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Nota técnica
Análisis mutacional de GNPTAB para el diagnóstico molecular de mucolipidosis tipo II (I-cell disease). Descripción de dos nuevas mutaciones sin sentido asociadas con la enfermedad
GNPTAB mutational analysis for the molecular diagnosis of mucolipidosis type II (I-cell disease). Description of two novel nonsense disease-associated mutations
Violeta Latorrea, Thierry Levadeb,
Autor para correspondencia
levade.t@chu-toulouse.fr

Autor para correspondencia..
a Laboratorio de Bioquímica Clínica, HCU Lozano Blesa, SALUD, Zaragoza, España
b Laboratorio de Bioquímica ‘Maladies Métaboliques’, Institut Fédératif de Biologie, CHU Purpan, Toulouse, Francia
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Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de numerosos cuerpos de inclusi&#243;n en diferentes tipos celulares&#44; ausencia de mucopolisacariduria&#44; incremento de la actividad de las enzimas lisosomales en plasma&#44; mientras que estas enzimas son deficientes en los fibroblastos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Entre sus manifestaciones cl&#237;nicas&#44; destacan importantes alteraciones esquel&#233;ticas&#44; retraso en el crecimiento y afectaci&#243;n del m&#250;sculo cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a>&#46; La esperanza media de vida de estos pacientes se sit&#250;a entre los 5 y los 8 a&#241;os de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Hasta la fecha&#44; han sido descritas al menos 20 mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense&#47;nonsense</span> en <span class="elsevierStyleItalic">GNPTAB</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3&#8722;5&#44;7&#8211;11</span></a> relacionadas con esta enfermedad autos&#243;mica recesiva&#46; Actualmente&#44; como herramienta bioqu&#237;mica para el diagn&#243;stico se utiliza la determinaci&#243;n de la actividad de m&#250;ltiples hidrolasas lisosomales en fibroblastos y suero&#44; y a nivel mundial se realiza en muy pocos laboratorios&#44; el an&#225;lisis mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">GNPTAB</span> para el diagn&#243;stico molecular&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio&#44; presentamos un nuevo caso de MLII en un neonato prematuro con importantes deformidades &#243;seas en extremidades&#44; cuerpos de inclusi&#243;n en linfocitos y elevaciones de la parathormona&#44; diagnosticado de esta enfermedad por sus manifestaciones cl&#237;nicas y determinaci&#243;n de la actividad de las hidrolasas lisosomales&#46; Tras el exitus del paciente y el deseo de los padres de un nuevo embarazo&#44; se caracterizaron las alteraciones moleculares en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GNPTAB</span> en el paciente y en los padres&#44; con el objetivo de posibilitar en un futuro el diagn&#243;stico prenatal en esta familia&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Paciente a estudio</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el CHU de Poitiers &#40;Francia&#41; se realiz&#243; el seguimiento ecogr&#225;fico del feto de una madre prim&#237;para&#44; se detect&#243; exceso de l&#237;quido amni&#243;tico y longitudes disminuidas en f&#233;mur y h&#250;mero&#46; El cariotipo realizado al l&#237;quido amni&#243;tico no presentaba alteraciones &#40;46&#44;XY&#41;&#46; En la semana 32 present&#243; amenaza de parto prematuro&#44; que finalmente tuvo lugar a las 33 semanas y dos d&#237;as por ces&#225;rea&#46; El neonato requiri&#243; ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; present&#243; hipertrofia gingival&#44; extremidades cortas&#44; t&#243;rax m&#225;s peque&#241;o de lo habitual e hipoplasia pulmonar&#46; Se observaron cuerpos de inclusi&#243;n en los linfocitos del paciente y concentraci&#243;n elevada de parathormona en suero&#46; El paciente falleci&#243; con 15 d&#237;as de vida&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis enzim&#225;tico</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el laboratorio de &#171;Maladies M&#233;taboliques&#187; Institut F&#233;d&#233;ratif de Biologie&#44; CHU Purpan&#44; Toulouse &#40;Francia&#41;&#44; se determin&#243; la actividad de las enzimas de lipidosis &#40;&#946;-hexosaminidasa total&#44; &#946;-hexosaminidasa A&#44; &#946;-hexosaminidasa A &#91;con sustrato espec&#237;fico&#93;&#44; &#946;-galactosidasa&#44; &#946;-glucocerebrosidasa&#44; &#945;-galactosidasa A y arilsulfatasa A&#41;&#44; enzimas de mucolipidosis y oligosacaridosis &#40;&#945;-manosidasa&#44; &#945;-L-fucosidasa&#44; &#946;-manosidasa&#41; y enzimas de mucopolisacaridosis &#40;&#946;-glucuronidasa y arilsulfatasa B&#41; en leucocitos y fibroblastos en cultivo&#44; y &#946;-hexosaminidasa total&#44; &#945;-manosidasa&#44; &#946;-glucuronidasa en plasma y l&#237;quido extracelular de fibroblastos en cultivo del paciente y de un grupo control negativo para MLII&#46; Las actividades enzim&#225;ticas se determinaron usando los correspondientes sustratos fluorog&#233;nicos o cromog&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis molecular</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el laboratorio de &#171;Maladies M&#233;taboliques&#187; Institut F&#233;d&#233;ratif de Biologie&#44; CHU Purpan&#44; Toulouse &#40;Francia&#41;&#44; en colaboraci&#243;n con el Servicio de Bioqu&#237;mica Cl&#237;nica del HCU Lozano Blesa&#44; Zaragoza &#40;Espa&#241;a&#41;&#44; tras el exitus del paciente y con el objetivo de poder realizar en el futuro un diagn&#243;stico prenatal en la familia&#44; se llev&#243; a cabo la implantaci&#243;n del an&#225;lisis molecular de <span class="elsevierStyleItalic">GNPTAB</span> y el estudio de las alteraciones de este gen en el probando y sus progenitores&#46; En el caso del paciente&#44; se aisl&#243; DNA gen&#243;mico de fibroblastos en cultivo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Wizard Genomic DNA Purification Kit&#44; Promega&#41;&#46;</span> Se amplificaron individualmente los exones 1 al 21 del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNPTAB</span> del paciente&#44; incluyendo las uniones intr&#243;n-ex&#243;n&#44; en ambas direcciones usando los <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> descritos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;13&#44;14</span></a> y las condiciones especificadas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La purificaci&#243;n directa del producto de PCR se realiz&#243; con el kit Nucleospin Extract II &#40;Macherey-Nagel&#44; Alemania&#41; para todos los exones&#44; con la excepci&#243;n del ex&#243;n 3 que se purific&#243; con <span class="elsevierStyleItalic">QIAquick Gel Extraction kit</span> &#40;250&#41; &#40;Qiagen&#41;&#46; El DNA se secuenci&#243; usando un secuenciador ABI3100 <span class="elsevierStyleItalic">Applied Biosystems Automatic</span>&#46; En el caso de los padres&#44; se aisl&#243; DNA gen&#243;mico a partir de muestras de sangre EDTA&#44; se amplificaron&#44; purificaron y secuenciaron los exones 11 y 18 del modo anteriormente descrito&#46; Para el an&#225;lisis por enzimas de restricci&#243;n del ex&#243;n 11 del probando y sus padres&#44; los productos de PCR se incubaron con <span class="elsevierStyleItalic">Dde I</span> &#40;Roche Diagnostics&#44; Alemania&#41;&#44; y se analizaron en un gel de agarosa al 4&#37;&#46; Para la evaluaci&#243;n de las secuencias se utilizaron los programas Multalin&#44; Bioinformatic Reverse Complement y Chromas&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis enzim&#225;tico</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En leucocitos de sangre perif&#233;rica del paciente se hallaron actividades casi normales frente al grupo control de las enzimas de lipidosis&#44; mucopolisacaridosis&#44; oligosacaridosis y actividades marcadamente elevadas de las hidrolasas lisosomales del probando en plasma &#40;aprox&#46; 3&#46;200&#37;&#41;&#46; Se observ&#243; una actividad residual &#40;14&#44;7&#37;&#41; de todas las hidrolasas lisosomales &#40;con la excepci&#243;n de la beta-glucocerebrosidasa&#44; cuyo transporte lisosomal es independiente del sistema de reconocimiento de la manosa-6-fosfato&#41; en muestras de fibroblastos en cultivo&#44; con la consiguiente elevaci&#243;n &#40;951&#37;&#41; de su actividad en el l&#237;quido extracelular de fibroblastos&#46; Estas determinaciones bioqu&#237;micas&#44; junto con el estudio cl&#237;nico del paciente&#44; condujeron al diagn&#243;stico de MLII&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis mutacional</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secuenciaci&#243;n de los 21 exones y las correspondientes uniones intr&#243;n-ex&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNPTAB</span> mostraron que el probando era heterocigoto compuesto para las mutaciones noveles&#58; c&#46;1383C&#62;A &#40;p&#46;Cys461X&#41; en el ex&#243;n 11 y c&#46;3410T&#62;A &#40;p&#46;Leu1136X&#41; en el ex&#243;n 18&#46; La madre del probando result&#243; ser heterocigoto para la mutaci&#243;n c&#46;1383C&#62;A &#40;p&#46;Cys461X&#41; del ex&#243;n 11&#44; sin alteraciones en el ex&#243;n 18&#44; y el padre heterocigoto para la mutaci&#243;n c&#46;3410T&#62;A &#40;p&#46;Leu1136X&#41; del ex&#243;n 18&#44; sin alteraciones en el ex&#243;n 11&#46; El status gen&#233;tico de la familia se confirm&#243; por el enzima de restricci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Dde I</span> para la mutaci&#243;n del ex&#243;n 11 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Adem&#225;s de las mutaciones citadas&#44; el paciente presentaba la sustituci&#243;n c&#46;1932A&#62;G &#40;p&#46;Thr644Thr&#41; en el ex&#243;n 13 en estado heterocigoto&#44; y la deleci&#243;n del-42&#95;-40CGG com&#250;n en la poblaci&#243;n control y no asociada con MLII&#46; Ambas alteraciones tambi&#233;n se encontraron en el padre en estado heterocigoto&#46; Ni el probando ni sus progenitores presentaron ninguna otra mutaci&#243;n asociada a MLII que hubiera sido descrita con anterioridad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n y conclusiones</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta hace poco&#44; el diagn&#243;stico de MLII se basaba solamente en la determinaci&#243;n de las actividades de hidrolasas lisosomales en suero&#44; mostrando una marcada elevaci&#243;n&#59; o en muestras de fibroblastos &#40;extra&#237;dos de la piel&#41; en cultivo&#44; donde se observaba una actividad deficiente de la mayor parte de estas enzimas&#46; Sin embargo&#44; este m&#233;todo no solo requiere una muestra no siempre disponible&#44; como es el cultivo de fibroblastos extra&#237;dos por biopsia cut&#225;nea&#44; sino que&#44; adem&#225;s&#44; con este m&#233;todo enzim&#225;tico no es posible diferenciar entre la mucolipidosis tipo II y la mucolipidosis tipo III&#59; por estos motivos el an&#225;lisis mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">GNPTAB</span> se ha convertido en el &#171;gold standard&#187; para el diagn&#243;stico definitivo de MLII&#46; De ah&#237; la importancia de la implantaci&#243;n en nuestro laboratorio de enfermedades metab&#243;licas&#44; del diagn&#243;stico molecular de MLII&#44; mediante el an&#225;lisis mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">GNPTAB</span>&#44; disponible en muy pocos laboratorios en el mundo&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; la caracterizaci&#243;n molecular de un nuevo caso de MLII con caracter&#237;sticas fenot&#237;picas muy severas&#44; se describieron en el probando dos mutaciones de cod&#243;n de parada en heterocigosis compuesta&#44; c&#46;1383C&#62;A &#40;p&#46;Cys461X&#41; en el ex&#243;n 11 y c&#46;3410T&#62;A &#40;p&#46;Leu1136X&#41; en el ex&#243;n 18&#44; noveles y concordantes con las actividades de hidrolasas lisosomales halladas en el paciente&#46; Puesto que las mutaciones halladas en el paciente son de tipo <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> cabe esperar que las prote&#237;nas sintetizadas a partir de este DNA est&#225;n truncadas&#44; y que&#44; por otro lado&#44; sea posible que el mRNA correspondiente est&#233; degradado por el proceso de &#171;Nonsense-mediated mRNA Decay&#187;&#44; as&#237; que por estos motivos cabr&#237;a esperar un fenotipo de gran severidad&#44; como es el caso del paciente presentado que fallece a los pocos d&#237;as de vida&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el posterior estudio de los padres&#44; heterocigotos ambos&#44; la madre para la mutaci&#243;n c&#46;1383C&#62;A &#40;p&#46;Cys461X&#41; del ex&#243;n 11 y el padre para la mutaci&#243;n c&#46;3410T&#62;A &#40;p&#46;Leu1136X&#41; del ex&#243;n 18&#44; y puesto que ning&#250;n miembro de la familia present&#243; ninguna otra de las mutaciones asociadas a la enfermedad que hubieran sido descritas anteriormente&#44; se infiere la implicaci&#243;n de estas dos nuevas mutaciones en MLII&#44; lo que consideramos relevante en el conocimiento molecular de esta patolog&#237;a&#44; debido al bajo n&#250;mero de mutaciones caracterizadas hasta el momento&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; este estudio facilitar&#225; el diagn&#243;stico prenatal de MLII en un futuro embarazo de la madre del paciente&#59; lo que consideramos de gran importancia por la gravedad de las manifestaciones cl&#237;nicas y la corta esperanza de vida en pacientes afectos de esta enfermedad&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La mucolipidosis tipo II alfa<span class="elsevierStyleBold">&#47;</span>beta&#44; tambi&#233;n conocida como <span class="elsevierStyleItalic">I-cell disease</span> &#40;MIM 252500&#41;&#44; es una enfermedad metab&#243;lica consistente en una alteraci&#243;n en el tr&#225;fico de las hidrolasas lisosomales&#44; causada por la actividad deficiente de la N-acetilglucosaminil 1-fosfo &#40;NAcGlc-1-P&#41; transferasa&#44; responsable del paso inicial en la generaci&#243;n del marcador molecular manosa-6-fosfato&#46; NAcGlc-1-P-transferasa es una enzima multim&#233;rica compuesta de tres subunidades polipept&#237;dicas codificadas por dos genes diferentes &#40;&#945;&#44; &#946; y &#947;&#41;&#44; el gen que codifica las subunidades &#945; y &#946; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;GNPTAB&#41;</span>&#44; localizado en el cromosoma 12q23&#46;3&#44; se encuentra alterado en MLII&#46; Hasta la fecha&#44; han sido descritas al menos 20 mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense&#47;nonsense</span> en <span class="elsevierStyleItalic">GNPTAB</span> relacionadas con esta enfermedad autos&#243;mica recesiva&#46; En este estudio&#44; caracterizamos las alteraciones moleculares de un nuevo caso de mucolipidosis II&#44; que presentaba importantes defectos esquel&#233;ticos&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Materiales y m&#233;todos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Determinaci&#243;n de la actividad de las hidrolasas lisosomales en fibroblastos del paciente&#44; plasma y medio de cultivo de los fibroblastos&#44; mediante los correspondientes sustratos fluorog&#233;nicos&#46; Secuenciaci&#243;n de todos los exones y de las regiones intr&#243;n-ex&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNPTAB</span>&#44; tras la amplificaci&#243;n del DNA gen&#243;mico del paciente&#46; Adem&#225;s&#44; se analiz&#243; el ex&#243;n 11 de todos los familiares por enzimas de restricci&#243;n&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La actividad residual hallada de las hidrolasas lisosomales en los fibroblastos del paciente fue de aproximadamente 14&#37; frente a los controles&#44; mientras que la actividad de estas enzimas se multiplic&#243; por 32 en plasma y por 9 en el l&#237;quido extra celular de los fibroblastos en cultivo del paciente&#44; con respecto a los valores normales&#46; Se identificaron dos nuevas mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> en <span class="elsevierStyleItalic">GNPTAB</span> asociadas con MLII&#44; c&#46;1383C&#62;A &#40;p&#46;Cys461X&#41; y c&#46;3410T&#62;A &#40;p&#46;Leu1136X&#41;&#44; para las que el paciente fue heterocigoto compuesto&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Caracterizaci&#243;n de los defectos moleculares de <span class="elsevierStyleItalic">GNPTAB</span> en un nuevo caso de MLII y la identificaci&#243;n de dos mutaciones noveles sin sentido&#44; que facilitar&#225;n el diagn&#243;stico prenatal de la enfermedad en la familia del paciente&#46;</p>"
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        "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Este trabajo corresponde a una comunicaci&#243;n cient&#237;fica presentada y premiada en el III Congreso Nacional del Laboratorio Cl&#237;nico celebrado en Valencia del 14 al 16 de octubre de 2009&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Primer</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Secuencia del oligonucle&#243;tido 5&#8217; 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1F 1087&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; CGT CCG TCG CCG GAG CTG CAA TG 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; GGC AAA ACC CCG TCT CTA ATA ATG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; GGC GGT GAA GGG GTG ATG CTG TTC 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1R 1349&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; ACA TAC TGT ATC GGG GCA TC 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; GAA AGT TAT ATA CTC TTA GTC 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; TGC TAA AGT GAA CAC ATC AGA 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3F 1078&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; CATAATCTCTGGGTTTAAACCCTGTG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3R 1082&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; AACCCTCCCCAGTGCAGTGAAGC 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; CTA TGC ACT CAG CAC TGC AAA 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; AGC TTC TTG CTG ATT AAA 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; TCA AAC ATC CAA TGA TAA CAT 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; CAG ACA CCA TAG TTG AGT ATT 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; CTT GAA TCC ACA GTC ATT AAT 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; TCA GCT GTA GGT TTT CAC CAG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; GTA AGG AGT GAG GCT CTT CTG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; GGA ATT TAA AGG TGC TTC ATC 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; CTT ACA CAT TTT TAA CAT CTT 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; GAC AAA GAG GAG GAG GTA TGA 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; GAA GGC AAT GAA GAG CTA GAG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; ACC CAA ACA GCT CTC ATT CA 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; GCT AAG TGA CTT CCA CGC TAG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; TGT ATC AGA AGC CAG AAG TCA 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; TAG CAC ATG TTC AAT AAT GAT 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; ACT GTC TTT CAA AAT TGT AAT 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; TCT CTC TAC CTG TCA AGG ATG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13F 1163&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; TGC CTA CTT CAG CAG CAC ATA TAC 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13R 1164&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; CCT GAG CAT GAG AAA GAA TGA GG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13F 1125&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; CAA GTG GAA AAC CAT CCA CC 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13F 1126&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; TCC AAG TCA GCC TTG CTG AG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13R 1128&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; CTT CCT GGG CTC TCC TTG TTG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; GTA CAC TTG TGC ACT AAA CAT 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; GGT AAA TAT GCA CAT TTC AAG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15F 1132&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; GTT TGC TTG TGT TCA GAA CTA AGG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15R 1134&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; TGT GAG CCA CTG CGC CTG ACC AG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">16F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; CAC AGT CAT TAC TTA CAA TGC 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">16R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; AAA GAC ATA TAA AAC CAT AGA 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; GGA CTA AAT TGC CCT AGT TTC 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; CCA GAC CTT TGT GAT TAC TCT 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; GTG GAT GTT GAG TCC ACT ACG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; CTA CTC CCT TCT TTC CAG TCC 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">19F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8217; AGG TCA GGA TTA TCC ATA TGT 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; GCT AAG TGA CTT CCA CGC TAG 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">20R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">21F 1219&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">21R 1257&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5&#8217; GCA TCA CAT CAC AAA GAC ATC TC 3&#8217;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">EX&#211;N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Primers</span> de amplificaci&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Primers</span> de secuenciaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Temperatura de hibridaci&#243;n &#40;&#176;C&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo de elongaci&#243;n &#40;s&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1F 1087&#44; 1R 1088&#40;1F 1233&#44; 1R 1349&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;DMSO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2F&#44; 2R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3F 1078&#44; 3R 1082&#40;3R 1162&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4F&#44; 4R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;DMSO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5F&#44; 5R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6F&#44; 6R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">51&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7F&#44; 7R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;DMSO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8F&#44; 8R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9F&#44; 9R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;DMSO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10F&#44; 10R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11F&#44; 11R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;DMSO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12F&#44; 12R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13F 1163&#44; 13R 1164 &#40;13R 1128&#44; 13F 1125&#44;13F 1126&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14F&#44; 14R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15F 1132&#44; 15R 1134&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16F&#44; 16R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17F&#44; 17R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;DMSO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18F&#44; 18R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;DMSO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19F&#44; 19R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20F&#44; 20R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">51&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo
ISSN: 18884008
Idioma original: Español
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2024 Octubre 77 9 86
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