Mecanismos inflamatorios y fibróticos en la enfermedad renal. Protagonistas y terapéutica

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El glomérulo se encarga de la formación de un ultrafiltrado a partir del plasma que pasa por los capilares glomerulares, la membrana basal y los podocitos con su hendidura de filtración compuesta por un complejo de diversas proteínas altamente especializadas, como la nefrina, esenciales en la permeabilidad glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">1</a>. El entramado túbulo-intersticial representa el 80% del volumen renal y se compone de<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">1</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Células intersticiales tipo I: fibroblastos like encargadas de la síntesis y degradación de matriz extracelular (MEC).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Células intersticiales tipo II: monocitos derivados de macrófagos y células dendríticas presentadoras de antígenos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•MEC: colágeno, proteinoglicanos, glicoproteínas, fluido intersticial.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•Células tubulares: encargadas del transporte de sustancias.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•Células especializadas: productoras de renina, vitamina D activa, eritropoyetina, Klotho.</li></ul>Ante una agresión se produce una respuesta reparadora inflamatoria que, si se perpetúa en el tiempo, deriva en una respuesta fibrótica conllevando el daño y el fallo orgánico. El tejido renal sufrirá una serie de eventos: activación de células residentes con capacidad de secreción de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, aumento de la permeabilidad vascular, rarefacción vascular, generación de MEC y el proceso de transición epitelio mesenquimal (TEM)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">2–6</a>.El riñón lesionado es incapaz de depurar estas sustancias proinflamatorias perpetuándose el daño; a eso hemos de añadir las comorbilidades del paciente con enfermedad renal crónica (ERC) o aguda y las de las técnicas de sustitución renal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) generándose una alteración estructural y funcional permanente. Convendría conocer los pasos del daño tisular para así obtener métodos diagnósticos precoces y dianas terapéuticas que reviertan el proceso.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Mecanismos de lesión en el fallo renalLa agresión renal, independientemente de su etiología o que sea aguda o crónica, tienen nexos en común derivados de su fisiopatología. Este vínculo es el proceso inflamatorio y fibrótico, ambos relacionados con la mortalidad en el fallo renal. La inflamación es un proceso tisular constituido por fenómenos moleculares, celulares y vasculares con finalidad defensiva frente a agresiones; conlleva la liberación de mediadores bioquímicos con diversas funciones y finalmente la reparación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">3,4</a>. Si esta respuesta inflamatoria se mantiene conllevará la respuesta fibrótica consistente en la formación excesiva de tejido conectivo como consecuencia de un proceso reparativo, reactivo o inflamatorio crónico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">3,4</a>. Los hallazgos anatomopatológicos de la fibrosis renal se caracterizan por glomeruloesclerosis, fibrosis tubulointersticial, infiltración inflamatoria, y la pérdida de parénquima renal caracterizado por atrofia tubular, pérdida capilar y agotamiento podocitario.Las células con mayor relevancia en el proceso de fibrosis son el fibroblasto y el miofibroblasto. Ambas proceden del tejido conectivo; el miofibroblasto ha desarrollado algunas características de las células musculares lisas que pueden adaptar marcadores de otras células mesenquimales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">3,7</a>. Secretan proteínas, colágeno, procolágeno, tropoelastina y proteoglicanos para formar parte de la MEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">7</a> y presentan receptores para estrógenos, esteroides, hormona tiroidea, vitamina D, factores del crecimiento, y a nivel renal, podrían expresar eritropoyetina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">7</a>. Su origen, en el proceso fibrótico, es diverso y ha sido objeto de debate en la literatura científica; así LeBleu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">8</a>, en un modelo de fibrosis renal en ratones manipulados genéticamente, demostraron las diversas fuentes de los miofibroblastos: el 50% provenían de fibroblastos residentes, un 35% de células madre mesenquimales pluripotenciales de la médula ósea y tan solo un 15% del proceso de TEM o de la transdiferenciación endotelio-mesenquimal. Estudios como el de Zeisberg et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">9</a> o Inoue et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">10</a> dan más relevancia al origen del fibroblastos y miofibroblastos a la TEM; este proceso consiste en que células epiteliales sufren, bajo circunstancias proinflamatorias, una transformación a células mesenquimales (ej. fibroblastos) adquiriendo sus marcadores bioquímicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">9,10</a> (α−SMA [actina del músculo liso], vimentina, CD31, colágeno I, fibronectina), sus funciones y aumentan la produccción de MEC; también pierden sus marcadores epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">9,10</a> (E-Cadherina, Zonula ocludens-1). Otras posibles fuentes de miofibroblastos son los pericitos vasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">11,12</a> y, como ya hemos mecionado, la médula ósea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">13,14</a>.Otro evento destacable en el daño renal es la pérdida de microvasculatura renal y su densidad que se correlaciona con la severidad de fibrosis en los pacientes con ERC y fallo renal agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">6</a> (FRA). Esta alteración conlleva hipoxia tisular que desencadena una respuesta inflamatoria y fibrótica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">15–17</a>. La hipoxia estimularía la producción de factores proangiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">18</a> (VEGF), o el factor inducido por hipoxia el cual en situaciones de hipoxemia evita su prolil hidroxilación y promovería la angiogénesis pero también es conocido que vía factor de crecimiento transformante β (TGF- β) promueve la expansión de la MEC en el intersticio y la degeneración vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">19,20</a>. Presumiblemente el daño capilar comienza con una alteración de la mitocondria endotelial con imposibilidad de generar ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">15</a> lo que conlleva la pérdida de uniones entre las células endoteliales y finalmente su apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">21</a> y necrosis; también la pérdida de sirtuína podría influir al dificultarse la angiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">22</a>, y de factores de supervivencia endotelial como VEGF. Como consecuencia se aumenta la permeabilidad capilar y el edema intersticial. Todo ello conllevaría isquemia tisular que agrava más la degeneración endotelial, el daño microvascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">6,15</a> y la respuesta inflamatoria y fibrótica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">6,15,17,18</a>.No hemos de olvidar mencionar el proceso de apoptosis celular y su papel en el daño renal. La apoptosis promueve la pérdida celular tanto en el FRA como en la ERC, pero también presenta un efecto beneficioso dado que evita las respuestas proliferativas celulares exacerbadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">23</a>. En las zonas de lesión compiten factores de supervivencia celular (factor de crecimiento hepático, ciclina, nefrina) con factores letales (Bad, Bax) expresados por las propias células residentes u otro tipo de células que son atraídas ante la lesión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">21,23</a>. Pero el proceso apoptoico se podría perpetuar al promoverse las señales proapoptoicas e inflamatorias con una exacerbación del daño tisular. Señalar que la apoptosis puede generar necrosis si las células apoptoicas no son eliminadas o bien ante la ausencia de generar energía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">21</a>.Lo que diferencia un proceso reparativo «sano» y el proceso inflamatorio-fibrótico sigue estando a debate en la comunidad científica. Una diferencia importante es la duración del daño: una lesión aguda provoca una reacción inflamatoria y activación de fibroblastos similar a la hallada en la ERC. Pero, a diferencia del fallo crónico, en el fallo agudo se produce una reparación debida a la regeneración tubular y el remodelado de la matriz. Si el daño se prolonga el tejido reacciona de una manera anómala con la sobreproducción de MEC. Una posible explicación podría ser que en el daño crónico la cascada de eventos mencionados se ve amplificada. Las consecuencias clínicas del proceso de inflamación y fibrosis son: a nivel glomerular el paso de proteínas a la red tubular (proteinuria) generando toxicidad celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">3,10</a>; a nivel tubulointersticial puede provocar alteraciones del manejo hidroelectrolítico y de determinados solutos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Factores relevantes en la inflamación y la fibrosisDistintas citoquinas, factores de crecimiento, y partículas con efecto inflamatorio y fibrótico se han visto implicados en el desarrollo de la enfermedad renal. A continuación resumiremos brevemente los más relevantes:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•Proteasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">24</a>: enzimas secretadas por monocitos y macrófagos. Digieren componentes de la membrana basal glomerular alterando su permeabilidad y provocando hematuria.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">•Sistema del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">25</a>: sistema proteico constituido por 26 elementos. Su activación se produce por la vía alterna (por lipopolisacáridos bacterianos), la vía clásica (por complejos inmunes, endotoxinas y ARN de algunos virus) o por la vía de las lectinas. Este sistema participa en la eliminación de complejos inmunes y modulando la respuesta humoral y celular. Algunos de sus fragmentos son mediadores inflamatorios (C3b y C5a); a nivel renal el denominado complejo de ataque de membrana (C5-C9) puede producir lesión lítica cuando la formación de complejos inmunes ocurre sobre la membrana celular; o lesión sublítica donde se producen trastornos en el funcionamiento normal de la célula, que incluyen síntesis de citocinas y mediadores que la célula normalmente no produce. Tiene relevancia en la patogenia de glomerulopatía C3 o en microangiopatía trombótica.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">•Radicales libres de oxígeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">26</a> (ROS): moléculas químicamente inestables producidas en pequeñas cantidades por el organismo; son muy reactivas produciendo oxidación celular, alteraciones en el ADN y cambios que aceleran el envejecimiento. Su producción se debe a distintas células infiltrantes: polimorfonucleares y macrófagos. Estimulan el NF-κB (nuclear factor-κBeta) y con ello la cascada inflamatoria con la producción de citocinas y quimiocinas. Alteran la permeabilidad y potencian la degradación de la membrana basal glomerular. A su vez provocan alteraciones en la hemodinámica renal con reducción del filtrado glomerular (FG).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">•Factores de coagulación: en determinadas entidades de daño renal (microangiopatía trombótica, glomerulopatía rápidamente progresiva, lupus eritematoso sistémico) se ha objetivado un disbalance entre el sistema de coagulación y el sistema fibrinolítico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">27</a>; de hecho en biopsias renales se ha comprobado la presencia de fibrina. Al haber disfunción endotelial se activa la cascada de la coagulación: el factor Von Willebrand favorecería la adhesión plaquetaria y la formación de coágulos. Además diferentes estirpes celulares podrían liberar citocinas con efecto procoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">27</a>. Mención especial merece el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); a nivel renal participa en el reclutamiento y proliferación de células mesenquimales y podría tratarse de un biomarcador de determinadas patologías renales como la nefropatía IgA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">28</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">•Eicosanoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">29</a>: compuestos derivados de ácidos grasos que actúan como mediadores locales. Son sintetizados por diferentes estirpes celulares (macrófagos, plaquetas, células residentes activadas). Engloban prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos y lipoxinas; sus efectos incluyen: proliferación de células mesangiales y endoteliales, aumento en la producción de MEC y moléculas de adhesión, aumento en la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad, efecto proinflamatorio y quimiotáctico.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">•Angiotensina II (A-II): hormona peptídica derivada del angiotensinógeno perteneciente al sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). El estímulo de renina conlleva la síntesis de A-II en el pulmón; esta actúa a través de 2 receptores: tipo 1 (efecto vasoconstrictor, proinflamatorio y fibrótico) y el tipo 2 con efectos antagónicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">30</a>. Sus acciones incluyen: estímulo en la síntesis de la hormona antidiurética a nivel hipofisario, de la sed, del sistema nervioso simpático y la absorción de sodio y agua en el túbulo proximal; los efectos hemodinámicos de la A-II conllevan vasoconstricción periférica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">30</a>; este mismo efecto vasoconstrictor se produce sobre la arteriola eferente renal en un intento de mejorar el FG pero a la larga puede provocar la vasoconstricción de la arteriola aferente con el efecto contrario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">30</a>. El riñón presenta un «sistema RAAS local» con efectos proinflamatorios, proliferativos y profibróticos actuando sobre distintas estirpes celulares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Así, la A-II promueve la activación de ROS, la migración celular, el remodelado de la matriz y puede activar señales intracelulares que conllevan daño tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">31</a>. También favorece el reclutamiento de células inflamatorias al inducir producción de quimioquinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">30</a>. La mayoría de estos efectos son a través de su receptor tipo I. La aldosterona presenta funciones proinflamatorias similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">29</a>. Su papel en el desarrollo de proteinuria (nociva y tóxica celular) sería el siguiente: en el fallo renal, al disminuir el número de nefronas, se produce hipertensión glomerular aumentando la presión hidrostática mediado, en parte, por la A-II. Este estrés mecánico incrementa los receptores tipo 1 y aumenta la producción de A-II en los podocitos. La pérdida del contacto directo entre los podocitos y la mayor permeabilidad a la albúmina provoca la fuga de esta a la luz tubular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">30</a>. Además, A-II disminuye la expresión de nefrina o podocina glomerular perpetuándose el paso de proteínas a la red tubular.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">•Citocinas y quimiocinas: proteínas sintetizadas por distintas estirpes celulares. Presentan efectos paracrinos, yuxtacrinos y autocrinos regulando la inflamación y la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">4</a>. Pueden estimular células mesangiales, epiteliales y fibroblastos provocando un cambio en ellas que conlleva el acúmulo de MEC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430">4,10</a>. A continuación mencionaremos algunas de las más relevantes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">-NF-κB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">32</a>:. factor de transcripción, de distintas estirpes celulares, compuesto por proteínas diméricas que pertenecen a la familia Rel. En reposo se encuentra unido a su fracción ikB, que al fosforilarse sufre una translocación al núcleo. Numerosas zonas de ADN de genes inflamatorios, citoquinas, glucosa y virus tienen zonas de unión con NF-κB. Sus genes de transcripción tienen un papel relevante en la inflamación y respuesta inmune: proteína atrayente de monocitos (MCP-1), molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1), molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), interleucina (IL) 8 etc.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">-Factor de necrosis tumoral α (TNF-α)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">33</a>: producido por monocitos, macrófagos, células T, células mesangiales, glomerulares y tubulares renales como respuesta a un daño celular. Induce apoptosis, síntesis y secreción de otras citoquinas; es clave en la respuesta inflamatoria. TWEAK (TNF like weak inducer of apoptosis), está encargado de la apoptosis, proliferación y proceso inflamatorio en las células tubulares renales en presencia de citoquinas proinflamatorias.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">-TGF-β: la superfamilia TGF-β consiste en péptidos secretados, donde las tres isoformas de TGF-β (TGF-β 1, 2, y 3), activinas y proteínas morfogénicas óseas (BMP) son las más estudiadas. TGF-β está expresado ampliamente a nivel celular y actúa, sobre todos los tipos de células debido a la participación de una cascada de señalización intracelular de proteínas de la familia Smad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">34</a>. La señal de TGF-β es transducida a través de su receptor de membrana celular tipo I y tipo II serina/treonina quinasa; esto desencadena la fosforilación y la activación de Smad-2 y Smad-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">34</a>. En el núcleo la señal Smad, unida al receptor, participa directamente en la activación transcripcional de los genes diana relacionados con el proceso de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">34</a>. A su vez TGF-β y Smad-7, sinérgicamente, inducen apoptosis in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">34</a>. Muchas de las acciones de TGF-β pueden ser independientes de la señal Smad, actuando a través de otras señales como la proteína RhoA (gen homólogo Ras, familia A), proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAPK)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">35</a> etc. TGF-β se encuentra aumentado en ERC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">34,35</a>; se considera un importante regulador de la proliferación, diferenciación y apoptosis celular, respuesta inmune y generación de MEC; también posee acciones antiinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">2,34</a>. Además es esencial en el proceso de TEM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">2,34</a> y en la activación de miofibroblastos sobre distintas estirpes celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">36</a>, así como de otras vías de señalización que perpetúan el daño renal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). La expresión de TGF-β está regulada al alza por leptina, distintas citoquinas, IL-1 (aumenta sus acciones no su expresión)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">34</a> y es inhibido por vitamina D y sus análogos, celecoxib, BMP-7, el factor de crecimiento hepático entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">34</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">-Células T helper 17 (CTH17)/IL-17 y otras IL: las CTH17 representan un subconjunto de células que secretan IL-17 A y F, IL-6 e IL-22; siendo IL-17 la que presenta mayor efecto inflamatorio y promueve la síntesis de colágeno en distintos modelos de fibrosis, incluido el renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">37,38</a>. Las CTH17 se han relacionado con diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">39</a>. Hay un equilibrio entre las células CTH17 y las células T reguladoras que depende del factor de transcripción del ácido retinoico relacionado al receptor γt, Stat 3 y 5 (transducción de señal y activador transcripción 3 y 5) y el factor de transcripción FoxP3. De esta manera se regula la respuesta inmune mediante la secreción de citoquinas pro y antiinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">37</a>. Las citoquinas principales que regulan el balance de las CTH17 y células T reguladoras son TGF-β e IL-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">38</a>. Las células T reguladoras, descendidas en la ERC, son esenciales en prevenir la acumulación de fibrocitos y su bloqueo podría aumentar el acúmulo de fibrosis y el daño orgánico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">40</a>. Otras IL destacables son la IL-1 e IL-8 con efecto quimiotáctico, IL-6 podría actuar como factor de crecimiento celular y proinflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">29</a>.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085">-Factor de crecimiento del tejido conectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">41</a> (CTGF): proteína rica en cisteína aumentada en los estados profibróticos. Eleva otras citoquinas y quimioquinas: MCP-1, RANTES (citoquina expresada y secretada por el linfocito T normal), IL-6, interferón α, y reduce señales antiinflamatorias como la IL-10. Potencia la actividad del factor NF-κB y es factor de atracción para monocitos, macrófagos y células T en la zona tubulointersticial renal.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090">-VEGF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">6,42</a>: regulador de la óxido nítrico sintetasa endotelial. Se ha relacionado con las alteraciones podocitarias y endoteliales en la nefropatía diabética. Los niveles de VEGF en la ERC son variables: disminuidos se asocian con deficiencia de la angiogénesis y apoptosis celular y aumentados con el reclutamiento de macrófagos en ratones con déficit de óxido nítrico sintetasa.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095">•Leptina/adiponectina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">43</a>: adiponectina es una proteína que aumenta la sensibilidad a la insulina y posee acciones antiinflamatorias y antiaterogénicas. La leptina se considera proaterogénica y fibrogénica, estimula a las células endoteliales renales y produce un aumento de la producción de TGF-β y de colágeno tipo IV. Ambas aumentan en la ERC por disminución de su aclaramiento.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100">•Nanopartículas calcioproteicas: su acúmulo en la ERC se debe al disbalance del metabolismo fosfocálcico que se origina en la enfermedad óseo-mineral. Su internalización por células macrófagos-like provoca una respuesta proinflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">44</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105">•Envejecimiento renal: el riñón añoso sufre una serie de cambios estructurales que trastocan la hemodinámica, el comportamiento fisiológico renal y su respuesta frente a las agresiones. Estos cambios perjudican la capacidad renal para recuperarse de una lesión con mayor susceptibilidad al fallo renal, a una mala recuperación y tendencia a la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">45</a>. Hasta el 73% de los pacientes mayores de 70 años donantes renales presentan algún grado de esclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">45</a>. Diversos mecanismos son los que hacen proclive al fallo renal al riñón añoso por métodos relacionados con la inflamación y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">46</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>): descenso de Klotho, aumento de la señal WnT, descenso de sirtuína, descenso de PPARγ, descenso de pericitos a favor de fibroblastos, telómero corto etc.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110">•Otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620">42,47</a>: MCP-1 (recluta monocitos y macrófagos en el proceso de inflamación renal), productos de glicación avanzada, B-catenina (inhibe nefrina provocando proteinuria masiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">2</a>), oncostatina M, acúmulo y síntesis renal de lípidos (expresión de TGF-β), inhibidor de plasminógeno, quininas e histaminas (efectos vasomotores y de alteración en la permeabilidad vascular); micro-ARN (presentan capacidad de regular la expresión de otros genes; los hay negativos frente a la fibrosis); vía de señalización Janus kinase/Signaling transducers and activation of transcription, regula la expresión génica de mediadores proinflamatorios, de diferenciación celular y activación TGF-β, producción de colágeno tipo IV y fibronectina; vía Snail1 (promotor de TEM).</li></ul>DiagnósticoEl diagnóstico de la enfermedad renal viene determinado por una historia y anamnesis detallada. Los parámetros bioquímicos clásicos renales (creatinina, FG, proteinuria) nos aportan una idea de la cuantía del daño renal así como su clasificación en grados. Si se sospecha un mecanismo inmunológico relacionado con enfermedades sistémicas deberemos de solicitar parámetros asociados como autoanticuerpos: ANA, anticuerpos anti-DNA, ANCA, inmunoglobulinas, complemento etc. Muchas veces es prioritario un diagnóstico temprano de la disfunción renal; los marcadores clásicos, como creatinina (influenciada por el estado nutricional, peso, sexo etc.), fallan en este sentido, sin embargo los denominados «nuevos biomarcadores» (NGAL, KIM 1, LFABP etc.) están ganando cada día más terreno especialmente en el FRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">48</a>.Muchas de las moléculas mencionadas anteriormente servirían para aproximarnos al proceso que acontece en el riñón; especialmente las relacionadas con la fibrosis. La determinación de CTGF urinario se postula como un biomarcador que nos daría una idea del proceso de fibrosis a nivel renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">41</a>; otro ejemplo sería el receptor del factor de crecimiento epidérmico y el propio factor (EGF)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">49</a>. Este desempeña un papel importante en la regeneración tubular durante el FRA con reducción de sus niveles. Por otro lado, la expresión de receptor del factor de crecimiento epidérmico es mayor en condiciones como nefropatía crónica de injerto y glomerulonefritis con medias lunas, lo que sugiere que ligandos distintos a EGF, como CTGF, pueden activar la señalización por este receptor; constituye por lo tanto un objetivo terapéutico en los casos de ERC pero no en el FRA.Para determinar de una manera certera qué es lo que está ocurriendo a nivel celular en el daño renal tendríamos la práctica de la biopsia renal.Medidas terapéuticas frente a la fibrosis y progresión de fallo renalNo existe un arsenal terapéutico eficaz al 100% en el fallo renal. En este apartado queremos profundizar sobre medidas terapéuticas dirigidas específicamente frente al evento inflamatorio y fibrótico o eventos relacionados con la progresión de la injuria renal.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115">-Terapia frente a la apoptosis: actuar sobre la vía de las caspasas podría ser una alternativa en la injuria renal. El uso del inhibidor de las caspasas IDN-6556ha disminuido la lisis hepatocitaria en la hepatitis C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">50</a>. También pifitrina, inhibidor de p53 (supresor tumoral), protege a las células del daño sobre el ADN que provocan agentes de quimio y radioterapia y es nefroprotector en modelos de isquemia-reperfusión y cisplatino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">51</a>. Otras medidas: uso de inhibidores de Apaf-1 (factor activador de apoptosis)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">52</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120">-Terapia frente al infiltrado celular: el acúmulo celular intersticial se debe a la interacción entre quimiocinas y receptores de membrana de los leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">53</a>. Una vez producida esa interacción los leucocitos producirían gran cantidad de sustancias proinflamatorias y profibróticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">42</a>. El actuar sobre receptores de quimioquinas podría evitar el reclutamiento celular. El bloqueo de CCR1, 2 y 5 (C-C chemokine receptor type 1, 2, 5), esenciales en la migración leucocitaria intersticial y la infiltración glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">54</a>, ha tenido un impacto significativo en el acúmulo leucocitario, fibrosis intersticial, lesión tubular y mejoría de la función renal en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">55</a>. También se han desarrollado terapias frente a quimiocinas como MCP-1: emapticap pegol que lo neutraliza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">56</a>. Otro fármaco que actúa en decremento del acúmulo de estirpes celulares sería micofenolato mofetilo (inhibe la síntesis de purinas al inhibir la enzima inosin monofosfato deshidrogenasa) que disminuye la proliferación de linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">57</a>. Micofenolato se ha empleado con éxito en nefropatía IgA, membranosa, lúpica y en trasplante renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">57</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125">-Terapia frente a citoquinas: entre las posibles terapias cuyo target son citoquinas proinflamatorias o fibróticas encontramos la inhibición de PDGF con trapidil que provocaría un descenso en la proliferación y la acumulación de MEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">58</a>. Otra arma terapéutica sería el bloqueo de determinadas IL proinflamatorias como la IL-2 mediante el uso de anticuerpos monoclonales (basiliximab) especialmente indicado en trasplante renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">59</a>. La inhibición de NF-κB podría resultar interesante; no obstante, su inhibición total podría ser perjudicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">60</a>. De manera parcial puede ser inhibido con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, estatinas, inhibidores de la calcineurina, LF15-0195<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">60</a>. Otro bloqueo importante sería el de TGF-β bien con anticuerpos como 1D11 o SB-505124<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">61</a> (reducen los niveles de Smad 2, 3), Bendavia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">15</a> (protector de la mitocondria tubular) o con determinadas moléculas (Klotho o BMP-7) como veremos posteriormente.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130">-Antisenescentes: una de las moléculas con un futuro prometedor en evitar la progresión de la disfunción renal es Klotho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">62</a> (síntesis predominantemente renal). Posee efectos antioxidantes, antisenescentes, antiinflamatorios, antifibróticos (inhibe TGF-β) y anticalcificantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720">62–64</a>. Zhao et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">63</a> demostraron que Klotho podría ser un modulador de la inflamación, actuando negativamente sobre NF-κB en un modelo de ratones diabéticos; y Liu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">64</a> comprobaron que suprime el gen 1 de ácido retinoico con lo que se disminuía la expresión de IL-6 e IL-18 in vitro e in vivo. En modelos experimentales de FRA, se ha demostrado el descenso de Klotho y, por tanto, su papel como posible biomarcador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">65</a>. Su reposición podría conllevar la recuperación del daño renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">65</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135">-Moléculas con efecto antiinflamatorio o fibrótico: el uso de IL-4, IL-3, IL-10 podrían mitigar los efectos inflamatorios en la patología renal en modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">66</a>. Otros como los PPARγ inhiben la diferenciación de CTH17 y descienden la producción de IL-17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">66</a>. Los inhibidores COX-2 son moduladores negativos de la cascada inflamatoria con menor respuesta fibrótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">66</a>. La pentoxifilina tiene un efecto frente a CTGF, MCP-1, TNF-α y TGF-β.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">66</a> Los inhibidores de mTOR (de amplio uso en trasplante renal) podrían tener un papel relevante como antifibróticos, habiendo demostrado un descenso de la inflamación y de la fibrosis en modelos experimentales de nefropatía membranosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">67</a>. Mención aparte supone el efecto de BMP-7; de síntesis predominantemente renal regula negativamente el proceso fibrótico en distintos modelos de enfermedad renal, hepática o cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0740">66,68</a>. En general se mantiene un equilibrio entre TGF-β y BMP-7 en el control del proceso fibrótico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">68</a>; ambas moléculas se unen a receptores tipo I serintreonina kinasa que desencadenan diferentes señales intracelulares mediadas por las proteínas Smad. La adición de BMP-7 exógeno bloquearía la señal TGF-β aminorándose el proceso fibrótico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">68</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140">-Terapia frente a la rarefacción vascular: ya comentamos la relación que hay entre la pérdida de densidad capilar y el deterioro de la función renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">6,15–17</a>. Diferentes estudios han investigado el uso de medidas a la hora de mitigar este evento que además podrían tener otros efectos beneficiosos. Tal es el caso de Bendavia (protector mitocondrial); así Liu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">15</a> sobre un modelo de fallo renal isquémico en ratas demostró que el tratamiento con Bendavia promovía la angiogénesis con una reducción de la rarefacción vascular, además presentaba propiedades antifibróticas y antiinflamatorias (descenso TGF-β y TNF-α) con mejoría de la función renal. Este mismo grupo ya había demostrado la protección de este fármaco sobre células tubulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">69</a>. Las células estromales adiposas también han resultado ser una excelente terapia en la mejora de la rarefacción vascular en modelo de fallo renal animal isquémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">70</a>. Estas células además de poseer efectos antiinflamatorios, antiapoptópicos, presentan efectos proangiogénicos. En el estudio de Collet et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">70</a> se demostró una reducción de la respuesta inflamatoria y aumento de la actividad vascular y de su densidad. También se ha empleado el uso de factores de crecimiento como VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">71</a>, de stem cells endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">72</a> o la activación de sirtuína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">22</a>.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145">-Fármacos o técnicas empleados en la enfermedad renal que podrían influir sobre el estado inflamatorio:</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150">1)Inhibidores RAAS: el uso de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas de receptores de A-II, y los inhibidores de la aldosterona presentan un efecto antiproteinúrico demostrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">73</a>. No obstante el efecto nefroprotector de los inhibidores del eje RAAS van más allá; provocan un descenso en la proliferación y fibrosis dependiente de citocinas asociadas a la activación de NF-κB y, en consecuencia, disminución de la progresión de daño renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">74</a>. Si tenemos en cuenta todos los efectos nocivos de A-II (ya expuestos anteriormente) es de prever que su inhibición es beneficiosa en la progresión del fallo renal al aminorar el evento inflamatorio y fribrótico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">31,74</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155">2)Vitamina D/análogos: tienen un papel esencial en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario. Pero los efectos pleitrópicos de vitamina D activa han abierto una estrategia terapéutica prometedora. En modelos experimentales de lesión renal vitamina D/análogos han demostrado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785">75,76</a> inhibir el gen de la renina y NF-κB; inhibir la infiltración inflamatoria y fibrótica; regresar la TEM y el acúmulo de MEC; inhibir RANTES, TNF-α, TGF-β, NF−κ≡ y otras citoquinas; incrementar el receptor para endotelina B; disminuir la proteinuria. En distintos modelos de fibrosis se ha demostrado que la expresión del receptor de vitamina D queda abolido casi por completo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">77</a> por lo que su suplementación podría implicar mejora del daño renal y de la fibrosis. Tan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">77</a>, en un modelo animal de uropatía obstructiva e in vitro en células tubulares humanas, comprobaron una reducción de los depósitos de fibronectina y colágeno e inbición de la señal TGF-β tras la adición de paricalcitol (análogo de vitamina D). No obstante muchos de estos efectos son a nivel experimetal animal o in vitro sin modelo humano comprobado.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160">3)Captores del fósforo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">66</a>: sevelámero presenta acciones de mejoría del perfil lipídico, descenso de parámetros inflamatorios, descenso de factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23) y aumento de Klotho.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165">4)Diálisis: la biocompatibilidad en diálisis ha conseguido controlar la respuesta inflamatoria en los pacientes de diálisis peritoneal y hemodiálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">78</a>. No obstante estos efectos no han sido estudiados a nivel del proceso de deterioro de la función renal, pero podría tratarse de un posible beneficio en el FRA o en mantener la función renal residual.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170">-Stem cells (SC): el riñón tiene cierta capacidad de regeneración celular. Existen SC a nivel glomerular y porción S3 del túbulo proximal con capacidad de regenerar podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">79</a>; no obstante la autorregeneración renal es baja y a veces puede ser errática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">79</a>. También SC procedentes de la médula ósea se han hallado en zonas de lesión renales y son capaces de diferenciarse en células de estirpe renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810">80</a>. Las SC que se transdiferencian son capaces de generar un microambiente apropiado con la secreción de determinadas sustancias/citocinas y factores que promueven la reparación renal aunque puedan tener también efectos deletéreos. Partiendo de esa base, el uso de SC podría resultar útil en la reparación del daño orgánico. En modelos animales de FRA el trasplante de SC mesenquimales procedentes de médula ósea injertaron con éxito en células epiteliales tubulares con mejoría de la función renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815">81</a>. La fuente externa de SC podrían ser las células embrionarias (derivadas de los blastocitos) y las SC pluripotenciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0740">66,81,82</a>; no obstante el uso de células embrionarias no diferenciadas puede provocar teratomas. Las SC pluripotenciales (provenientes de células somáticas adultas) podrían ser una alternativa válida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">82</a>.</li></ul>ConclusionesEl proceso de injuria renal es extremadamente complejo debido al proceso inflamatorio y fibrótico; no solo por la cantidad de eventos celulares y moleculares que tienen lugar sino porque el propio daño renal perpetúa esta cascada de señales proinflamatorias y fibróticas y disminuye las antagónicas de estos efectos. El conocimiento del proceso celular de daño renal debido a la inflamación y fibrosis representa una diana tanto diagnóstica como terapéutica.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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La inflamación y fibrosis son el motor de toda alteración del daño renal, independientemente de su origen. El proceso inflamatorio y fibrótico se caracteriza por infiltración de células inflamatorias, liberación de citoquinas, activación de fibroblastos, de señales químicas y vías de señalización. Este proceso conlleva la generación de células efectoras productoras de matriz extracelular o de complejos de ataque que desemboca en el daño orgánico. Ninguna terapia ha demostrado eficacia total frente al daño inflamatorio o fibrótico. Muchos fármacos, en desarrollo experimental, ejercen su inmunomodulación a través de la regulación de la actividad de muchos tipos de células inmunes y presentan un perfil antiinflamatorio y fibrótico. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TNF-α/TWEAK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Monocito, macrófagos, células T -Células mesangiales, glomerulares y tubulares renales  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Apoptosis -Proliferación celular -Respuesta inflamatoria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Apoptosis -Proliferación celular -Respuesta inflamatoria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TGF-β<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a>  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Múltiples estirpes celulares -Células glomerulares, intersticiales y tubulares renales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Señal Smad 2,3 -Apoptosis -Proliferación celular -TEM -Antiinflamatorio/profibrótico -Descenso señales antifibróticas  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Génesis MEC -Apoptosis -Proliferación celular -TEM glomerular intersticial -Fibrosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Células T helper \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Relación con enfermedades autoinmunes e inflamatorias  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Efecto inflamatorio -Producción de MEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CTGF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Fibroblastos -Epitelio glomerular y túbulo proximal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Producción citoquinas -Quimiotáctico -Proinflamatorio -Profibrótico -Estímulo NF-κB  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Proliferación celular -Generación MEC -Fibrosis -Quimiotáctico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VEGF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Múltiples estirpes celulares -Endotelio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Angiogénesis -Quimiotáctico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Quimiotáctico -Alteración permeabilidad vascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1868801.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "*" "nota" => "Ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema de las acciones de diferentes citoquinas con papel relevante en la injuria renal" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Glomérulo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Apoptosis podocitaria: -Deplección podocitaria -Adhesión penacho celular -Menor supervivencia cel. endotelial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Apoptosis cel. endotelial: -Menor supervivencia célula endotelial -Pérdida capilar glomerular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Activación cel mesangiales: -Acúmulo MEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Glomeruloesclerosis  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TGF β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Túbulo intersticio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Apoptosis cel. epitelial: -Degeneración tubular -Atrofia tubular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TEM: -Degeneración tubular -Activación fibroblastos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Activación fibroblastos: -Aumento MEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fibrosis tubulointersticial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Degeneración tubular: -Menor supervivencia cel. endotelial -Atrofia tubular -Pérdida capilar tubular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1868800.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Efectos de TGF−β sobre el riñón" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Factor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo acción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Consecuencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Pérdida funcional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Susceptibilidad fallo renal ->respuesta inflamatoria -Menor capacidad reparativa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Klotho descendido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Aumento unión NF-κB -Aumento IGF y WnT -Aumento TNF-α -Aumento TGF-β -Descenso HSP70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Menor vida media celular -Calcificación -Fibrosis -Inflamación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aumento señal WnT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Promueve genes fibrosis -Aumenta al descender Klotho \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Fibrosis -Calcificación vascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Descenso sirtuína \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Oxidación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Inflamación -Fibrosis -Apoptosis -Rarefacción vascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PPAR-γ reducido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Estrés oxidativo -Fallo endotelial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Envejecimiento renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Senescencia celular  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Arresto ciclo celular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Fibrosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Descenso pericitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Cambio a miofibroblastos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Fibrosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Telómero corto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Reparación ADN sin límite -Desprotección material genético -Respuesta celular al estrés aumentada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Senescencia celular -Apoptosis -Evento cardiovascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1868799.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mecanismo de lesión renal por riñón añoso" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:82 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Hernando L, Aljama P, Arias M, Caramelo C, Egido J, Lamas S, et al. Nefrología Clínica. 3.ªedición. Madrid: Panamericana; p. 1-21." ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0420" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New insights into epithelial-mesenchymal transition in kidney fibrosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Y. 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Estadísticas

REVISIÓN

Inflammatory and fibrotic process in kidney disease. Protagonists and therapy

Laura Salanova Villanueva

Autor para correspondencia

aelita.sv@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Begoña Santos Sánchez-Rey, Marta Sanz Sainz

Servicio de Nefrología, Hospital La Princesa, Madrid, España

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col&#225;geno&#44; proteinoglicanos&#44; glicoprote&#237;nas&#44; fluido intersticial&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#233;lulas tubulares&#58; encargadas del transporte de sustancias&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#233;lulas especializadas&#58; productoras de renina&#44; vitamina D activa&#44; eritropoyetina&#44; Klotho&#46;</p></li></ul></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante una agresi&#243;n se produce una respuesta reparadora inflamatoria que&#44; si se perpet&#250;a en el tiempo&#44; deriva en una respuesta fibr&#243;tica conllevando el da&#241;o y el fallo org&#225;nico&#46; El tejido renal sufrir&#225; una serie de eventos&#58; activaci&#243;n de c&#233;lulas residentes con capacidad de secreci&#243;n de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias&#44; aumento de la permeabilidad vascular&#44; rarefacci&#243;n vascular&#44; generaci&#243;n de MEC y el proceso de transici&#243;n epitelio mesenquimal &#40;TEM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;6</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ri&#241;&#243;n lesionado es incapaz de depurar estas sustancias proinflamatorias perpetu&#225;ndose el da&#241;o&#59; a eso hemos de a&#241;adir las comorbilidades del paciente con enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; o aguda y las de las t&#233;cnicas de sustituci&#243;n renal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; gener&#225;ndose una alteraci&#243;n estructural y funcional permanente&#46; Convendr&#237;a conocer los pasos del da&#241;o tisular para as&#237; obtener m&#233;todos diagn&#243;sticos precoces y dianas terap&#233;uticas que reviertan el proceso&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Mecanismos de lesi&#243;n en el fallo renal</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La agresi&#243;n renal&#44; independientemente de su etiolog&#237;a o que sea aguda o cr&#243;nica&#44; tienen nexos en com&#250;n derivados de su fisiopatolog&#237;a&#46; Este v&#237;nculo es el proceso inflamatorio y fibr&#243;tico&#44; ambos relacionados con la mortalidad en el fallo renal&#46; La inflamaci&#243;n es un proceso tisular constituido por fen&#243;menos moleculares&#44; celulares y vasculares con finalidad defensiva frente a agresiones&#59; conlleva la liberaci&#243;n de mediadores bioqu&#237;micos con diversas funciones y finalmente la reparaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Si esta respuesta inflamatoria se mantiene conllevar&#225; la respuesta fibr&#243;tica consistente en la formaci&#243;n excesiva de tejido conectivo como consecuencia de un proceso reparativo&#44; reactivo o inflamatorio cr&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Los hallazgos anatomopatol&#243;gicos de la fibrosis renal se caracterizan por glomeruloesclerosis&#44; fibrosis tubulointersticial&#44; infiltraci&#243;n inflamatoria&#44; y la p&#233;rdida de par&#233;nquima renal caracterizado por atrofia tubular&#44; p&#233;rdida capilar y agotamiento podocitario&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas con mayor relevancia en el proceso de fibrosis son el fibroblasto y el miofibroblasto&#46; Ambas proceden del tejido conectivo&#59; el miofibroblasto ha desarrollado algunas caracter&#237;sticas de las c&#233;lulas musculares lisas que pueden adaptar marcadores de otras c&#233;lulas mesenquimales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7</span></a>&#46; Secretan prote&#237;nas&#44; col&#225;geno&#44; procol&#225;geno&#44; tropoelastina y proteoglicanos para formar parte de la MEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y presentan receptores para estr&#243;genos&#44; esteroides&#44; hormona tiroidea&#44; vitamina D&#44; factores del crecimiento&#44; y a nivel renal&#44; podr&#237;an expresar eritropoyetina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Su origen&#44; en el proceso fibr&#243;tico&#44; es diverso y ha sido objeto de debate en la literatura cient&#237;fica&#59; as&#237; LeBleu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; en un modelo de fibrosis renal en ratones manipulados gen&#233;ticamente&#44; demostraron las diversas fuentes de los miofibroblastos&#58; el 50&#37; proven&#237;an de fibroblastos residentes&#44; un 35&#37; de c&#233;lulas madre mesenquimales pluripotenciales de la m&#233;dula &#243;sea y tan solo un 15&#37; del proceso de TEM o de la transdiferenciaci&#243;n endotelio-mesenquimal&#46; Estudios como el de Zeisberg et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> o Inoue et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> dan m&#225;s relevancia al origen del fibroblastos y miofibroblastos a la TEM&#59; este proceso consiste en que c&#233;lulas epiteliales sufren&#44; bajo circunstancias proinflamatorias&#44; una transformaci&#243;n a c&#233;lulas mesenquimales &#40;ej&#46; fibroblastos&#41; adquiriendo sus marcadores bioqu&#237;micos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a> &#40;&#945;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SMA &#91;actina del m&#250;sculo liso&#93;&#44; vimentina&#44; CD31&#44; col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#44; fibronectina&#41;&#44; sus funciones y aumentan la produccci&#243;n de MEC&#59; tambi&#233;n pierden sus marcadores epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a> &#40;E-Cadherina&#44; Zonula ocludens-1&#41;&#46; Otras posibles fuentes de miofibroblastos son los pericitos vasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> y&#44; como ya hemos mecionado&#44; la m&#233;dula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro evento destacable en el da&#241;o renal es la p&#233;rdida de microvasculatura renal y su densidad que se correlaciona con la severidad de fibrosis en los pacientes con ERC y fallo renal agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;FRA&#41;&#46; Esta alteraci&#243;n conlleva hipoxia tisular que desencadena una respuesta inflamatoria y fibr&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;17</span></a>&#46; La hipoxia estimular&#237;a la producci&#243;n de factores proangiog&#233;nicos como el factor de crecimiento endotelial vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#40;VEGF&#41;&#44; o el factor inducido por hipoxia el cual en situaciones de hipoxemia evita su prolil hidroxilaci&#243;n y promover&#237;a la angiog&#233;nesis pero tambi&#233;n es conocido que v&#237;a factor de crecimiento transformante &#946; &#40;TGF- &#946;&#41; promueve la expansi&#243;n de la MEC en el intersticio y la degeneraci&#243;n vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; Presumiblemente el da&#241;o capilar comienza con una alteraci&#243;n de la mitocondria endotelial con imposibilidad de generar ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> lo que conlleva la p&#233;rdida de uniones entre las c&#233;lulas endoteliales y finalmente su apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y necrosis&#59; tambi&#233;n la p&#233;rdida de sirtu&#237;na podr&#237;a influir al dificultarse la angiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; y de factores de supervivencia endotelial como VEGF&#46; Como consecuencia se aumenta la permeabilidad capilar y el edema intersticial&#46; Todo ello conllevar&#237;a isquemia tisular que agrava m&#225;s la degeneraci&#243;n endotelial&#44; el da&#241;o microvascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;15</span></a> y la respuesta inflamatoria y fibr&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;15&#44;17&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hemos de olvidar mencionar el proceso de apoptosis celular y su papel en el da&#241;o renal&#46; La apoptosis promueve la p&#233;rdida celular tanto en el FRA como en la ERC&#44; pero tambi&#233;n presenta un efecto beneficioso dado que evita las respuestas proliferativas celulares exacerbadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En las zonas de lesi&#243;n compiten factores de supervivencia celular &#40;factor de crecimiento hep&#225;tico&#44; ciclina&#44; nefrina&#41; con factores letales &#40;Bad&#44; Bax&#41; expresados por las propias c&#233;lulas residentes u otro tipo de c&#233;lulas que son atra&#237;das ante la lesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;23</span></a>&#46; Pero el proceso apoptoico se podr&#237;a perpetuar al promoverse las se&#241;ales proapoptoicas e inflamatorias con una exacerbaci&#243;n del da&#241;o tisular&#46; Se&#241;alar que la apoptosis puede generar necrosis si las c&#233;lulas apoptoicas no son eliminadas o bien ante la ausencia de generar energ&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo que diferencia un proceso reparativo &#171;sano&#187; y el proceso inflamatorio-fibr&#243;tico sigue estando a debate en la comunidad cient&#237;fica&#46; Una diferencia importante es la duraci&#243;n del da&#241;o&#58; una lesi&#243;n aguda provoca una reacci&#243;n inflamatoria y activaci&#243;n de fibroblastos similar a la hallada en la ERC&#46; Pero&#44; a diferencia del fallo cr&#243;nico&#44; en el fallo agudo se produce una reparaci&#243;n debida a la regeneraci&#243;n tubular y el remodelado de la matriz&#46; Si el da&#241;o se prolonga el tejido reacciona de una manera an&#243;mala con la sobreproducci&#243;n de MEC&#46; Una posible explicaci&#243;n podr&#237;a ser que en el da&#241;o cr&#243;nico la cascada de eventos mencionados se ve amplificada&#46; Las consecuencias cl&#237;nicas del proceso de inflamaci&#243;n y fibrosis son&#58; a nivel glomerular el paso de prote&#237;nas a la red tubular &#40;proteinuria&#41; generando toxicidad celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;10</span></a>&#59; a nivel tubulointersticial puede provocar alteraciones del manejo hidroelectrol&#237;tico y de determinados solutos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Factores relevantes en la inflamaci&#243;n y la fibrosis</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Distintas citoquinas&#44; factores de crecimiento&#44; y part&#237;culas con efecto inflamatorio y fibr&#243;tico se han visto implicados en el desarrollo de la enfermedad renal&#46; A continuaci&#243;n resumiremos brevemente los m&#225;s relevantes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Proteasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#58; enzimas secretadas por monocitos y macr&#243;fagos&#46; Digieren componentes de la membrana basal glomerular alterando su permeabilidad y provocando hematuria&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sistema del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#58; sistema proteico constituido por 26 elementos&#46; Su activaci&#243;n se produce por la v&#237;a alterna &#40;por lipopolisac&#225;ridos bacterianos&#41;&#44; la v&#237;a cl&#225;sica &#40;por complejos inmunes&#44; endotoxinas y ARN de algunos virus&#41; o por la v&#237;a de las lectinas&#46; Este sistema participa en la eliminaci&#243;n de complejos inmunes y modulando la respuesta humoral y celular&#46; Algunos de sus fragmentos son mediadores inflamatorios &#40;C3b y C5a&#41;&#59; a nivel renal el denominado complejo de ataque de membrana &#40;C5-C9&#41; puede producir lesi&#243;n l&#237;tica cuando la formaci&#243;n de complejos inmunes ocurre sobre la membrana celular&#59; o lesi&#243;n subl&#237;tica donde se producen trastornos en el funcionamiento normal de la c&#233;lula&#44; que incluyen s&#237;ntesis de citocinas y mediadores que la c&#233;lula normalmente no produce&#46; Tiene relevancia en la patogenia de glomerulopat&#237;a C3 o en microangiopat&#237;a tromb&#243;tica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Radicales libres de ox&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> &#40;ROS&#41;&#58; mol&#233;culas qu&#237;micamente inestables producidas en peque&#241;as cantidades por el organismo&#59; son muy reactivas produciendo oxidaci&#243;n celular&#44; alteraciones en el ADN y cambios que aceleran el envejecimiento&#46; Su producci&#243;n se debe a distintas c&#233;lulas infiltrantes&#58; polimorfonucleares y macr&#243;fagos&#46; Estimulan el NF-&#954;B &#40;nuclear factor-&#954;Beta&#41; y con ello la cascada inflamatoria con la producci&#243;n de citocinas y quimiocinas&#46; Alteran la permeabilidad y potencian la degradaci&#243;n de la membrana basal glomerular&#46; A su vez provocan alteraciones en la hemodin&#225;mica renal con reducci&#243;n del filtrado glomerular &#40;FG&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Factores de coagulaci&#243;n&#58; en determinadas entidades de da&#241;o renal &#40;microangiopat&#237;a tromb&#243;tica&#44; glomerulopat&#237;a r&#225;pidamente progresiva&#44; lupus eritematoso sist&#233;mico&#41; se ha objetivado un disbalance entre el sistema de coagulaci&#243;n y el sistema fibrinol&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#59; de hecho en biopsias renales se ha comprobado la presencia de fibrina&#46; Al haber disfunci&#243;n endotelial se activa la cascada de la coagulaci&#243;n&#58; el factor Von Willebrand favorecer&#237;a la adhesi&#243;n plaquetaria y la formaci&#243;n de co&#225;gulos&#46; Adem&#225;s diferentes estirpes celulares podr&#237;an liberar citocinas con efecto procoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Menci&#243;n especial merece el factor de crecimiento derivado de plaquetas &#40;PDGF&#41;&#59; a nivel renal participa en el reclutamiento y proliferaci&#243;n de c&#233;lulas mesenquimales y podr&#237;a tratarse de un biomarcador de determinadas patolog&#237;as renales como la nefropat&#237;a IgA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eicosanoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#58; compuestos derivados de &#225;cidos grasos que act&#250;an como mediadores locales&#46; Son sintetizados por diferentes estirpes celulares &#40;macr&#243;fagos&#44; plaquetas&#44; c&#233;lulas residentes activadas&#41;&#46; Engloban prostaglandinas&#44; leucotrienos&#44; tromboxanos y lipoxinas&#59; sus efectos incluyen&#58; proliferaci&#243;n de c&#233;lulas mesangiales y endoteliales&#44; aumento en la producci&#243;n de MEC y mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; aumento en la expresi&#243;n del complejo mayor de histocompatibilidad&#44; efecto proinflamatorio y quimiot&#225;ctico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> &#40;A-<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#41;&#58; hormona pept&#237;dica derivada del angiotensin&#243;geno perteneciente al sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;RAAS&#41;&#46; El est&#237;mulo de renina conlleva la s&#237;ntesis de A-<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> en el pulm&#243;n&#59; esta act&#250;a a trav&#233;s de 2 receptores&#58; tipo 1 &#40;efecto vasoconstrictor&#44; proinflamatorio y fibr&#243;tico&#41; y el tipo 2 con efectos antag&#243;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Sus acciones incluyen&#58; est&#237;mulo en la s&#237;ntesis de la hormona antidiur&#233;tica a nivel hipofisario&#44; de la sed&#44; del sistema nervioso simp&#225;tico y la absorci&#243;n de sodio y agua en el t&#250;bulo proximal&#59; los efectos hemodin&#225;micos de la A-<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> conllevan vasoconstricci&#243;n perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#59; este mismo efecto vasoconstrictor se produce sobre la arteriola eferente renal en un intento de mejorar el FG pero a la larga puede provocar la vasoconstricci&#243;n de la arteriola aferente con el efecto contrario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; El ri&#241;&#243;n presenta un &#171;sistema RAAS local&#187; con efectos proinflamatorios&#44; proliferativos y profibr&#243;ticos actuando sobre distintas estirpes celulares &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; As&#237;&#44; la A-<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> promueve la activaci&#243;n de ROS&#44; la migraci&#243;n celular&#44; el remodelado de la matriz y puede activar se&#241;ales intracelulares que conllevan da&#241;o tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Tambi&#233;n favorece el reclutamiento de c&#233;lulas inflamatorias al inducir producci&#243;n de quimioquinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; La mayor&#237;a de estos efectos son a trav&#233;s de su receptor tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#46; La aldosterona presenta funciones proinflamatorias similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Su papel en el desarrollo de proteinuria &#40;nociva y t&#243;xica celular&#41; ser&#237;a el siguiente&#58; en el fallo renal&#44; al disminuir el n&#250;mero de nefronas&#44; se produce hipertensi&#243;n glomerular aumentando la presi&#243;n hidrost&#225;tica mediado&#44; en parte&#44; por la A-<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#46; Este estr&#233;s mec&#225;nico incrementa los receptores tipo 1 y aumenta la producci&#243;n de A-<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> en los podocitos&#46; La p&#233;rdida del contacto directo entre los podocitos y la mayor permeabilidad a la alb&#250;mina provoca la fuga de esta a la luz tubular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; A-<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> disminuye la expresi&#243;n de nefrina o podocina glomerular perpetu&#225;ndose el paso de prote&#237;nas a la red tubular&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Citocinas y quimiocinas&#58; prote&#237;nas sintetizadas por distintas estirpes celulares&#46; Presentan efectos paracrinos&#44; yuxtacrinos y autocrinos regulando la inflamaci&#243;n y la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Pueden estimular c&#233;lulas mesangiales&#44; epiteliales y fibroblastos provocando un cambio en ellas que conlleva el ac&#250;mulo de MEC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;10</span></a>&#46; A continuaci&#243;n mencionaremos algunas de las m&#225;s relevantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></li></ul></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">NF-&#954;B</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#58;&#46; factor de transcripci&#243;n&#44; de distintas estirpes celulares&#44; compuesto por prote&#237;nas dim&#233;ricas que pertenecen a la familia Rel&#46; En reposo se encuentra unido a su fracci&#243;n ikB&#44; que al fosforilarse sufre una translocaci&#243;n al n&#250;cleo&#46; Numerosas zonas de ADN de genes inflamatorios&#44; citoquinas&#44; glucosa y virus tienen zonas de uni&#243;n con NF-&#954;B&#46; Sus genes de transcripci&#243;n tienen un papel relevante en la inflamaci&#243;n y respuesta inmune&#58; prote&#237;na atrayente de monocitos &#40;MCP-1&#41;&#44; mol&#233;cula de adhesi&#243;n celular vascular 1 &#40;VCAM-1&#41;&#44; mol&#233;cula de adhesi&#243;n intercelular 1 &#40;ICAM-1&#41;&#44; interleucina &#40;IL&#41; 8 etc&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Factor de necrosis tumoral &#945; &#40;TNF-&#945;&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#58; producido por monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas T&#44; c&#233;lulas mesangiales&#44; glomerulares y tubulares renales como respuesta a un da&#241;o celular&#46; Induce apoptosis&#44; s&#237;ntesis y secreci&#243;n de otras citoquinas&#59; es clave en la respuesta inflamatoria&#46; TWEAK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TNF like weak inducer of apoptosis&#41;</span>&#44; est&#225; encargado de la apoptosis&#44; proliferaci&#243;n y proceso inflamatorio en las c&#233;lulas tubulares renales en presencia de citoquinas proinflamatorias&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TGF-&#946;</span>&#58; la superfamilia TGF-&#946; consiste en p&#233;ptidos secretados&#44; donde las tres isoformas de TGF-&#946; &#40;TGF-&#946; 1&#44; 2&#44; y 3&#41;&#44; activinas y prote&#237;nas morfog&#233;nicas &#243;seas &#40;BMP&#41; son las m&#225;s estudiadas&#46; TGF-&#946; est&#225; expresado ampliamente a nivel celular y act&#250;a&#44; sobre todos los tipos de c&#233;lulas debido a la participaci&#243;n de una cascada de se&#241;alizaci&#243;n intracelular de prote&#237;nas de la familia Smad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; La se&#241;al de TGF-&#946; es transducida a trav&#233;s de su receptor de membrana celular tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> y tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> serina&#47;treonina quinasa&#59; esto desencadena la fosforilaci&#243;n y la activaci&#243;n de Smad-2 y Smad-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En el n&#250;cleo la se&#241;al Smad&#44; unida al receptor&#44; participa directamente en la activaci&#243;n transcripcional de los genes diana relacionados con el proceso de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; A su vez TGF-&#946; y Smad-7&#44; sin&#233;rgicamente&#44; inducen apoptosis in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Muchas de las acciones de TGF-&#946; pueden ser independientes de la se&#241;al Smad&#44; actuando a trav&#233;s de otras se&#241;ales como la prote&#237;na RhoA &#40;gen hom&#243;logo Ras&#44; familia A&#41;&#44; prote&#237;nas quinasas activadas por mit&#243;geno &#40;MAPK&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> etc&#46; TGF-&#946; se encuentra aumentado en ERC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#59; se considera un importante regulador de la proliferaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n y apoptosis celular&#44; respuesta inmune y generaci&#243;n de MEC&#59; tambi&#233;n posee acciones antiinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;34</span></a>&#46; Adem&#225;s es esencial en el proceso de TEM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;34</span></a> y en la activaci&#243;n de miofibroblastos sobre distintas estirpes celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; as&#237; como de otras v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n que perpet&#250;an el da&#241;o renal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; La expresi&#243;n de TGF-&#946; est&#225; regulada al alza por leptina&#44; distintas citoquinas&#44; IL-1 &#40;aumenta sus acciones no su expresi&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> y es inhibido por vitamina D y sus an&#225;logos&#44; celecoxib&#44; BMP-7&#44; el factor de crecimiento hep&#225;tico entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">C&#233;lulas T helper 17 &#40;CTH17&#41;&#47;IL-17 y otras IL</span>&#58; las CTH17 representan un subconjunto de c&#233;lulas que secretan IL-17 A y F&#44; IL-6 e IL-22&#59; siendo IL-17 la que presenta mayor efecto inflamatorio y promueve la s&#237;ntesis de col&#225;geno en distintos modelos de fibrosis&#44; incluido el renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Las CTH17 se han relacionado con diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Hay un equilibrio entre las c&#233;lulas CTH17 y las c&#233;lulas T reguladoras que depende del factor de transcripci&#243;n del &#225;cido retinoico relacionado al receptor &#947;t&#44; Stat 3 y 5 &#40;transducci&#243;n de se&#241;al y activador transcripci&#243;n 3 y 5&#41; y el factor de transcripci&#243;n FoxP3&#46; De esta manera se regula la respuesta inmune mediante la secreci&#243;n de citoquinas pro y antiinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Las citoquinas principales que regulan el balance de las CTH17 y c&#233;lulas T reguladoras son TGF-&#946; e IL-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Las c&#233;lulas T reguladoras&#44; descendidas en la ERC&#44; son esenciales en prevenir la acumulaci&#243;n de fibrocitos y su bloqueo podr&#237;a aumentar el ac&#250;mulo de fibrosis y el da&#241;o org&#225;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Otras IL destacables son la IL-1 e IL-8 con efecto quimiot&#225;ctico&#44; IL-6 podr&#237;a actuar como factor de crecimiento celular y proinflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Factor de crecimiento del tejido conectivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> &#40;CTGF&#41;&#58; prote&#237;na rica en ciste&#237;na aumentada en los estados profibr&#243;ticos&#46; Eleva otras citoquinas y quimioquinas&#58; MCP-1&#44; RANTES &#40;citoquina expresada y secretada por el linfocito T normal&#41;&#44; IL-6&#44; interfer&#243;n &#945;&#44; y reduce se&#241;ales antiinflamatorias como la IL-10&#46; Potencia la actividad del factor NF-&#954;B y es factor de atracci&#243;n para monocitos&#44; macr&#243;fagos y c&#233;lulas T en la zona tubulointersticial renal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">VEGF</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;42</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> regulador de la &#243;xido n&#237;trico sintetasa endotelial&#46; Se ha relacionado con las alteraciones podocitarias y endoteliales en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Los niveles de VEGF en la ERC son variables&#58; disminuidos se asocian con deficiencia de la angiog&#233;nesis y apoptosis celular y aumentados con el reclutamiento de macr&#243;fagos en ratones con d&#233;ficit de &#243;xido n&#237;trico sintetasa&#46;</p></li></ul></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Leptina&#47;adiponectina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#58; adiponectina es una prote&#237;na que aumenta la sensibilidad a la insulina y posee acciones antiinflamatorias y antiaterog&#233;nicas&#46; La leptina se considera proaterog&#233;nica y fibrog&#233;nica&#44; estimula a las c&#233;lulas endoteliales renales y produce un aumento de la producci&#243;n de TGF-&#946; y de col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&#46; Ambas aumentan en la ERC por disminuci&#243;n de su aclaramiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nanopart&#237;culas calcioproteicas&#58; su ac&#250;mulo en la ERC se debe al disbalance del metabolismo fosfoc&#225;lcico que se origina en la enfermedad &#243;seo-mineral&#46; Su internalizaci&#243;n por c&#233;lulas macr&#243;fagos-like provoca una respuesta proinflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Envejecimiento renal&#58; el ri&#241;&#243;n a&#241;oso sufre una serie de cambios estructurales que trastocan la hemodin&#225;mica&#44; el comportamiento fisiol&#243;gico renal y su respuesta frente a las agresiones&#46; Estos cambios perjudican la capacidad renal para recuperarse de una lesi&#243;n con mayor susceptibilidad al fallo renal&#44; a una mala recuperaci&#243;n y tendencia a la progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Hasta el 73&#37; de los pacientes mayores de 70 a&#241;os donantes renales presentan alg&#250;n grado de esclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Diversos mecanismos son los que hacen proclive al fallo renal al ri&#241;&#243;n a&#241;oso por m&#233;todos relacionados con la inflamaci&#243;n y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#58; descenso de Klotho&#44; aumento de la se&#241;al WnT&#44; descenso de sirtu&#237;na&#44; descenso de PPAR&#947;&#44; descenso de pericitos a favor de fibroblastos&#44; tel&#243;mero corto etc&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;47</span></a>&#58; MCP-1 &#40;recluta monocitos y macr&#243;fagos en el proceso de inflamaci&#243;n renal&#41;&#44; productos de glicaci&#243;n avanzada&#44; B-catenina &#40;inhibe nefrina provocando proteinuria masiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#41;&#44; oncostatina M&#44; ac&#250;mulo y s&#237;ntesis renal de l&#237;pidos &#40;expresi&#243;n de TGF-&#946;&#41;&#44; inhibidor de plasmin&#243;geno&#44; quininas e histaminas &#40;efectos vasomotores y de alteraci&#243;n en la permeabilidad vascular&#41;&#59; micro-ARN &#40;presentan capacidad de regular la expresi&#243;n de otros genes&#59; los hay negativos frente a la fibrosis&#41;&#59; v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Janus kinase&#47;Signaling transducers and activation of transcription</span>&#44; regula la expresi&#243;n g&#233;nica de mediadores proinflamatorios&#44; de diferenciaci&#243;n celular y activaci&#243;n TGF-&#946;&#44; producci&#243;n de col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> y fibronectina&#59; v&#237;a Snail1 &#40;promotor de TEM&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Diagn&#243;stico</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de la enfermedad renal viene determinado por una historia y anamnesis detallada&#46; Los par&#225;metros bioqu&#237;micos cl&#225;sicos renales &#40;creatinina&#44; FG&#44; proteinuria&#41; nos aportan una idea de la cuant&#237;a del da&#241;o renal as&#237; como su clasificaci&#243;n en grados&#46; Si se sospecha un mecanismo inmunol&#243;gico relacionado con enfermedades sist&#233;micas deberemos de solicitar par&#225;metros asociados como autoanticuerpos&#58; ANA&#44; anticuerpos anti-DNA&#44; ANCA&#44; inmunoglobulinas&#44; complemento etc&#46; Muchas veces es prioritario un diagn&#243;stico temprano de la disfunci&#243;n renal&#59; los marcadores cl&#225;sicos&#44; como creatinina &#40;influenciada por el estado nutricional&#44; peso&#44; sexo etc&#46;&#41;&#44; fallan en este sentido&#44; sin embargo los denominados &#171;nuevos biomarcadores&#187; &#40;NGAL&#44; KIM 1&#44; LFABP etc&#46;&#41; est&#225;n ganando cada d&#237;a m&#225;s terreno especialmente en el FRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchas de las mol&#233;culas mencionadas anteriormente servir&#237;an para aproximarnos al proceso que acontece en el ri&#241;&#243;n&#59; especialmente las relacionadas con la fibrosis&#46; La determinaci&#243;n de CTGF urinario se postula como un biomarcador que nos dar&#237;a una idea del proceso de fibrosis a nivel renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#59; otro ejemplo ser&#237;a el receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico y el propio factor &#40;EGF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Este desempe&#241;a un papel importante en la regeneraci&#243;n tubular durante el FRA con reducci&#243;n de sus niveles&#46; Por otro lado&#44; la expresi&#243;n de receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico es mayor en condiciones como nefropat&#237;a cr&#243;nica de injerto y glomerulonefritis con medias lunas&#44; lo que sugiere que ligandos distintos a EGF&#44; como CTGF&#44; pueden activar la se&#241;alizaci&#243;n por este receptor&#59; constituye por lo tanto un objetivo terap&#233;utico en los casos de ERC pero no en el FRA&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para determinar de una manera certera qu&#233; es lo que est&#225; ocurriendo a nivel celular en el da&#241;o renal tendr&#237;amos la pr&#225;ctica de la biopsia renal&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Medidas terap&#233;uticas frente a la fibrosis y progresi&#243;n de fallo renal</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un arsenal terap&#233;utico eficaz al 100&#37; en el fallo renal&#46; En este apartado queremos profundizar sobre medidas terap&#233;uticas dirigidas espec&#237;ficamente frente al evento inflamatorio y fibr&#243;tico o eventos relacionados con la progresi&#243;n de la injuria renal&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Terapia frente a la apoptosis&#58; actuar sobre la v&#237;a de las caspasas podr&#237;a ser una alternativa en la injuria renal&#46; El uso del inhibidor de las caspasas IDN-6556<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha disminuido la lisis hepatocitaria en la hepatitis C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Tambi&#233;n pifitrina&#44; inhibidor de p53 &#40;supresor tumoral&#41;&#44; protege a las c&#233;lulas del da&#241;o sobre el ADN que provocan agentes de quimio y radioterapia y es nefroprotector en modelos de isquemia-reperfusi&#243;n y cisplatino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Otras medidas&#58; uso de inhibidores de Apaf-1 &#40;factor activador de apoptosis&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Terapia frente al infiltrado celular&#58; el ac&#250;mulo celular intersticial se debe a la interacci&#243;n entre quimiocinas y receptores de membrana de los leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Una vez producida esa interacci&#243;n los leucocitos producir&#237;an gran cantidad de sustancias proinflamatorias y profibr&#243;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; El actuar sobre receptores de quimioquinas podr&#237;a evitar el reclutamiento celular&#46; El bloqueo de CCR1&#44; 2 y 5 &#40;C-C chemokine receptor type 1&#44; 2&#44; 5&#41;&#44; esenciales en la migraci&#243;n leucocitaria intersticial y la infiltraci&#243;n glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; ha tenido un impacto significativo en el ac&#250;mulo leucocitario&#44; fibrosis intersticial&#44; lesi&#243;n tubular y mejor&#237;a de la funci&#243;n renal en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han desarrollado terapias frente a quimiocinas como MCP-1&#58; emapticap pegol que lo neutraliza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Otro f&#225;rmaco que act&#250;a en decremento del ac&#250;mulo de estirpes celulares ser&#237;a micofenolato mofetilo &#40;inhibe la s&#237;ntesis de purinas al inhibir la enzima inosin monofosfato deshidrogenasa&#41; que disminuye la proliferaci&#243;n de linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Micofenolato se ha empleado con &#233;xito en nefropat&#237;a IgA&#44; membranosa&#44; l&#250;pica y en trasplante renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Terapia frente a citoquinas&#58; entre las posibles terapias cuyo target son citoquinas proinflamatorias o fibr&#243;ticas encontramos la inhibici&#243;n de PDGF con trapidil que provocar&#237;a un descenso en la proliferaci&#243;n y la acumulaci&#243;n de MEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Otra arma terap&#233;utica ser&#237;a el bloqueo de determinadas IL proinflamatorias como la IL-2 mediante el uso de anticuerpos monoclonales &#40;basiliximab&#41; especialmente indicado en trasplante renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; La inhibici&#243;n de NF-&#954;B podr&#237;a resultar interesante&#59; no obstante&#44; su inhibici&#243;n total podr&#237;a ser perjudicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; De manera parcial puede ser inhibido con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina&#44; estatinas&#44; inhibidores de la calcineurina&#44; LF15-0195<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Otro bloqueo importante ser&#237;a el de TGF-&#946; bien con anticuerpos como 1D11 o SB-505124<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> &#40;reducen los niveles de Smad 2&#44; 3&#41;&#44; Bendavia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> &#40;protector de la mitocondria tubular&#41; o con determinadas mol&#233;culas &#40;Klotho o BMP-7&#41; como veremos posteriormente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antisenescentes&#58; una de las mol&#233;culas con un futuro prometedor en evitar la progresi&#243;n de la disfunci&#243;n renal es Klotho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> &#40;s&#237;ntesis predominantemente renal&#41;&#46; Posee efectos antioxidantes&#44; antisenescentes&#44; antiinflamatorios&#44; antifibr&#243;ticos &#40;inhibe TGF-&#946;&#41; y anticalcificantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">62&#8211;64</span></a>&#46; Zhao et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> demostraron que Klotho podr&#237;a ser un modulador de la inflamaci&#243;n&#44; actuando negativamente sobre NF-&#954;B en un modelo de ratones diab&#233;ticos&#59; y Liu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> comprobaron que suprime el gen 1 de &#225;cido retinoico con lo que se disminu&#237;a la expresi&#243;n de IL-6 e IL-18 <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; En modelos experimentales de FRA&#44; se ha demostrado el descenso de Klotho y&#44; por tanto&#44; su papel como posible biomarcador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Su reposici&#243;n podr&#237;a conllevar la recuperaci&#243;n del da&#241;o renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mol&#233;culas con efecto antiinflamatorio o fibr&#243;tico&#58; el uso de IL-4&#44; IL-3&#44; IL-10 podr&#237;an mitigar los efectos inflamatorios en la patolog&#237;a renal en modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Otros como los PPAR&#947; inhiben la diferenciaci&#243;n de CTH17 y descienden la producci&#243;n de IL-17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Los inhibidores COX-2 son moduladores negativos de la cascada inflamatoria con menor respuesta fibr&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; La pentoxifilina tiene un efecto frente a CTGF&#44; MCP-1&#44; TNF-&#945; y TGF-&#946;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> Los inhibidores de mTOR &#40;de amplio uso en trasplante renal&#41; podr&#237;an tener un papel relevante como antifibr&#243;ticos&#44; habiendo demostrado un descenso de la inflamaci&#243;n y de la fibrosis en modelos experimentales de nefropat&#237;a membranosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Menci&#243;n aparte supone el efecto de BMP-7&#59; de s&#237;ntesis predominantemente renal regula negativamente el proceso fibr&#243;tico en distintos modelos de enfermedad renal&#44; hep&#225;tica o card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;68</span></a>&#46; En general se mantiene un equilibrio entre TGF-&#946; y BMP-7 en el control del proceso fibr&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#59; ambas mol&#233;culas se unen a receptores tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> serintreonina kinasa que desencadenan diferentes se&#241;ales intracelulares mediadas por las prote&#237;nas Smad&#46; La adici&#243;n de BMP-7 ex&#243;geno bloquear&#237;a la se&#241;al TGF-&#946; aminor&#225;ndose el proceso fibr&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Terapia frente a la rarefacci&#243;n vascular&#58; ya comentamos la relaci&#243;n que hay entre la p&#233;rdida de densidad capilar y el deterioro de la funci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;15&#8211;17</span></a>&#46; Diferentes estudios han investigado el uso de medidas a la hora de mitigar este evento que adem&#225;s podr&#237;an tener otros efectos beneficiosos&#46; Tal es el caso de Bendavia &#40;protector mitocondrial&#41;&#59; as&#237; Liu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> sobre un modelo de fallo renal isqu&#233;mico en ratas demostr&#243; que el tratamiento con Bendavia promov&#237;a la angiog&#233;nesis con una reducci&#243;n de la rarefacci&#243;n vascular&#44; adem&#225;s presentaba propiedades antifibr&#243;ticas y antiinflamatorias &#40;descenso TGF-&#946; y TNF-&#945;&#41; con mejor&#237;a de la funci&#243;n renal&#46; Este mismo grupo ya hab&#237;a demostrado la protecci&#243;n de este f&#225;rmaco sobre c&#233;lulas tubulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Las c&#233;lulas estromales adiposas tambi&#233;n han resultado ser una excelente terapia en la mejora de la rarefacci&#243;n vascular en modelo de fallo renal animal isqu&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Estas c&#233;lulas adem&#225;s de poseer efectos antiinflamatorios&#44; antiapopt&#243;picos&#44; presentan efectos proangiog&#233;nicos&#46; En el estudio de Collet et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> se demostr&#243; una reducci&#243;n de la respuesta inflamatoria y aumento de la actividad vascular y de su densidad&#46; Tambi&#233;n se ha empleado el uso de factores de crecimiento como VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#44; de stem cells endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> o la activaci&#243;n de sirtu&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#225;rmacos o t&#233;cnicas empleados en la enfermedad renal que podr&#237;an influir sobre el estado inflamatorio&#58;</p></li></ul></p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inhibidores RAAS&#58; el uso de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina&#44; antagonistas de receptores de A-<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#44; y los inhibidores de la aldosterona presentan un efecto antiprotein&#250;rico demostrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; No obstante el efecto nefroprotector de los inhibidores del eje RAAS van m&#225;s all&#225;&#59; provocan un descenso en la proliferaci&#243;n y fibrosis dependiente de citocinas asociadas a la activaci&#243;n de NF-&#954;B y&#44; en consecuencia&#44; disminuci&#243;n de la progresi&#243;n de da&#241;o renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Si tenemos en cuenta todos los efectos nocivos de A-<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> &#40;ya expuestos anteriormente&#41; es de prever que su inhibici&#243;n es beneficiosa en la progresi&#243;n del fallo renal al aminorar el evento inflamatorio y fribr&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;74</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vitamina D&#47;an&#225;logos&#58; tienen un papel esencial en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario&#46; Pero los efectos pleitr&#243;picos de vitamina D activa han abierto una estrategia terap&#233;utica prometedora&#46; En modelos experimentales de lesi&#243;n renal vitamina D&#47;an&#225;logos han demostrado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a> inhibir el gen de la renina y NF-&#954;B&#59; inhibir la infiltraci&#243;n inflamatoria y fibr&#243;tica&#59; regresar la TEM y el ac&#250;mulo de MEC&#59; inhibir RANTES&#44; TNF-&#945;&#44; TGF-&#946;&#44; NF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#954;&#8801; y otras citoquinas&#59; incrementar el receptor para endotelina B&#59; disminuir la proteinuria&#46; En distintos modelos de fibrosis se ha demostrado que la expresi&#243;n del receptor de vitamina D queda abolido casi por completo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> por lo que su suplementaci&#243;n podr&#237;a implicar mejora del da&#241;o renal y de la fibrosis&#46; Tan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#44; en un modelo animal de uropat&#237;a obstructiva e in vitro en c&#233;lulas tubulares humanas&#44; comprobaron una reducci&#243;n de los dep&#243;sitos de fibronectina y col&#225;geno e inbici&#243;n de la se&#241;al TGF-&#946; tras la adici&#243;n de paricalcitol &#40;an&#225;logo de vitamina D&#41;&#46; No obstante muchos de estos efectos son a nivel experimetal animal o in vitro sin modelo humano comprobado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Captores del f&#243;sforo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#58; sevel&#225;mero presenta acciones de mejor&#237;a del perfil lip&#237;dico&#44; descenso de par&#225;metros inflamatorios&#44; descenso de factor de crecimiento fibrobl&#225;stico 23 &#40;FGF-23&#41; y aumento de Klotho&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165"><span class="elsevierStyleLabel">4&#41;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Di&#225;lisis&#58; la biocompatibilidad en di&#225;lisis ha conseguido controlar la respuesta inflamatoria en los pacientes de di&#225;lisis peritoneal y hemodi&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; No obstante estos efectos no han sido estudiados a nivel del proceso de deterioro de la funci&#243;n renal&#44; pero podr&#237;a tratarse de un posible beneficio en el FRA o en mantener la funci&#243;n renal residual&#46;</p></li></ul></p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Stem cells &#40;SC&#41;&#58; el ri&#241;&#243;n tiene cierta capacidad de regeneraci&#243;n celular&#46; Existen SC a nivel glomerular y porci&#243;n S3 del t&#250;bulo proximal con capacidad de regenerar podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#59; no obstante la autorregeneraci&#243;n renal es baja y a veces puede ser err&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Tambi&#233;n SC procedentes de la m&#233;dula &#243;sea se han hallado en zonas de lesi&#243;n renales y son capaces de diferenciarse en c&#233;lulas de estirpe renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Las SC que se transdiferencian son capaces de generar un microambiente apropiado con la secreci&#243;n de determinadas sustancias&#47;citocinas y factores que promueven la reparaci&#243;n renal aunque puedan tener tambi&#233;n efectos delet&#233;reos&#46; Partiendo de esa base&#44; el uso de SC podr&#237;a resultar &#250;til en la reparaci&#243;n del da&#241;o org&#225;nico&#46; En modelos animales de FRA el trasplante de SC mesenquimales procedentes de m&#233;dula &#243;sea injertaron con &#233;xito en c&#233;lulas epiteliales tubulares con mejor&#237;a de la funci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; La fuente externa de SC podr&#237;an ser las c&#233;lulas embrionarias &#40;derivadas de los blastocitos&#41; y las SC pluripotenciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;81&#44;82</span></a>&#59; no obstante el uso de c&#233;lulas embrionarias no diferenciadas puede provocar teratomas&#46; Las SC pluripotenciales &#40;provenientes de c&#233;lulas som&#225;ticas adultas&#41; podr&#237;an ser una alternativa v&#225;lida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusiones</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso de injuria renal es extremadamente complejo debido al proceso inflamatorio y fibr&#243;tico&#59; no solo por la cantidad de eventos celulares y moleculares que tienen lugar sino porque el propio da&#241;o renal perpet&#250;a esta cascada de se&#241;ales proinflamatorias y fibr&#243;ticas y disminuye las antag&#243;nicas de estos efectos&#46; El conocimiento del proceso celular de da&#241;o renal debido a la inflamaci&#243;n y fibrosis representa una diana tanto diagn&#243;stica como terap&#233;utica&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conflicto de intereses</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hemodi&#225;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Di&#225;lisis peritoneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n del aclaramiento de citoquinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Infecci&#243;n del acceso vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Peritonitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Acumulaci&#243;n de PGA&#44; citoquinas etc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bioincompatibilidad di&#225;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bioincompatibilidad di&#225;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Comorbilidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n a endotoxinas del dializado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n a endotoxinas del dializado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Comorbilidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Comorbilidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mol&#233;cula&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Expresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Acciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NF-&#954;B<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-M&#250;ltiples estirpes celulares<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Respuesta inmune<br>-Respuesta inflamatoria<br>-Regulaci&#243;n citoquinas<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Transcripci&#243;n genes inflamatorios por distintas c&#233;lulas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TNF-&#945;&#47;TWEAK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Monocito&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas T<br>-C&#233;lulas mesangiales&#44; glomerulares y tubulares renales<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Apoptosis<br>-Proliferaci&#243;n celular<br>-Respuesta inflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Apoptosis<br>-Proliferaci&#243;n celular<br>-Respuesta inflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TGF-&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-M&#250;ltiples estirpes celulares<br>-C&#233;lulas glomerulares&#44; intersticiales y tubulares renales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se&#241;al Smad 2&#44;3<br>-Apoptosis<br>-Proliferaci&#243;n celular<br>-TEM<br>-Antiinflamatorio&#47;profibr&#243;tico<br>-Descenso se&#241;ales antifibr&#243;ticas<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-G&#233;nesis MEC<br>-Apoptosis<br>-Proliferaci&#243;n celular<br>-TEM glomerular intersticial<br>-Fibrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-C&#233;lulas T helper&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Relaci&#243;n con enfermedades autoinmunes e inflamatorias<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Efecto inflamatorio<br>-Producci&#243;n de MEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CTGF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Fibroblastos<br>-Epitelio glomerular y t&#250;bulo proximal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Producci&#243;n citoquinas<br>-Quimiot&#225;ctico<br>-Proinflamatorio<br>-Profibr&#243;tico<br>-Est&#237;mulo NF-&#954;B<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Proliferaci&#243;n celular<br>-Generaci&#243;n MEC<br>-Fibrosis<br>-Quimiot&#225;ctico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VEGF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-M&#250;ltiples estirpes celulares<br>-Endotelio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Angiog&#233;nesis<br>-Quimiot&#225;ctico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Quimiot&#225;ctico<br>-Alteraci&#243;n permeabilidad vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Glom&#233;rulo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Apoptosis podocitaria</span>&#58;<br>-Deplecci&#243;n podocitaria<br>-Adhesi&#243;n penacho celular<br>-Menor supervivencia cel&#46; endotelial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Apoptosis cel&#46; endotelial</span>&#58;<br>-Menor supervivencia c&#233;lula endotelial<br>-P&#233;rdida capilar glomerular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Activaci&#243;n cel mesangiales</span>&#58;<br>-Ac&#250;mulo MEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Glomeruloesclerosis</span><br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">TGF</span> &#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">T&#250;bulo</span><br><span class="elsevierStyleBold">intersticio</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Apoptosis cel&#46; epitelial&#58;</span><br>-Degeneraci&#243;n tubular<br>-Atrofia tubular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">TEM</span>&#58;<br>-Degeneraci&#243;n tubular<br>-Activaci&#243;n fibroblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Activaci&#243;n fibroblastos</span>&#58;<br>-Aumento MEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Fibrosis tubulointersticial</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Degeneraci&#243;n tubular&#58;</span><br>-Menor supervivencia cel&#46; endotelial<br>-Atrofia tubular<br>-P&#233;rdida capilar tubular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Consecuencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-P&#233;rdida funcional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Susceptibilidad fallo renal<br>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;respuesta inflamatoria<br>-Menor capacidad reparativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Klotho descendido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Aumento uni&#243;n NF-&#954;B<br>-Aumento IGF y WnT<br>-Aumento TNF-&#945;<br>-Aumento TGF-&#946;<br>-Descenso HSP70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Menor vida media celular<br>-Calcificaci&#243;n<br>-Fibrosis<br>-Inflamaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aumento se&#241;al WnT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Promueve genes fibrosis<br>-Aumenta al descender Klotho&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Fibrosis<br>-Calcificaci&#243;n vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Descenso sirtu&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Oxidaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Inflamaci&#243;n<br>-Fibrosis<br>-Apoptosis<br>-Rarefacci&#243;n vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PPAR-&#947; reducido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Estr&#233;s oxidativo<br>-Fallo endotelial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Envejecimiento renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Senescencia celular<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Arresto ciclo celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Fibrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Descenso pericitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Cambio a miofibroblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Fibrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tel&#243;mero corto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-Reparaci&#243;n ADN sin l&#237;mite<br>-Desprotecci&#243;n material gen&#233;tico<br>-Respuesta celular al estr&#233;s aumentada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 18884008
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.labcli.2017.11.004

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	74	4	78
2024 Octubre	585	35	620
2024 Septiembre	481	21	502
2024 Agosto	399	17	416
2024 Julio	282	15	297
2023 Septiembre	1	0	1
2023 Marzo	15	1	16
2022 Noviembre	1	2	3
2022 Junio	239	41	280
2022 Mayo	561	73	634
2022 Abril	394	73	467
2022 Marzo	439	62	501
2022 Febrero	341	47	388
2022 Enero	290	49	339
2021 Diciembre	314	53	367
2021 Noviembre	480	75	555
2021 Octubre	447	79	526
2021 Septiembre	430	78	508
2021 Agosto	274	31	305
2021 Julio	231	42	273
2021 Junio	283	62	345
2021 Mayo	278	65	343
2021 Abril	573	53	626
2021 Marzo	335	26	361
2021 Febrero	159	19	178
2021 Enero	135	20	155
2020 Diciembre	121	23	144
2020 Noviembre	152	30	182
2020 Octubre	126	19	145
2020 Septiembre	112	27	139
2020 Agosto	56	22	78
2020 Julio	43	18	61
2020 Junio	42	8	50
2020 Mayo	60	7	67
2020 Abril	43	30	73
2020 Marzo	8	1	9
2020 Febrero	8	0	8
2020 Enero	1	2	3
2019 Diciembre	3	4	7
2019 Agosto	8	4	12
2019 Julio	1	2	3
2019 Junio	1	2	3
2019 Mayo	1	2	3
2019 Abril	1	2	3
2019 Marzo	3	4	7
2019 Febrero	1	0	1
2019 Enero	11	8	19
2018 Diciembre	8	14	22
2018 Noviembre	17	18	35
2018 Octubre	15	12	27
2018 Abril	0	1	1
2018 Febrero	0	1	1
2017 Diciembre	0	1	1

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