Utilidad del recuento e inmunofenotipaje de los linfocitos intraepiteliales de la mucosa intestinal en el diagnóstico de la enfermedad celiaca

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en los pacientes con enfermedad celiaca (EC) y los controles no celiacos tanto en población infantil como adulta." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa enfermedad celiaca (EC) es una intolerancia permanente a los componentes del gluten que causa una enteropatía crónica en individuos genéticamente predispuestos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. En la patogénesis de la enfermedad intervienen factores ambientales (gluten) y genéticos (HLA-DQ2 y HLA-DQ8) y está mediada por mecanismos inmunológicos (respuesta linfocitaria T intestinal)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Es una enfermedad muy prevalente, con frecuencia asintomática, por lo que aún hoy existen muchos casos sin diagnosticar y otros muchos que se diagnostican en edades muy avanzadas.Según los criterios modificados de la ESPGHAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>, para la confirmación del diagnóstico de la EC se requiere, al menos, una biopsia intestinal en la que se demuestre la presencia de la lesión histológica característica de EC. Esta varía desde una lesión infiltrativa con incremento de los linfocitos intraepiteliales (LIE) hasta la atrofia vellositaria total con hiperplasia criptal, aumentando gradualmente según la severidad de la afectación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,6</a> proponen que la presencia de cambios histológicos leves, sin atrofia, pueden considerarse como las etapas tempranas de la EC, y el incremento en el número de LIE, por tanto, un hallazgo histopatológico característico de la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Diversos estudios han demostrado el aumento de LIE en pacientes celiacos por métodos histológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7-9</a>. Mediante estudios inmunohistoquímicos se describió el predominio de linfocitos T con receptor TCRγδ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10-17</a>.Los estudios acerca de la población de LIE en pacientes con EC, por lo general, se han realizado en un número relativamente pequeño de pacientes, casi siempre en niños, y con métodos inmunohistoquímicos en la mayoría de los casos. La citometría de flujo es una técnica más rápida, sensible, cuantitativa y objetiva que las técnicas histológicas e inmunohistoquímicas; la introducción de marcadores específicos de LIE como la integrina CD103 permite diferenciar esta población de los linfocitos de lámina propia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">18</a>. En recientes estudios con citometría de flujo, además de demostrar el aumento de la población de LIE con receptor TCRγδ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, se describió una nueva subpoblación de LIE de naturaleza natural killer (LIE NK-like con fenotipo CD45+CD3-CD7+)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">19</a> que disminuye drásticamente en los pacientes con EC activa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">20–22</a>.Nos planteamos como objetivo evaluar la utilidad diagnóstica del estudio de los LIE en la EC infantil y del adulto. Para ello, se cuantificó la población de LIE y las subpoblaciones de estos (LIE TCR(δ y LIE NK-like) por citometría de flujo en una serie amplia de pacientes con criterios diagnósticos de EC y en grupos control de edades similares. Se establecieron unos puntos de corte para cada grupo de edad y se analizó la especificidad, sensibilidad, CR+, CR−, VPP y VPN de cada parámetro aislado y en conjunto.Material y métodosPacientesSe incluyeron 319 pacientes con diagnóstico final de EC, llegados al Hospital Infanta Cristina de Badajoz entre enero del 2002 y octubre del 2008, a los que se realizó estudio histológico de biopsia duodenal, serología de EC, genotipado de los alelos HLA-DQA1* y HLA-DQB1* y estudio inmunofenotípico de los LIE por citometría de flujo. De las historias clínicas y las bases de datos del hospital se recogieron los datos demográficos y clínicos que completan la información de cada paciente. Se diferenciaron por grupos de edad, grupo infantil, hasta 14 años (procedentes todos de la consulta de Gastroenterología infantil), y el grupo de adultos, mayores de 14 años. Para cada grupo de edad se seleccionó un grupo control al que se había realizado el mismo estudio para despistaje de EC (estudio histológico, serología celiaca y estudio inmunofenotípico de los LIE por citometría de flujo) y en los que se había descartado el diagnóstico de EC.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">-Grupo de pacientes celiacos: 221 niños y 98 adultos con positividad para anticuerpos anti-gliadina (AGA) y/o anti-transglutaminasa tisular (ATGT) y/o anti-endomisio (EMA) y lesión histológica en mucosa duodenal grado 1 de Marsh o mayor.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">-Grupo control: 25 niños y 363 adultos, sin alteraciones histológicas en la biopsia intestinal, serología celiaca negativa y un diagnóstico final distinto al de EC.</li></ul>Los datos demográficos y síntomas iniciales de cada grupo se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>MétodosLas muestras de biopsia del intestino delgado se obtuvieron en los niños mediante cápsula de Watson y en los adultos mediante endoscopia digestiva alta. En el momento de la realización de la biopsia todos los casos permanecían sin restricción dietética. Los resultados del estudio histológico fueron clasificados según los criterios modificados de Marsh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a> en 4 tipos: sin lesión intestinal (Marsh 0), lesión infiltrativa con arquitectura normal y aumento de linfocitos en la mucosa (Marsh 1), hiperplasia criptal (Marsh 2) y la atrofia vellositaria de distintos grados (parcial o Marsh 3a, subtotal o Marsh 3b y total o Marsh 3c).Las muestras de biopsia para el estudio del inmunofenotipaje de LIE se procesan antes de transcurrir dos horas de su extracción (para evitar la desepitelización espontánea) siguiendo, con ligeras modificaciones, el protocolo descrito por Madrigal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">23</a>. Las muestras se incuban, a temperatura ambiente, durante una hora y con agitación suave en un medio RPMI enriquecido con un 5% de FCS (Fetal calf serum), al que se añade EDTA 1mM y DDT 1mM que provocan la rotura de las uniones intercelulares y la liberación de los LIE y los enterocitos. La suspensión celular resultante se recoge por centrifugación, se lava con suero salino y se incuba 30 minutos a 4°C con un panel de anticuerpos monoclonales conjugados a distintos fluorocromos para marcar los distintos tipos de linfocitos: anti-CD103-FITC, anti-CD45-PerCP-Cy5.5, anti-TCRγδ-PE y anti-CD3-APC, todos ellos de Becton-Dickinson (San José, California, EE. UU.). Se analizan mediante el software CellQuest en un citómetro de flujo modelo Facscalibur, de Becton-Dickinson (San José, California, EE. UU.), con capacidad para detectar cuatro fluorescencias.Se adquirieron en cada caso el número de eventos totales necesarios para conseguir 6.000 eventos en la ventana de linfocitos realizada el histograma de CD45 frente a SSC (Side Scatter Characteristics). Se selecciona la población de LIE por la coexpresión de CD45 y CD103 y se determina la proporción de estos que coexpresan CD3 y TCRγδ (población LIE TCR(δ) y los negativos para CD3 (población LIE NK-like).Análisis estadísticoPara el análisis estadístico se utilizó el paquete estadístico SPSS 12.0. Las diferencias de distribución en las poblacionales de LIE entre los grupos control y celiacos se determinaron mediante las pruebas no paramétricas de U de Mann-Whitney. El valor de significación empleado fue p≤0,05.Para la obtención de los puntos de corte en las diferentes poblaciones de LIE se utilizaron las curvas ROC. Se eligieron los puntos de corte que mostraban un mayor equilibrio entre especificidad y sensibilidad, y a partir de ellos se determinaron la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo y el coeficiente de probabilidad positivo y negativo para cada uno de los valores de LIE por separado y de los tres parámetros en su conjunto.ResultadosEn la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se resumen los parámetros estadísticos analizados para los valores de LIE totales, LIE TCRγδ y LIE NK-like en cada grupo en estudio. El porcentaje de LIE totales se calculó respecto al número total de células extraídas del epitelio (mayoritariamente células epiteliales) y el porcentaje de LIE TCRγδ y LIE NK-like se calcularon con respecto a estos LIE.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Linfocitos intraepiteliales totalesEn la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se muestra la densidad de esta población celular en los distintos grupos de estudio. Los pacientes con EC presentan unos valores medios en población infantil y en población adulta significativamente más altos que en el grupo control de edad similar (p<0,0001), como se detalla en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>. Sin embargo, se observan variaciones individuales en cada grupo con superposición en algunos casos entre pacientes celiacos y el grupo control tanto en niños como en adultos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Linfocitos intraepiteliales TCRγδComo muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>, los valores medios de la densidad de los LIE TCRγδ, que se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>, fueron significativamente más elevados en los pacientes celiacos que en los controles en ambas poblaciones de edad (p<0,0001). La media del porcentaje de LIE TCRγδ fue de 11,5% (mediana 11,5%) en el grupo control infantil y de 8,5% (mediana 6,2%) en el grupo control adulto. Como ocurre con los LIE totales, se observa cierto solapamiento entre los grupos de celiacos y sus respectivos grupos control de ambas poblaciones de edad.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Linfocitos intraepiteliales NK-likeComo muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>, los enfermos celiacos tenían valores medios (4,74±9,25% en niños y 2,08±2,62% en adultos) significativamente menores (p<0,0001) que sus grupos control. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> muestra la existencia de superposición de la densidad de LIE-NK like entre los enfermos celiacos y sus respectivos grupos control, como sucedía con las otras dos poblaciones de LIE.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Tipificación de alelos HLA-DQLos alelos HLA-DQA1 y HLA-DQB1 expresados se determinaron por PCR-SSP en 85 niños con EC, en 77 de ellos (90,6%) se detectó el heterodímero HLA-DQA1*05/HLA-DQB1*02 y, de los negativos para este dímero, 5 (5,9%) presentaban el alelo HLA-DQB1*03:02 (DQ8 serológico). De los 63 adultos con EC genotipados, 55 (87,3%) expresaban el heterodímero HLA-DQA1*05/HLA-DQB1*02 y 4 (6,3%) de los negativos eran positivos para el alelo HLA-DQB1*03:02 (DQ8 serológico).Rentabilidad diagnósticaPara establecer los puntos de corte para LIE totales, LIE TCRγδ y LIE NK-like que mejor discriminan a los pacientes celiacos de los controles, se estimó la curva ROC. El punto de corte elegido fue aquel que presentaba una mayor especificidad sin perder sensibilidad. Este valor para los LIE totales es del 14,2%, tanto en niños como en adultos, para los LIE NK-like de 10,1% y 4,4% en niños y adultos respectivamente, y para los LIE TCRγδ, 16,5% en niños y 16,1% en adultos. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se muestran los valores de corte elegidos y sus variables estadísticas para ambas poblaciones de edad; como puede observarse los valores de especificidad y sensibilidad son altos y los valores de CP+ muy próximos o claramente superiores a 5 y los de CP− muy próximos o inferiores a 0,2. El parámetro aislado, que en función de los resultados de los CP+ y CP−, resulta ser más útil para el diagnóstico de la EC a cualquier edad es el descenso de los LIE NK-like, siendo 11,23 y 9,64 veces más probable que un valor de LIE NK-like por debajo de 10,1 y 4,4% corresponda a un niño o adulto con enfermedad celiaca activa, respectivamente.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>En los niños el VPP fue alto, y el VPN fue más bajo en los tres parámetros, mientras que en el caso de los adultos, el VPN es superior a 96% en los tres test y el VPP es bajo; lo que es consecuencia del relativamente alto número de falsos negativos en el caso de los niños y de falsos positivos en el caso de los adultos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).Al combinar los tres parámetros como una única prueba, la sensibilidad fue menor, 66% en niños y 61% en adultos, pero con una especificidad y VPP del 100% o muy próximas en ambas poblaciones; el VPN fue alto en adultos, 94,6%, pero bajo en los niños, 46,7%. Los tres parámetros combinados mostraban unos valores de CP+ muy elevados y por tanto muy útiles para confirmar la presencia de EC; los valores de CP− eran de 0,3 y 0,4 en la población infantil y adulta, respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).Utilizando estos puntos de corte, 72 de los 221 niños celiacos (32,6%) tenían valores normales de alguno o algunos de los parámetros LIE. Solo tres de ellos (1,4%) presentaron valores normales de los tres parámetros en conjunto. Casi el 80% de estos falsos negativos son debidos a un único parámetro no alterado, mayoritariamente son falsos negativos de LIE TCRγδ (un 50% de los FN). Por otra parte, 11 de los 25 niños no celiacos (44%) tienen uno de los tres parámetros con valores fuera del punto de corte (6 con valores de LIE TCRγδ superiores a 16,5% y tres con valores de LIE NK-like<10,1). No hay ningún niño con falsos positivos en los tres parámetros.En el caso de los adultos, 38 de los 98 celiacos (38,8%) presentan valores normales de alguno o algunos de los tres parámetros según los puntos de corte establecidos. Casi el 70% de estos son debidos a un único parámetro no alterado, en su mayoría, también los LIE TCRγδ (52% de los falsos negativos). Solo un adulto celiaco presentó los tres parámetros normales. Del grupo control de adultos no celiacos, 105 (28,9%) presentaban algunos de los valores del linfograma fuera del rango normal. En la mayoría de los casos solo uno de los parámetros estaba alterado, y en este caso, mayoritariamente por causa de los LIE totales con un 56,2% de falsos positivos. Solo dos adultos del grupo control presentaron todas las poblaciones de LIE alterados con LIE totales y LIE TCRγδ superiores al punto de corte establecido y valores de LIE NK like<4,4%.DiscusiónLa demostración de la lesión de la mucosa intestinal sigue siendo una condición imprescindible («gold standard») en el diagnóstico de la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Sin embargo, la lesión histológica no es totalmente característica de la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">24</a>; por otra parte, la afectación parcheada de la mucosa se ha reconocido como causa de falsos negativos de la histología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">25</a>. En el presente trabajo se aborda la utilidad del estudio de los linfocitos de la mucosa intestinal por citometría de flujo como herramienta diagnóstica de la EC, estudiando retrospectivamente una serie amplia de casos de pacientes pediátricos y adultos con EC activa. Ya en 1971, Ferguson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> mostraron que en la afectación de la mucosa intestinal de la EC se produce un aumento del número de LIE; posteriormente se ha demostrado por distintos métodos, sobre todo inmunohistoquímicos, un aumento de los LIE TCRγδ en los pacientes celiacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10-14</a>, y más recientemente, ha cobrado interés una población de linfocitos de fenotipo NK-like (CD45+, CD3−, CD56+−, CD7+)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">26</a>, definida por citometría de flujo, presentes, normalmente, en la mucosa intestinal y que disminuye en los pacientes celiacos. Nuestros resultados confirman estos hallazgos empleando la citometría de flujo de cuatro fluorescencias como método de cuantificación, técnica que permite el análisis simultáneo de seis características celulares y el análisis de un número elevado de células, además de rapidez, sensibilidad, objetividad y reproducibilidad de los resultados. Nuestro estudio, además del método, aporta el que se realiza sobre una muestra muy amplia y homogénea de pacientes celiacos activos, que incluye la EC infantil y las formas del adulto. Nuestros resultados demuestran que el linfograma intraepitelial (LIE totales, LIE TCRγδ y LIE NK-like) está alterado de forma muy característica en la enfermedad celiaca activa con un aumento de los LIE totales y LIE TCRγδ y una depleción de la densidad de LIE NK-like, y que esto es así tanto en la EC infantil, como ya demostraron otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>, como en una amplia muestra de pacientes adultos con EC, población sobre la que recientemente también se ha publicado un trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">27</a>.Se observó solapamiento entre los valores del linfograma entre los grupos control y de pacientes con EC. Los puntos de corte que mejor sensibilidad y especificidad ofrecían a partir de la curva ROC fueron, en la población celiaca infantil, > 14,2%, > 16,5% y<10,1% para los LIE totales, LIE TCRγδ y LIE NK-like, respectivamente. Para los adultos con EC estos puntos de corte fueron: LIE > 14,2%, LIE TCRγδ > 16,1% y LIE NK-like < 4,4%, puntos similares a los obtenidos por Olivencia et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">27</a>. Algunos falsos negativos de los LIE totales pueden explicarse por la pérdida de células en el proceso de extracción a causa de problemas preanalíticos (más de dos horas de su extracción). El solapamiento de algunos valores por la presencia de falsos positivos podría estar relacionado con la selección de los grupos control que incluye individuos con sintomatología digestiva. Se sabe que la infiltración de la mucosa intestinal por linfocitos no es un hecho específico de la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">26</a>, sino común a otras alteraciones inflamatorias de la mucosa. Además, la elevación de la proporción de linfocitos T con receptor TCRγδ también se ha descrito en otras patologías distintas como intolerancia a proteínas de la leche y otras alergias alimentarias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">28,29</a> y enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>; en cambio, la disminución de la población de LIE NK-like solo se ha visto en la EC, hasta el momento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">27</a>. De los 25 niños no celiacos, 11 tuvieron algún falso positivo para alguno de los parámetros del linfograma; tres de ellos debido a los valores de LIE NK-like (4,6, 9,7 y 10,0%), todos mayores de tres años. Según el estudio de Camarero y colaboradores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">30</a>, en los niños sanos mayores de tres años la densidad de LIE NK-like es significativamente más baja que los menores de tres años y similar a la de los adultos; si se aplica el mismo punto de corte de los adultos sanos (> 4,4%), estos tres niños tendrían valores de LIE NK-like normales. El tamaño de nuestra muestra control infantil y su distribución por edades no nos permitió realizar este análisis.En la mayoría de los estudios, el diagnóstico de EC se establece cuando la lesión es de grado Marsh 3 y el EMA es positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">27</a>, mientras que en nuestro estudio se han incluido como EC a los pacientes genéticamente predispuestos que presentaban desde una lesión de grado Marsh 1 con clínica sugestiva y algún marcador serológico positivo (AGA-IgA y/o ATGT-IgA y/o EMA-IgA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a> considerados por otros autores como formas latentes o potenciales o simplemente una sensibilización al gluten<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,18</a>.Los resultados presentados permiten confirmar que la cuantificación de las poblaciones de LIE analizadas definen un linfograma característico de la EC activa. Analizando los tres parámetros en conjunto la especificidad y el VPP son del 100% o cercanos al 100%; ningún niño del grupo control presentó los tres parámetros con valores patológicos y solo dos adultos no celiacos resultaron falsos positivos a todo el linfograma. Estos podrían tratarse de EC latentes o potenciales, pero no se les pudo hacer un seguimiento para comprobar esta hipótesis, hecho este que sería muy interesante confirmar en trabajos futuros. Las alteraciones en el linfograma de los LIE al diagnóstico parecen ser extensivas a otras etapas o formas (DSG, EC latentes o potenciales, dermatitis herpetiforme) de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">18</a>, en las que los marcadores serológicos y la alteración histológica se normalizan.Aunque no mostrado en este trabajo, la caracterización fenotípica de los LIE por citometría de flujo permite detectar fenotipos aberrantes asociados a la EC refractaria tipo II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">31</a> y diagnosticar precozmente la trasformación a linfoma T asociado a enteropatía (caso no publicado).En el presente trabajo se han establecido los valores de corte para los tres parámetros analizados del linfograma intraepitelial que permiten diagnosticar con una especificidad y cercana al 100% la EC en el niño y en el adulto. Los valores de CP+ y CP− obtenidos muestran a estos parámetros como muy útiles en el diagnóstico de EC activa infantil y del adulto, destacando el valor de los LIE NK-like como parámetro aislado. Por lo tanto, el análisis de las poblaciones de LIE por medio de la citometría de flujo es una nueva herramienta muy útil en el diagnóstico en la EC. Este análisis complementa al estudio histológico clásico aportándole mayor especificidad; particularmente útil en el diagnóstico diferencial con otras enteropatías que cursan con atrofia vellositaria y en aquellos casos en los que la biopsia es dudosa o falsamente negativa por la afectación parcheada de la mucosa.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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ObjetivosDeterminar el rango normal de las poblaciones de LIE por citometría de flujo y establecer su rentabilidad diagnóstica en la enfermedad celiaca (EC). Material y métodosEstudio retrospectivo de 246 niños y 461 adultos con sospecha de EC a los que se había realizado estudio de poblaciones de LIE. El grupo de EC (221 niños y 98 adultos) lo forman individuos con serología celiaca positiva e histología con lesión grado Marsh 1 o mayor. El grupo control (25 niños y 363 adultos) lo constituyen individuos sin lesión intestinal y serología celiaca negativa a los que también se había realizado inmunofenotipo de LIE por citometría de flujo. ResultadosEn el grupo de pacientes celiacos se observa un aumento significativo de LIE totales y LIE TCRγδ y un descenso significativo de LIE NK-like en comparación con los grupos control. En función de las curvas ROC, los puntos de corte en la población infantil fueron: %LIE > 14,2%, %LIE TCRγδ > 16,5% y %LIE NK-like < 10,1%. Los puntos de corte en la población adulta fueron: %LIE > 14,2%, %LIE TCRγδ > 16,1% y %LIE NK-like < 4,4%. En ambas poblaciones se obtienen una especificidad y VPP cercano o igual al 100%, con unos CP+ > 5 y CP− < 2 o próximos. ConclusionesEn el presente trabajo se han establecido los valores de corte para los tres parámetros analizados de los LIE. Estos parámetros permiten diagnosticar con una especificidad cercana al 100% la EC en el niño y en el adulto. Los valores de CP+ y CP− obtenidos muestran que estos parámetros son muy útiles en el diagnóstico de EC activa infantil y del adulto. Por lo tanto, el análisis de las poblaciones de LIE por medio de la citometría de flujo es una nueva herramienta diagnóstica de la EC que complementa el estudio anatomopatológico clásico aumentando su especificidad." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionThe intestinal mucosa of children and adult with coeliac disease shows characteristic changes in intraepithelial lymphocyte (IEL) populations. ObjectivesDetermination of the normal range of IEL populations by flow cytometry and its diagnostic usefulness in coeliac disease (CD). MethodsA retrospective study of 246 children and 461 adults with suspected CD with IEL immunophenotype results. The CD group (221 children and 98 adults) are individuals with positive coeliac serology and a histology lesion Marsh grade 1 or greater. The control group included 25 children and 363 adults without bowel lesion, negative serology and with IEL immunophenotype results. ResultsThe group of coeliac patients, adults and children, shows a significant increase in total IEL and TCRγδ IEL, and a significant decrease in NK-like IEL compared with control groups. Based on ROC curves, the cut-off in coeliac children was: %IEL >14.2%, %TCRδγ IEL>16.5% and %NK-like IEL<10.1%. The cut-off in the adult coeliac population was: %IEL >14.2%, %TCRδγ IEL>16.1% and %NK-like IEL<4.4%. In both populations the specificity and PPV are close or equal to 100%, a CP+ >5 and a CP− <2 or near. ConclusionsThe cut-off values of the LIE population analysed has been established in this study. The values of CP+ and CP− show that these parameters are very useful for the diagnosis of celiac disease in children and adults, with a specificity of approximately 100%. The immunophenotyping of LIE is a very useful technique in the diagnosis of CD, and complements the classical pathological study, thus increasing the specificity." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Este trabajo corresponde a una comunicación científica presentada y premiada en el III Congreso Nacional del Laboratorio Clínico celebrado en Valencia del 14 al 16 de octubre de 2009." ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1271 "Ancho" => 1569 "Tamanyo" => 69424 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Medianas, rangos e intercuartiles de los porcentajes de los linfocitos intraepiteliales (LIE) totales con respecto al total de células epiteliales en los pacientes con enfermedad celiaca (EC) y los controles no EC tanto en población infantil como 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valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Controles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Controles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N.° de pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">221 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">363 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad en años; media (rango) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (1-14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (1-14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">43 (15-84) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 (15-78) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mujeres, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">135 (61) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">254 (70) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">66 (67) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síntomas iniciales (%)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Manifestaciones GI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Screening en enfermedades asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Screening en familiares de primer grado de EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab204093.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Diabetes mellitus insulino-dependiente, tiroiditis, déficit de IgA, síndrome de Down, síndrome de Turner." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "Trastornos alimenticios, del crecimiento, patología hepática, pancreática, renales, dérmicas, neurológicas, alteraciones hematológicas no anémicas, alergia alimentaria, infecciones víricas." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Datos demográficos y síntomas iniciales." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="4" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Controles</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="4" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Casos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Media±DS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">IC 95% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">P10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">P90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Media±DS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">IC 95% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">P10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">P90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="9" align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niños</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LIE totales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,5±4,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,8-10,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24,3±10,1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22,9-25,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LIE NK-like<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30,5±20,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22-39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,7±9,3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,5-6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LIE TCRγδ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,5±6,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,7-14,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29,3±13,2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27,5-31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="9" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="9" align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adultos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LIE totales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,7±5,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,1-10,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22,7±10,4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20,6-24,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LIE NK-like<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19,7±14,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18,1-21,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,1±2,6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,6-2,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LIE TCRγδ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,5±7,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,6-9,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26,9±13,0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24,2-29,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab204094.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "a" "nota" => "% sobre el total de células epiteliales." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "b" "nota" => "% sobre el total de LIE." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0025" "etiqueta" => "c" "nota" => "Significación estadística (p<0,0001) respecto a los controles." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Medias, desviación estándar, IC 95% y percentiles 10 y 90." ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "CP+: coeficiente de probabilidad positivo; CP−: coeficiente de probabilidad negativo; IC: intervalo de confianza; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="4" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Niños</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="4" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Adultos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Parámetro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LIE totales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LIE NK-like<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LIE TCRγδ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Linfograma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LIE totales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LIE NK-like<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LIE TCRγδ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Linfograma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cut-off (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sensibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,87 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,89 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,84 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,66 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,82 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,87 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,61 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Especificidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,89 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,92 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,83 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,83 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,89 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VPP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,94 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,52 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VPN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,71 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,97 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,97 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,94 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CP+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,81 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,79<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,81 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">204,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CP− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Curva COR (área bajo la curva) [IC 95%] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,946 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,944 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,898 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,887 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,903 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">[0,916-0,976] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">[0,915-0,973] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">[0,852-0,945] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">[0,848-0,927] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">[0,942-0,977] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">[0,872-0,934] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab204092.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0030" "etiqueta" => "a" "nota" => "% sobre el total de células 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Original

Usefulness of intraepithelial lymphocytes immunophenotyping in intestinal mucosa for the diagnosis of coeliac disease

Josefa Melero Ruiz

Autor para correspondencia

jmelero@unex.es

Autor para correspondencia.

, Montserrat García Cerrada, María Luisa Vargas Pérez, José Juan Fernández de Mera, María Isabel Muñoz Sanjuán, Cristina González Roíz, Emilio Doblaré Castellano

Servicio de Inmunología y Genética, Hospital Infanta Cristina, Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz, Badajoz, España

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para la confirmaci&#243;n del diagn&#243;stico de la EC se requiere&#44; al menos&#44; una biopsia intestinal en la que se demuestre la presencia de la lesi&#243;n histol&#243;gica caracter&#237;stica de EC&#46; Esta var&#237;a desde una lesi&#243;n infiltrativa con incremento de los linfocitos intraepiteliales &#40;LIE&#41; hasta la atrofia vellositaria total con hiperplasia criptal&#44; aumentando gradualmente seg&#250;n la severidad de la afectaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> proponen que la presencia de cambios histol&#243;gicos leves&#44; sin atrofia&#44; pueden considerarse como las etapas tempranas de la EC&#44; y el incremento en el n&#250;mero de LIE&#44; por tanto&#44; un hallazgo histopatol&#243;gico caracter&#237;stico de la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Diversos estudios han demostrado el aumento de LIE en pacientes celiacos por m&#233;todos histol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7-9</span></a>&#46; Mediante estudios inmunohistoqu&#237;micos se describi&#243; el predominio de linfocitos T con receptor TCR&#947;&#948;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10-17</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios acerca de la poblaci&#243;n de LIE en pacientes con EC&#44; por lo general&#44; se han realizado en un n&#250;mero relativamente peque&#241;o de pacientes&#44; casi siempre en ni&#241;os&#44; y con m&#233;todos inmunohistoqu&#237;micos en la mayor&#237;a de los casos&#46; La citometr&#237;a de flujo es una t&#233;cnica m&#225;s r&#225;pida&#44; sensible&#44; cuantitativa y objetiva que las t&#233;cnicas histol&#243;gicas e inmunohistoqu&#237;micas&#59; la introducci&#243;n de marcadores espec&#237;ficos de LIE como la integrina CD103 permite diferenciar esta poblaci&#243;n de los linfocitos de l&#225;mina propia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En recientes estudios con citometr&#237;a de flujo&#44; adem&#225;s de demostrar el aumento de la poblaci&#243;n de LIE con receptor TCR&#947;&#948;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; se describi&#243; una nueva subpoblaci&#243;n de LIE de naturaleza natural killer &#40;LIE NK-like con fenotipo CD45&#43;CD3-CD7&#43;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> que disminuye dr&#225;sticamente en los pacientes con EC activa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;22</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos planteamos como objetivo evaluar la utilidad diagn&#243;stica del estudio de los LIE en la EC infantil y del adulto&#46; Para ello&#44; se cuantific&#243; la poblaci&#243;n de LIE y las subpoblaciones de estos &#40;LIE TCR&#40;&#948; y LIE NK-like&#41; por citometr&#237;a de flujo en una serie amplia de pacientes con criterios diagn&#243;sticos de EC y en grupos control de edades similares&#46; Se establecieron unos puntos de corte para cada grupo de edad y se analiz&#243; la especificidad&#44; sensibilidad&#44; CR&#43;&#44; CR&#8722;&#44; VPP y VPN de cada par&#225;metro aislado y en conjunto&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron 319 pacientes con diagn&#243;stico final de EC&#44; llegados al Hospital Infanta Cristina de Badajoz entre enero del 2002 y octubre del 2008&#44; a los que se realiz&#243; estudio histol&#243;gico de biopsia duodenal&#44; serolog&#237;a de EC&#44; genotipado de los alelos HLA-DQA1<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span> y HLA-DQB1&#42; y estudio inmunofenot&#237;pico de los LIE por citometr&#237;a de flujo&#46; De las historias cl&#237;nicas y las bases de datos del hospital se recogieron los datos demogr&#225;ficos y cl&#237;nicos que completan la informaci&#243;n de cada paciente&#46; Se diferenciaron por grupos de edad&#44; grupo infantil&#44; hasta 14 a&#241;os &#40;procedentes todos de la consulta de Gastroenterolog&#237;a infantil&#41;&#44; y el grupo de adultos&#44; mayores de 14 a&#241;os&#46; Para cada grupo de edad se seleccion&#243; un grupo control al que se hab&#237;a realizado el mismo estudio para despistaje de EC &#40;estudio histol&#243;gico&#44; serolog&#237;a celiaca y estudio inmunofenot&#237;pico de los LIE por citometr&#237;a de flujo&#41; y en los que se hab&#237;a descartado el diagn&#243;stico de EC&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Grupo de pacientes celiacos</span>&#58; 221 ni&#241;os y 98 adultos con positividad para anticuerpos anti-gliadina &#40;AGA&#41; y&#47;o anti-transglutaminasa tisular &#40;ATGT&#41; y&#47;o anti-endomisio &#40;EMA&#41; y lesi&#243;n histol&#243;gica en mucosa duodenal grado 1 de Marsh o mayor&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Grupo control</span>&#58; 25 ni&#241;os y 363 adultos&#44; sin alteraciones histol&#243;gicas en la biopsia intestinal&#44; serolog&#237;a celiaca negativa y un diagn&#243;stico final distinto al de EC&#46;</p></li></ul></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos demogr&#225;ficos y s&#237;ntomas iniciales de cada grupo se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras de biopsia del intestino delgado se obtuvieron en los ni&#241;os mediante c&#225;psula de Watson y en los adultos mediante endoscopia digestiva alta&#46; En el momento de la realizaci&#243;n de la biopsia todos los casos permanec&#237;an sin restricci&#243;n diet&#233;tica&#46; Los resultados del estudio histol&#243;gico fueron clasificados seg&#250;n los criterios modificados de Marsh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> en 4 tipos&#58; sin lesi&#243;n intestinal &#40;Marsh 0&#41;&#44; lesi&#243;n infiltrativa con arquitectura normal y aumento de linfocitos en la mucosa &#40;Marsh 1&#41;&#44; hiperplasia criptal &#40;Marsh 2&#41; y la atrofia vellositaria de distintos grados &#40;parcial o Marsh 3a&#44; subtotal o Marsh 3b y total o Marsh 3c&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras de biopsia para el estudio del inmunofenotipaje de LIE se procesan antes de transcurrir dos horas de su extracci&#243;n &#40;para evitar la desepitelizaci&#243;n espont&#225;nea&#41; siguiendo&#44; con ligeras modificaciones&#44; el protocolo descrito por Madrigal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Las muestras se incuban&#44; a temperatura ambiente&#44; durante una hora y con agitaci&#243;n suave en un medio RPMI enriquecido con un 5&#37; de FCS <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Fetal calf serum&#41;&#44;</span> al que se a&#241;ade EDTA 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM y DDT 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM que provocan la rotura de las uniones intercelulares y la liberaci&#243;n de los LIE y los enterocitos&#46; La suspensi&#243;n celular resultante se recoge por centrifugaci&#243;n&#44; se lava con suero salino y se incuba 30 minutos a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C con un panel de anticuerpos monoclonales conjugados a distintos fluorocromos para marcar los distintos tipos de linfocitos&#58; anti-CD103-FITC&#44; anti-CD45-PerCP-Cy5&#46;5&#44; anti-TCR&#947;&#948;-PE y anti-CD3-APC&#44; todos ellos de Becton-Dickinson &#40;San Jos&#233;&#44; California&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Se analizan mediante el software CellQuest en un cit&#243;metro de flujo modelo Facscalibur&#44; de Becton-Dickinson &#40;San Jos&#233;&#44; California&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; con capacidad para detectar cuatro fluorescencias&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se adquirieron en cada caso el n&#250;mero de eventos totales necesarios para conseguir 6&#46;000 eventos en la ventana de linfocitos realizada el histograma de CD45 frente a SSC <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Side Scatter Characteristics&#41;&#46;</span> Se selecciona la poblaci&#243;n de LIE por la coexpresi&#243;n de CD45 y CD103 y se determina la proporci&#243;n de estos que coexpresan CD3 y TCR&#947;&#948; &#40;poblaci&#243;n LIE TCR&#40;&#948;&#41; y los negativos para CD3 &#40;poblaci&#243;n LIE NK-like&#41;&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el an&#225;lisis estad&#237;stico se utiliz&#243; el paquete estad&#237;stico SPSS 12&#46;0&#46; Las diferencias de distribuci&#243;n en las poblacionales de LIE entre los grupos control y celiacos se determinaron mediante las pruebas no param&#233;tricas de U de Mann-Whitney&#46; El valor de significaci&#243;n empleado fue p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la obtenci&#243;n de los puntos de corte en las diferentes poblaciones de LIE se utilizaron las curvas ROC&#46; Se eligieron los puntos de corte que mostraban un mayor equilibrio entre especificidad y sensibilidad&#44; y a partir de ellos se determinaron la sensibilidad&#44; especificidad&#44; valor predictivo positivo y negativo y el coeficiente de probabilidad positivo y negativo para cada uno de los valores de LIE por separado y de los tres par&#225;metros en su conjunto&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se resumen los par&#225;metros estad&#237;sticos analizados para los valores de LIE totales&#44; LIE TCR&#947;&#948; y LIE NK-like en cada grupo en estudio&#46; El porcentaje de LIE totales se calcul&#243; respecto al n&#250;mero total de c&#233;lulas extra&#237;das del epitelio &#40;mayoritariamente c&#233;lulas epiteliales&#41; y el porcentaje de LIE TCR&#947;&#948; y LIE NK-like se calcularon con respecto a estos LIE&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfocitos intraepiteliales totales</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se muestra la densidad de esta poblaci&#243;n celular en los distintos grupos de estudio&#46; Los pacientes con EC presentan unos valores medios en poblaci&#243;n infantil y en poblaci&#243;n adulta significativamente m&#225;s altos que en el grupo control de edad similar &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; como se detalla en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; Sin embargo&#44; se observan variaciones individuales en cada grupo con superposici&#243;n en algunos casos entre pacientes celiacos y el grupo control tanto en ni&#241;os como en adultos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfocitos intraepiteliales TCR&#947;&#948;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#44; los valores medios de la densidad de los LIE TCR&#947;&#948;&#44; que se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#44; fueron significativamente m&#225;s elevados en los pacientes celiacos que en los controles en ambas poblaciones de edad &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; La media del porcentaje de LIE TCR&#947;&#948; fue de 11&#44;5&#37; &#40;mediana 11&#44;5&#37;&#41; en el grupo control infantil y de 8&#44;5&#37; &#40;mediana 6&#44;2&#37;&#41; en el grupo control adulto&#46; Como ocurre con los LIE totales&#44; se observa cierto solapamiento entre los grupos de celiacos y sus respectivos grupos control de ambas poblaciones de edad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfocitos intraepiteliales NK-like</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>&#44; los enfermos celiacos ten&#237;an valores medios &#40;4&#44;74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;25&#37; en ni&#241;os y 2&#44;08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;62&#37; en adultos&#41; significativamente menores &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41; que sus grupos control&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> muestra la existencia de superposici&#243;n de la densidad de LIE-NK like entre los enfermos celiacos y sus respectivos grupos control&#44; como suced&#237;a con las otras dos poblaciones de LIE&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tipificaci&#243;n de alelos HLA-DQ</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los alelos HLA-DQA1 y HLA-DQB1 expresados se determinaron por PCR-SSP en 85 ni&#241;os con EC&#44; en 77 de ellos &#40;90&#44;6&#37;&#41; se detect&#243; el heterod&#237;mero HLA-DQA1&#42;05&#47;HLA-DQB1&#42;02 y&#44; de los negativos para este d&#237;mero&#44; 5 &#40;5&#44;9&#37;&#41; presentaban el alelo HLA-DQB1&#42;03&#58;02 &#40;DQ8 serol&#243;gico&#41;&#46; De los 63 adultos con EC genotipados&#44; 55 &#40;87&#44;3&#37;&#41; expresaban el heterod&#237;mero HLA-DQA1&#42;05&#47;HLA-DQB1&#42;02 y 4 &#40;6&#44;3&#37;&#41; de los negativos eran positivos para el alelo HLA-DQB1&#42;03&#58;02 &#40;DQ8 serol&#243;gico&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Rentabilidad diagn&#243;stica</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para establecer los puntos de corte para LIE totales&#44; LIE TCR&#947;&#948; y LIE NK-like que mejor discriminan a los pacientes celiacos de los controles&#44; se estim&#243; la curva ROC&#46; El punto de corte elegido fue aquel que presentaba una mayor especificidad sin perder sensibilidad&#46; Este valor para los LIE totales es del 14&#44;2&#37;&#44; tanto en ni&#241;os como en adultos&#44; para los LIE NK-like de 10&#44;1&#37; y 4&#44;4&#37; en ni&#241;os y adultos respectivamente&#44; y para los LIE TCR&#947;&#948;&#44; 16&#44;5&#37; en ni&#241;os y 16&#44;1&#37; en adultos&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se muestran los valores de corte elegidos y sus variables estad&#237;sticas para ambas poblaciones de edad&#59; como puede observarse los valores de especificidad y sensibilidad son altos y los valores de CP&#43; muy pr&#243;ximos o claramente superiores a 5 y los de CP&#8722; muy pr&#243;ximos o inferiores a 0&#44;2&#46; El par&#225;metro aislado&#44; que en funci&#243;n de los resultados de los CP&#43; y CP&#8722;&#44; resulta ser m&#225;s &#250;til para el diagn&#243;stico de la EC a cualquier edad es el descenso de los LIE NK-like&#44; siendo 11&#44;23 y 9&#44;64 veces m&#225;s probable que un valor de LIE NK-like por debajo de 10&#44;1 y 4&#44;4&#37; corresponda a un ni&#241;o o adulto con enfermedad celiaca activa&#44; respectivamente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ni&#241;os el VPP fue alto&#44; y el VPN fue m&#225;s bajo en los tres par&#225;metros&#44; mientras que en el caso de los adultos&#44; el VPN es superior a 96&#37; en los tres test y el VPP es bajo&#59; lo que es consecuencia del relativamente alto n&#250;mero de falsos negativos en el caso de los ni&#241;os y de falsos positivos en el caso de los adultos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al combinar los tres par&#225;metros como una &#250;nica prueba&#44; la sensibilidad fue menor&#44; 66&#37; en ni&#241;os y 61&#37; en adultos&#44; pero con una especificidad y VPP del 100&#37; o muy pr&#243;ximas en ambas poblaciones&#59; el VPN fue alto en adultos&#44; 94&#44;6&#37;&#44; pero bajo en los ni&#241;os&#44; 46&#44;7&#37;&#46; Los tres par&#225;metros combinados mostraban unos valores de CP&#43; muy elevados y por tanto muy &#250;tiles para confirmar la presencia de EC&#59; los valores de CP&#8722; eran de 0&#44;3 y 0&#44;4 en la poblaci&#243;n infantil y adulta&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Utilizando estos puntos de corte&#44; 72 de los 221 ni&#241;os celiacos &#40;32&#44;6&#37;&#41; ten&#237;an valores normales de alguno o algunos de los par&#225;metros LIE&#46; Solo tres de ellos &#40;1&#44;4&#37;&#41; presentaron valores normales de los tres par&#225;metros en conjunto&#46; Casi el 80&#37; de estos falsos negativos son debidos a un &#250;nico par&#225;metro no alterado&#44; mayoritariamente son falsos negativos de LIE TCR&#947;&#948; &#40;un 50&#37; de los FN&#41;&#46; Por otra parte&#44; 11 de los 25 ni&#241;os no celiacos &#40;44&#37;&#41; tienen uno de los tres par&#225;metros con valores fuera del punto de corte &#40;6 con valores de LIE TCR&#947;&#948; superiores a 16&#44;5&#37; y tres con valores de LIE NK-like<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;1&#41;&#46; No hay ning&#250;n ni&#241;o con falsos positivos en los tres par&#225;metros&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los adultos&#44; 38 de los 98 celiacos &#40;38&#44;8&#37;&#41; presentan valores normales de alguno o algunos de los tres par&#225;metros seg&#250;n los puntos de corte establecidos&#46; Casi el 70&#37; de estos son debidos a un &#250;nico par&#225;metro no alterado&#44; en su mayor&#237;a&#44; tambi&#233;n los LIE TCR&#947;&#948; &#40;52&#37; de los falsos negativos&#41;&#46; Solo un adulto celiaco present&#243; los tres par&#225;metros normales&#46; Del grupo control de adultos no celiacos&#44; 105 &#40;28&#44;9&#37;&#41; presentaban algunos de los valores del linfograma fuera del rango normal&#46; En la mayor&#237;a de los casos solo uno de los par&#225;metros estaba alterado&#44; y en este caso&#44; mayoritariamente por causa de los LIE totales con un 56&#44;2&#37; de falsos positivos&#46; Solo dos adultos del grupo control presentaron todas las poblaciones de LIE alterados con LIE totales y LIE TCR&#947;&#948; superiores al punto de corte establecido y valores de LIE NK like<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;4&#37;&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La demostraci&#243;n de la lesi&#243;n de la mucosa intestinal sigue siendo una condici&#243;n imprescindible &#40;&#171;gold standard&#187;&#41; en el diagn&#243;stico de la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la lesi&#243;n histol&#243;gica no es totalmente caracter&#237;stica de la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#59; por otra parte&#44; la afectaci&#243;n parcheada de la mucosa se ha reconocido como causa de falsos negativos de la histolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En el presente trabajo se aborda la utilidad del estudio de los linfocitos de la mucosa intestinal por citometr&#237;a de flujo como herramienta diagn&#243;stica de la EC&#44; estudiando retrospectivamente una serie amplia de casos de pacientes pedi&#225;tricos y adultos con EC activa&#46; Ya en 1971&#44; Ferguson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> mostraron que en la afectaci&#243;n de la mucosa intestinal de la EC se produce un aumento del n&#250;mero de LIE&#59; posteriormente se ha demostrado por distintos m&#233;todos&#44; sobre todo inmunohistoqu&#237;micos&#44; un aumento de los LIE TCR&#947;&#948; en los pacientes celiacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10-14</span></a>&#44; y m&#225;s recientemente&#44; ha cobrado inter&#233;s una poblaci&#243;n de linfocitos de fenotipo NK-like &#40;CD45&#43;&#44; CD3&#8722;&#44; CD56&#43;&#8722;&#44; CD7&#43;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; definida por citometr&#237;a de flujo&#44; presentes&#44; normalmente&#44; en la mucosa intestinal y que disminuye en los pacientes celiacos&#46; Nuestros resultados confirman estos hallazgos empleando la citometr&#237;a de flujo de cuatro fluorescencias como m&#233;todo de cuantificaci&#243;n&#44; t&#233;cnica que permite el an&#225;lisis simult&#225;neo de seis caracter&#237;sticas celulares y el an&#225;lisis de un n&#250;mero elevado de c&#233;lulas&#44; adem&#225;s de rapidez&#44; sensibilidad&#44; objetividad y reproducibilidad de los resultados&#46; Nuestro estudio&#44; adem&#225;s del m&#233;todo&#44; aporta el que se realiza sobre una muestra muy amplia y homog&#233;nea de pacientes celiacos activos&#44; que incluye la EC infantil y las formas del adulto&#46; Nuestros resultados demuestran que el linfograma intraepitelial &#40;LIE totales&#44; LIE TCR&#947;&#948; y LIE NK-like&#41; est&#225; alterado de forma muy caracter&#237;stica en la enfermedad celiaca activa con un aumento de los LIE totales y LIE TCR&#947;&#948; y una depleci&#243;n de la densidad de LIE NK-like&#44; y que esto es as&#237; tanto en la EC infantil&#44; como ya demostraron otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; como en una amplia muestra de pacientes adultos con EC&#44; poblaci&#243;n sobre la que recientemente tambi&#233;n se ha publicado un trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se observ&#243; solapamiento entre los valores del linfograma entre los grupos control y de pacientes con EC&#46; Los puntos de corte que mejor sensibilidad y especificidad ofrec&#237;an a partir de la curva ROC fueron&#44; en la poblaci&#243;n celiaca infantil&#44; &#62; 14&#44;2&#37;&#44; &#62; 16&#44;5&#37; y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;1&#37; para los LIE totales&#44; LIE TCR&#947;&#948; y LIE NK-like&#44; respectivamente&#46; Para los adultos con EC estos puntos de corte fueron&#58; LIE &#62; 14&#44;2&#37;&#44; LIE TCR&#947;&#948; &#62; 16&#44;1&#37; y LIE NK-like &#60; 4&#44;4&#37;&#44; puntos similares a los obtenidos por Olivencia et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Algunos falsos negativos de los LIE totales pueden explicarse por la p&#233;rdida de c&#233;lulas en el proceso de extracci&#243;n a causa de problemas preanal&#237;ticos &#40;m&#225;s de dos horas de su extracci&#243;n&#41;&#46; El solapamiento de algunos valores por la presencia de falsos positivos podr&#237;a estar relacionado con la selecci&#243;n de los grupos control que incluye individuos con sintomatolog&#237;a digestiva&#46; Se sabe que la infiltraci&#243;n de la mucosa intestinal por linfocitos no es un hecho espec&#237;fico de la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; sino com&#250;n a otras alteraciones inflamatorias de la mucosa&#46; Adem&#225;s&#44; la elevaci&#243;n de la proporci&#243;n de linfocitos T con receptor TCR&#947;&#948; tambi&#233;n se ha descrito en otras patolog&#237;as distintas como intolerancia a prote&#237;nas de la leche y otras alergias alimentarias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a> y enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#59; en cambio&#44; la disminuci&#243;n de la poblaci&#243;n de LIE NK-like solo se ha visto en la EC&#44; hasta el momento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; De los 25 ni&#241;os no celiacos&#44; 11 tuvieron alg&#250;n falso positivo para alguno de los par&#225;metros del linfograma&#59; tres de ellos debido a los valores de LIE NK-like &#40;4&#44;6&#44; 9&#44;7 y 10&#44;0&#37;&#41;&#44; todos mayores de tres a&#241;os&#46; Seg&#250;n el estudio de Camarero y colaboradores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; en los ni&#241;os sanos mayores de tres a&#241;os la densidad de LIE NK-like es significativamente m&#225;s baja que los menores de tres a&#241;os y similar a la de los adultos&#59; si se aplica el mismo punto de corte de los adultos sanos &#40;&#62; 4&#44;4&#37;&#41;&#44; estos tres ni&#241;os tendr&#237;an valores de LIE NK-like normales&#46; El tama&#241;o de nuestra muestra control infantil y su distribuci&#243;n por edades no nos permiti&#243; realizar este an&#225;lisis&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mayor&#237;a de los estudios&#44; el diagn&#243;stico de EC se establece cuando la lesi&#243;n es de grado Marsh 3 y el EMA es positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; mientras que en nuestro estudio se han incluido como EC a los pacientes gen&#233;ticamente predispuestos que presentaban desde una lesi&#243;n de grado Marsh 1 con cl&#237;nica sugestiva y alg&#250;n marcador serol&#243;gico positivo &#40;AGA-IgA y&#47;o ATGT-IgA y&#47;o EMA-IgA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> considerados por otros autores como formas latentes o potenciales o simplemente una sensibilizaci&#243;n al gluten<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados presentados permiten confirmar que la cuantificaci&#243;n de las poblaciones de LIE analizadas definen un linfograma caracter&#237;stico de la EC activa&#46; Analizando los tres par&#225;metros en conjunto la especificidad y el VPP son del 100&#37; o cercanos al 100&#37;&#59; ning&#250;n ni&#241;o del grupo control present&#243; los tres par&#225;metros con valores patol&#243;gicos y solo dos adultos no celiacos resultaron falsos positivos a todo el linfograma&#46; Estos podr&#237;an tratarse de EC latentes o potenciales&#44; pero no se les pudo hacer un seguimiento para comprobar esta hip&#243;tesis&#44; hecho este que ser&#237;a muy interesante confirmar en trabajos futuros&#46; Las alteraciones en el linfograma de los LIE al diagn&#243;stico parecen ser extensivas a otras etapas o formas &#40;DSG&#44; EC latentes o potenciales&#44; dermatitis herpetiforme&#41; de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; en las que los marcadores serol&#243;gicos y la alteraci&#243;n histol&#243;gica se normalizan&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no mostrado en este trabajo&#44; la caracterizaci&#243;n fenot&#237;pica de los LIE por citometr&#237;a de flujo permite detectar fenotipos aberrantes asociados a la EC refractaria tipo II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> y diagnosticar precozmente la trasformaci&#243;n a linfoma T asociado a enteropat&#237;a &#40;caso no publicado&#41;&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo se han establecido los valores de corte para los tres par&#225;metros analizados del linfograma intraepitelial que permiten diagnosticar con una especificidad y cercana al 100&#37; la EC en el ni&#241;o y en el adulto&#46; Los valores de CP&#43; y CP&#8722; obtenidos muestran a estos par&#225;metros como muy &#250;tiles en el diagn&#243;stico de EC activa infantil y del adulto&#44; destacando el valor de los LIE NK-like como par&#225;metro aislado&#46; Por lo tanto&#44; el an&#225;lisis de las poblaciones de LIE por medio de la citometr&#237;a de flujo es una nueva herramienta muy &#250;til en el diagn&#243;stico en la EC&#46; Este an&#225;lisis complementa al estudio histol&#243;gico cl&#225;sico aport&#225;ndole mayor especificidad&#59; particularmente &#250;til en el diagn&#243;stico diferencial con otras enteropat&#237;as que cursan con atrofia vellositaria y en aquellos casos en los que la biopsia es dudosa o falsamente negativa por la afectaci&#243;n parcheada de la mucosa&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ni&#241;os</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Adultos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Controles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Controles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">N&#46;&#176; de pacientes</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">221&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">363&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad en a&#241;os&#59; media &#40;rango&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;1-14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;1-14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">43 &#40;15-84&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40 &#40;15-78&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Mujeres&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">135 &#40;61&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">254 &#40;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">66 &#40;67&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ntomas iniciales &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Manifestaciones GI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Screening</span> en enfermedades asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Screening</span> en familiares de primer grado de EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Controles</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Casos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">IC 95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ni&#241;os</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LIE totales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;8-10&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">24&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&#44;9-25&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LIE NK-like<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">30&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LIE TCR&#947;&#948;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">29&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Adultos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LIE totales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">22&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LIE NK-like<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LIE TCR&#947;&#948;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#44;6-9&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">26&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ni&#241;os</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Adultos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Par&#225;metro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LIE totales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LIE NK-like<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LIE TCR&#947;&#948;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Linfograma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LIE totales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LIE NK-like<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LIE TCR&#947;&#948;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Linfograma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cut-off</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">16&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sensibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Especificidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;92&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VPP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VPN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;97&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">CP&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">7&#44;81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11&#44;23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;79<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#44;64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#44;27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">204&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CP&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Curva COR &#40;&#225;rea bajo la curva&#41; &#91;IC 95&#37;&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 18884008
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.labcli.2010.11.003

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2024 Noviembre	26	1	27
2024 Octubre	147	6	153
2024 Septiembre	117	7	124
2024 Agosto	108	5	113
2024 Julio	81	7	88
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2021 Noviembre	78	20	98
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2014 Junio	84	1	85
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2014 Abril	86	2	88
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