La enfermedad celiaca (EC) es una enfermedad sistémica crónica, de base inmunológica que cursa con una intolerancia permanente al gluten en individuos genéticamente predispuestos. Se considera que en la patogenia de la EC intervienen factores genéticos, ambientales e inmunológicos1.

La presentación clínica es muy diversa y puede incluir el típico síndrome malabsortivo, pero también y más frecuentemente, síntomas gastrointestinales inespecíficos y una gran variedad de manifestaciones extraintestinales2.

La intolerancia al gluten es más frecuente en determinados grupos de riesgo, como los familiares de primer grado de pacientes celiacos, individuos con diversos síndromes o determinadas enfermedades autoinmunes3,4.

Con una prevalencia en torno al 1% en población caucásica, la EC ha sido históricamente considerada una enfermedad de la infancia, observándose en los últimos años un incremento en el número de nuevos casos en adultos, frente a una estabilización en población pediátrica5,6. Se estima que por cada paciente con EC conocida existen 5-7 casos sin diagnosticar7.

En individuos de edad avanzada, las manifestaciones clínicas son similares a las presentadas en los adultos jóvenes8,9. Sin embargo, el retraso diagnóstico es más acusado10 debido a la presencia de patologías concomitantes con sintomatología común que enmascaran la enfermedad.

Es crucial conocer el impacto de la EC no detectada y promover estudios que traten de evitar un diagnóstico tardío ya que los pacientes con EC no diagnosticada y/o sin un seguimiento estricto de la dieta, presentan mayor morbilidad. Además, los casos diagnosticados en pacientes por encima de los 65 años se asocian con una mayor progresión a enfermedad celiaca refractaria11 y en un reciente estudio con individuos diagnosticados en torno a los 50 años, se revela un ligero aumento en el riesgo de linfoma y carcinoma esofágico12 en estos pacientes.

El diagnóstico de la EC puede establecerse en base a criterios clínicos, serológicos y a una adecuada respuesta a la dieta libre de gluten, pero la biopsia duodenal continúa siendo el método de confirmación por excelencia13.

Los estudios familiares indican una fuerte contribución genética en el desarrollo de la EC. Existe una asociación clara con determinados alelos del sistema HLA aunque se han descrito asociaciones menores con otros genes14. La mayoría de los pacientes celiacos (más del 90% expresan el heterodímero HLA-DQ2 codificado por los alelos DQA1*05 y DQB1*02 (HLA-DQ2.5) tanto en posición cis (mismo cromosoma) como en trans (distinto cromosoma). Muchos de los individuos celiacos que no presentan dicho heterodímero, son portadores del heterodímero DQ8 (codificado por los alelos DQA1*03 y DQB1*03:02). Se encuentra descrito en la bibliografía que los pacientes DQ2 y DQ8 negativos pueden presentar alguno de los alelos que codifica el DQ2 por separado DQA1*05 o DQB1*0215.

La ausencia de los alelos mencionados anteriormente es una herramienta útil para excluir la enfermedad celiaca en pacientes pertenecientes a grupos de riesgo, y su presencia permite evitar la biopsia en determinados casos en los que la serología y la clínica es muy clara. Por otra parte, la expresión del DQ2 o DQ8 añade peso al diagnóstico en pacientes en los que el resto de marcadores no permiten filiar la enfermedad de forma concluyente, bien por resultados negativos en la serología o por presentar una biopsia con lesiones leves en la mucosa, inespecíficas de la EC16.

Existe una gradación del riesgo en función del genotipo del HLA de clase II de cada individuo17,18. En esta escala, se asigna un grado de riesgo muy alto a aquellos pacientes que presentan en su haplotipo el heterodímero HLA-DQ2.5 junto a una segunda copia del alelo DQB1*02 o el DQ8. Se establece un riesgo alto, pero ligeramente menor al grupo anterior, para aquellos individuos con presencia únicamente de un heterodímero DQ2.5 (ya sea en cis o trans). La presencia del HLA-DQ8 se considera responsable de un riesgo intermedio-bajo y la posesión aislada de uno de los alelos DQA1*05 o DQB1*02 de forma aislada se asocia con un riesgo muy bajo de padecer EC.

Actualmente, la utilidad de estos marcadores genéticos es indiscutible en el algoritmo diagnóstico de la enfermedad, considerándolos siempre en el contexto clínico del paciente.

Lo que no se conoce con exactitud son las implicaciones clínicas que puede tener dicha escala de riesgo y si podría estratificar diferentes grupos de pacientes en función de la edad e intensidad de comienzo de los síntomas, de la respuesta a la dieta, el daño en la mucosa intestinal o el pronóstico de los enfermos. Existen grupos que centran sus investigaciones en estos aspectos19,20 pero aún está por determinar el papel que juegan los diferentes alelos en el curso de la patología.

En el presente artículo se determina el valor predictivo del test molecular de HLA en pacientes mayores de 50 años con clínica sugestiva de enfermedad celiaca. También se trata de evaluar si en nuestra cohorte existe una mayor proporción de alelos que confieren un riesgo moderado o débil frente a aquellos asociados a un riesgo mayor y plantear si esto justifica el comienzo de los síntomas tardíos y el retraso diagnóstico en población de edad avanzada.

El diagnóstico tardío de la EC es un problema a nivel mundial ya que es una causa importante de morbilidad en la población general23. La evidencia de la enfermedad es a menudo enmascarada en individuos de edad avanzada condicionando un peor pronóstico para el paciente. Por ello, es indispensable potenciar el diseño de estudios que permitan evitar un retraso diagnóstico.

En nuestra cohorte de estudio, de los 68 individuos mayores de 50 años con sintomatología asociada, los pacientes diagnosticados finalmente de EC constituyen el 20,6%, siendo un porcentaje mayor que en otros estudios que estiman valores en torno al 4-5%9,24.

Algunos autores han reportado que la EC parece ser más frecuente en mujeres que en hombres, describiendo ratios mujer/hombre 4:125. De forma análoga en nuestra cohorte, obtenemos un ratio de prevalencia 3:1. El mismo valor es el obtenido en el grueso de nuestra población de edad mayor de 50 años con sintomatología asociada, probablemente porque algunos síntomas y condiciones patológicas asociadas (enfermedades autoinmunes, anemia ferropénica y osteoporosis) presentan una incidencia mayor en mujeres de edad avanzada que en varones de edad similar5.

De los datos obtenidos en nuestro estudio, no podemos concluir nada acerca de la relación de otras patologías autoinmunes con la EC, ya que el número de pacientes estudiados es muy limitado (tabla 4).

La asociación de la enfermedad celiaca con los genes de la región del HLA de clase II, y más concretamente con los genes HLA-DQ2.5 y HLA-DQ8 es responsable del 40% de la contribución genética descrita para dicha patología. Sin embargo es importante destacar que el 30% de los individuos con descendencia europea expresan alguno de los heterodímeros considerados de riesgo HLA-DQ2 y/o DQ8 y solo un pequeño porcentaje (1-4%) desarrollara enfermedad celiaca a lo largo de su vida1,26.

El propósito de este estudio consiste en evaluar la utilidad del genotipado molecular del HLA-DQ en el diagnóstico de la EC en pacientes de edad avanzada.

En nuestra cohorte, el número de pacientes portadores de los alelos de riesgo fueron 56 pacientes, resultando celiacos 13 de ellos (23,2%) y no celiacos 43 (76,8%). Esto corrobora que la presencia de estos haplotipos es un factor necesario pero no suficiente para el desarrollo de la enfermedad celiaca.

Se considera que aquellos pacientes HLA-DQ2.5 positivo que son homocigotos para el alelo HLA-DQB1*02 tienen un riesgo aumentado de padecer la patología y formas más agresivas de la enfermedad celiaca8,27,28. En la población de estudio, de los 14 pacientes que fueron diagnosticados de celiaquía, 10 de ellos (71,4%) poseían el heterodímero DQ2.5 en cis o en trans, 3 de ellos poseían una segunda copia del alelo HLA-DQB1*02 y 2 pacientes una segunda copia del alelo HLA-DQA1*05. Sin embargo, únicamente uno de los 43 pacientes DQ2.5 positivos no celiacos contaba con una segunda copia del alelo HLA-DQB1*02.

De los 4 pacientes celiacos restantes, 3 presentaban el heterodímero DQ8, confirmando los hallazgos de otros autores en los que se describe que la mayoría de los pacientes celiacos negativos para el heterodímero DQ2.5, presentan en su haplotipo el DQ88.

La relevancia asignada a la posesión de un único alelo del heterodímero DQ2.5 (únicamente HLA-DQA1*05 o HLA-DQB1*02) no está clara en la bibliografía. El grupo de Megiorni et al. describe que la posesión de DQ2.x confiere un bajo riesgo, mientras que consideran que DQx.5 aislado no representa un aumento de riesgo de padecer EC18. Estos resultados se encuentran en concordancia con lo obtenido en nuestra cohorte de pacientes, en la que ninguno de los pacientes que resultaron celiacos poseía DQ2.x o DQx.5 aislado frente al grupo de los no celiacos donde 9 individuos expresaban el alelo DQB1*02 aislado y 12 el alelo DQA1*05.

Inesperadamente, uno de nuestros pacientes diagnósticado de EC (P12), no poseía ni el heterodímero DQ2 ni el heterodímero DQ8, siendo su haplotipo HLA-DQ5 y HLA-DQ6. Se trata de un hecho inusual en dicha patología, pero apoya lo descrito por otros autores que señalan que el diagnóstico no puede ser excluido por la ausencia de marcadores genéticos ante una alta sospecha clínica29.

En nuestro grupo de pacientes celiacos diagnósticados en edad avanzada, no hemos encontrado una mayor representación de los alelos reconocidos como de bajo riesgo (presencia de DQ8 o un alelo del DQ2) que nos permitiera revelar si existe una relación entre la gradación del riesgo descrita para los alelos y un curso tardío o menos agresivo de la enfermedad.

Sin embargo, se trata de una cohorte muy limitada, por lo que será necesario realizar estudios retrospectivos en cohortes más amplias bien caracterizadas, en las que poder valorar el efecto de los diferentes alelos de forma apropiada.

La ausencia de los alelos considerados de riesgo para el desarrollo de la EC, tiene un valor predictivo negativo descrito por otro autores cercano al 100%30. El VPN obtenido en nuestra cohorte mayor de 50 años es del 93%. Este VPN tan alto demuestra la importancia de determinar este parámetro.

La enfermedad celiaca cumple con las características necesarias para convertirse en una enfermedad que requiere un screening poblacional31 y la determinación de la posesión de alelos de riesgo es una pieza clave en el algoritmo diagnóstico para descartar pacientes sin susceptibilidad genética. Los individuos de edad avanzada muestran una mayor morbilidad y complicaciones relacionadas con la EC debido a un retraso en el diagnóstico durante años que puede ser agravado por las patologías concomitantes propias de la edad. Es una prioridad reducir el número de casos no detectados en este grupo poblacional para permitir que se beneficien de una dieta libre de gluten.

En conclusión, debido al alto VPN, el genotipado HLA-DQ debe ser considerado como una herramienta útil en pacientes con alta sospecha asumiendo que el diagnóstico de EC es altamente improbable en individuos HLA-DQ2.5 y HLA-DQ8 negativos.

Futuros estudios permitirán demostrar si existe una relación entre los alelos del HLA-DQ y las múltiples formas de presentación clínica de la enfermedad celiaca.

El presente trabajo no ha recibido financiación alguna para su realización

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.