CASO CLÍNICO
Utilidad del estudio molecular de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar; detección de una nueva mutación genética
Usefulness of molecular study of familial hypocalciuric hypercalcemia; detection of a new genetic mutation
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Es derivado a la consulta de endocrinología por presentar hipercalcemia crónica leve (calcio: 10,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; valores de referencia: 8,8-10,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl). No hay antecedentes conocidos en la familia de hipercalcemia. En la analítica inicial, los valores de hormona paratiroidea (PTH) y de fósforo estaban dentro de rango: 39,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml (valores de referencia 15-65: pg/ml) y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (valores de referencia: 2,7-4,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), respectivamente. Se realizó ecografía de cuello, que no reveló agrandamiento de la glándula paratiroides, adenomas o tumores ectópicos. En la gammagrafía ósea tampoco se observaron anomalías.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se solicitaron niveles de calcio y creatinina en orina de 24 h para valorar la excreción urinaria de calcio mediante el cociente aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina (CCCR). Las concentraciones de calcio y creatinina en orina de 24 h fueron de 172<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24 h y 1,43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/24 h, respectivamente, y el valor de CCCR obtenido de 0,007. El valor de CCCR, menor de 0,01, era indicativo de hipocalciuria.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la presencia en el paciente de hipercalcemia leve, niveles de PTH normales e hipocalciuria, se le solicita consentimiento informado para realizar el estudio molecular de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF).</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que la HHF se produce por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span>, y que en la gran mayoría de casos se trata de alteraciones puntuales, se solicitó al laboratorio externo de referencia la secuenciación Sanger de dicho gen. La amplificación se realizó con cebadores específicos de las regiones codificantes y las regiones intrónicas flanqueantes de los 7 exones del gen (secuencia de referencia NM_001178065). Se observó que el paciente presentaba un cambio en heterocigosis consistente en la sustitución de guanina por timina en la posición 76 (c.76G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T) del ADN codificante, lo que conlleva a nivel proteico el cambio aminoacídico alanina por serina en el aminoácido 26 de la proteína (p.Ala26Ser). Este cambio no estaba descrito en las bases de datos que se consultaron (HGMD, ExAC, dbSNP, ClinVar). Además, las herramientas bioinformáticas utilizadas para predecir el efecto de la variante sobre la proteína (Polyphen2, SIFT) la catalogaban como patogénica. Se estudió la conservación del aminoácido 26 de la proteína que codifica el gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span> en la base de datos PhyloP, y se vio que está muy conservado en vertebrados.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no ha sido descrito ningún cambio en este nucleótido del gen, sí hay descrito en un artículo en el que se comparan dos métodos para detectar mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span>, un cambio en el segundo nucleótido de ese mismo codón (c.77C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G), en un paciente con HHF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Este cambio da lugar a la sustitución aminoacídica alanina por glicina (p.Ala26Gly) en el aminoácido 26 de la proteína. El análisis <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> del cambio c.77C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G (p.Ala26Gly) usando las mismas herramientas informáticas (Polyphen2, SIFT), lo cataloga también como probablemente patogénico. En el artículo no hay más información acerca de la patogenicidad de esta variante o de las características clínicas del paciente.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para identificar si el cambio c.76G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T (p.Ala26Ser) identificado en nuestro caso índice, había sido heredado o se había producido <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>, se solicitó el estudio mediante secuenciación Sanger en los progenitores. Dicho estudio confirmó que la variante había sido heredada por vía paterna. Tras conocer este resultado, se realizó una analítica en el padre del caso índice, el cual mostraba una leve hipercalcemia (10,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) y PTH con valores dentro de rango (50,78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml). El estudio de la excreción de calcio en orina de 24 h no fue posible.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos indican que, en esta familia, el cambio detectado en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span> segrega con la hipercalcemia leve identificada en dos de sus miembros. Por tanto, esta información, junto con los datos de conservación del aminoácido 26, los resultados del análisis <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> y el hecho de que se trate de una variante no descrita en base de datos como ExAC, que recoge la información genética de más 60.000 individuos, permitió clasificar a la variante c.76G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T (p.Ala26Ser) como variante probablemente patogénica y, por tanto, posiblemente causante de HHF.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Discusión</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HHF constituye una causa poco común de hipercalcemia; su prevalencia se estima que es de 1/78000 personas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Está causada por mutaciones en heterocigosis en el gen del receptor sensible al calcio (<span class="elsevierStyleItalic">CASR</span>, de sus siglas en inglés), localizado en el brazo largo del cromosoma 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Estas mutaciones disminuyen el número de receptores funcionantes en las células paratiroideas y en el riñón, lo que las hace parcialmente resistentes al calcio, de forma que se requieren cantidades elevadas de este para disminuir la PTH y se reabsorbe calcio y magnesio en el riñón aun en presencia de hipercalcemia. La HHF cursa por tanto, con hipercalcemia persistente, concentraciones inapropiadamente normales o a veces elevadas de PTH (20% de los casos) e hipocalciuria (CCCR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipercalcemia en la HHF suele ser leve o moderada, no tiene consecuencias clínicas importantes y no requiere tratamiento. La importancia de realizar un diagnóstico de confirmación radica en distinguirla del hiperparatiroidismo primario (HPTP) leve asintomático, proceso mucho más común<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El tratamiento del HPTP asintomático consiste en tratamiento farmacológico con bifosfonatos, estrógenos-progestágenos, raloxifeno o calcinet, o en paratiroidectomía, ya que no se puede asegurar la estabilidad bioquímica y densitométrica de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Los criterios de cirugía en el HPTP asintomático se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, si un paciente es diagnosticado erróneamente de HPTP puede ser sometido a un tratamiento inadecuado o innecesario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel bioquímico, tanto la HHF como el HPTP, se caracterizan por hipercalcemia con niveles de PTH normales o elevados, pero se diferencian en la excreción renal de calcio. Entre los parámetros bioquímicos disponibles para evaluar la excreción renal de calcio, se considera al CCCR como índice de elección para distinguir entre ambas entidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. El CCCR se calcula mediante la fórmula: calcio en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h x creatinina sérica/calcio sérico x creatinina en orina, expresando todos los valores en mmol/l. Si es inferior a 0,01, es sugestivo de HHF, y si es mayor a 0,02, de HPTP. Sin embargo, en el rango entre 0,01 y 0,02, este cociente se ve limitado. Por ello, se recomienda establecer el punto de corte en 0,02, y realizar el estudio molecular del gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span> solo en los pacientes con hipercalcemia, valores de PTH normales o elevados y CCCR menor de 0,02<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que tener en cuenta, no obstante, que las pruebas genéticas no son sensibles en el 100% de los casos. Hasta en un 30% de las familias no se observan mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span>, lo que puede ser debido a la presencia de mutaciones en otras zonas no estudiadas (promotor, intrones, etc.), a una insuficiente capacidad de detección de las técnicas utilizadas, o bien, a la presencia de una mutación en otro gen diferente al gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span>, no relacionado hasta la fecha con la HHF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En muchas ocasiones, hay que realizar además una evaluación cuidadosa de la historia familiar para ayudar a confirmar o a descartar el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En nuestro paciente se identificó una variante no descrita en la literatura, y fue necesario el estudio de los progenitores para detectar que el padre, posteriormente diagnosticado de hipercalcemia leve asintomática, era también portador en heterocigosis de la variante. Los estudios de segregación, como el realizado en esta familia, ayudan a esclarecer la patogenicidad de las variantes encontradas en los estudios moleculares.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span> pueden afectar a un solo alelo (heterocigosis), en cuyo caso se genera el fenotipo característico de HHF o a los dos alelos, originando un hiperparatiroidismo neonatal grave (HPNG), una entidad rara que se caracteriza por hipercalcemia grave (> 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) desde el nacimiento, asociada a un hiperparatiroidismo importante. Las manifestaciones clínicas se inician durante el primer año de vida e incluyen distrés respiratorio, hipotonía, deformidades de la caja torácica, desmineralización ósea y fracturas múltiples. En la gran mayoría de los casos precisa paratiroidectomía; si esta no se realiza, la evolución puede ser fatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Los pacientes con HHF y una mutación en heterocigosis el gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span> se consideran portadores asintomáticos del HPNG. Por tanto, el estudio genético del gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span> es también importante para detectar portadores de esta forma neonatal grave. En el caso presentado, si el paciente quisiera tener descendencia, estaría recomendado el estudio completo del gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span> en su pareja, para descartar que fuera portadora asintomática de la HPNG. En estos pacientes, está también indicado ofrecer el estudio prenatal del HPNG, dada la posibilidad de que se produzca una mutación <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el feto en el otro alelo del gen.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusiones</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la HHF representa una causa poco común de hipercalcemia, el estudio genético del gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span>, el único relacionado hasta la fecha con la enfermedad, es recomendable para distinguirla del HPTP, cuyo tratamiento es diferente. Además, el estudio molecular ayuda a identificar a portadores del HPNG. En el caso clínico presentado, la secuenciación del gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span>, permitió establecer el diagnóstico de HHF, evitar tratamientos innecesarios y ofrecer un asesoramiento genético adecuado en esta familia.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En muchas ocasiones, se detectan variantes de significado clínico incierto en las pruebas genéticas, y es necesario realizar estudios adicionales, como los estudios de segregación para tener más información de la patogenicidad de las variantes identificadas.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Protección de personas y animales</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres866448" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec855762" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres866447" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec855763" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Presentación del caso clínico" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Discusión" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Conclusiones" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2017-02-21" "fechaAceptado" => "2017-03-17" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec855762" "palabras" => array:5 [ 0 => "Hipercalcemia hipocalciúrica familiar" 1 => "Gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span>" 2 => "Hiperparatiroidismo primario" 3 => "Hiperparatiroidismo neonatal grave" 4 => "Asesoramiento genético" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec855763" "palabras" => array:5 [ 0 => "Familial hypocalciuric hypercalcemia" 1 => "<span class="elsevierStyleItalic">CASR</span> gene" 2 => "Primary hyperparathyroidism" 3 => "Severe neonatal hyperparathyroidism" 4 => "Genetic counselling" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La hipercalcemia hipocalciúrica familiar representa una causa benigna de hipercalcemia de herencia autosómica dominante que no precisa normalmente tratamiento. Presentamos el caso de un varón de 21 años con perfil bioquímico típico de hipercalcemia hipocalciúrica familiar: hipercalcemia leve, niveles normales de PTH e hipocalciuria. Se solicitó el estudio genético del gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span>, que objetivó en heterocigosis una variante no descrita previamente en la literatura. El padre, con hipercalcemia leve, también era portador de dicha variante.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Aunque se trata de una enfermedad sin repercusiones clínicas importantes, es de utilidad realizar la confirmación genética de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar para diferenciarla del hiperparatiroidismo primario y para ofrecer un asesoramiento genético adecuado a los pacientes.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Familial hypocalciuric hypercalcemia is a benign cause of hypercalcemia of autosomal dominant inheritance that does not normally require treatment. The case is presented on a 21 year-old male with a typical familial hypocalciuric hypercalcemia biochemical profile: mild hypercalcaemia, normal PTH levels, and hypocalciuria. A genetic study was requested on the CASR gene, which showed a heterozygous variant not previously described in the literature. The father, with mild hypercalcaemia, was also a carrier of this variant.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Although it is a disease with no significant clinical repercussions, it is useful to perform genetic confirmation of familial hypocalciuric hypercalcemia to differentiate it from primary hyperparathyroidism and to provide adequate genetic counselling to patients.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">RNM: resonancia magnética nuclear; TAC: tomografía axial computarizada; VFA: morfometría vertebral.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nivel de calcio sérico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">>1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (0,25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/litro) por encima del límite superior del rango normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aclaramiento de creatinina: <60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min<br>Calciuria en orina 24 h:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día (> 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/día), junto con riesgo óseo aumentado determinado por el análisis de los marcadores bioquímicos de remodelado óseo<br>Presencia de nefrolitiasis o nefrocalcinosis mediante rayos <span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span>, ultrasonidos o TAC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Densidad mineral ósea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Densitometría: T score<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-2,5 en columna lumbar, cadera, cuello de fémur, 1/3 distal de radio<br>Fractura vertebral objetivada mediante rayos <span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span>, TAC, RMN, VFA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><50 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1457275.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Criterios actuales de indicación quirúrgica del HPTP asintomático. 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| 2024 Septiembre | 41 | 14 | 55 |
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