones quirúrgicasLas intervenciones quirúrgicas rara vez están indicadas para el manejo de las úlceras digitales en la ES. El desbridamiento quirúrgico está indicado en casos excepcionales en los que el dolor no se puede controlar de otro modo, o cuando es necesario extirpar tejido necrótico como un factor potencial de riesgo de infección. En caso de momificación, siempre que sea posible, es igualmente recomendable evitar precipitar la eliminación del tejido cicatricial. Anteriormente se ofrecía la simpatectomía, aunque se ha ido abandonando gradualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">49</a>. Una terapia equivalente mediante la inyección de toxina botulínica puede desempeñar un papel hoy en día, aunque su evidencia se basa solo en resultados preliminares particularmente enfocados en el síndrome de Raynaud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">50</a>. La justificación de un tratamiento local sigue siendo firme. Se han estudiado varios agentes vasodilatadores o antioxidantes tópicos sin resultados convincentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">49</a>. Un desarrollo reciente propone la inyección de tejido graso, el cual puede contener células progenitoras que pueden favorecer la angiogénesis en un tejido lesionado y promover la cicatrización. Esta fracción de tejido parece ser rica en células madre mesenquimales que pueden ser igualmente beneficiosas. Recientemente se ha publicado un estudio piloto en pacientes con úlceras digitales que puede ofrecer alternativas para los casos refractarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">51</a>.ConclusiónLas úlceras digitales son frecuentes en el transcurso de la ES y son una causa importante de morbilidad. Se producen debido a vasculopatía y, además de las medidas generales, su tratamiento se basa en el uso de agentes vasodilatadores. Un mejor sistema de clasificación de estas lesiones puede orientar las estrategias de atención y la formulación de protocolos de manejo estandarizados y personalizados.Conflicto de interesesGerardo Quintana-López y Julián E. Barahona-Correa declaran no tener ningún conflicto de intereses para este manuscrito. Yannick Allanore informa de honorarios personales de Actelion, Bayer, Boehringer, BMS y Curzion, y subvenciones y honorarios personales por parte de Inventiva, Roche y Sanofi." 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El síndrome de Raynaud está presente en casi todos los pacientes, y con frecuencia es reportado como la primera manifestación clínica. Las úlceras digitales pueden tener varias etiologías, aunque una causa isquémica es el origen más frecuente y ocurre hasta en 50% de los pacientes. A menudo se observa un profundo impacto en la vida diaria debido al dolor y al deterioro funcional. Su mecanismo fisiopatológico primario es el compromiso microvascular, aunque los vasos más grandes también pueden verse afectados. Cuando se observan lesiones recurrentes se debe evaluar el compromiso de los vasos grandes, que puede deberse a la enfermedad en sí o a aterosclerosis, siempre que existan factores de riesgo. Además, estas úlceras presentan un mayor riesgo de infección y progresión a gangrena. La presencia de lesiones digitales puede ser un marcador de la gravedad de la enfermedad, ya que algunos informes han sugerido una asociación con hipertensión pulmonar y compromiso cardíaco.Las estrategias de tratamiento han progresado significativamente en los últimos años. La vasodilatación con inhibidores de los canales de calcio se ofrece universalmente. Cuando se observan signos isquémicos el tratamiento debe iniciarse de inmediato. Las infusiones de prostaciclina se deben considerar en casos graves, ya que han demostrado la capacidad de promover la curación de la ulceración. Siempre que se observen lesiones recurrentes se puede administrar bosentán.Se puede proponer el manejo con inhibidores de la fosfodiesterasa, aunque su posicionamiento no está claro. El tratamiento local es igualmente importante durante el curso de la enfermedad. 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The presence of digital lesions may be a marker of severity of the disease, as some reports have suggested an association with pulmonary hypertension and cardiac involvement.Treatment strategies have progressed significantly over the last years. Vasodilatation using calcium channel inhibitors is universally offered. When ischemic signs are observed, treatment should be started readily. Prostacyclin infusions should be considered in severe cases, as they have shown the capacity to foster ulceration healing. Whenever recurring lesions are observed, bosentan may be offered.Management with phosphodiesterase inhibitors may be proposed, although their positioning is unclear. Local treatment is equally important over the course of the disease. 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La lesión vascular inicial es principalmente vasomotora y reversible, debida en particular a lesión por isquemia-reperfusión, como el fenómeno de Raynaud. Adicionalmente, una respuesta inmune aberrante contribuye a la injuria inicial. En los pacientes con ES las células T γδ expresan CD49d, un marcador de activación que media la adherencia a las células endoteliales (CE) a través de la molécula de adhesión vascular-1 (VCAM-1), y se ha demostrado que induce el daño de las CE. Las células B producen anticuerpos contra las CE; los anticuerpos anti-células endoteliales (AECA) inducen la apoptosis de las CE, mientras que los anticuerpos anti-molécula de adhesión intercelular-1 (AICAM) promueven la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la expresión de VCAM-1. Estas agresiones inducirán la apoptosis de las CE, la infiltración de células inflamatorias y la proliferación de pericitos, lo que contribuirá al desarrollo de vasculopatías proliferativas-obliterativas y destructivas. El primero promoverá la remodelación de los vasos pequeños, mientras que el segundo producirá la pérdida de estos vasos, dando lugar a oclusión vascular. Además, la lesión vascular promueve la activación plaquetaria y la formación de depósitos intravasculares de fibrina. Como se ha descrito una fibrinólisis deficiente e hipercoagulabilidad en los pacientes con ES, estos fenómenos promoverán la oclusión de los vasos. La pérdida de vasos pequeños dará lugar a una fibrosis tisular debido a la activación de los fibroblastos dérmicos, que entre otros efectos, reducirá la distensibilidad vascular, que es un estímulo importante para la secreción de óxido nítrico sintasa (NOs) por las CE. Además, se ha observado una reducción de otras sustancias vasodilatadoras, como las prostaciclinas (PC) y un aumento de las sustancias vasoconstrictoras, incluyendo la endotelina-1 (ET-1) y el tromboxano A (TXA). Este desequilibrio se ve agravado por un control vascular deficiente, en el que se han descrito alteraciones centrales de la vasodilatación (p. ej. el péptido relacionado con el gen de la calcitonina [CGRP]) y vasoconstricción debida a la activación de los receptores adrenérgicos α-2. Todos estos eventos conducirán a una hipoxia tisular con la formación de una úlcera isquémica. Se ha reportado un estado proangiogénico aberrante y una vasculogénesis defectuosa en estos pacientes. Por ejemplo, después de la lesión vascular, las células progenitoras endoteliales (CPE) de la médula ósea se movilizan y son reclutadas hacia las lesiones vasculares. Sin embargo, en la ES se ha descrito una disminución del número, disfunción, y/o reclutamiento deficiente, que da lugar a una reparación vascular ineficaz. Se ha observado un aumento de la síntesis del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus sigla en inglés, Vascular Endothelial Growth Factor), que es estimulado por el aumento de la permeabilidad endotelial y la hipoxia. Su acción puede representar un intento de reparar el daño vascular, sin embargo es insuficiente o ineficaz. Algunos otros eventos (ver recuadros grises) contribuyen al desarrollo de úlceras isquémicas. Adicionalmente, estos defectos promueven la transición de endotelial a mesenquimal, que dará lugar a fibrosis tisular. En cuanto a las úlceras mecánicas sus mecanismos se deben principalmente a tensión cutánea y traumatismo físico. Las úlceras relacionadas con calcinosis presentan traumatismo mecánico debido a las lesiones por calcinosis, pero presentarán una respuesta inflamatoria y secreción de material calcinótico. Adaptada de: Allanore et al.[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">8</a>], Matucci-Cerinic et al.[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">9</a>] y Asano et al.[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">7</a>]." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Fig. 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1591 "Ancho" => 1591 "Tamanyo" => 250500 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales complicaciones de las úlceras digitales en la esclerosis sistémica." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:51 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Lack of agreement between rheumatologists in defining digital ulceration in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.L. 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Artículo de revisión

Úlceras digitales en esclerosis sistémica

Digital ulcers in systemic sclerosis

Gerardo Quintana-Lópeza,b, Julián E. Barahona-Correab,c, Yannick Allanored,

Autor para correspondencia

yannick.allanore@aphp.fr

Autor para correspondencia.

a Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Carrera 30 No. 45-03, Código Postal 111321, Bogota, DC, Colombia

b Grupo REUMAVANCE, Sección de Reumatología, Departamento de Medicina Interna, Fundación Santa Fe de Bogotá, Hospital Universitario, Carrera 7 No. 117-15, Código Postal 220246, Bogota, DC, Colombia

c Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia

d Servicio de Reumatología, Centro de Referencia de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas Raras, INSERM U1016, Instituto Cochin, Hospital Cochin, París, Francia

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Este hecho presenta una consideraci&#243;n metodol&#243;gica relevante por las siguientes razones&#58; 1&#41; este compromiso est&#225; incluido dentro de los criterios de clasificaci&#243;n revisados para la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#59; y 2&#41; las &#250;lceras digitales se consideran un resultado&#44; ya sea primario o secundario&#44; en varios ensayos cl&#237;nicos&#46; Estos conceptos han sido abordados por algunos autores cuyo objetivo es la estandarizaci&#243;n de los enfoques cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Un estudio internacional propuso una definici&#243;n espec&#237;fica a trav&#233;s de una revisi&#243;n de la literatura y un consenso de expertos&#58; &#171;p&#233;rdida del recubrimiento epid&#233;rmico con rotura de la membrana basal &#40;que separa la dermis de la epidermis&#41;&#46; Aparece cl&#237;nicamente como vasos sangu&#237;neos visibles&#44; fibrina&#44; tejido de granulaci&#243;n y&#47;o estructuras subyacentes m&#225;s profundas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; m&#250;sculo&#44; ligamento&#44; grasa&#41; o como aparecer&#237;a en el desbridamiento&#46; Por lo tanto&#44; esta definici&#243;n excluye una cicatriz&#44; una abrasi&#243;n&#44; una incisi&#243;n&#44; una fisura o una laceraci&#243;n&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica es fundamental considerar los diagn&#243;sticos diferenciales&#44; tales como la macroangiopat&#237;a ateroscler&#243;tica&#44; fen&#243;menos de trombofilia &#40;p&#46; ej&#46;&#44; el s&#237;ndrome antifosfol&#237;pido&#41;&#44; eventos emb&#243;licos &#40;incluyendo las embolias s&#233;pticas&#44; como en la endocarditis&#41;&#44; vasculitis &#40;particularmente la crioglobulinemia&#41; e incluso s&#237;ndromes paraneopl&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fisiopatolog&#237;a</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vasculopat&#237;a es una caracter&#237;stica cardinal de la ES&#46; Sin lugar a dudas est&#225; representada por la amplia prevalencia del s&#237;ndrome de Raynaud&#44; que est&#225; presente en m&#225;s del 95&#37; de los pacientes y suele ser su primer signo cl&#237;nico&#46; Por lo tanto&#44; el compromiso de la arquitectura microvascular y la activaci&#243;n de las c&#233;lulas endoteliales parecen ser algunos de los eventos m&#225;s tempranos en la historia natural de la enfermedad&#46; La fisiopatolog&#237;a de las &#250;lceras es compleja e incluye isquemia vascular&#44; y probablemente la participaci&#243;n de factores mec&#225;nicos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; En las etapas tempranas el da&#241;o vascular es principalmente vasomotor y reversible&#46; Sin embargo&#44; la aparici&#243;n de anomal&#237;as estructurales vasculares difusas conduce finalmente a la obliteraci&#243;n de la microcirculaci&#243;n&#44; lo que genera una hipoxia tisular progresiva que con el tiempo se vuelve permanente&#46; Adem&#225;s&#44; las c&#233;lulas endoteliales de las arteriolas experimentan apoptosis&#44; lo que promueve la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n y su interacci&#243;n con varias citoquinas y factores de crecimiento&#46; Estos fen&#243;menos promueven la proliferaci&#243;n de la &#237;ntima que bloquea la luz y activa los pericitos&#46; La producci&#243;n endotelial de sustancias vasodilatadoras&#44; como el &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; y las prostaciclinas se reduce&#44; mientras que aumenta la producci&#243;n de sustancias vasoconstrictoras&#44; como la endotelina-1&#46; Asimismo&#44; el desequilibrio del control neurovascular es principalmente perif&#233;rico&#44; aunque se han identificado alteraciones centrales&#44; como la reducci&#243;n de sustancias vasodilatadoras &#40;p&#46; ej&#46; el p&#233;ptido relacionado con el gen de la calcitonina&#41; y la vasoconstricci&#243;n debida a la activaci&#243;n de los receptores adren&#233;rgicos &#945;-2&#46; Adem&#225;s&#44; se han descrito varias alteraciones que contribuyen a la obstrucci&#243;n vascular&#44; a saber&#44; fibrin&#243;lisis insuficiente debida al compromiso endotelial&#44; activaci&#243;n de leucocitos&#44; reducci&#243;n de la deformabilidad de los eritrocitos&#44; aumento de la viscosidad de la sangre y aumento de radicales libres &#40;es decir&#44; estr&#233;s oxidativo&#41;&#46; La activaci&#243;n plaquetaria induce la sobreexpresi&#243;n del tromboxano&#44; una mol&#233;cula vasoconstrictora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Otro elemento importante es el incremento de la s&#237;ntesis del factor de crecimiento vascular endotelial&#44; que es estimulada por el aumento de la permeabilidad endotelial y la hipoxia&#46; Su acci&#243;n puede representar un intento de reparar el da&#241;o vascular&#59; sin embargo&#44; es insuficiente o ineficaz&#44; como lo ilustra el aumento de las concentraciones s&#233;ricas y su asociaci&#243;n con la presencia de &#225;reas avasculares en la capilaroscopia&#46; Adem&#225;s&#44; el factor de crecimiento vascular endotelial parece ser un v&#237;nculo molecular entre el da&#241;o vascular y la fibrosis&#46; Adicionalmente&#44; al parecer se presenta una alteraci&#243;n en los mecanismos compensadores del da&#241;o vascular&#44; a saber&#44; la angiog&#233;nesis &#40;es decir&#44; crecimiento compensatorio de nuevos vasos a partir de vasos residuales&#41; y la vasculog&#233;nesis &#40;es decir&#44; formaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de vasos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Algunas de estas mol&#233;culas pueden ser biomarcadores potenciales del riesgo de ulceraci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los vasos grandes&#44; como las arterias digitales o cubitales&#44; resultan afectados en algunas ocasiones sin la presencia de lesiones ateroscler&#243;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En las lesiones recurrentes puede estar indicada la angiograf&#237;a por resonancia magn&#233;tica o la tomograf&#237;a computarizada para determinar la necesidad de estrategias de reperfusi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La literatura sobre la epidemiolog&#237;a de las &#250;lceras digitales es consistente y sugiere que uno de cada 2 pacientes presentar&#225; al menos una &#250;lcera digital durante el curso de su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;12&#8211;14</span></a>&#46; La primera ulceraci&#243;n puede aparecer temprano y habr&#225; un mayor riesgo de recurrencia&#46; El factor de riesgo m&#225;s fuerte para el desarrollo de una &#250;lcera es el hecho de haber tenido una &#250;lcera previa&#46; En cuanto a las asociaciones cl&#237;nicas&#44; la literatura reciente ha mostrado un mayor riesgo en los pacientes que sufren del subtipo cut&#225;neo difuso&#44; y en presencia de autoanticuerpos anti-topoisomerasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;12&#8211;14</span></a>&#46; Los pacientes de sexo masculino presentan un mayor riesgo de &#250;lceras y complicaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Algunos informes han sugerido una asociaci&#243;n con otros signos de vasculopat&#237;a&#44; tales como la presencia de telangiectasias&#44; una reducci&#243;n de la difusi&#243;n del mon&#243;xido de carbono&#44; e incluso con la hipertensi&#243;n pulmonar&#46; Un estudio prospectivo realizado por el EUSTAR ha sugerido que la presencia de ulceraciones puede ser un marcador de reducci&#243;n de la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Estos hechos han llevado a proponer el concepto de un fenotipo vascular unificado durante el curso de la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Consecuencias cl&#237;nicas</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las &#250;lceras digitales suelen ser recurrentes&#44; m&#250;ltiples y tienden a afectar a ambas manos&#46; El tiempo de cicatrizaci&#243;n depende de la severidad de las lesiones y del momento de la intervenci&#243;n m&#233;dica&#44; aunque se reconoce que esta por lo general se retrasa&#46; Un estudio en el que se hizo seguimiento a 100 pacientes y se observaron 1&#46;614 lesiones&#44; sugiri&#243; un tiempo promedio de cicatrizaci&#243;n de 76 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La presencia de calcinosis subyacente prolong&#243; el tiempo de cicatrizaci&#243;n &#40;94 d&#237;as&#41;&#46; Se informaron otros factores negativos&#44; tales como la presencia de osteomielitis&#44; edema perilesional&#44; necrosis anormalmente seca o h&#250;meda&#44; la presencia de una &#250;lcera por presi&#243;n&#44; estructuras subyacentes visibles &#40;p&#46; ej&#46; tendones&#44; ligamentos&#41; o gangrena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Las infecciones locales son comunes y el aislamiento de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> es frecuente&#46; No obstante&#44; se pueden aislar algunos otros microorganismos&#44; tales como enterobacterias&#44; destacando as&#237; la extrema importancia de la higiene y la educaci&#243;n del paciente&#44; especialmente cuando existen heridas cr&#243;nicas&#46; En el registro europeo DUO el 32&#37; de los pacientes requiri&#243; terapia antibi&#243;tica para una infecci&#243;n de tejidos blandos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Cuando se sospecha una infecci&#243;n osteoarticular se debe realizar una resonancia magn&#233;tica&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; se debe considerar el riesgo de complicaciones con compromiso vascular&#44; tales como isquemia cr&#237;tica que puede evolucionar a gangrena&#59; estos eventos algunas veces se asocian a infecciones&#46; En un estudio de 2&#46;080 pacientes la gran mayor&#237;a hab&#237;a desarrollado &#250;lceras durante el curso de su enfermedad &#40;58&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; De ellos la tercera parte &#40;32&#37;&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>666&#41; present&#243; &#250;lceras persistentes o recurrentes&#44; y entre estas el 30&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>197&#41; se consideraron graves &#40;debido a la presencia de gangrena&#44; amputaci&#243;n o a la necesidad de simpatectom&#237;a&#41;&#46; En el ensayo aleatorizado que evalu&#243; los efectos del bosent&#225;n en la recurrencia de las &#250;lceras en 188 pacientes&#44; el 11&#37; requiri&#243; amputaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En el registro DUO&#44; de 4&#46;944 pacientes reclutados&#44; 4&#46;642 presentaron datos analizables relacionados con el desarrollo de gangrena&#58; 82&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46;787&#41; se clasificaron como &#171;nunca&#187;&#44; 18&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>855&#41; como &#171;gangrena previa&#187; y 6&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>258&#41; como &#171;gangrena actual&#187;&#46; Los 3 grupos fueron bastante homog&#233;neos&#44; aunque el h&#225;bito de fumar fue m&#225;s frecuente en los grupos con gangrena previa y actual&#46; La severidad y la complejidad del compromiso vascular fueron confirmadas por la mayor frecuencia de hospitalizaciones e intervenciones quir&#250;rgicas en los grupos con historia de gangrena&#46; Bas&#225;ndose en los datos de pacientes con un seguimiento adecuado &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46;809&#41; los an&#225;lisis multivariados mostraron que en el momento de la inclusi&#243;n los h&#225;bitos de fumar previos&#44; una historia de 3 o m&#225;s &#250;lceras digitales y un episodio previo de gangrena o simpatectom&#237;a predijeron el desarrollo de un nuevo episodio de gangrena &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>243&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ntoma cardinal de las ulceraciones es el dolor&#44; que por lo general es continuo y se presenta durante la noche&#44; produciendo un significativo impacto funcional negativo&#46; Un an&#225;lisis reciente del registro DUO&#44; basado en 2&#46;327 pacientes&#44; mostr&#243; que un mayor n&#250;mero de &#250;lceras en el momento de la inclusi&#243;n &#40;0&#44; 1-2 y &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41; se asoci&#243; con un mayor riesgo de incapacidad para trabajar durante el mes anterior &#40;8&#37;&#44; 42&#37; y 48&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; una mayor discapacidad para realizar las tareas cotidianas sencillas &#40;35&#37;&#44; 54&#37; y 63&#37;&#44; respectivamente&#41; y un mayor gasto debido a la necesidad de ayuda remunerada &#40;n&#250;mero promedio de horas&#58; 17&#44; 36 y 64&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Las &#250;lceras digitales son uno de los fen&#243;menos fundamentales que llevan a una discapacidad permanente en la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La reducci&#243;n del n&#250;mero y la severidad de las &#250;lceras permitir&#225; disminuir la carga de discapacidad asociada a la enfermedad&#44; especialmente cuando se recupera la funcionalidad de la mano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> resume las principales consecuencias de las &#250;lceras digitales en la ES&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Manejo</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando aparecen &#250;lceras digitales el manejo debe ser inmediato y debe basarse en la percepci&#243;n del paciente de los cambios cl&#237;nicos y en la disponibilidad de intervenciones m&#233;dicas por parte del m&#233;dico tratante&#46; Los signos tempranos de alerta a tener en cuenta son&#58; una frecuencia cada vez mayor de episodios agudos del fen&#243;meno de Raynaud&#44; una prolongaci&#243;n de la fase cian&#243;tica y cualquier otro cambio tisular que sugiera necrosis digital&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamientos no farmacol&#243;gicos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente debe evitar los est&#237;mulos fr&#237;os que desencadenan las crisis de Raynaud&#46; Los h&#225;bitos de fumar son igualmente nocivos y se deben implementar intervenciones encaminadas a dejar el tabaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Siempre que sea posible se deben evitar o suspender los medicamentos que desencadenan el fen&#243;meno de Raynaud&#46; Respecto a las &#250;lceras mec&#225;nicas asociadas con deformaciones articulares se recomienda un bajo umbral de reconocimiento&#44; especialmente cuando existen lesiones locales debidas a traumatismos&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento local es fundamental y se debe instruir a los pacientes sobre los h&#225;bitos de cuidado adecuados&#46; Los 3 objetivos del tratamiento local son&#58; prevenir las complicaciones infecciosas&#44; proteger las heridas del traumatismo que puede generar un agravamiento local o dolor y promover la cicatrizaci&#243;n&#46; Se recomienda la limpieza de la herida con soluci&#243;n salina o con agua y jab&#243;n&#46; El uso de soluciones antis&#233;pticas puede generar eccema de contacto&#44; dermatitis irritativa&#44; promover la resistencia a los antibi&#243;ticos y retrasar la cicatrizaci&#243;n&#46; Por lo tanto&#44; se deben evitar los antibi&#243;ticos locales&#46; La limpieza mec&#225;nica y el desbridamiento se deben realizar con una analgesia apropiada&#46; La elecci&#243;n de ap&#243;sitos adhesivos se basa en la etapa de cicatrizaci&#243;n y en el aspecto de la &#250;lcera&#46; Los ap&#243;sitos hidrocoloides &#40;es decir&#44; sustancias que forman un gel cuando se mezclan con agua&#41; se basan en un medio h&#250;medo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En este tipo de heridas tambi&#233;n se pueden utilizar algunas otras opciones de ap&#243;sitos&#44; tales como las pel&#237;culas de poliuretano hidrocelular&#46; Los tules neutros &#40;es decir&#44; una tela liviana y muy fina que se asemeja a una red o una gasa&#41;&#44; la Vaseline&#174; o la parafina son alternativas adecuadas&#46; En caso de sobreinfecci&#243;n local en ocasiones se aplican productos antibacterianos t&#243;picos&#44; como el Flammazine&#174; &#40;sulfadiazina de plata&#41; en una capa gruesa&#44; y se cubren con una compresa seca o con una compresa empapada en Vaseline&#174; o silicona y se sujetan temporalmente con un vendaje de gasa&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos severos o refractarios se ha ofrecido a los pacientes con ES ox&#237;geno hiperb&#225;rico&#44; que es una alternativa en desarrollo para las &#250;lceras diab&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Tratamiento farmacol&#243;gico</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Vasodilatadores</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los vasodilatadores desempe&#241;an un papel fundamental en el manejo de las &#250;lceras digitales en la ES&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Bloqueadores de los canales de calcio</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los bloqueadores de los canales de calcio &#40;BCC&#41; constituyen una estrategia efectiva para el manejo de las &#250;lceras digitales&#44; ya que reducen el n&#250;mero y la severidad de las crisis de Raynaud&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un metaan&#225;lisis sugiere una reducci&#243;n del n&#250;mero y la severidad de los episodios agudos dentro de un periodo de 2 semanas de &#8722;8&#44;3 &#40;IC &#8722;15&#44;7&#59; &#8722;0&#44;91&#41; y de &#8722;0&#44;7 &#40;&#8722;1&#44;2&#59; &#8722;0&#44;17&#41;&#44; respectivamente&#44; para el grupo de los BCC como un todo&#44; y de &#8722;10&#44;2 &#40;&#8722;20&#44;1&#59; &#8722;0&#44;3&#41; y &#8722;0&#44;99 &#40;&#8722;1&#44;74&#59; &#8722;0&#44;24&#41;&#44; respectivamente&#44; para la nifedipina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Ninguno de los estudios incluidos present&#243; datos sobre la prevenci&#243;n o la evoluci&#243;n de las &#250;lceras digitales&#46; Un ensayo cruzado controlado&#44; que evalu&#243; a 10 pacientes&#44; report&#243; una reducci&#243;n del n&#250;mero de &#250;lceras digitales&#44; aunque sin significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; Otro ensayo compar&#243; el iloprost y la nifedipina &#40;10 a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3 veces al d&#237;a&#41; durante un seguimiento de 16 semanas y mostr&#243; una reducci&#243;n de 4&#44;3 en comparaci&#243;n con 1&#44;4 &#250;lceras digitales &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; a favor de la nifedipina&#59; sin embargo&#44; la evoluci&#243;n fue similar a la del iloprost&#44; y la falta de un control con placebo desvirtu&#243; una interpretaci&#243;n adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span></span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la justificaci&#243;n para proponer estas clases de f&#225;rmacos como estrategia de tratamiento parece s&#243;lida&#44; los datos sobre el s&#237;ndrome de Raynaud no respaldan ni su utilidad ni su eficacia para las &#250;lceras digitales&#46; Un estudio extenso durante un per&#237;odo de seguimiento de 3 a&#241;os no report&#243; efectividad del quinapril para la prevenci&#243;n de la progresi&#243;n vascular general de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Prostaciclinas</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los an&#225;logos de las prostaciclinas son vasodilatadores potentes con propiedades antiagregantes y efectos antirremodeladores en las c&#233;lulas musculares lisas&#46; Los efectos adversos son principalmente complicaciones de los accesos venosos&#44; hipotensi&#243;n&#44; v&#233;rtigo&#44; sofoco&#44; dolor abdominal y diarrea&#44; alergias cut&#225;neas y en algunas ocasiones dolor mandibular&#46; Dos estudios terap&#233;uticos revelaron que las infusiones de prostaciclina mejoraron la cicatrizaci&#243;n de las &#250;lceras y evitaron la aparici&#243;n de nuevas lesiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; El protocolo de infusi&#243;n consisti&#243; en una infusi&#243;n continua de 0&#44;5 a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;kg&#47;min durante al menos 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas por 5 d&#237;as consecutivos&#46; Algunos otros autores han adaptado este protocolo en los casos severos utilizando infusiones repetidas por 3-5 d&#237;as durante el invierno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En un ensayo aleatorizado se estudi&#243; una preparaci&#243;n subcut&#225;nea &#40;treprostinil&#41;&#44; que sin embargo no mostr&#243; un efecto beneficioso sobre las &#250;lceras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; una preparaci&#243;n oral &#40;selexipag&#41;&#44; que fue desarrollada recientemente para la hipertensi&#243;n pulmonar&#44; no fue efectiva en un ensayo sobre el fen&#243;meno de Raynaud asociado a la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Antagonistas de los receptores de la endotelina</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La endotelina-1 es la sustancia vasoconstrictora m&#225;s potente&#46; Presenta efectos de remodelaci&#243;n vascular debido a su acci&#243;n sobre las c&#233;lulas musculares lisas&#46; Su efecto se produce a trav&#233;s de 2 receptores&#44; a saber&#44; ET<span class="elsevierStyleInf">A</span> y ET<span class="elsevierStyleInf">B</span>&#44; que se expresan en las c&#233;lulas musculares lisas y desempe&#241;an un papel en la vasoconstricci&#243;n y en la hiperplasia vascular&#59; los receptores ET<span class="elsevierStyleInf">B</span> tambi&#233;n se expresan en las c&#233;lulas endoteliales y promueven la vasodilataci&#243;n&#46; El bosent&#225;n es un antagonista no selectivo de la endotelina que bloquea tanto los receptores ET<span class="elsevierStyleInf">A</span> como los ET<span class="elsevierStyleInf">B</span>&#46; Al principio fue aprobado para la hipertensi&#243;n pulmonar y posteriormente&#44; 2 ensayos de fase 3 sobre las &#250;lceras revelaron un efecto significativo en la prevenci&#243;n de la recurrencia&#44; pero no en la cicatrizaci&#243;n ni en el s&#237;ndrome de Raynaud<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;38</span></a>&#46; Estos hallazgos fueron reforzados en un ensayo que incluy&#243; a 188 pacientes que presentaban al menos una &#250;lcera digital activa&#44; quienes fueron aleatorizados y se les hizo seguimiento durante 24 semanas&#46; El n&#250;mero total de &#250;lceras fue 1&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;2 para el bosent&#225;n versus 2&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;3 para el placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;035&#59; magnitud de mejor&#237;a del 30&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Se observ&#243; una tendencia hacia un efecto mayor en los pacientes con un mayor n&#250;mero de &#250;lceras en el momento de la inclusi&#243;n&#46; Se detect&#243; un aumento 3 veces mayor de las aminotransferasas hasta en 10&#44;5&#37; de los pacientes que recibieron bosent&#225;n&#59; se recomienda la monitorizaci&#243;n al menos una vez al mes&#46; Este medicamento por lo general se suministra a los pacientes con &#250;lceras m&#250;ltiples o recurrentes&#46; Sin embargo&#44; la duraci&#243;n del tratamiento no est&#225; bien definida y algunos grupos lo utilizan como estrategia de prevenci&#243;n en los pacientes de alto riesgo &#250;nicamente durante las estaciones fr&#237;as&#44; mientras que otros prefieren su uso prolongado&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El macitent&#225;n es otro inhibidor no selectivo de la endotelina que exhibe una mayor biodisponibilidad que el bosent&#225;n&#46; Est&#225; aprobado para la hipertensi&#243;n arterial pulmonar&#46; Sin embargo&#44; en 2 grandes estudios aleatorizados no evit&#243; la aparici&#243;n de nuevas &#250;lceras en la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ambrisentan es un antagonista selectivo de los receptores ET<span class="elsevierStyleInf">A&#46;</span> Est&#225; aprobado para el tratamiento de la hipertensi&#243;n arterial pulmonar&#46; Sin embargo&#44; no ha sido evaluado en ensayos rigurosos para el manejo de las &#250;lceras digitales&#46; Solo se ha reportado un estudio con resultados preliminares&#44; que son bastante inconclusos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; no se utiliza en el contexto de las &#250;lceras digitales&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Inhibidores de la fosfodiesterasa-5</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 evitan la destrucci&#243;n del GMP c&#237;clico&#44; aumentando as&#237; su biodisponibilidad y favoreciendo una alta concentraci&#243;n de NO&#46; Este &#250;ltimo act&#250;a como vasodilatador debido a la relajaci&#243;n de las c&#233;lulas musculares lisas y como agente antiagregante plaquetario&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un metaan&#225;lisis que incluy&#243; 6 ensayos aleatorizados&#44; los inhibidores de la fosfodiesterasa fueron efectivos para reducir la actividad del s&#237;ndrome de Raynaud asociado a la ES&#44; aunque con un efecto moderado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; un estudio que evalu&#243; el sildenafil&#44; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg u 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg seg&#250;n necesidad&#44; mostr&#243; un beneficio moderado sobre la actividad del s&#237;ndrome de Raynaud en la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las &#250;lceras digitales&#44; un ensayo aleatorizado que incluy&#243; a 83 pacientes compar&#243; el sildenafilo 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3 veces al d&#237;a con placebo durante 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; El resultado primario fue el tiempo de cicatrizaci&#243;n de cada &#250;lcera &#40;se incluyeron 192 &#250;lceras&#41;&#46; La mediana del tiempo de cicatrizaci&#243;n fue de 63 &#40;59-86&#41; d&#237;as en el grupo placebo comparada con 56 &#40;55-60&#41; d&#237;as en el grupo del sildenafilo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;18&#41;&#46; Sin embargo&#44; desde la semana 8 la tasa de cicatrizaci&#243;n fue superior en el grupo del sildenafilo &#40;65&#37; vs&#46; 51&#37;&#41; y este beneficio persisti&#243; hasta la semana 12 &#40;78&#37; vs&#46; 66&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se inform&#243; una excelente tolerancia&#46; Estos resultados no dieron lugar a una solicitud de registro para este medicamento&#46; Este producto&#44; del cual se encuentran disponibles formulaciones gen&#233;ricas&#44; se utiliza a menudo en la pr&#225;ctica cl&#237;nica como medicamento de primera l&#237;nea de uso no aprobado con el fin de evitar el uso de prostaciclinas&#46; Algunos grupos lo utilizan antes de la aplicaci&#243;n del bosent&#225;n&#44; o en asociaci&#243;n con este medicamento como terapia puente antes de utilizar la prostaciclina&#46; El tadalafilo fue estudiado en un ensayo aleatorizado que respald&#243; los efectos beneficiosos de esta clase de f&#225;rmacos sobre las &#250;lceras&#44; aunque con un bajo poder estad&#237;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Combinaciones de tratamientos</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda el uso prolongado y sistem&#225;tico de BCC en la ES para la prevenci&#243;n de la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Siempre que aparece una &#250;lcera se debe continuar el BCC y se deben asociar vasodilatadores potentes&#44; especialmente prostaciclinas para favorecer la cicatrizaci&#243;n&#44; y bosent&#225;n para evitar la recurrencia en caso de &#250;lceras m&#250;ltiples&#46; El sildenafilo se ha utilizado como medicamento de uso no aprobado en ambas situaciones&#44; aunque tambi&#233;n se utiliza como una terapia puente para las prostaciclinas&#44; as&#237; como en asociaci&#243;n con el bosent&#225;n en la enfermedad severa o refractaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46; Sin embargo&#44; faltan ensayos aleatorizados que eval&#250;en estas combinaciones&#44; mientras que se ha suscitado un gran inter&#233;s por el tratamiento de la hipertensi&#243;n arterial pulmonar asociada a la ES&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Otras estrategias de tratamiento</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados preliminares de un ensayo aleatorizado han sugerido los efectos beneficiosos de la atorvastatina 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a debido a una menor frecuencia de &#250;lceras nuevas&#44; con un perfil de tolerancia adecuado y sin eventos adversos musculoesquel&#233;ticos&#46; Varios estudios han mostrado beneficios potenciales adicionales en este contexto&#44; respaldando as&#237; la realizaci&#243;n de ensayos m&#225;s grandes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Ocasionalmente se ofrecen anticoagulantes y terapias antiagregantes a los pacientes que desarrollan &#250;lceras&#46; Sin embargo&#44; faltan estudios que respalden un beneficio&#46; De hecho&#44; un estudio abierto report&#243; la ausencia de efecto de una heparina de bajo peso molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la asociaci&#243;n de &#225;cido salic&#237;lico y dipiridamol no fue &#250;til en un estudio con bajo poder estad&#237;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; con frecuencia se administran dosis bajas de &#225;cido salic&#237;lico a pacientes con un fenotipo de compromiso vascular&#46; Siempre hay que evaluar el balance riesgo-beneficio para esta intervenci&#243;n&#44; ya que hay un alto riesgo de sangrado gastrointestinal en los pacientes con ES&#44; especialmente cuando existen factores de riesgo para &#250;lceras g&#225;stricas&#59; tambi&#233;n se puede presentar sangrado asociado a angiodisplasia&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han evaluado varias estrategias antioxidantes sin resultados convincentes &#40;por ejemplo vitamina E&#44; N-acetilciste&#237;na&#44; dimetil sulf&#243;xido&#41;&#46; En estudios preliminares se han evaluado vasodilatadores tales como ketanserina&#44; prazosina y prostaglandinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; No se han estudiado los inmunosupresores en este contexto espec&#237;fico&#44; aunque tampoco se ha reportado un mayor riesgo con el rituximab&#44; el tocilizumab o cualquier otro inmunosupresor sint&#233;tico de uso habitual&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Intervenciones quir&#250;rgicas</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las intervenciones quir&#250;rgicas rara vez est&#225;n indicadas para el manejo de las &#250;lceras digitales en la ES&#46; El desbridamiento quir&#250;rgico est&#225; indicado en casos excepcionales en los que el dolor no se puede controlar de otro modo&#44; o cuando es necesario extirpar tejido necr&#243;tico como un factor potencial de riesgo de infecci&#243;n&#46; En caso de momificaci&#243;n&#44; siempre que sea posible&#44; es igualmente recomendable evitar precipitar la eliminaci&#243;n del tejido cicatricial&#46; Anteriormente se ofrec&#237;a la simpatectom&#237;a&#44; aunque se ha ido abandonando gradualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Una terapia equivalente mediante la inyecci&#243;n de toxina botul&#237;nica puede desempe&#241;ar un papel hoy en d&#237;a&#44; aunque su evidencia se basa solo en resultados preliminares particularmente enfocados en el s&#237;ndrome de Raynaud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; La justificaci&#243;n de un tratamiento local sigue siendo firme&#46; Se han estudiado varios agentes vasodilatadores o antioxidantes t&#243;picos sin resultados convincentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Un desarrollo reciente propone la inyecci&#243;n de tejido graso&#44; el cual puede contener c&#233;lulas progenitoras que pueden favorecer la angiog&#233;nesis en un tejido lesionado y promover la cicatrizaci&#243;n&#46; Esta fracci&#243;n de tejido parece ser rica en c&#233;lulas madre mesenquimales que pueden ser igualmente beneficiosas&#46; Recientemente se ha publicado un estudio piloto en pacientes con &#250;lceras digitales que puede ofrecer alternativas para los casos refractarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusi&#243;n</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las &#250;lceras digitales son frecuentes en el transcurso de la ES y son una causa importante de morbilidad&#46; Se producen debido a vasculopat&#237;a y&#44; adem&#225;s de las medidas generales&#44; su tratamiento se basa en el uso de agentes vasodilatadores&#46; Un mejor sistema de clasificaci&#243;n de estas lesiones puede orientar las estrategias de atenci&#243;n y la formulaci&#243;n de protocolos de manejo estandarizados y personalizados&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gerardo Quintana-L&#243;pez y Juli&#225;n E&#46; Barahona-Correa declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses para este manuscrito&#46; Yannick Allanore informa de honorarios personales de Actelion&#44; Bayer&#44; Boehringer&#44; BMS y Curzion&#44; y subvenciones y honorarios personales por parte de Inventiva&#44; Roche y Sanofi&#46;</p></span></span>"
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debida en particular a <span class="elsevierStyleItalic">lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n</span>&#44; como el fen&#243;meno de Raynaud&#46; Adicionalmente&#44; una respuesta inmune aberrante contribuye a la injuria inicial&#46; En los pacientes con ES las c&#233;lulas T &#947;&#948; expresan CD49d&#44; un marcador de activaci&#243;n que media la adherencia a las c&#233;lulas endoteliales &#40;CE&#41; a trav&#233;s de la mol&#233;cula de adhesi&#243;n vascular-1 &#40;VCAM-1&#41;&#44; y se ha demostrado que induce el da&#241;o de las CE&#46; Las c&#233;lulas B producen anticuerpos contra las CE&#59; los anticuerpos anti-c&#233;lulas endoteliales &#40;AECA&#41; inducen la apoptosis de las CE&#44; mientras que los anticuerpos anti-mol&#233;cula de adhesi&#243;n intercelular-1 &#40;AICAM&#41; promueven la producci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ROS&#41; y la expresi&#243;n de VCAM-1&#46; Estas agresiones inducir&#225;n la apoptosis de las CE&#44; la infiltraci&#243;n de c&#233;lulas inflamatorias y la proliferaci&#243;n de pericitos&#44; lo que contribuir&#225; al desarrollo de vasculopat&#237;as proliferativas-obliterativas y destructivas&#46; El primero promover&#225; la remodelaci&#243;n de los vasos peque&#241;os&#44; mientras que el segundo producir&#225; la p&#233;rdida de estos vasos&#44; dando lugar a <span class="elsevierStyleItalic">oclusi&#243;n vascular</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la lesi&#243;n vascular promueve la activaci&#243;n plaquetaria y la formaci&#243;n de dep&#243;sitos intravasculares de fibrina&#46; Como se ha descrito una fibrin&#243;lisis deficiente e hipercoagulabilidad en los pacientes con ES&#44; estos fen&#243;menos promover&#225;n la <span class="elsevierStyleItalic">oclusi&#243;n de los vasos</span>&#46; La p&#233;rdida de vasos peque&#241;os dar&#225; lugar a una fibrosis tisular debido a la activaci&#243;n de los fibroblastos d&#233;rmicos&#44; que entre otros efectos&#44; reducir&#225; la distensibilidad vascular&#44; que es un est&#237;mulo importante para la secreci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico sintasa &#40;NOs&#41; por las CE&#46; Adem&#225;s&#44; se ha observado <span class="elsevierStyleItalic">una reducci&#243;n de otras sustancias vasodilatadoras</span>&#44; como las prostaciclinas &#40;PC&#41; y un <span class="elsevierStyleItalic">aumento de las sustancias vasoconstrictoras</span>&#44; incluyendo la endotelina-1 &#40;ET-1&#41; y el tromboxano A &#40;TXA&#41;&#46; Este desequilibrio se ve agravado por un <span class="elsevierStyleItalic">control vascular deficiente</span>&#44; en el que se han descrito alteraciones centrales de la vasodilataci&#243;n &#40;p&#46; ej&#46; el p&#233;ptido relacionado con el gen de la calcitonina &#91;CGRP&#93;&#41; y vasoconstricci&#243;n debida a la activaci&#243;n de los receptores adren&#233;rgicos &#945;-2&#46; Todos estos eventos conducir&#225;n a una <span class="elsevierStyleItalic">hipoxia tisular</span> con la formaci&#243;n de una &#250;lcera isqu&#233;mica&#46;</p> <p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se ha reportado un <span class="elsevierStyleItalic">estado proangiog&#233;nico aberrante y una vasculog&#233;nesis defectuosa</span> en estos pacientes&#46; Por ejemplo&#44; despu&#233;s de la lesi&#243;n vascular&#44; las c&#233;lulas progenitoras endoteliales &#40;CPE&#41; de la m&#233;dula &#243;sea se movilizan y son reclutadas hacia las lesiones vasculares&#46; Sin embargo&#44; en la ES se ha descrito una disminuci&#243;n del n&#250;mero&#44; disfunci&#243;n&#44; y&#47;o reclutamiento deficiente&#44; que da lugar a una reparaci&#243;n vascular ineficaz&#46; Se ha observado un aumento de la s&#237;ntesis del factor de crecimiento endotelial vascular &#40;VEGF&#44; por sus sigla en ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Vascular Endothelial Growth Factor</span>&#41;&#44; que es estimulado por el aumento de la permeabilidad endotelial y la hipoxia&#46; Su acci&#243;n puede representar un intento de reparar el da&#241;o vascular&#44; sin embargo es insuficiente o ineficaz&#46; Algunos otros eventos &#40;ver recuadros grises&#41; contribuyen al desarrollo de &#250;lceras isqu&#233;micas&#46; Adicionalmente&#44; estos defectos promueven la transici&#243;n de endotelial a mesenquimal&#44; que dar&#225; lugar a fibrosis tisular&#46;</p> <p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En cuanto a las &#250;lceras mec&#225;nicas sus mecanismos se deben principalmente a <span class="elsevierStyleItalic">tensi&#243;n cut&#225;nea y traumatismo f&#237;sico</span>&#46; Las &#250;lceras relacionadas con calcinosis presentan <span class="elsevierStyleItalic">traumatismo mec&#225;nico debido a las lesiones por calcinosis</span>&#44; pero presentar&#225;n una respuesta inflamatoria y secreci&#243;n de material calcin&#243;tico&#46;</p> <p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptada de&#58; Allanore et al&#46;&#91;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#93;&#44; Matucci-Cerinic et al&#46;&#91;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#93; y Asano et al&#46;&#91;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#93;&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 01218123
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rcreu.2020.02.006

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año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	46	5	51
2024 Octubre	330	20	350
2024 Septiembre	290	3	293
2024 Agosto	266	8	274
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2024 Junio	277	12	289
2024 Mayo	287	18	305
2024 Abril	274	12	286
2024 Marzo	252	19	271
2024 Febrero	276	7	283
2024 Enero	379	13	392
2023 Diciembre	278	14	292
2023 Noviembre	319	18	337
2023 Octubre	398	18	416
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2023 Abril	255	14	269
2023 Marzo	290	15	305
2023 Febrero	211	8	219
2023 Enero	147	10	157
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2022 Noviembre	183	11	194
2022 Octubre	134	14	148
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2022 Julio	311	8	319
2022 Junio	228	20	248
2022 Mayo	110	10	120
2022 Abril	371	27	398
2022 Marzo	94	16	110
2022 Febrero	67	14	81
2022 Enero	55	12	67
2021 Diciembre	50	10	60
2021 Noviembre	44	11	55
2021 Octubre	59	17	76
2021 Septiembre	28	7	35
2021 Julio	1	2	3
2021 Enero	2	2	4

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