Enfermedad de Wilson | Revista del Laboratorio Clínico

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La prevalencia citada en la mayor parte de la bibliografía es de un caso por cada 30.000 habitantes con una frecuencia de portadores de 1/90. Sin embargo, esta estimación se realizó hace más de 20 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a> y debido a la dificultad para su diagnóstico, probablemente se trate de una subestimación. Con el aumento de la sensibilidad de las técnicas diagnósticas, estudios más recientes muestran prevalencias más altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>.Fue descrita inicialmente en 1912 por Kinnier Wilson, como un trastorno neurodegenerativo asociado con cirrosis hepática, de presentación familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Sin embargo, su relación con el cobre fue establecida posteriormente en diversos trabajos que demostraron la presencia de un exceso de este metal en los tejidos de individuos afectados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4–6</a>. En 1952 se puso de manifiesto la deficiencia de ceruloplasmina en el suero de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,8</a> y en 1974 fue documentada la alteración de la excreción biliar de cobre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>.A pesar de que en las últimas décadas se ha producido un gran avance en el conocimiento de la enfermedad a nivel molecular, habiendo sido identificado tanto el defecto bioquímico como el genético, actualmente sigue representando un desafío diagnóstico debido a que es una patología poco común, con manifestaciones clínicas inespecíficas y para la que existen diversas pruebas diagnósticas pero todas ellas con posibles falsos positivos (FP) y negativos (FN). Por ello esta entidad sigue siendo una alternativa diagnóstica en los casos de enfermedad hepática y/o neurológica no explicable por otras causas.El riesgo de que permanezca sin diagnosticar y progrese a muerte junto con la existencia de un tratamiento eficaz que puede revertir o enlentecer su avance en pacientes sintomáticos, o prevenir su aparición en los presintomáticos, detectados mediante estudios familiares, pone de manifiesto la importancia de que se realice en todos estos casos un diagnóstico correcto y temprano.FisiopatologíaEl cobre es un elemento traza esencial que actúa como cofactor de transferencia electrónica de diversas cuproenzimas como la ferroxidasa o ceruloplasmina (EC 1.16.3.1), citocromo-c oxidasa (EC 1.9.3.1), superóxido-dismutasa (EC 1.15.1.1), dopamina β-hidroxilasa (EC 1.14.17.1), tirosinasa (EC 1.14.18.1), y lisil oxidasa (EC 1.4.3.13). Participa así en procesos vitales como la oxidación del hierro, respiración celular, eliminación de radicales libres, biosíntesis de catecolaminas y melanina, así como en la formación de tejido conectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Sin embargo, ese mismo potencial oxidoreductor le capacita en situaciones de exceso para generar radicales libres altamente tóxicos para el organismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.Presente en alimentos como semillas, crustáceos, hígado y leguminosas, el cobre procedente de la dieta, una vez captado por los enterocitos duodenales, puede quedar unido a proteínas intracelulares (metalotioneínas) o bien ser exportado a la circulación a través de la membrana basolateral de esas células gracias a una proteína transportadora denominada ATP7A. Mutaciones en el gen que codifica este transportador dan lugar a la enfermedad de Menkes, caracterizada por un déficit de cobre en el organismo debido a un defecto en su absorción intestinal.Unido a albúmina, transcupreína e histidina, el cobre es transportado por la vena porta al hígado, órgano de reserva y principal regulador de su homeostasis, puesto que la excreción biliar es la vía fundamental para su eliminación del organismo, no existiendo circulación enterohepática significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. El hepatocito lo capta gracias a los transportadores de membrana CTR1 y CTR2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13,14</a>. Debido a su potencial tóxico las concentraciones de cobre libre dentro de la célula son extremadamente bajas, uniéndose a una familia de proteínas llamadas chaperonas de cobre que liberan el metal específicamente a las distintas rutas que sintetizan cuproenzimas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15,16</a>. ATOX1 es la chaperona que lo transfiere a una adenosina trifosfatasa tipo P (ATP7B), implicada tanto en el transporte activo de cobre al interior del aparato de Golgi para su incorporación a la apoceruloplasmina, como en su excreción biliar del organismo. La distribución intracelular de esta ATPasa, así como su función son sensibles al contenido de cobre en la célula. Cuando éste es normal o bajo la enzima se encuentra localizada en las membranas de la red trans-Golgi y actúa introduciendo el cobre y cediéndolo a la apoceruloplasmina sintetizada en el hígado, dando lugar a ceruloplasmina (holoceruloplasmina). Sin embargo, en situaciones de sobrecarga cúprica en el hepatocito, la ATP7B saturada de este metal redistribuye pasando a formar parte de vesículas y vacuolas que migran hacia los canalículos biliares promoviendo así la excreción biliar del exceso de cobre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.El defecto metabólico responsable de la enfermedad de Wilson está en la disfunción de la proteína ATP7B que da lugar a la acumulación de cobre, inicialmente en el hígado. En principio, la metalotioneína y el glutatión del citoplasma celular juegan un papel importante protegiendo a la célula de sus efectos tóxicos, pero cuando se sobrepasa su capacidad, el metal libre produce un daño oxidativo en el hepatocito junto con activación de la apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,19</a>, liberándose al torrente circulatorio lo que provoca elevación de la concentración sérica de cobre libre. Éste será distribuido al resto de los tejidos donde también se podrá acumular, aumentando asimismo, su excreción en orina. La sobrecarga de cobre en los hematíes conduce a hemólisis intravascular con prueba de Coombs negativa. Adicionalmente la disfunción del enzima ATP7B da lugar a un defecto en la formación de ceruloplasmina, liberándose a la circulación apoceruloplasmina que carece de actividad ferroxidasa y cuya vida media es más corta que la de la ceruloplasmina, alcanzando así una concentración plasmática inferior. Puesto que la ceruloplasmina contiene más del 90% del cobre presente en la circulación, la concentración de cobre total sanguíneo habitualmente desciende de forma paralela a la de esta proteína.Estructuralmente la proteína ATP7B consta de 8 dominios transmenbrana que forman un canal para el paso del cobre, y dos extremos terminales (-NH2 y -COOH) intracitoplasmáticos. En el extremo amino terminal esta enzima posee 6 dominios MBS con regiones MxCxxC fijadoras de cobre a las que se unen hasta 6 átomos del metal. Tras esta unión se inicia un ciclo en el que intervienen otros dominios intracitoplasmáticos característicos de la familia de enzimas ATPasa tipo P, e importantes para su actividad como el dominio N, esencial para la fijación del ATP (contiene la región SEHPL con una histidina en posición1069) y el dominio P, con un ácido aspártico para la aceptación del fosfato liberado tras la hidrólisis del ATP. Ésta proporcionará la energía necesaría para el transporte del cobre y posteriormente se producirá la defosforilación del dominio P gracias a la actividad fosfatasa del dominio A, lo que permitirá el inicio de un nuevo ciclo de transporte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.Herencia y defecto genéticoEstudios familiares indicaron que la enfermedad mostraba un patrón de herencia autosómico recesivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. Los enfermos son por tanto homocigotos o, más frecuentemente, heterocigotos compuestos, siendo la penetrancia cercana al 100%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. Los progenitores son al menos, portadores heterocigotos de un alelo mutado y los hermanos tienen una probabilidad del 25% de padecer la enfermedad y un 50% de ser portadores heterocigotos, en tanto que el riesgo de enfermedad de los hijos es de 1/180.Mediante análisis de ligamiento génico, en 1985 fue establecida la localización del gen responsable ATP7B, en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14.3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a> y en 1993 el gen fue identificado y clonado, demostrándose que se trataba de un locus muy conservado evolutivamente, que codificaba para una ATPasa transportadora de cobre y que compartía un alto grado de homología con el gen ATP7A, ligado al cromosoma X, que se expresa en la mayor parte de tejidos excepto en el hígado, y se traduce en una ATPasa similar a ATP7B, implicada en la enfermedad de Menkes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23–25</a>.Se han descrito más de 400 mutaciones distintas en el gen ATP7B, tanto a lo largo de sus 21 exones como en su promotor y en regiones intrónicas. Cerca del 60% son mutaciones de sentido equivocado (missense)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. Aunque la mayoría son raras y están presentes en una única familia algunas son más frecuentes observándose su predominio en determinadas poblaciones. Así, la mutación más común en pacientes del norte, centro y este de Europa es H1069Q, que da lugar a la sustitución de una histidina por una glutamina en la posición 1069 de la ATPasa. Sin embargo, esta mutación parece estar ausente en el este de Asia donde predomina R778L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>.Muchos estudios se han centrado en establecer correlaciones genotipo-fenotipo. Sin embargo, esto resulta difícil debido al elevado número de mutaciones detectadas, lo que da lugar a que la mayoría de enfermos sean heterocigotos compuestos. Además la presentación clínica de la enfermedad es muy heterogénea, por lo que se ha sugerido que factores ambientales y variaciones genéticas en otros genes podrían modular la expresión clínica de la enfermedad. Pero independientemente de esto último, parece que mutaciones diferentes en el gen ATP7B pueden dar lugar a distintos efectos funcionales en la proteína, y por tanto, es probable que el tipo de mutación también modifique la expresión clínica. Así, mutaciones más graves como las que conllevan un cambio en el marco de lectura o la aparición de un codón de parada, se cree que alteran completamente la función de la proteína por lo que sería de esperar un fenotipo más grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.Presentación clínicaLas manifestaciones clínicas de la EW pueden mostrar una considerable variación. Se han encontrado diferencias tanto en la edad de inicio como en la gravedad y tipo de presentación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. Lo más frecuente es que se diagnostique entre los 5 y los 35 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>, aunque también se han descrito casos en menores de 5 y en mayores de 50 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">30,31</a>, por lo que no se puede descartar la enfermedad usando únicamente el criterio de la edad.Clínicamente puede presentarse como una enfermedad hepática o como un trastorno neuropsiquiátrico progresivo en el que la alteración hepática puede ser menos aparente u ocasionalmente ausente. En la VIII Reunión Internacional sobre las Enfermedades de Wilson y Menkes (2001) se propuso una clasificación fenotipica de los pacientes sintomáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>.Manifestaciones hepáticasSon las más frecuentes entre los 5 años y la adolescencia. La presentación hepática es la manifestación inicial en el 40-50% de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,34</a>. El espectro de enfermedad hepática abarca desde cuadros asintomáticos con hepatomegalia, esplenomegalia o elevación de aminotransferasas que se detectan de forma incidental, hasta casos de fallo hepático fulminante. En algunos pacientes puede cursar como una hepatitis aguda con marcadores virales negativos y en otros presentar características indistinguibles de una hepatitis autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>, pero la forma de presentación más común es una enfermedad hepática crónica activa en la que puede haber evidencia de cirrosis bien compensada o descompensada. También pueden aparecer episodios transitorios de ictericia, asociada a hemólisis de bajo grado cuando la enfermedad hepática no es aún evidente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.En alrededor de un 5% de los pacientes aparece como un fallo hepático fulminante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. Éste es más frecuente en mujeres, en la segunda década de la vida, y se presenta de forma aguda con ictericia y ascitis que progresa a encefalopatía, fallo hepático y con frecuencia fallo renal. Signos clave que ayudan a reconocer su origen son la presencia de anemia hemolítica con prueba de Coombs negativa (que también contribuye a la hiperbilirrubinemia), y de coagulopatía. También es característica una concentración de cobre total en suero normal o alta a expensas del aumento de cobre libre (consecuencia de su liberación masiva a la circulación) junto con la elevación marcada de la concentración de cobre en orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>.La progresión a carcinoma hepatocelular ha sido considerada rara en la EW, pero es probable que ocurra con más frecuencia de lo estimado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.Manifestaciones neurológicasEn el 40-45% de pacientes con EW, los primeros síntomas son neurológicos y neuropsiquiátricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,34</a>. Suelen presentarse durante la 2.ª y 3.ª décadas de la vida. Estos son principalmente trastornos del movimiento como distonía, incordinación y temblores. También pueden aparecer disartria y disfagia, trastornos del sistema nervioso autónomo, así como pérdida de memoria, cefalalgias y convulsiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>.Manifestaciones psiquiátricasAlrededor del 50% de los pacientes con daño neurológico posee algún antecedente de trastornos de la conducta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. Otras manifestaciones son la depresión, ansiedad y psicosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>.Manifestaciones oftalmológicasMediante exploración oftalmológica con lámpara de hendidura se detectan anillos de Kayser-Fleischer (KF) por depósito del cobre en la córnea, en más del 95% de enfermos con manifestaciones neurológicas o psiquiátricas pero sólo en alrededor del 50% con clínica hepática. Tras el tratamiento suele observarse su regresión. También puede aparecer una catarata central «en girasol» por acumulación del cobre en el cristalino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">39,40</a>.Manifestaciones más rarasOtras manifestaciones más raras incluyen lesiones renales con síndrome tubular, desmineralización ósea por la hipercalciuria y la hiperfosfaturia que provoca la disfunción tubular, miocardiopatía, pancreatitis, hipoparatiroidismo, abortos espontáneos repetidos e infertilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>.DiagnósticoLa EW debe ser considerada en el diagnóstico diferencial de individuos con anormalidades de la función hepática y/o trastornos neurológicos inexplicables por otras causas más frecuentes, fundamentalmente en niños o adultos jóvenes o cuando aparece hemólisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.Puesto que ninguna prueba de forma aislada tiene suficiente sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de la EW, éste requiere la utilización combinada de diversos datos clínicos, bioquímicos y genéticos, siendo inicialmente esencial la sospecha clínica de estos casos.Como ayuda al diagnóstico, fundamentalmente en aquellos casos en los que éste presenta más dificultad (pacientes que no presentan sintomatología neurológica), ha sido propuesto un sistema de puntuación basado en la combinación de datos clínicos (presencia o ausencia de anillos de KF, síntomas neuropsiquiátricos y anemia hemolítica) y de laboratorio (concentraciones de cobre en orina de 24h y de ceruloplasmina sérica, cuantificación de cobre en tejido hepático o en su defecto tinción de rodamina, y análisis de mutaciones)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. También se usan diversos algoritmos diagnósticos como los de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. En éstos, los datos bioquímicos que se valoran inicialmente ante la sospecha de enfermedad son la disminución de la concentración sérica de ceruloplasmina (< 0,20g/L) y el incremento del cobre en orina de 24h (> 0,6μmol/día = > 40μg/día). Estos resultados junto con la presencia de anillos de KF establecerán el diagnóstico, mientras que la ausencia de alguno de ellos indicará la realización de una biopsia hepática, reservándose generalmente el estudio molecular para aquellos casos en los que el contenido de cobre hepático no muestre resultados definitivos.Examen oftalmológicoLa presencia de anillos de Kayser-Fleischer es un importante indicador de la enfermedad aunque estos pueden no aparecer con mayor frecuencia en pacientes que presentan únicamente manifestaciones hepáticas y en aquellos todavía presintomáticos.Por otra parte, hay que tener en cuenta que también pueden estar presentes ocasionalmente en enfermos con colestasis crónicas como la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria, así como en neonatos con colestasis. Sin embargo, la diferenciación en estos casos suele resultar sencilla.Pruebas de función hepáticaLa actividad aminotransferasa en suero está generalmente aumentada excepto en edades muy tempranas. Sin embargo, en muchos individuos el grado de elevación puede ser moderado y no reflejar necesariamente la gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. La descompensación hepática origina elevación de la concentración de bilirrubina sérica y reducción de la capacidad de síntesis proteica que se refleja en una disminución de la albúmina y de los factores de coagulación con prolongación del tiempo de protrombina. La presencia de anemia hemolítica contribuye a la hiperbilirrubinemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. En casos de fallo hepático fulminante las elevaciones séricas de AST y ALT son típicamente mucho menores que las observadas en otras causas de fallo hepático agudo, y también la de fosfatasa alcalina que es desproporcionadamente baja en contraste con la ictericia, observándose con frecuencia una relación fosfatasa alcalina (UI/L)/bilirrubina total (mg/dL) séricas menor de dos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>.Concentración de ceruloplasmina (ferroxidasa) séricaLa ceruloplasmina es una glicoproteína sintetizada principalmente en el hígado, que contiene de seis a ocho sitios de fijación de cobre por molécula. Posee actividad ferroxidasa, estando implicada en el metabolismo del hierro. Así su ausencia, en la rara enfermedad hereditaria de la aceruloplasminemia, no produce acúmulo de cobre, mientras que estos pacientes pueden presentar hemosiderosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">41,42</a>.Una concentración extremadamente baja (< 0,05g/L) debería ser considerada una fuerte evidencia para el diagnóstico de EW, especialmente en asociación con la presencia de anillos de Kayser-Fleischer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.Disminuciones menos intensas hacen necesaria la realización de más pruebas diagnósticas ya que es posible encontrar bajas concentraciones de ceruloplasmina en otras situaciones fisiopatológicas como en cualquier causa de hipoproteinemia (desnutrición, malabsorción, cirrosis, síndrome nefrótico), en la deficiencia de cobre, en enfermedades muy poco frecuentes como el síndrome de Menkes y la aceruloplasminemia, así como en recién nacidos, hepatitis fulminante, en el 20% de individuos heterocigotos para la EW y en pacientes con alimentación parenteral carente de cobre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">37,41</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Concentraciones séricas de ceruloplasmina dentro del intervalo de referencia no excluyen el diagnóstico, observándose con mayor frecuencia en pacientes con EW que presentan únicamente manifestaciones hepáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. La elevación de estas concentraciones puede ser debida a la presencia de inflamación, puesto que la ceruloplasmina es un reactante de fase aguda, o al efecto de los estrógenos, en situaciones como el embarazo o el tratamiento con anovulatorios.Otra causa de falsos resultados negativos está relacionada con la metodología analítica. La ceruloplasmina sérica puede ser medida tanto por métodos inmunoquímicos como por métodos enzimáticos. Estos últimos miden sólo la molécula con actividad enzimática (holoceruloplasmina o ceruloplasmina), mientras que los primeros miden tanto ceruloplasmina como apoceruloplasmina (forma inactiva y de menor semivida presente también en la circulación), sobrevalorando la concentración de la proteína. Por ello, algunos autores han recomendado la medición de la actividad oxidasa de la enzima para el diagnóstico de la EW<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44–46</a>.Por otra parte, con frecuencia se usa el valor de 0,20g/L como límite inferior del intervalo de referencia de la concentración sérica de ceruloplasmina en adultos, considerándolo como punto de decisión clínica. Sin embargo, los valores de referencia varían con factores como el método analítico, el material de calibración y la edad. En relación con esta última, las concentraciones son menores en neonatos alcanzando la concentración de adultos alrededor de los 6 meses. Posteriormente aumentan más hasta llegar a un máximo a los 2-3 años y después descienden lentamente hasta la adolescencia alcanzando entonces la concentración de adultos. Además mujeres embarazadas o en tratamiento con estrógenos presentan concentraciones más altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>.Respecto a la metodología, a pesar de que existe un material de referencia primario (CRM 470/ RPPHS), estudios recientes están poniendo de manifiesto la falta de estandarización de los métodos que miden ceruloplasmina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>. Esto da lugar a que los resultados obtenidos por diferentes métodos no sean transferibles lo que imposibilita el uso de valores discriminantes fijos y obliga a utilizar puntos de corte específicos para cada técnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>.Así mismo, factores preanalíticos relacionados con la conservación de la muestra también podrían dar lugar a diferencias entre resultados como parecen indicar datos de un programa de control de calidad externo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>.También hay que tener en cuenta el tipo de población y la presencia de diferentes tipos de mutaciones. Así en un estudio realizado en China en el que ha sido determinada la exactitud diagnóstica de las concentraciones de ceruloplasmina sérica, medida por métodos inmunoquímicos, para el diagnóstico de EW, encuentran que el mejor punto de corte para la población estudiada es 0,14g/L, es decir, inferior a 0,20g/L, por lo que sugieren que cada laboratorio debería establecer este punto de corte para su población que no necesariamente tiene que coincidir con el límite inferior del intervalo de referencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>.Concentración de cobre sérico totalPuesto que la ceruloplasmina contiene más del 90% del cobre presente en la circulación, la concentración de cobre sérico total habitualmente evoluciona de forma paralela a la de esta proteína sérica, pudiendo verse afectada por las mismas causas de falsos positivos y negativos. Así, en pacientes con EW generalmente desciende aunque en aquellos que cursan con fallo hepático agudo, la concentración de cobre sérico puede estar marcadamente elevada debido a la liberación masiva de metal desde el hígado, a pesar de la disminución de la concentración de ceruloplasmina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Su utilidad es por ello limitada.La técnica utilizada habitualmente para su determinación en el laboratorio clínico es la espectrofotometría de absorción atómica de llama. Los intervalos de referencia en mujeres y hombres adultos son respectivamente 12,6-24,3μmol/L (80-154μg/dL) y 11,0-22,0μmol/L (70-140μg/dL), aunque de forma similar a los de la concentración de ceruloplasmina, varían con la edad, el embarazo, la terapia con estrógenos y antiepilépticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>.Se recomienda el empleo de suero obtenido en tubos de vacío específicos para elementos traza (una vez comprobado que no presentan concentraciones detectables de cobre) o bien con jeringa de plástico, y evitar los tubos con gel separador. Se permite un cierto grado de hemólisis ya que el cobre se reparte en partes aproximadamente iguales entre el suero y los eritrocitos, siendo recomendable realizar las extracciones a la misma hora del día (por ejemplo entre las 8 y 10 horas) debido al ritmo circadiano que presentan las concentraciones de este elemento en el suero. El suero puede conservarse en tubos de polipropileno o poliestireno bien tapados durante 15 días a temperatura ambiente o de manera prácticamente indefinida a –20°C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>.Concentración de cobre sérico no unido a ceruloplasmina (ferroxidasa) o cobre «libre»Concentraciones de cobre sérico total normales o elevadas junto con la disminución de los niveles de ceruloplasmina sérica indican un incremento de la concentración de cobre «libre». En individuos sanos ésta representa menos del 10% de la concentración de cobre sérico total mientras que en la EW este porcentaje puede elevarse al 30-50%. Así en la mayoría de estos pacientes no tratados se observan concentraciones de cobre no unido a ceruloplasmina superiores a 3,15μmol/L (20μg/dL) (intervalo de referencia: 0,79-1,57μmol/L [5-10μg/dL]), pero hay que tener en cuenta otras posibles causas de elevación como el fallo hepático agudo de cualquier etiología<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">52,53</a>, la colestasis crónica y la intoxicación por cobre.Su determinación es laboriosa, requiriendo extracción con metil-isobutil-cetona tras su acoplamiento con amino-pirrolidin-ditiocarbamato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>. Por ello, habitualmente se emplea una estimación indirecta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a> basada en el porcentaje de cobre que contiene la ceruloplasmina (0,3%):<elsevierMultimedia ident="eq0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="eq0010"></elsevierMultimedia>El principal problema de su estimación es que depende del error asociado a dos determinaciones séricas, la de cobre y principalmente la de ceruloplasmina, ya que como se ha comentado, numerosos factores producen variabilidad en los resultados de esta última, de forma que su sobrevaloración puede dar lugar a resultados negativos en el cálculo del cobre libre, recomendándose por ello, especialmente para este fin, la cuantificación de ceruloplasmina por métodos enzimáticos.Todo esto limita la utilización de este parámetro para el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a> aunque sí puede presentar utilidad en la evaluación de la eficacia del tratamiento de estos pacientes.Concentración de cobre en orina de 24hLa excreción de cobre en orina refleja la concentración de cobre sérico no unido a ceruloplasmina en la circulación.Su determinación basal puede ser útil tanto para el diagnóstico como en la monitorización del tratamiento. En pacientes sintomáticos se encuentra elevado, usándose habitualmente como punto de corte para el diagnóstico valores superiores a 1,6μmol/día (100μg/día)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">53,55</a>. Sin embargo, pueden encontrarse cifras inferiores en pacientes presintomáticos en aquellos con enfermedad hepática crónica estable y en los que presentan manifestaciones neurológicas sin afectación hepática. Por ello, el límite superior del intervalo de referencia, alrededor de 0,6μmol/día (40μg/día), parece ser un mejor punto de corte porque aumenta la sensibilidad diagnóstica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29,56</a>.Por otra parte, al interpretar estos resultados también hay que tener en cuenta otras causas que producen elevación del cobre en orina en ausencia de EW, fundamentalmente la lesión hepática grave de cualquier etiología, la ingestión de quelantes de cobre, la contaminación del recipiente de recogida de la orina, y la condición de portador heterocigoto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>La excreción de cobre en orina de 24h también puede determinarse tras administración de D-penicilamina, un agente quelante de cobre que promueve su eliminación urinaria. Esta prueba sólo ha sido estandarizada en la población pediátrica, en la que se administran dos dosis orales de 500mg de D-penicilamina, una al comienzo y otra 12 horas más tarde a lo largo de las 24h de la recolección de orina. Usando como punto de corte valores superiores a 25,2μmol/día (1.600μg/día) se obtuvo una sensibilidad (SD) del 88,2% y una especificidad (ED) del 98,2%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>, superando la exactitud diagnóstica de las determinaciones basales. Posteriormente se ha realizado una reevaluación de este prueba que confirma su utilidad en el diagnóstico de EW en niños con enfermedad hepática activa (SD=92%) pero no en familiares asintomáticos (SD=46%) en los que no permite excluir la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>.Esta prueba ha sido usada también en adultos, pero siguiendo diferentes protocolos. Un reciente estudio realizado en España sugiere su utilidad como prueba de cribado para seleccionar aquellos pacientes en los que estaría indicado realizar una biopsia hepática, evitando así en muchos casos los riesgos y costes que este procedimiento invasivo lleva asociados. En este trabajo, que usó la misma pauta de administración de penicilamina que en la infancia, se encontró que el mejor punto de corte en la población adulta es menor (16,6μmol/día=1.057μg/día) que el descrito para niños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>.La utilidad de estas determinaciones puede verse limitada si las condiciones de recogida de la muestra no son las óptimas. Las orinas han de recogerse durante 24h ya que las concentraciones de cobre en muestras de orina aisladas presentan una elevada variabilidad intraindividual. Es esencial evitar tanto los errores en la recogida de orina de 24h como la contaminación del contenedor de muestra con cobre exógeno. Hay que tener en cuenta que lo primero puede resultar complicado, fundamentalmente en niños y que muestras incompletas o excesivas producirán sub o sobreestimaciones respectivamente. Se ha recomendado usar recipientes de plástico previamente lavados con HNO3 1mol/L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>, sin embargo esto no suele ser necesario con los envases usados en la actualidad.Contenido de cobre en biopsia hepáticaLa medición cuantitativa de cobre hepático sigue siendo considerada la prueba bioquímica más importante para el diagnóstico de la enfermedad, pero debido a su carácter invasivo se reserva para aquellos casos con sospecha de EW en los que otras pruebas no muestran resultados definitivos.En individuos no tratados, valores inferiores a 0,63-0,79 mmol/kg de tejido seco (40-50μg/g), casi siempre excluyen el diagnóstico de EW, mientras que resultados iguales o superiores a 3,9 mmol/kg de tejido seco (≥ 250μg/g) son habitualmente considerados diagnósticos de EW en ausencia de otras patologías en las que también se observan estas elevaciones como la enfermedad hepática colestática o la cirrosis infantil de la India<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). Las cifras en individuos heterocigotos, aunque generalmente altas, no suele exceder estas últimas.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Valores inferiores a 3,9 mmol/kg de tejido seco (250μg/g), sin embargo, no excluyen la enfermedad. Así este punto de corte ha sido considerado demasiado alto y criticado por estar basado en estudios que incluyeron pocos casos. El valor de 1,2 mmol/kg de tejido seco (75μg/g) ha mostrado aumentar considerablemente la SD de la prueba (83,3% vs. 96,5%) aunque se pierde algo de ED (98,6% vs. 95,4%). Por ello, en pacientes con resultados entre 1,2 y 3,9 mmol/kg de tejido seco (75 y 250μg/g), se recomienda realizar otros estudios, fundamentalmente genéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>.El principal problema de la determinación de cobre hepático es que en la EW la distribución del cobre dentro del hígado con frecuencia no es homogénea. Por ello la concentración puede ser infravalorada debido al error de muestreo. Tanto especimenes escasos como los que presentan extensa fibrosis y pocas células parenquimatosas, pueden dar lugar a falsos negativos. Se requiere, por tanto, un adecuado tamaño de muestra (1cm×1,6mm) que se seca en un recipiente exento de elementos traza a 90°C hasta masa constante y se somete posteriormente a hidrólisis ácida con HNO3 ultrapuro.La cuantificación del cobre, tanto en tejido como en orina, por espectrofotometría de absorción atómica de llama, presenta el inconveniente de no diferenciar entre valores normales y bajos, pero esto no suele ser una limitación cuando se usa para el diagnóstico de la EW puesto que estos pacientes presentan concentraciones elevadas.Las tinciones histoquímicas de cobre, ej. rodamina, orceína, no pueden sustituir la determinación cuantitativa de cobre hepático, puesto que presentan una escasa capacidad discriminante.Otras pruebas como la medida de la incorporación de radioisótopos del cobre a la ceruloplasmina son en la actualidad poco utilizadas debido a la dificultad para obtener estos isótopos. Una alternativa es el uso de <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>Cu, isótopo no radiactivo del cobre que puede ser detectado por espectrometría de masas. Sin embargo esta metodología presenta limitaciones para diferenciar entre individuos heterocigotos y enfermos, además de no estar disponible en la mayor parte de laboratorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.Pruebas de imagenLa tomografía computarizada y preferentemente la resonancia magnética revelan en presencia de enfermedad neurológica, daño en ganglios basales y en ocasiones en otras zonas del encéfalo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>.Estudio genéticoActualmente el estudio genético resulta todavía complicado y caro debido al elevado número de mutaciones descritas. Sin embargo, su importancia en el diagnóstico es cada vez mayor fundamentalmente en ciertas poblaciones en las que se observa un predominio de determinadas mutaciones específicas, lo que permite realizar un cribado inicial de la enfermedad estudiando solamente determinadas regiones de gen ATP7B. Así en España se ha identificado una mutación más frecuente, Met645Arg, y se ha descrito que el estudio de las mutaciones más comunes puede identificar cerca del 74% de alelos mutados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>. Por otra parte, en la isla de Gran Canaria se ha encontrado una alta prevalencia de una mutación rara, Leu708Pro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>.Estudio familiarDebe realizarse en familiares de primer grado, siendo la probabilidad de enfermedad en hermanos del 25% mientras que en hijos del 0,5%.Se usan las mismas pruebas que para el diagnóstico teniendo en cuenta sus limitaciones en individuos presintomáticos.El estudio de mutaciones, cada vez más disponible, resulta útil cuando éstas han sido identificadas en el paciente índice. La presencia del mismo genotipo en un familiar confirma el diagnóstico, permitiendo así un tratamiento precoz y el consejo genético.En los casos en los que no haya sido posible detectar ambas mutaciones, el estudio familiar puede realizarse mediante el análisis del haplotipo de marcadores polimórficos que flanquean el gen ATP7B y se heredan ligados a éste. Requiere el estudio del caso índice y de los padres para identificar la pareja de cromosomas con alelos mutados. Los hermanos que presenten esta pareja (idéntica combinación de marcadores polimórficos que el caso índice) habrán heredado la enfermedad, mientras que los que sólo posean uno de ellos serán portadores heterocigotos. En estos estudios hay que tener en cuenta la rara posibilidad de fenómenos de recombinación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>.TratamientoEl tratamiento farmacológico de la EW se basa en el uso de quelantes de cobre que promueven la excreción del metal por orina, o de sales de cinc que reducen su absorción intestinal, o bien de una combinación de ambos.Esta enfermedad fue mortal hasta que en 1951 se introdujo el primer tratamiento farmacológico, el dimercaptopropanol (BAL) i.m., que fue rápidamente reemplazado por la D-penicilamina (1956), otro agente quelante de cobre que, administrado vía oral, induce además la síntesis de metalotioneína reduciendo su fracción libre intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>. Éste ha sido el principal fármaco utilizado durante muchos años en el tratamiento inicial de pacientes sintomáticos aunque actualmente está siendo desplazado por otros quelantes con menos efectos secundarios como la Trientina y el tetratiomolibdato amónico (éste todavía no disponible)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">64,65</a>.También son útiles las sales de cinc que bloquean la absorción intestinal del cobre induciendo la síntesis de metalotioneína intestinal que lo secuestra favoreciendo su eliminación en heces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>. Este es el tratamiento más seguro y simple, y suele usarse en pacientes presintomáticos y como terapia de mantenimiento a largo plazo, aunque también se ha descrito su eficacia como tratamiento inicial en combinación con agentes quelantes.El tratamiento debe ser iniciado lo más precozmente posible, incluyendo a los individuos presintomáticos y mantenido durante toda la vida. Se debe recomendar una dieta pobre en cobre y también se ha sugerido que la adición de antioxidantes, principalmente vitamina E mejora la sintomatología.El trasplante hepático está indicado en pacientes con cirrosis hepática terminal que no responden al tratamiento con quelantes y en caso de fallo hepático fulminante.Los objetivos de la monitorización del tratamiento incluyen la confirmación de la mejoría clínica y bioquímica, el cumplimiento de la terapia y la identificación de efectos adversos.Las pruebas de laboratorio deberían incluir parámetros de valoración de la función hepática y del metabolismo del cobre, así como hemograma y análisis de orina en todos los pacientes tratados con quelantes para controlar la posible aparición de efectos secundarios como neutropenia, trombocitopenia y proteinuria.La estimación del cobre no unido a ceruloplasmina puede suministrar una guía útil para evaluar la eficacia del tratamiento. En pacientes con buena respuesta el valor de esta estimación se normalizará.La excreción de cobre en orina de 24h inmediatamente tras el inicio del tratamiento con agentes quelantes puede superar los 15,7μmol/día (1.000μg/día). Posteriormente durante el tratamiento crónico debería estar entre 3,2 y 7,9μmol/día (200-500μg/día). Durante el tratamiento con zinc estos valores no deberían superar la cifra de 1,2μmol/ día (75μg/día).En pacientes tratados con quelantes, una excreción de cobre en orina de 24h inferior a 3,2μmol/día (200μg/día) o valores excesivamente altos pueden indicar no adherencia al tratamiento. En estos casos la estimación de cobre no unido a ceruloplasmina dará un resultado elevado (> 2,36μmol/L [> 15μg/dL]).Además, valores de cobre en orina por debajo de 3,2μmol/día (200μg/día) también pueden aparecer por depleción excesiva de cobre como consecuencia de una sobredosificación o tras tratamientos prolongados. En estas circunstancias la estimación de cobre no unido a ceruloplasmina será muy baja (< 0,79μmol/L [< 5μg/dL]) y frecuentemente se asociará a disminución de la concentración de ceruloplasmina sérica, neutropenia y anemia con hemosiderosis e hiperferritinemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. La medición de la concentración sérica de cinc y de su excreción en orina de 24 h pueden ser también útiles para monitorizar el cumplimiento de la terapia en pacientes tratados con sales de este metal.Actualmente se lleva a cabo un estudio europeo (Proyecto EUROWILSON, www.eurowilson.org) para el registro de todos los pacientes de nuevo diagnóstico en los países de la Unión Europea, con el objetivo de obtener la máxima información posible de la enfermedad, lo que sin duda ampliará los conocimientos actuales facilitando tanto el diagnóstico temprano y el tratamiento de pacientes sintomáticos y presintomáticos, como los estudios familiares y el consejo genético.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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\t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Malnutrición (Kwashiorkor) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pérdida proteica renal o digestiva (malabsorción) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cirrosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Deficiencia de cobre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aceruloplasminemia hereditaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de 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title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes con manifestaciones neurológicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Errores en la recogida de muestra: muestra incompleta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Falsos positivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hepatitis crónica activa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colestasis crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallo hepático agudo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ingestión de quelantes de cobre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Contaminación con cobre del recipiente de recogida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Heterocigotos de enfermedad de Wilson \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Errores en la recogida de muestra: muestra excesiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab204215.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Factores que provocan descenso (FN) y elevación (FP) de las concentraciones de cobre en orina" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Falsos negativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muestras con fibrosis extensa y pocas células parenquimatosas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muestras insuficientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Falsos positivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colestasis crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cirrosis infantil de la India \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Alagille \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumores hepáticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recién nacido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab204216.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Factores que provocan descenso (FN) y elevación (FP) de las concentraciones de cobre en biopsia hepática" ] ] 3 => array:5 [ "identificador" => "eq0005" "tipo" => "MULTIMEDIAFORMULA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Formula" => array:5 [ "Matematica" => "[Cobre no unido a 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Estadísticas

Revisión

Enfermedad de Wilson

Wilson's disease

María Dolores Hernández Villéna,

Autor para correspondencia

mdhernandezv@sescam.jccm.es

Autor para correspondencia.

, Sara López Martínezb

a Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España

b Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Virgen de la Luz, Cuenca, España

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Sin embargo&#44; esta estimaci&#243;n se realiz&#243; hace m&#225;s de 20 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y debido a la dificultad para su diagn&#243;stico&#44; probablemente se trate de una subestimaci&#243;n&#46; Con el aumento de la sensibilidad de las t&#233;cnicas diagn&#243;sticas&#44; estudios m&#225;s recientes muestran prevalencias m&#225;s altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fue descrita inicialmente en 1912 por Kinnier Wilson&#44; como un trastorno neurodegenerativo asociado con cirrosis hep&#225;tica&#44; de presentaci&#243;n familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su relaci&#243;n con el cobre fue establecida posteriormente en diversos trabajos que demostraron la presencia de un exceso de este metal en los tejidos de individuos afectados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6</span></a>&#46; En 1952 se puso de manifiesto la deficiencia de ceruloplasmina en el suero de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a> y en 1974 fue documentada la alteraci&#243;n de la excreci&#243;n biliar de cobre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que en las &#250;ltimas d&#233;cadas se ha producido un gran avance en el conocimiento de la enfermedad a nivel molecular&#44; habiendo sido identificado tanto el defecto bioqu&#237;mico como el gen&#233;tico&#44; actualmente sigue representando un desaf&#237;o diagn&#243;stico debido a que es una patolog&#237;a poco com&#250;n&#44; con manifestaciones cl&#237;nicas inespec&#237;ficas y para la que existen diversas pruebas diagn&#243;sticas pero todas ellas con posibles falsos positivos &#40;FP&#41; y negativos &#40;FN&#41;&#46; Por ello esta entidad sigue siendo una alternativa diagn&#243;stica en los casos de enfermedad hep&#225;tica y&#47;o neurol&#243;gica no explicable por otras causas&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de que permanezca sin diagnosticar y progrese a muerte junto con la existencia de un tratamiento eficaz que puede revertir o enlentecer su avance en pacientes sintom&#225;ticos&#44; o prevenir su aparici&#243;n en los presintom&#225;ticos&#44; detectados mediante estudios familiares&#44; pone de manifiesto la importancia de que se realice en todos estos casos un diagn&#243;stico correcto y temprano&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fisiopatolog&#237;a</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cobre es un elemento traza esencial que act&#250;a como cofactor de transferencia electr&#243;nica de diversas cuproenzimas como la ferroxidasa o ceruloplasmina &#40;EC 1&#46;16&#46;3&#46;1&#41;&#44; citocromo-c oxidasa &#40;EC 1&#46;9&#46;3&#46;1&#41;&#44; super&#243;xido-dismutasa &#40;EC 1&#46;15&#46;1&#46;1&#41;&#44; dopamina &#946;-hidroxilasa &#40;EC 1&#46;14&#46;17&#46;1&#41;&#44; tirosinasa &#40;EC 1&#46;14&#46;18&#46;1&#41;&#44; y lisil oxidasa &#40;EC 1&#46;4&#46;3&#46;13&#41;&#46; Participa as&#237; en procesos vitales como la oxidaci&#243;n del hierro&#44; respiraci&#243;n celular&#44; eliminaci&#243;n de radicales libres&#44; bios&#237;ntesis de catecolaminas y melanina&#44; as&#237; como en la formaci&#243;n de tejido conectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; ese mismo potencial oxidoreductor le capacita en situaciones de exceso para generar radicales libres altamente t&#243;xicos para el organismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presente en alimentos como semillas&#44; crust&#225;ceos&#44; h&#237;gado y leguminosas&#44; el cobre procedente de la dieta&#44; una vez captado por los enterocitos duodenales&#44; puede quedar unido a prote&#237;nas intracelulares &#40;metalotione&#237;nas&#41; o bien ser exportado a la circulaci&#243;n a trav&#233;s de la membrana basolateral de esas c&#233;lulas gracias a una prote&#237;na transportadora denominada ATP7A&#46; Mutaciones en el gen que codifica este transportador dan lugar a la enfermedad de Menkes&#44; caracterizada por un d&#233;ficit de cobre en el organismo debido a un defecto en su absorci&#243;n intestinal&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Unido a alb&#250;mina&#44; transcupre&#237;na e histidina&#44; el cobre es transportado por la vena porta al h&#237;gado&#44; &#243;rgano de reserva y principal regulador de su homeostasis&#44; puesto que la excreci&#243;n biliar es la v&#237;a fundamental para su eliminaci&#243;n del organismo&#44; no existiendo circulaci&#243;n enterohep&#225;tica significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El hepatocito lo capta gracias a los transportadores de membrana CTR1 y CTR2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Debido a su potencial t&#243;xico las concentraciones de cobre libre dentro de la c&#233;lula son extremadamente bajas&#44; uni&#233;ndose a una familia de prote&#237;nas llamadas chaperonas de cobre que liberan el metal espec&#237;ficamente a las distintas rutas que sintetizan cuproenzimas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; ATOX1 es la chaperona que lo transfiere a una adenosina trifosfatasa tipo P &#40;ATP7B&#41;&#44; implicada tanto en el transporte activo de cobre al interior del aparato de Golgi para su incorporaci&#243;n a la apoceruloplasmina&#44; como en su excreci&#243;n biliar del organismo&#46; La distribuci&#243;n intracelular de esta ATPasa&#44; as&#237; como su funci&#243;n son sensibles al contenido de cobre en la c&#233;lula&#46; Cuando &#233;ste es normal o bajo la enzima se encuentra localizada en las membranas de la red trans-Golgi y act&#250;a introduciendo el cobre y cedi&#233;ndolo a la apoceruloplasmina sintetizada en el h&#237;gado&#44; dando lugar a ceruloplasmina &#40;holoceruloplasmina&#41;&#46; Sin embargo&#44; en situaciones de sobrecarga c&#250;prica en el hepatocito&#44; la ATP7B saturada de este metal redistribuye pasando a formar parte de ves&#237;culas y vacuolas que migran hacia los canal&#237;culos biliares promoviendo as&#237; la excreci&#243;n biliar del exceso de cobre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El defecto metab&#243;lico responsable de la enfermedad de Wilson est&#225; en la disfunci&#243;n de la prote&#237;na ATP7B que da lugar a la acumulaci&#243;n de cobre&#44; inicialmente en el h&#237;gado&#46; En principio&#44; la metalotione&#237;na y el glutati&#243;n del citoplasma celular juegan un papel importante protegiendo a la c&#233;lula de sus efectos t&#243;xicos&#44; pero cuando se sobrepasa su capacidad&#44; el metal libre produce un da&#241;o oxidativo en el hepatocito junto con activaci&#243;n de la apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#44; liber&#225;ndose al torrente circulatorio lo que provoca elevaci&#243;n de la concentraci&#243;n s&#233;rica de cobre libre&#46; &#201;ste ser&#225; distribuido al resto de los tejidos donde tambi&#233;n se podr&#225; acumular&#44; aumentando asimismo&#44; su excreci&#243;n en orina&#46; La sobrecarga de cobre en los hemat&#237;es conduce a hem&#243;lisis intravascular con prueba de Coombs negativa&#46; Adicionalmente la disfunci&#243;n del enzima ATP7B da lugar a un defecto en la formaci&#243;n de ceruloplasmina&#44; liber&#225;ndose a la circulaci&#243;n apoceruloplasmina que carece de actividad ferroxidasa y cuya vida media es m&#225;s corta que la de la ceruloplasmina&#44; alcanzando as&#237; una concentraci&#243;n plasm&#225;tica inferior&#46; Puesto que la ceruloplasmina contiene m&#225;s del 90&#37; del cobre presente en la circulaci&#243;n&#44; la concentraci&#243;n de cobre total sangu&#237;neo habitualmente desciende de forma paralela a la de esta prote&#237;na&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estructuralmente la prote&#237;na ATP7B consta de 8 dominios transmenbrana que forman un canal para el paso del cobre&#44; y dos extremos terminales &#40;-NH2 y -COOH&#41; intracitoplasm&#225;ticos&#46; En el extremo amino terminal esta enzima posee 6 dominios MBS con regiones MxCxxC fijadoras de cobre a las que se unen hasta 6 &#225;tomos del metal&#46; Tras esta uni&#243;n se inicia un ciclo en el que intervienen otros dominios intracitoplasm&#225;ticos caracter&#237;sticos de la familia de enzimas ATPasa tipo P&#44; e importantes para su actividad como el dominio N&#44; esencial para la fijaci&#243;n del ATP &#40;contiene la regi&#243;n SEHPL con una histidina en posici&#243;n1069&#41; y el dominio P&#44; con un &#225;cido asp&#225;rtico para la aceptaci&#243;n del fosfato liberado tras la hidr&#243;lisis del ATP&#46; &#201;sta proporcionar&#225; la energ&#237;a necesar&#237;a para el transporte del cobre y posteriormente se producir&#225; la defosforilaci&#243;n del dominio P gracias a la actividad fosfatasa del dominio A&#44; lo que permitir&#225; el inicio de un nuevo ciclo de transporte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Herencia y defecto gen&#233;tico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios familiares indicaron que la enfermedad mostraba un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico recesivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Los enfermos son por tanto homocigotos o&#44; m&#225;s frecuentemente&#44; heterocigotos compuestos&#44; siendo la penetrancia cercana al 100&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Los progenitores son al menos&#44; portadores heterocigotos de un alelo mutado y los hermanos tienen una probabilidad del 25&#37; de padecer la enfermedad y un 50&#37; de ser portadores heterocigotos&#44; en tanto que el riesgo de enfermedad de los hijos es de 1&#47;180&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante an&#225;lisis de ligamiento g&#233;nico&#44; en 1985 fue establecida la localizaci&#243;n del gen responsable ATP7B&#44; en el brazo largo del cromosoma 13 &#40;13q14&#46;3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y en 1993 el gen fue identificado y clonado&#44; demostr&#225;ndose que se trataba de un locus muy conservado evolutivamente&#44; que codificaba para una ATPasa transportadora de cobre y que compart&#237;a un alto grado de homolog&#237;a con el gen ATP7A&#44; ligado al cromosoma X&#44; que se expresa en la mayor parte de tejidos excepto en el h&#237;gado&#44; y se traduce en una ATPasa similar a ATP7B&#44; implicada en la enfermedad de Menkes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito m&#225;s de 400 mutaciones distintas en el gen ATP7B&#44; tanto a lo largo de sus 21 exones como en su promotor y en regiones intr&#243;nicas&#46; Cerca del 60&#37; son mutaciones de sentido equivocado <span class="elsevierStyleItalic">&#40;missense&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Aunque la mayor&#237;a son raras y est&#225;n presentes en una &#250;nica familia algunas son m&#225;s frecuentes observ&#225;ndose su predominio en determinadas poblaciones&#46; As&#237;&#44; la mutaci&#243;n m&#225;s com&#250;n en pacientes del norte&#44; centro y este de Europa es H1069Q&#44; que da lugar a la sustituci&#243;n de una histidina por una glutamina en la posici&#243;n 1069 de la ATPasa&#46; Sin embargo&#44; esta mutaci&#243;n parece estar ausente en el este de Asia donde predomina R778L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos estudios se han centrado en establecer correlaciones genotipo-fenotipo&#46; Sin embargo&#44; esto resulta dif&#237;cil debido al elevado n&#250;mero de mutaciones detectadas&#44; lo que da lugar a que la mayor&#237;a de enfermos sean heterocigotos compuestos&#46; Adem&#225;s la presentaci&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad es muy heterog&#233;nea&#44; por lo que se ha sugerido que factores ambientales y variaciones gen&#233;ticas en otros genes podr&#237;an modular la expresi&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad&#46; Pero independientemente de esto &#250;ltimo&#44; parece que mutaciones diferentes en el gen ATP7B pueden dar lugar a distintos efectos funcionales en la prote&#237;na&#44; y por tanto&#44; es probable que el tipo de mutaci&#243;n tambi&#233;n modifique la expresi&#243;n cl&#237;nica&#46; As&#237;&#44; mutaciones m&#225;s graves como las que conllevan un cambio en el marco de lectura o la aparici&#243;n de un cod&#243;n de parada&#44; se cree que alteran completamente la funci&#243;n de la prote&#237;na por lo que ser&#237;a de esperar un fenotipo m&#225;s grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Presentaci&#243;n cl&#237;nica</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cl&#237;nicas de la EW pueden mostrar una considerable variaci&#243;n&#46; Se han encontrado diferencias tanto en la edad de inicio como en la gravedad y tipo de presentaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Lo m&#225;s frecuente es que se diagnostique entre los 5 y los 35 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; aunque tambi&#233;n se han descrito casos en menores de 5 y en mayores de 50 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#44; por lo que no se puede descartar la enfermedad usando &#250;nicamente el criterio de la edad&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#237;nicamente puede presentarse como una enfermedad hep&#225;tica o como un trastorno neuropsiqui&#225;trico progresivo en el que la alteraci&#243;n hep&#225;tica puede ser menos aparente u ocasionalmente ausente&#46; En la VIII Reuni&#243;n Internacional sobre las Enfermedades de Wilson y Menkes &#40;2001&#41; se propuso una clasificaci&#243;n fenotipica de los pacientes sintom&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones hep&#225;ticas</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son las m&#225;s frecuentes entre los 5 a&#241;os y la adolescencia&#46; La presentaci&#243;n hep&#225;tica es la manifestaci&#243;n inicial en el 40-50&#37; de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; El espectro de enfermedad hep&#225;tica abarca desde cuadros asintom&#225;ticos con hepatomegalia&#44; esplenomegalia o elevaci&#243;n de aminotransferasas que se detectan de forma incidental&#44; hasta casos de fallo hep&#225;tico fulminante&#46; En algunos pacientes puede cursar como una hepatitis aguda con marcadores virales negativos y en otros presentar caracter&#237;sticas indistinguibles de una hepatitis autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; pero la forma de presentaci&#243;n m&#225;s com&#250;n es una enfermedad hep&#225;tica cr&#243;nica activa en la que puede haber evidencia de cirrosis bien compensada o descompensada&#46; Tambi&#233;n pueden aparecer episodios transitorios de ictericia&#44; asociada a hem&#243;lisis de bajo grado cuando la enfermedad hep&#225;tica no es a&#250;n evidente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En alrededor de un 5&#37; de los pacientes aparece como un fallo hep&#225;tico fulminante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; &#201;ste es m&#225;s frecuente en mujeres&#44; en la segunda d&#233;cada de la vida&#44; y se presenta de forma aguda con ictericia y ascitis que progresa a encefalopat&#237;a&#44; fallo hep&#225;tico y con frecuencia fallo renal&#46; Signos clave que ayudan a reconocer su origen son la presencia de anemia hemol&#237;tica con prueba de Coombs negativa &#40;que tambi&#233;n contribuye a la hiperbilirrubinemia&#41;&#44; y de coagulopat&#237;a&#46; Tambi&#233;n es caracter&#237;stica una concentraci&#243;n de cobre total en suero normal o alta a expensas del aumento de cobre libre &#40;consecuencia de su liberaci&#243;n masiva a la circulaci&#243;n&#41; junto con la elevaci&#243;n marcada de la concentraci&#243;n de cobre en orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La progresi&#243;n a carcinoma hepatocelular ha sido considerada rara en la EW&#44; pero es probable que ocurra con m&#225;s frecuencia de lo estimado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones neurol&#243;gicas</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el 40-45&#37; de pacientes con EW&#44; los primeros s&#237;ntomas son neurol&#243;gicos y neuropsiqui&#225;tricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; Suelen presentarse durante la 2&#46;&#170; y 3&#46;&#170; d&#233;cadas de la vida&#46; Estos son principalmente trastornos del movimiento como diston&#237;a&#44; incordinaci&#243;n y temblores&#46; Tambi&#233;n pueden aparecer disartria y disfagia&#44; trastornos del sistema nervioso aut&#243;nomo&#44; as&#237; como p&#233;rdida de memoria&#44; cefalalgias y convulsiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones psiqui&#225;tricas</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alrededor del 50&#37; de los pacientes con da&#241;o neurol&#243;gico posee alg&#250;n antecedente de trastornos de la conducta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Otras manifestaciones son la depresi&#243;n&#44; ansiedad y psicosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones oftalmol&#243;gicas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante exploraci&#243;n oftalmol&#243;gica con l&#225;mpara de hendidura se detectan anillos de Kayser-Fleischer &#40;KF&#41; por dep&#243;sito del cobre en la c&#243;rnea&#44; en m&#225;s del 95&#37; de enfermos con manifestaciones neurol&#243;gicas o psiqui&#225;tricas pero s&#243;lo en alrededor del 50&#37; con cl&#237;nica hep&#225;tica&#46; Tras el tratamiento suele observarse su regresi&#243;n&#46; Tambi&#233;n puede aparecer una catarata central &#171;en girasol&#187; por acumulaci&#243;n del cobre en el cristalino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones m&#225;s raras</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras manifestaciones m&#225;s raras incluyen lesiones renales con s&#237;ndrome tubular&#44; desmineralizaci&#243;n &#243;sea por la hipercalciuria y la hiperfosfaturia que provoca la disfunci&#243;n tubular&#44; miocardiopat&#237;a&#44; pancreatitis&#44; hipoparatiroidismo&#44; abortos espont&#225;neos repetidos e infertilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EW debe ser considerada en el diagn&#243;stico diferencial de individuos con anormalidades de la funci&#243;n hep&#225;tica y&#47;o trastornos neurol&#243;gicos inexplicables por otras causas m&#225;s frecuentes&#44; fundamentalmente en ni&#241;os o adultos j&#243;venes o cuando aparece hem&#243;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que ninguna prueba de forma aislada tiene suficiente sensibilidad y especificidad para el diagn&#243;stico de la EW&#44; &#233;ste requiere la utilizaci&#243;n combinada de diversos datos cl&#237;nicos&#44; bioqu&#237;micos y gen&#233;ticos&#44; siendo inicialmente esencial la sospecha cl&#237;nica de estos casos&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ayuda al diagn&#243;stico&#44; fundamentalmente en aquellos casos en los que &#233;ste presenta m&#225;s dificultad &#40;pacientes que no presentan sintomatolog&#237;a neurol&#243;gica&#41;&#44; ha sido propuesto un sistema de puntuaci&#243;n basado en la combinaci&#243;n de datos cl&#237;nicos &#40;presencia o ausencia de anillos de KF&#44; s&#237;ntomas neuropsiqui&#225;tricos y anemia hemol&#237;tica&#41; y de laboratorio &#40;concentraciones de cobre en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y de ceruloplasmina s&#233;rica&#44; cuantificaci&#243;n de cobre en tejido hep&#225;tico o en su defecto tinci&#243;n de rodamina&#44; y an&#225;lisis de mutaciones&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Tambi&#233;n se usan diversos algoritmos diagn&#243;sticos como los de la Asociaci&#243;n Americana para el Estudio de Enfermedades Hep&#225;ticas &#40;AASLD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En &#233;stos&#44; los datos bioqu&#237;micos que se valoran inicialmente ante la sospecha de enfermedad son la disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n s&#233;rica de ceruloplasmina &#40;&#60; 0&#44;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L&#41; y el incremento del cobre en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;&#62; 0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;d&#237;a &#61; &#62; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#41;&#46; Estos resultados junto con la presencia de anillos de KF establecer&#225;n el diagn&#243;stico&#44; mientras que la ausencia de alguno de ellos indicar&#225; la realizaci&#243;n de una biopsia hep&#225;tica&#44; reserv&#225;ndose generalmente el estudio molecular para aquellos casos en los que el contenido de cobre hep&#225;tico no muestre resultados definitivos&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Examen oftalmol&#243;gico</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de anillos de Kayser-Fleischer es un importante indicador de la enfermedad aunque estos pueden no aparecer con mayor frecuencia en pacientes que presentan &#250;nicamente manifestaciones hep&#225;ticas y en aquellos todav&#237;a presintom&#225;ticos&#46;Por otra parte&#44; hay que tener en cuenta que tambi&#233;n pueden estar presentes ocasionalmente en enfermos con colestasis cr&#243;nicas como la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria&#44; as&#237; como en neonatos con colestasis&#46; Sin embargo&#44; la diferenciaci&#243;n en estos casos suele resultar sencilla&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad aminotransferasa en suero est&#225; generalmente aumentada excepto en edades muy tempranas&#46; Sin embargo&#44; en muchos individuos el grado de elevaci&#243;n puede ser moderado y no reflejar necesariamente la gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La descompensaci&#243;n hep&#225;tica origina elevaci&#243;n de la concentraci&#243;n de bilirrubina s&#233;rica y reducci&#243;n de la capacidad de s&#237;ntesis proteica que se refleja en una disminuci&#243;n de la alb&#250;mina y de los factores de coagulaci&#243;n con prolongaci&#243;n del tiempo de protrombina&#46; La presencia de anemia hemol&#237;tica contribuye a la hiperbilirrubinemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En casos de fallo hep&#225;tico fulminante las elevaciones s&#233;ricas de AST y ALT son t&#237;picamente mucho menores que las observadas en otras causas de fallo hep&#225;tico agudo&#44; y tambi&#233;n la de fosfatasa alcalina que es desproporcionadamente baja en contraste con la ictericia&#44; observ&#225;ndose con frecuencia una relaci&#243;n fosfatasa alcalina &#40;UI&#47;L&#41;&#47;bilirrubina total &#40;mg&#47;dL&#41; s&#233;ricas menor de dos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Concentraci&#243;n de ceruloplasmina &#40;ferroxidasa&#41; s&#233;rica</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ceruloplasmina es una glicoprote&#237;na sintetizada principalmente en el h&#237;gado&#44; que contiene de seis a ocho sitios de fijaci&#243;n de cobre por mol&#233;cula&#46; Posee actividad ferroxidasa&#44; estando implicada en el metabolismo del hierro&#46; As&#237; su ausencia&#44; en la rara enfermedad hereditaria de la aceruloplasminemia&#44; no produce ac&#250;mulo de cobre&#44; mientras que estos pacientes pueden presentar hemosiderosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una concentraci&#243;n extremadamente baja &#40;&#60; 0&#44;05<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L&#41; deber&#237;a ser considerada una fuerte evidencia para el diagn&#243;stico de EW&#44; especialmente en asociaci&#243;n con la presencia de anillos de Kayser-Fleischer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Disminuciones menos intensas hacen necesaria la realizaci&#243;n de m&#225;s pruebas diagn&#243;sticas ya que es posible encontrar bajas concentraciones de ceruloplasmina en otras situaciones fisiopatol&#243;gicas como en cualquier causa de hipoproteinemia &#40;desnutrici&#243;n&#44; malabsorci&#243;n&#44; cirrosis&#44; s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#41;&#44; en la deficiencia de cobre&#44; en enfermedades muy poco frecuentes como el s&#237;ndrome de Menkes y la aceruloplasminemia&#44; as&#237; como en reci&#233;n nacidos&#44; hepatitis fulminante&#44; en el 20&#37; de individuos heterocigotos para la EW y en pacientes con alimentaci&#243;n parenteral carente de cobre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;41</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concentraciones s&#233;ricas de ceruloplasmina dentro del intervalo de referencia no excluyen el diagn&#243;stico&#44; observ&#225;ndose con mayor frecuencia en pacientes con EW que presentan &#250;nicamente manifestaciones hep&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La elevaci&#243;n de estas concentraciones puede ser debida a la presencia de inflamaci&#243;n&#44; puesto que la ceruloplasmina es un reactante de fase aguda&#44; o al efecto de los estr&#243;genos&#44; en situaciones como el embarazo o el tratamiento con anovulatorios&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra causa de falsos resultados negativos est&#225; relacionada con la metodolog&#237;a anal&#237;tica&#46; La ceruloplasmina s&#233;rica puede ser medida tanto por m&#233;todos inmunoqu&#237;micos como por m&#233;todos enzim&#225;ticos&#46; Estos &#250;ltimos miden s&#243;lo la mol&#233;cula con actividad enzim&#225;tica &#40;holoceruloplasmina o ceruloplasmina&#41;&#44; mientras que los primeros miden tanto ceruloplasmina como apoceruloplasmina &#40;forma inactiva y de menor semivida presente tambi&#233;n en la circulaci&#243;n&#41;&#44; sobrevalorando la concentraci&#243;n de la prote&#237;na&#46; Por ello&#44; algunos autores han recomendado la medici&#243;n de la actividad oxidasa de la enzima para el diagn&#243;stico de la EW<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#8211;46</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; con frecuencia se usa el valor de 0&#44;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L como l&#237;mite inferior del intervalo de referencia de la concentraci&#243;n s&#233;rica de ceruloplasmina en adultos&#44; consider&#225;ndolo como punto de decisi&#243;n cl&#237;nica&#46; Sin embargo&#44; los valores de referencia var&#237;an con factores como el m&#233;todo anal&#237;tico&#44; el material de calibraci&#243;n y la edad&#46; En relaci&#243;n con esta &#250;ltima&#44; las concentraciones son menores en neonatos alcanzando la concentraci&#243;n de adultos alrededor de los 6 meses&#46; Posteriormente aumentan m&#225;s hasta llegar a un m&#225;ximo a los 2-3 a&#241;os y despu&#233;s descienden lentamente hasta la adolescencia alcanzando entonces la concentraci&#243;n de adultos&#46; Adem&#225;s mujeres embarazadas o en tratamiento con estr&#243;genos presentan concentraciones m&#225;s altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la metodolog&#237;a&#44; a pesar de que existe un material de referencia primario &#40;CRM 470&#47; RPPHS&#41;&#44; estudios recientes est&#225;n poniendo de manifiesto la falta de estandarizaci&#243;n de los m&#233;todos que miden ceruloplasmina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Esto da lugar a que los resultados obtenidos por diferentes m&#233;todos no sean transferibles lo que imposibilita el uso de valores discriminantes fijos y obliga a utilizar puntos de corte espec&#237;ficos para cada t&#233;cnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; mismo&#44; factores preanal&#237;ticos relacionados con la conservaci&#243;n de la muestra tambi&#233;n podr&#237;an dar lugar a diferencias entre resultados como parecen indicar datos de un programa de control de calidad externo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n hay que tener en cuenta el tipo de poblaci&#243;n y la presencia de diferentes tipos de mutaciones&#46; As&#237; en un estudio realizado en China en el que ha sido determinada la exactitud diagn&#243;stica de las concentraciones de ceruloplasmina s&#233;rica&#44; medida por m&#233;todos inmunoqu&#237;micos&#44; para el diagn&#243;stico de EW&#44; encuentran que el mejor punto de corte para la poblaci&#243;n estudiada es 0&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L&#44; es decir&#44; inferior a 0&#44;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L&#44; por lo que sugieren que cada laboratorio deber&#237;a establecer este punto de corte para su poblaci&#243;n que no necesariamente tiene que coincidir con el l&#237;mite inferior del intervalo de referencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Concentraci&#243;n de cobre s&#233;rico total</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que la ceruloplasmina contiene m&#225;s del 90&#37; del cobre presente en la circulaci&#243;n&#44; la concentraci&#243;n de cobre s&#233;rico total habitualmente evoluciona de forma paralela a la de esta prote&#237;na s&#233;rica&#44; pudiendo verse afectada por las mismas causas de falsos positivos y negativos&#46; As&#237;&#44; en pacientes con EW generalmente desciende aunque en aquellos que cursan con fallo hep&#225;tico agudo&#44; la concentraci&#243;n de cobre s&#233;rico puede estar marcadamente elevada debido a la liberaci&#243;n masiva de metal desde el h&#237;gado&#44; a pesar de la disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n de ceruloplasmina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Su utilidad es por ello limitada&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La t&#233;cnica utilizada habitualmente para su determinaci&#243;n en el laboratorio cl&#237;nico es la espectrofotometr&#237;a de absorci&#243;n at&#243;mica de llama&#46; Los intervalos de referencia en mujeres y hombres adultos son respectivamente 12&#44;6-24&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L &#40;80-154<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;dL&#41; y 11&#44;0-22&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L &#40;70-140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;dL&#41;&#44; aunque de forma similar a los de la concentraci&#243;n de ceruloplasmina&#44; var&#237;an con la edad&#44; el embarazo&#44; la terapia con estr&#243;genos y antiepil&#233;pticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda el empleo de suero obtenido en tubos de vac&#237;o espec&#237;ficos para elementos traza &#40;una vez comprobado que no presentan concentraciones detectables de cobre&#41; o bien con jeringa de pl&#225;stico&#44; y evitar los tubos con gel separador&#46; Se permite un cierto grado de hem&#243;lisis ya que el cobre se reparte en partes aproximadamente iguales entre el suero y los eritrocitos&#44; siendo recomendable realizar las extracciones a la misma hora del d&#237;a &#40;por ejemplo entre las 8 y 10 horas&#41; debido al ritmo circadiano que presentan las concentraciones de este elemento en el suero&#46; El suero puede conservarse en tubos de polipropileno o poliestireno bien tapados durante 15 d&#237;as a temperatura ambiente o de manera pr&#225;cticamente indefinida a &#8211;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Concentraci&#243;n de cobre s&#233;rico no unido a ceruloplasmina &#40;ferroxidasa&#41; o cobre &#171;libre&#187;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concentraciones de cobre s&#233;rico total normales o elevadas junto con la disminuci&#243;n de los niveles de ceruloplasmina s&#233;rica indican un incremento de la concentraci&#243;n de cobre &#171;libre&#187;&#46; En individuos sanos &#233;sta representa menos del 10&#37; de la concentraci&#243;n de cobre s&#233;rico total mientras que en la EW este porcentaje puede elevarse al 30-50&#37;&#46; As&#237; en la mayor&#237;a de estos pacientes no tratados se observan concentraciones de cobre no unido a ceruloplasmina superiores a 3&#44;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;dL&#41; &#40;intervalo de referencia&#58; 0&#44;79-1&#44;57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L &#91;5-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;dL&#93;&#41;&#44; pero hay que tener en cuenta otras posibles causas de elevaci&#243;n como el fallo hep&#225;tico agudo de cualquier etiolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#44; la colestasis cr&#243;nica y la intoxicaci&#243;n por cobre&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su determinaci&#243;n es laboriosa&#44; requiriendo extracci&#243;n con metil-isobutil-cetona tras su acoplamiento con amino-pirrolidin-ditiocarbamato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Por ello&#44; habitualmente se emplea una estimaci&#243;n indirecta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> basada en el porcentaje de cobre que contiene la ceruloplasmina &#40;0&#44;3&#37;&#41;&#58;<elsevierMultimedia ident="eq0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="eq0010"></elsevierMultimedia></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal problema de su estimaci&#243;n es que depende del error asociado a dos determinaciones s&#233;ricas&#44; la de cobre y principalmente la de ceruloplasmina&#44; ya que como se ha comentado&#44; numerosos factores producen variabilidad en los resultados de esta &#250;ltima&#44; de forma que su sobrevaloraci&#243;n puede dar lugar a resultados negativos en el c&#225;lculo del cobre libre&#44; recomend&#225;ndose por ello&#44; especialmente para este fin&#44; la cuantificaci&#243;n de ceruloplasmina por m&#233;todos enzim&#225;ticos&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo esto limita la utilizaci&#243;n de este par&#225;metro para el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> aunque s&#237; puede presentar utilidad en la evaluaci&#243;n de la eficacia del tratamiento de estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Concentraci&#243;n de cobre en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La excreci&#243;n de cobre en orina refleja la concentraci&#243;n de cobre s&#233;rico no unido a ceruloplasmina en la circulaci&#243;n&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su determinaci&#243;n basal puede ser &#250;til tanto para el diagn&#243;stico como en la monitorizaci&#243;n del tratamiento&#46; En pacientes sintom&#225;ticos se encuentra elevado&#44; us&#225;ndose habitualmente como punto de corte para el diagn&#243;stico valores superiores a 1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;d&#237;a &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;55</span></a>&#46; Sin embargo&#44; pueden encontrarse cifras inferiores en pacientes presintom&#225;ticos en aquellos con enfermedad hep&#225;tica cr&#243;nica estable y en los que presentan manifestaciones neurol&#243;gicas sin afectaci&#243;n hep&#225;tica&#46; Por ello&#44; el l&#237;mite superior del intervalo de referencia&#44; alrededor de 0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;d&#237;a &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#41;&#44; parece ser un mejor punto de corte porque aumenta la sensibilidad diagn&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;56</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; al interpretar estos resultados tambi&#233;n hay que tener en cuenta otras causas que producen elevaci&#243;n del cobre en orina en ausencia de EW&#44; fundamentalmente la lesi&#243;n hep&#225;tica grave de cualquier etiolog&#237;a&#44; la ingesti&#243;n de quelantes de cobre&#44; la contaminaci&#243;n del recipiente de recogida de la orina&#44; y la condici&#243;n de portador heterocigoto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La excreci&#243;n de cobre en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tambi&#233;n puede determinarse tras administraci&#243;n de D-penicilamina&#44; un agente quelante de cobre que promueve su eliminaci&#243;n urinaria&#46; Esta prueba s&#243;lo ha sido estandarizada en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#44; en la que se administran dos dosis orales de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de D-penicilamina&#44; una al comienzo y otra 12 horas m&#225;s tarde a lo largo de las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la recolecci&#243;n de orina&#46; Usando como punto de corte valores superiores a 25&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;d&#237;a &#40;1&#46;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#41; se obtuvo una sensibilidad &#40;SD&#41; del 88&#44;2&#37; y una especificidad &#40;ED&#41; del 98&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; superando la exactitud diagn&#243;stica de las determinaciones basales&#46; Posteriormente se ha realizado una reevaluaci&#243;n de este prueba que confirma su utilidad en el diagn&#243;stico de EW en ni&#241;os con enfermedad hep&#225;tica activa &#40;SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>92&#37;&#41; pero no en familiares asintom&#225;ticos &#40;SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>46&#37;&#41; en los que no permite excluir la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta prueba ha sido usada tambi&#233;n en adultos&#44; pero siguiendo diferentes protocolos&#46; Un reciente estudio realizado en Espa&#241;a sugiere su utilidad como prueba de cribado para seleccionar aquellos pacientes en los que estar&#237;a indicado realizar una biopsia hep&#225;tica&#44; evitando as&#237; en muchos casos los riesgos y costes que este procedimiento invasivo lleva asociados&#46; En este trabajo&#44; que us&#243; la misma pauta de administraci&#243;n de penicilamina que en la infancia&#44; se encontr&#243; que el mejor punto de corte en la poblaci&#243;n adulta es menor &#40;16&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;057<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#41; que el descrito para ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad de estas determinaciones puede verse limitada si las condiciones de recogida de la muestra no son las &#243;ptimas&#46; Las orinas han de recogerse durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h ya que las concentraciones de cobre en muestras de orina aisladas presentan una elevada variabilidad intraindividual&#46; Es esencial evitar tanto los errores en la recogida de orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h como la contaminaci&#243;n del contenedor de muestra con cobre ex&#243;geno&#46; Hay que tener en cuenta que lo primero puede resultar complicado&#44; fundamentalmente en ni&#241;os y que muestras incompletas o excesivas producir&#225;n sub o sobreestimaciones respectivamente&#46; Se ha recomendado usar recipientes de pl&#225;stico previamente lavados con HNO<span class="elsevierStyleInf">3</span> 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mol&#47;L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; sin embargo esto no suele ser necesario con los envases usados en la actualidad&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Contenido de cobre en biopsia hep&#225;tica</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medici&#243;n cuantitativa de cobre hep&#225;tico sigue siendo considerada la prueba bioqu&#237;mica m&#225;s importante para el diagn&#243;stico de la enfermedad&#44; pero debido a su car&#225;cter invasivo se reserva para aquellos casos con sospecha de EW en los que otras pruebas no muestran resultados definitivos&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En individuos no tratados&#44; valores inferiores a 0&#44;63-0&#44;79 mmol&#47;kg de tejido seco &#40;40-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;g&#41;&#44; casi siempre excluyen el diagn&#243;stico de EW&#44; mientras que resultados iguales o superiores a 3&#44;9 mmol&#47;kg de tejido seco &#40;&#8805; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;g&#41; son habitualmente considerados diagn&#243;sticos de EW en ausencia de otras patolog&#237;as en las que tambi&#233;n se observan estas elevaciones como la enfermedad hep&#225;tica colest&#225;tica o la cirrosis infantil de la India<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Las cifras en individuos heterocigotos&#44; aunque generalmente altas&#44; no suele exceder estas &#250;ltimas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Valores inferiores a 3&#44;9 mmol&#47;kg de tejido seco &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;g&#41;&#44; sin embargo&#44; no excluyen la enfermedad&#46; As&#237; este punto de corte ha sido considerado demasiado alto y criticado por estar basado en estudios que incluyeron pocos casos&#46; El valor de 1&#44;2 mmol&#47;kg de tejido seco &#40;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;g&#41; ha mostrado aumentar considerablemente la SD de la prueba &#40;83&#44;3&#37; vs&#46; 96&#44;5&#37;&#41; aunque se pierde algo de ED &#40;98&#44;6&#37; vs&#46; 95&#44;4&#37;&#41;&#46; Por ello&#44; en pacientes con resultados entre 1&#44;2 y 3&#44;9 mmol&#47;kg de tejido seco &#40;75 y 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;g&#41;&#44; se recomienda realizar otros estudios&#44; fundamentalmente gen&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal problema de la determinaci&#243;n de cobre hep&#225;tico es que en la EW la distribuci&#243;n del cobre dentro del h&#237;gado con frecuencia no es homog&#233;nea&#46; Por ello la concentraci&#243;n puede ser infravalorada debido al error de muestreo&#46; Tanto especimenes escasos como los que presentan extensa fibrosis y pocas c&#233;lulas parenquimatosas&#44; pueden dar lugar a falsos negativos&#46; Se requiere&#44; por tanto&#44; un adecuado tama&#241;o de muestra &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; que se seca en un recipiente exento de elementos traza a 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C hasta masa constante y se somete posteriormente a hidr&#243;lisis &#225;cida con HNO<span class="elsevierStyleInf">3</span> ultrapuro&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cuantificaci&#243;n del cobre&#44; tanto en tejido como en orina&#44; por espectrofotometr&#237;a de absorci&#243;n at&#243;mica de llama&#44; presenta el inconveniente de no diferenciar entre valores normales y bajos&#44; pero esto no suele ser una limitaci&#243;n cuando se usa para el diagn&#243;stico de la EW puesto que estos pacientes presentan concentraciones elevadas&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tinciones histoqu&#237;micas de cobre&#44; ej&#46; rodamina&#44; orce&#237;na&#44; no pueden sustituir la determinaci&#243;n cuantitativa de cobre hep&#225;tico&#44; puesto que presentan una escasa capacidad discriminante&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras pruebas como la medida de la incorporaci&#243;n de radiois&#243;topos del cobre a la ceruloplasmina son en la actualidad poco utilizadas debido a la dificultad para obtener estos is&#243;topos&#46; Una alternativa es el uso de <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>Cu&#44; is&#243;topo no radiactivo del cobre que puede ser detectado por espectrometr&#237;a de masas&#46; Sin embargo esta metodolog&#237;a presenta limitaciones para diferenciar entre individuos heterocigotos y enfermos&#44; adem&#225;s de no estar disponible en la mayor parte de laboratorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pruebas de imagen</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tomograf&#237;a computarizada y preferentemente la resonancia magn&#233;tica revelan en presencia de enfermedad neurol&#243;gica&#44; da&#241;o en ganglios basales y en ocasiones en otras zonas del enc&#233;falo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio gen&#233;tico</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente el estudio gen&#233;tico resulta todav&#237;a complicado y caro debido al elevado n&#250;mero de mutaciones descritas&#46; Sin embargo&#44; su importancia en el diagn&#243;stico es cada vez mayor fundamentalmente en ciertas poblaciones en las que se observa un predominio de determinadas mutaciones espec&#237;ficas&#44; lo que permite realizar un cribado inicial de la enfermedad estudiando solamente determinadas regiones de gen ATP7B&#46; As&#237; en Espa&#241;a se ha identificado una mutaci&#243;n m&#225;s frecuente&#44; Met645Arg&#44; y se ha descrito que el estudio de las mutaciones m&#225;s comunes puede identificar cerca del 74&#37; de alelos mutados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en la isla de Gran Canaria se ha encontrado una alta prevalencia de una mutaci&#243;n rara&#44; Leu708Pro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio familiar</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe realizarse en familiares de primer grado&#44; siendo la probabilidad de enfermedad en hermanos del 25&#37; mientras que en hijos del 0&#44;5&#37;&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se usan las mismas pruebas que para el diagn&#243;stico teniendo en cuenta sus limitaciones en individuos presintom&#225;ticos&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de mutaciones&#44; cada vez m&#225;s disponible&#44; resulta &#250;til cuando &#233;stas han sido identificadas en el paciente &#237;ndice&#46; La presencia del mismo genotipo en un familiar confirma el diagn&#243;stico&#44; permitiendo as&#237; un tratamiento precoz y el consejo gen&#233;tico&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos en los que no haya sido posible detectar ambas mutaciones&#44; el estudio familiar puede realizarse mediante el an&#225;lisis del haplotipo de marcadores polim&#243;rficos que flanquean el gen ATP7B y se heredan ligados a &#233;ste&#46; Requiere el estudio del caso &#237;ndice y de los padres para identificar la pareja de cromosomas con alelos mutados&#46; Los hermanos que presenten esta pareja &#40;id&#233;ntica combinaci&#243;n de marcadores polim&#243;rficos que el caso &#237;ndice&#41; habr&#225;n heredado la enfermedad&#44; mientras que los que s&#243;lo posean uno de ellos ser&#225;n portadores heterocigotos&#46; En estos estudios hay que tener en cuenta la rara posibilidad de fen&#243;menos de recombinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento farmacol&#243;gico de la EW se basa en el uso de quelantes de cobre que promueven la excreci&#243;n del metal por orina&#44; o de sales de cinc que reducen su absorci&#243;n intestinal&#44; o bien de una combinaci&#243;n de ambos&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta enfermedad fue mortal hasta que en 1951 se introdujo el primer tratamiento farmacol&#243;gico&#44; el dimercaptopropanol &#40;BAL&#41; i&#46;m&#46;&#44; que fue r&#225;pidamente reemplazado por la D-penicilamina &#40;1956&#41;&#44; otro agente quelante de cobre que&#44; administrado v&#237;a oral&#44; induce adem&#225;s la s&#237;ntesis de metalotione&#237;na reduciendo su fracci&#243;n libre intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; &#201;ste ha sido el principal f&#225;rmaco utilizado durante muchos a&#241;os en el tratamiento inicial de pacientes sintom&#225;ticos aunque actualmente est&#225; siendo desplazado por otros quelantes con menos efectos secundarios como la Trientina y el tetratiomolibdato am&#243;nico &#40;&#233;ste todav&#237;a no disponible&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n son &#250;tiles las sales de cinc que bloquean la absorci&#243;n intestinal del cobre induciendo la s&#237;ntesis de metalotione&#237;na intestinal que lo secuestra favoreciendo su eliminaci&#243;n en heces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Este es el tratamiento m&#225;s seguro y simple&#44; y suele usarse en pacientes presintom&#225;ticos y como terapia de mantenimiento a largo plazo&#44; aunque tambi&#233;n se ha descrito su eficacia como tratamiento inicial en combinaci&#243;n con agentes quelantes&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento debe ser iniciado lo m&#225;s precozmente posible&#44; incluyendo a los individuos presintom&#225;ticos y mantenido durante toda la vida&#46; Se debe recomendar una dieta pobre en cobre y tambi&#233;n se ha sugerido que la adici&#243;n de antioxidantes&#44; principalmente vitamina E mejora la sintomatolog&#237;a&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante hep&#225;tico est&#225; indicado en pacientes con cirrosis hep&#225;tica terminal que no responden al tratamiento con quelantes y en caso de fallo hep&#225;tico fulminante&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos de la monitorizaci&#243;n del tratamiento incluyen la confirmaci&#243;n de la mejor&#237;a cl&#237;nica y bioqu&#237;mica&#44; el cumplimiento de la terapia y la identificaci&#243;n de efectos adversos&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pruebas de laboratorio deber&#237;an incluir par&#225;metros de valoraci&#243;n de la funci&#243;n hep&#225;tica y del metabolismo del cobre&#44; as&#237; como hemograma y an&#225;lisis de orina en todos los pacientes tratados con quelantes para controlar la posible aparici&#243;n de efectos secundarios como neutropenia&#44; trombocitopenia y proteinuria&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estimaci&#243;n del cobre no unido a ceruloplasmina puede suministrar una gu&#237;a &#250;til para evaluar la eficacia del tratamiento&#46; En pacientes con buena respuesta el valor de esta estimaci&#243;n se normalizar&#225;&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La excreci&#243;n de cobre en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h inmediatamente tras el inicio del tratamiento con agentes quelantes puede superar los 15&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;d&#237;a &#40;1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#41;&#46; Posteriormente durante el tratamiento cr&#243;nico deber&#237;a estar entre 3&#44;2 y 7&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;d&#237;a &#40;200-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#41;&#46; Durante el tratamiento con zinc estos valores no deber&#237;an superar la cifra de 1&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47; d&#237;a &#40;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#41;&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes tratados con quelantes&#44; una excreci&#243;n de cobre en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h inferior a 3&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;d&#237;a &#40;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#41; o valores excesivamente altos pueden indicar no adherencia al tratamiento&#46; En estos casos la estimaci&#243;n de cobre no unido a ceruloplasmina dar&#225; un resultado elevado &#40;&#62; 2&#44;36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L &#91;&#62; 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;dL&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; valores de cobre en orina por debajo de 3&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;d&#237;a &#40;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#41; tambi&#233;n pueden aparecer por depleci&#243;n excesiva de cobre como consecuencia de una sobredosificaci&#243;n o tras tratamientos prolongados&#46; En estas circunstancias la estimaci&#243;n de cobre no unido a ceruloplasmina ser&#225; muy baja &#40;&#60; 0&#44;79<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L &#91;&#60; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;dL&#93;&#41; y frecuentemente se asociar&#225; a disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n de ceruloplasmina s&#233;rica&#44; neutropenia y anemia con hemosiderosis e hiperferritinemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La medici&#243;n de la concentraci&#243;n s&#233;rica de cinc y de su excreci&#243;n en orina de 24 h pueden ser tambi&#233;n &#250;tiles para monitorizar el cumplimiento de la terapia en pacientes tratados con sales de este metal&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se lleva a cabo un estudio europeo &#40;Proyecto EUROWILSON&#44; www&#46;eurowilson&#46;org&#41; para el registro de todos los pacientes de nuevo diagn&#243;stico en los pa&#237;ses de la Uni&#243;n Europea&#44; con el objetivo de obtener la m&#225;xima informaci&#243;n posible de la enfermedad&#44; lo que sin duda ampliar&#225; los conocimientos actuales facilitando tanto el diagn&#243;stico temprano y el tratamiento de pacientes sintom&#225;ticos y presintom&#225;ticos&#44; como los estudios familiares y el consejo gen&#233;tico&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Falsos negativos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inflamaci&#243;n&#44; infecci&#243;n&#44; neoplasia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estr&#243;genos&#58; embarazo&#44; anticonceptivos orales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metodolog&#237;a anal&#237;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Falsos positivos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reci&#233;n nacidos &#40;&#60; 6 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Malnutrici&#243;n &#40;Kwashiorkor&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#233;rdida proteica renal o digestiva &#40;malabsorci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cirrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Deficiencia de cobre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aceruloplasminemia hereditaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de Menkes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hepatitis fulminante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37; Heterocigotos de E&#46; de Wilson&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nutrici&#243;n parenteral carente de cobre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedades neurol&#243;gicas raras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Falsos negativos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pacientes presintom&#225;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pacientes con enfermedad hep&#225;tica estable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pacientes con manifestaciones neurol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Errores en la recogida de muestra&#58; muestra incompleta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Falsos positivos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hepatitis cr&#243;nica activa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Colestasis cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fallo hep&#225;tico agudo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ingesti&#243;n de quelantes de cobre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Contaminaci&#243;n con cobre del recipiente de recogida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Heterocigotos de enfermedad de Wilson&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Errores en la recogida de muestra&#58; muestra excesiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Muestras con fibrosis extensa y pocas c&#233;lulas parenquimatosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 18884008
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.labcli.2011.02.001

Datos actualizados diariamente

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2024 Octubre	87	4	91
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2016 Junio	268	40	308
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2016 Enero	156	24	180
2015 Diciembre	136	13	149
2015 Noviembre	267	23	290
2015 Octubre	211	20	231
2015 Septiembre	172	22	194
2015 Agosto	161	18	179
2015 Julio	232	16	248
2015 Junio	141	9	150
2015 Mayo	312	14	326
2015 Abril	150	14	164
2015 Marzo	161	6	167
2015 Febrero	143	4	147
2015 Enero	77	5	82
2014 Diciembre	118	5	123
2014 Noviembre	126	4	130
2014 Octubre	142	1	143
2014 Septiembre	97	7	104
2014 Agosto	91	4	95
2014 Julio	152	4	156
2014 Junio	136	2	138
2014 Mayo	97	5	102
2014 Abril	69	7	76
2014 Marzo	94	8	102
2014 Febrero	86	4	90
2014 Enero	77	3	80
2013 Diciembre	90	5	95
2013 Noviembre	119	5	124
2013 Octubre	228	6	234
2013 Septiembre	116	10	126
2013 Agosto	82	17	99
2013 Julio	54	9	63
2011 Marzo	1358	0	1358

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