Nota técnica
Aportación de las pruebas serológicas automatizadas en el diagnóstico de sífilis: comparación de 2 inmunoensayos quimioluminiscentes con el Treponema pallidum hemagglutination assay
Contribution of automated serological tests in the diagnosis of syphilis: Comparison of 2 chemiluminescence immunoassays with Treponema pallidum hemagglutination assay
Miguel Ángel Benítez Merelo, Alba Cebollero Agustí
, Begoña Gutiérrez Lobato
Autor para correspondencia
Laboratorio de Análisis Clínicos, Consorci del Laboratori Intercomarcal, Vilafranca del Penedés, Barcelona, España
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Lesión granulomatosa intraoperatoria.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Carmen Fernández Pozuelo, Ángela Sánchez García-Ortega, Jose Luis Sánchez Rivas, Antonino Abejón Ortega" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Carmen" "apellidos" => "Fernández Pozuelo" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Ángela" "apellidos" => "Sánchez García-Ortega" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Jose Luis" "apellidos" => "Sánchez Rivas" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Antonino" "apellidos" => "Abejón Ortega" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1888400813000196?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/18884008/0000000600000002/v1_201308011348/S1888400813000196/v1_201308011348/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S1888400813000238" "issn" => "18884008" "doi" => "10.1016/j.labcli.2013.01.006" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2013-04-01" "aid" => "183" "copyright" => "AEBM, AEFA y SEQC" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Laboratorio Clinico. 2013;6:75-81" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2988 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 8 "HTML" => 2452 "PDF" => 528 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisión</span>" "titulo" => "ProPSA, un nuevo biomarcador para la detección y el manejo del cáncer de próstata" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "75" "paginaFinal" => "81" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "ProPSA, a new biomarker for the detection and management of prostate cancer" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1266 "Ancho" => 2877 "Tamanyo" => 237295 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Formas moleculares del PSA.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Xavier Filella, Laura Foj, Joan Alcover, Josep M. 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Su vía de transmisión más frecuente es la sexual, siendo posible su transmisión congénita, por transfusión y por inoculación accidental directa<span class="elsevierStyleBold">.</span> El diagnóstico serológico de la sífilis tiene una especial importancia por la ausencia de cultivo convencional y porque la infección se caracteriza por periodos de latencia, que pueden progresar clínicamente al cabo de varios años. Tradicionalmente el cribado serológico ha consistido en un test no treponémico, <span class="elsevierStyleItalic">Venereal Disease Research</span> (VDRL) o <span class="elsevierStyleItalic">Rapid Plasma Reagin</span> (RPR), con la confirmación en los casos positivos de una prueba treponémica más específica, <span class="elsevierStyleItalic">Treponema pallidum Particle Agglutination</span> (TPPA), <span class="elsevierStyleItalic">Treponema pallidum Hemagglutination Assay</span> (TPHA) o <span class="elsevierStyleItalic">Fluorescent Treponemal Antibody Absorbed</span> (FTA-ABS).</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente han aparecido pruebas treponémicas automatizadas que emplean antígenos recombinantes de <span class="elsevierStyleItalic">T. pallidum</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Esta automatización conlleva un cambio en el algoritmo de cribado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>, comenzando por un test treponémico y realizando a los positivos una prueba no treponémica.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este trabajo ha sido en primer lugar comparar el algoritmo automatizado de cribado con el tradicional y en una segunda fase evaluar 2 inmunoensayos quimioluminiscentes (CLIA) treponémicos: <span class="elsevierStyleItalic">immulite syphilis screen</span> (ISS) (Siemens, Alemania) y Shyphil TP (STP) (Abbott Diagnostics, Alemania) como prueba inicial de cribado, utilizando el TPHA, test treponémico tradicional, como método de referencia refrendado por la literatura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4–7</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y métodos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la primera fase se seleccionaron de forma retrospectiva 94 sueros a los que se les solicitaba cribado serológico para sífilis, 56 con un resultado RPR+ y 38 RPR-. Asimismo se les realizó el TPHA y la técnica STP.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la segunda fase se analizaron de forma prospectiva un total de 100 muestras con la petición de cribado serológico de sífilis. A todas ellas se les realizó el ensayo ISS en el analizador Immulite 2000, el ensayo STP en el analizador Architect i2000 y el TPHA (Biokit SA, España). A todas las muestras con un resultado positivo para ISS y/o STP también se les realizó el RPR.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo ISS es un inmunoensayo quimioluminiscente en fase sólida que consta de una esferas recubiertas con el antígeno recombinante purificado de <span class="elsevierStyleItalic">T. pallidum 17</span> (Tp17). Un resultado ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,1 es reactivo, un resultado <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,9 no es reactivo y un valor entre ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,9 y <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,1 es indeterminado. El ensayo STP para Architect es un inmunoensayo quimioluminiscente de micropartículas (CMIA) recubiertas por los antígenos recombinantes de <span class="elsevierStyleItalic">T. pallidum</span>: TpN15, TpN17 y TpN47. Se consideran como no reactivas las muestras con valores <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,0 y reactivas las de valores ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,0.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El test del TPHA (Biokit S.A., España) y RPR-carbón (BioSystems S.A. España) se realizaron acorde con las indicaciones del fabricante.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis estadístico de los datos se realizó con el paquete estadístico SPSS 20.0.0. Se utilizó el test de chi-cuadadro para comparar las diferencias entre los 2 CLIA y el TPHA.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados encontrados de los 94 sueros estudiados en la primera fase se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 7 pacientes (7,2%) con un resultado positivo de RPR, pero con el TPHA y el STP negativos se consideraron falsos positivos para el RPR. Cinco eran sueros de embarazadas, uno era un paciente con LES y del otro paciente no constan datos clínicos relevantes.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un paciente afecto por la bacteria <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span>, tanto el resultado de RPR como el del STP fueron positivos, pero negativo el TPHA interpretándose como una posible reacción cruzada. Hubo un falso negativo del STP en que el RPR y el TPHA eran positivos a títulos bajos.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de la segunda fase se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>. Ambos ensayos presentan una concordancia positiva del 86,9% (IC 95%<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>76,6-96,7%), una concordancia negativa del 100% y una concordancia total del 93% (IC 95%<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90-100%).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TPHA fue positivo en 38 de los 100 sueros estudiados. La sensibilidad de ambos ensayos respecto al TPHA fue del 100% mientras que la especificidad ha sido del 96,8% en el ISS y de 87,1% en el STP. Con el cribado ISS un 3,26% (2 de 62) de las muestras no reactivas para sífilis (RPR y TPHA negativos) requirieron estudios de confirmación, mientras que con STP, lo requirieron 12,9% (8/62), siendo estas diferencias estadísticamente significativas (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><0,001).</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 2 ensayos han tenido un valor predictivo negativo del 100%, mientras que el valor predictivo positivo ha sido del 98% para ISS y del 92% para el STP.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 2 falsos positivos de ISS presentaban índices inferiores a 2,5, mientras que los 8 falsos positivos de STP tenían índices entre 1,4 y 5,7.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cribado con una prueba treponémica automatizada permite disminuir el tiempo empleado en pruebas manuales y disminuir los errores preanalíticos, analíticos y postanalíticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. A nivel interpretativo, el cribado con RPR acarrea más falsos positivos por errores en la interpretación subjetiva, y por interferencias en embarazadas y pacientes con enfermedades infecciosas y autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En estos casos la realización de una segunda prueba treponémica incrementa su coste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Para una técnica de cribado la sensibilidad es crucial, y la especificidad es un factor muy importante, especialmente en una enfermedad de transmisión sexual. Por ello, es recomendable en un resultado positivo confirmar con un segundo test treponémico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a> como el TPHA y en todos los positivos realizar y titular el RPR. Confirmar todas las muestras positivas es laborioso y costoso, por lo que, en nuestra experiencia, se deberían comprobar los resultados que cada laboratorio establezca como positivo débil en función de su punto de corte, ya que puede variar en función del test de CLIA que vaya a utilizarse y del tipo de población a la que de servicio el laboratorio. Debido a que no hay muchos estudios realizados, y los que hay recogen un número pequeño de casos, no existe consenso en los puntos de corte a establecer para comprobar los positivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Según nuestra experiencia, para ISS los positivos entre 0,9 y 3,0 se deberían testar con otro test treponémico como el TPHA. Para STP, debido a la menor especificidad encontrada en este estudio, se deberían comprobar los positivos entre 1,0 y 6,0, aunque son necesarios estudios más amplios que confirmen nuestros hallazgos. Aunque ambos ensayos CLIA son útiles como prueba de cribado respecto a las pruebas no treponémicas convencionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–8</span></a>, ISS ha demostrado un mejor comportamiento para su uso diagnóstico.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres247816" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec235115" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres247817" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec235114" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2012-03-02" "fechaAceptado" => "2012-07-03" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec235115" "palabras" => array:3 [ 0 => "Serología sífilis" 1 => "Ensayos treponémico automatizados" 2 => "Algoritmo diagnóstico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec235114" "palabras" => array:3 [ 0 => "Syphilis serology" 1 => "Treponemal automated immunoassays" 2 => "Diagnostic algorithm" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La aparición de pruebas treponémicas automatizadas ha conllevado un cambio en el algoritmo diagnóstico de la sífilis. Tras comparar el algoritmo automatizado con el tradicional, evaluamos 2 inmunoensayos quimioluminiscentes (CLIA). Sobre 94 sueros se realizó RPR, TPHA y la técnica <span class="elsevierStyleItalic">Architect Syphil</span> TP (STP). En una segunda fase en 100 muestras se comparó el STP frente a <span class="elsevierStyleItalic">Immulite Syphilis screen</span> (ISS). En la primera fase hubo un falso positivo del STP respecto a 8 del RPR. En la segunda fase hubo una diferencia de especificidad estadísticamente significativa a favor del ISS. El uso de CLIA disminuye los errores analíticos y el tiempo de personal técnico frente a las pruebas no treponémicas. Ambos CLIA son útiles como prueba de cribado.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The introduction of automated treponemal chemiluminescence assay (CLIA) has led to a change in the diagnostic algorithm of syphilis. The objective of the work was to compare the traditional algorithm with the automated one and evaluating two CLIA assays. A total of 94 sera were tested for rapid plasma reagin (RPR), Treponema pallidum hemagglutination (TPHA) and Architect Syphil TP (Syphilis Treponema pallidum, STP). In a second phase, 100 samples were compared, STP against Immulite Syphilis screen (ISS). In the first phase, 8 false positive RPR were found with just 1 STP. In the second phase, a statistically significant difference was found in the specificity in favour of the ISS. The use of CLIA reduces analytical errors and staff time spent on the nontreponemal test. 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\t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">RPR −TPHA − \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">RPR+TPHA − \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Shyphil TP</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td 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valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Total positivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Total negativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Falsos positivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Falsos negativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ISS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">STP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">54 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab353110.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados de los 100 sueros estudiados con los 2 CLIA</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Laboratory diagnosis of syphilis with automated immunoassays" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. 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Disponible en <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.seimc.org/congresos/seimc-EIMC-2012.pdf">http://www.seimc.org/congresos/seimc-EIMC-2012.pdf</a>" ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/18884008/0000000600000002/v1_201308011348/S1888400812000840/v1_201308011348/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "7792" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Notas técnicas" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/18884008/0000000600000002/v1_201308011348/S1888400812000840/v1_201308011348/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1888400812000840?idApp=UINPBA00004N" ]
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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 12 | 0 | 12 |
| 2024 Octubre | 237 | 4 | 241 |
| 2024 Septiembre | 278 | 12 | 290 |
| 2024 Agosto | 173 | 5 | 178 |
| 2024 Julio | 140 | 13 | 153 |
| 2024 Junio | 104 | 2 | 106 |
| 2024 Mayo | 110 | 2 | 112 |
| 2024 Abril | 126 | 0 | 126 |
| 2024 Marzo | 130 | 0 | 130 |
| 2024 Febrero | 136 | 3 | 139 |
| 2024 Enero | 126 | 2 | 128 |
| 2023 Diciembre | 82 | 0 | 82 |
| 2023 Noviembre | 130 | 3 | 133 |
| 2023 Octubre | 198 | 6 | 204 |
| 2023 Septiembre | 101 | 2 | 103 |
| 2023 Agosto | 120 | 4 | 124 |
| 2023 Julio | 106 | 3 | 109 |
| 2023 Junio | 122 | 1 | 123 |
| 2023 Mayo | 125 | 5 | 130 |
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| 2023 Marzo | 106 | 0 | 106 |
| 2023 Febrero | 112 | 3 | 115 |
| 2023 Enero | 84 | 6 | 90 |
| 2022 Diciembre | 62 | 2 | 64 |
| 2022 Noviembre | 80 | 0 | 80 |
| 2022 Octubre | 48 | 0 | 48 |
| 2022 Septiembre | 35 | 2 | 37 |
| 2022 Agosto | 32 | 0 | 32 |
| 2022 Julio | 38 | 4 | 42 |
| 2022 Junio | 119 | 23 | 142 |
| 2022 Mayo | 191 | 47 | 238 |
| 2022 Abril | 207 | 62 | 269 |
| 2022 Marzo | 201 | 41 | 242 |
| 2022 Febrero | 182 | 29 | 211 |
| 2022 Enero | 173 | 35 | 208 |
| 2021 Diciembre | 179 | 44 | 223 |
| 2021 Noviembre | 146 | 41 | 187 |
| 2021 Octubre | 178 | 46 | 224 |
| 2021 Septiembre | 145 | 29 | 174 |
| 2021 Agosto | 164 | 20 | 184 |
| 2021 Julio | 165 | 14 | 179 |
| 2021 Junio | 119 | 8 | 127 |
| 2021 Mayo | 162 | 7 | 169 |
| 2021 Abril | 358 | 29 | 387 |
| 2021 Marzo | 246 | 50 | 296 |
| 2021 Febrero | 130 | 37 | 167 |
| 2021 Enero | 125 | 37 | 162 |
| 2020 Diciembre | 170 | 49 | 219 |
| 2020 Noviembre | 236 | 34 | 270 |
| 2020 Octubre | 171 | 45 | 216 |
| 2020 Septiembre | 131 | 42 | 173 |
| 2020 Agosto | 176 | 34 | 210 |
| 2020 Julio | 159 | 26 | 185 |
| 2020 Junio | 185 | 27 | 212 |
| 2020 Mayo | 229 | 32 | 261 |
| 2020 Abril | 174 | 30 | 204 |
| 2020 Marzo | 24 | 2 | 26 |
| 2020 Enero | 0 | 4 | 4 |
| 2019 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Marzo | 18 | 2 | 20 |
| 2018 Febrero | 89 | 8 | 97 |
| 2018 Enero | 99 | 4 | 103 |
| 2017 Diciembre | 74 | 11 | 85 |
| 2017 Noviembre | 118 | 11 | 129 |
| 2017 Octubre | 86 | 4 | 90 |
| 2017 Septiembre | 112 | 16 | 128 |
| 2017 Agosto | 119 | 12 | 131 |
| 2017 Julio | 107 | 8 | 115 |
| 2017 Junio | 119 | 15 | 134 |
| 2017 Mayo | 113 | 32 | 145 |
| 2017 Abril | 96 | 26 | 122 |
| 2017 Marzo | 143 | 18 | 161 |
| 2017 Febrero | 168 | 17 | 185 |
| 2017 Enero | 133 | 9 | 142 |
| 2016 Diciembre | 77 | 16 | 93 |
| 2016 Noviembre | 113 | 16 | 129 |
| 2016 Octubre | 116 | 14 | 130 |
| 2016 Septiembre | 130 | 26 | 156 |
| 2016 Agosto | 110 | 12 | 122 |
| 2016 Julio | 105 | 7 | 112 |
| 2016 Junio | 100 | 37 | 137 |
| 2016 Mayo | 129 | 38 | 167 |
| 2016 Abril | 122 | 37 | 159 |
| 2016 Marzo | 112 | 41 | 153 |
| 2016 Febrero | 70 | 30 | 100 |
| 2016 Enero | 76 | 31 | 107 |
| 2015 Diciembre | 64 | 30 | 94 |
| 2015 Noviembre | 103 | 38 | 141 |
| 2015 Octubre | 118 | 42 | 160 |
| 2015 Septiembre | 66 | 14 | 80 |
| 2015 Agosto | 76 | 14 | 90 |
| 2015 Julio | 68 | 21 | 89 |
| 2015 Junio | 18 | 9 | 27 |
| 2015 Mayo | 31 | 11 | 42 |
| 2015 Abril | 14 | 6 | 20 |
| 2014 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2014 Marzo | 141 | 0 | 141 |
| 2014 Febrero | 194 | 0 | 194 |
| 2014 Enero | 129 | 0 | 129 |
| 2013 Diciembre | 59 | 0 | 59 |
| 2013 Noviembre | 72 | 1 | 73 |
| 2013 Octubre | 67 | 2 | 69 |
| 2013 Septiembre | 27 | 0 | 27 |
| 2013 Agosto | 43 | 2 | 45 |
| 2013 Julio | 22 | 0 | 22 |
| 2013 Junio | 12 | 1 | 13 |
| 2013 Marzo | 158 | 0 | 158 |
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