Farmacogenómica: la medicina personalizada | Revista del Laboratorio Clínico

array:23 ["pii" => "S1888400818300576" "issn" => "18884008" "doi" => "10.1016/j.labcli.2018.07.004" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-07-01" "aid" => "383" "copyright" => "AEBM, AEFA y SEQC" "copyrightAnyo" => "2018" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Laboratorio Clinico. 2019;12:147-54" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 169 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 71 "PDF" => 98 ] ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S1888400819300467" "issn" => "18884008" "doi" => "10.1016/j.labcli.2019.02.004" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-07-01" "aid" => "412" "copyright" => "AEBM-ML, AEFA y SEQC-ML" "documento" => "simple-article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "crp" "cita" => "Laboratorio Clinico. 2019;12:155-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 286 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 161 "PDF" => 125 ] ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Technical note" "titulo" => "About the correct definition of acanthocytes for their use as markers of glomerular haematuria" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "155" "paginaFinal" => "157" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Sobre la correcta definición de los acantocitos para su uso como marcadores de hematuria glomerular" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figure 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1048 "Ancho" => 1405 "Tamanyo" => 145601 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "Different types of urinary erythrocytes with protrusions. 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Los microorganismos S. marcescens, H. pylori y P. aeruginosa, por acción de las proteasas serralisina, HtrA y LepA, respectivamente, han mostrado la capacidad de activar al receptor PAR2, y con ello inducir la producción de citocinas inflamatorias y quimiotácticas como son la IL-6 y la IL-8. En el caso S. marcescens y P. aeruginosa se sabe que tales eventos tras la activación del receptor PAR2 involucran la activación del factor de transcripción NF-κB, y que en el caso de P. aeruginosa este efecto puede ser dependiente también de la activación de PAR1 y PAR4. Así mismo, en P. aeruginosa la proteasa de serina elastasa es reconocida por «desarmar» al receptor PAR2, realizando un corte proteolítico río abajo de su sitio de activación impidiendo la activación de este." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Gerardo García-González, Gloria María González, José P. 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La medicina moderna empuja a la implementación clínica del «fármaco correcto, la dosis correcta y el momento adecuado», aunque para ello hay áreas que aún necesitan ser desarrolladas y validadas con suficiente evidencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">1,2</a>. Este nuevo enfoque, fundamentado en las características del paciente de forma individual, tiene en cuenta la gran variabilidad existente entre los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">3</a>. La forma en la que responden los pacientes a la farmacoterapia es muy diferente y ningún medicamento es eficaz al 100% en todos los pacientes. Esto se debe, fundamentalmente, a factores genéticos, epigenéticos y ambientales, que afectan a las proteínas que metabolizan o trasportan los fármacos, sus receptores o ambos, influyendo tanto en su eficacia como en su seguridad. Además, la contribución de cada factor varía para cada fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">4-6</a>. Se ha observado que el tratamiento con warfarina está influido por factores genéticos (CYP2C9, VKORC1) y no genéticos (sexo, edad, tabaquismo, peso corporal e interacciones medicamentosas), los cuales pueden aumentar la estimación preventiva de la dosis de warfarina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">7,8</a>. La farmacogenómica (PGx) es la fuerza impulsora de este nuevo enfoque terapéutico, cuyo objetivo principal es el estudio de la base genética de la respuesta a fármacos para mejorar los resultados clínicos de la farmacoterapia con el desarrollo de nuevos tratamientos basados en cada individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">9</a>.Desde 1959, cuando Vogel publicó el primer estudio sobre PGx<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">10</a>, se ha producido un progresivo aumento de investigaciones dirigidas a identificar variantes génicas o productos génicos que pueden modificar la magnitud del efecto farmacológico y los efectos secundarios e interacciones fármaco-fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">10-12</a>. Sin embargo, su implementación en la práctica clínica está ralentizada debido a múltiples barreras, entre las que destacan la falta de laboratorios coste-efectivos, de estándares de calidad, de directrices, garantías legales y éticas y, quizás la más importante, la carencia de profesionales de la salud capacitados para interpretar los resultados de las pruebas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">6</a>. Hasta la fecha, la información sobre medicina basada en PGx se ha publicado por separado y no se ha realizado un resumen o una comparación detallada de las barreras de la implementación de PGx y sus soluciones. Aunque los datos disponibles están fragmentados, se busca revisar y resumir de manera exhaustiva el estado actual de la implementación clínica de PGx e identificar esas posibles limitaciones y soluciones para la aplicación exitosa de PGx en la clínica del futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">9</a>. Para ello, un requisito clave es la creación de equipos multidisciplinares que incluyan profesionales de farmacia, genética, biología molecular, bioinformática, clínicos y expertos en aspectos legales, éticos y sociales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">13</a>. De este modo, el uso de la PGx podría disminuir el coste general de la atención médica debido a la reducción de las reacciones adversas a los medicamentos, el número de ensayos fallidos, el tiempo necesario para obtener la aprobación del fármaco, la duración del tratamiento, la cantidad de medicamentos tomados y los efectos de la enfermedad en el cuerpo. Además, el desarrollo de un modelo de implementación clínica exitoso para PGx podría acelerar globalmente los sectores farmacéutico y sanitario al facilitar el desarrollo de fármacos, su seguridad y su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">9,14</a>.Genes implicados en el metabolismo de fármacosEntender la constitución genética de un individuo puede ser la clave para recetar el mejor tratamiento farmacológico disponible desde el principio, evitando utilizar el método tradicional de ensayo y error. Para estudiar los genes que participan en la respuesta y la dosis de medicamentos se requiere el análisis de moléculas denominadas biomarcadores, que pueden estar implicados en los procesos farmacocinéticos o farmacodinámicos. Estos biomarcadores se basan en la presencia de variaciones en la secuencia de ADN, siendo los polimorfismos (single nucleotide polymorphism [SNP]) los estudiados con más frecuencia en PGx<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">15</a>. Estas variantes genéticas dan lugar a variantes moleculares de las enzimas metabolizadoras, receptores o proteínas de transporte de fármacos y, por tanto, pueden alterar la eficacia y/o seguridad de los mismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">16</a>.Las reacciones de biotransformación de fármacos se dividen en 2 fases y son realizadas por enzimas de naturaleza muy diferente. Dentro de la fase i destacan los citocromos P450 (CYP450), responsables de la descomposición de más de 30 clases de medicamentos diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">17</a>. Inicialmente, los genes de la superfamilia P450 se nombraban de acuerdo con la función de la isoenzima que codificaban. A finales de la década de los 80 se estableció un sistema de nomenclatura en la que dichos genes se subdividen y clasifican sobre la base de la identidad de aminoácidos, los criterios filogenéticos y la organización genética. El símbolo de raíz CYP es seguido por un número arábigo que designa la familia de enzimas (generalmente grupos de proteínas con más del 40% de identidad de secuencia de aminoácidos, de los cuales hay más de 200), una letra para la subfamilia (identidad superior al 55%) y un número para el gen, que denota la enzima individual; por ejemplo, CYP2E1 es llamado así porque pertenece a la familia 2, subfamilia E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">18</a>. Para cada alelo se designa como *1 y las variantes alélicas se numeran de forma secuencial según se han ido identificando (*2, *3, etc.). Dichas variantes son las que causan variación entre individuos en la respuesta farmacológica o la susceptibilidad a la acción de tóxicos. Las variaciones genéticas que presentan estas enzimas pueden generar importantes modificaciones en la actividad enzimática final, afectando a los niveles séricos de fármacos. Así, surge una clasificación de la respuesta en metabolización lenta, intermedia, eficiente y rápida/ultrarrápida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">6</a>. En la actualidad, existen paneles a disposición de los pacientes que ofrecen pruebas para determinar el tipo de metabolización frente a ciertos medicamentos. Los identificados como metabolizadores lentos pueden experimentar efectos adversos o sufrir sobredosificación con una dosis normal, mientras que la metabolización ultrarrápida da lugar a menores niveles plasmáticos del fármaco con una menor repuesta terapéutica. Esta información es valiosa para elegir los medicamentos en el tratamiento de afecciones muy graves, desde trastornos de sangrado (warfarina) hasta cáncer de mama (tamoxifeno)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">17</a>.En el grupo de las enzimas de la fase ii se encuentran las glutatión S-transferasas (GST), N-acetiltrasnferasas, UDP-glucuroniltransferasas (UGT o UDPGT), sulfotransferasas y metiltransferasas como tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) y catecol-O-metiltransferasas (COMT), entre otras. Todas presentan variantes alélicas que se asocian a efectos adversos a fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">6</a>.La variabilidad en la respuesta del fármaco también se puede explicar por la variabilidad genética en las dianas del fármaco. Ciertos polimorfismos se han asociado con genes que codifican receptores, lo que da como resultado una alteración en la función, la afinidad de unión al sustrato, la expresión o la regulación de dichos receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">19</a>. Su expresión aumentada en tejidos donde no se desea el efecto farmacológico puede provocar reacciones adversas. Por el contrario, la disminución de su expresión puede conllevar una falta de respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">16,20</a>.En los procesos de absorción y distribución de los fármacos, sus trasportadores tienen un papel muy importante, destacando los trasportadores ATP-binding-cassette (ABC), que son los encargados del tráfico de compuestos entre el interior y el exterior celular. El más investigado es la glucoproteína-P, codificada por el gen ABCB1 o MDR1. Es importante en la excreción de metabolitos a la orina, bilis y luz intestinal, mientras que en la barrera hemato-encefálica limita la acumulación de varios fármacos al cerebro. Los polimorfismos genéticos en este gen provocan modificaciones en la concentración de los fármacos causando desde falta de acción terapéutica hasta ciertos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">6</a>.Aplicación clínica de la farmacogenómicaPara la aplicación clínica de la PGx existen actualmente 2 enfoques metodológicos diferentes: el análisis de genes candidatos y los estudios de asociación genómica (Genome Wide Association Studies [GWAS]).Los estudios de genes candidatos, que llevan aplicándose durante más tiempo, se centran en unos pocos genes implicados en el metabolismo de fármacos, transporte o rutas diana. Estos análisis son relativamente baratos, más sencillos de interpretar y permiten validar la relación entre genotipo y fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">15</a>. Así, este enfoque identifica la variabilidad en la respuesta del fármaco entre los individuos, confirma que la variación no es consecuencia secundaria de la alteración de otros parámetros del paciente (p. ej., volumen de distribución alterado), y luego busca polimorfismos en los genes que codifican proteínas implicadas en la disposición de ese determinado fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">21</a>. Una vez que se encuentra un polimorfismo, es necesario determinar su utilidad mediante el estudio de las frecuencias génicas estratificadas por población. Si se determina que la frecuencia del alelo particular es sustancial, se intenta determinar su validez clínica, es decir, la capacidad del genotipo para predecir un fenotipo particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">22</a>. Por lo tanto, el alelo en cuestión podría considerarse clínicamente significativo si la frecuencia se considera significativa (el polimorfismo puede detectarse con una sensibilidad y especificidad adecuadas) y predecir de manera fiable la respuesta (eficacia o toxicidad). El estudio farmacogenómico ideal sería el que analizase polimorfismos con repercusión funcional comprobada del gen candidato. Sin embargo, no siempre se dispone de la información completa que permita definir los polimorfismos funcionales candidatos, ni de este tipo de información para todos los polimorfismos genéticos conocidos de cierto gen candidato. Como solución a la falta de esta información, existen herramientas bioinformáticas que pueden proporcionar una estimación aproximada del efecto funcional putativo. Otra alternativa sería buscar polimorfismos funcionales putativos mediante la investigación de SNP localizados en las regiones de los genes candidatos muy conservadas en otras especies<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">23</a>. La estrategia de resecuenciación de genes candidatos ha aportado resultados satisfactorios en la identificación de nuevos polimorfismos genéticos con repercusión funcional directamente relacionados con variables de evaluación fenotípica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">24</a>. De este modo, se podrían realizar pruebas genéticas específicas antes de iniciar el uso del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">16</a>.Los GWAS consideran todos los genes y secuencias no codificantes del genoma humano, asumiendo que todo el material genético tiene la misma probabilidad de afectar a la respuesta a fármacos. Con la disponibilidad de la información genética humana y el descenso de los costes de secuenciación, los GWAS son cada vez más frecuentes, aunque su utilidad a gran escala está limitada por la dificultad de interpretación de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">15</a>. Este enfoque, por tanto, realiza un estudio de asociación de todo el genoma en el que se compara el perfil genómico completo de 2 grupos de pacientes clasificados según unos criterios fenotípicos determinados a priori: casos (los que reciben el fármaco) y controles (los que reciben placebo). Se genotipifican ambos grupos y se comparan las frecuencias alélicas y/o genotípicas entre ambos. Los polimorfismos que resulten más o menos frecuentes en los casos respecto a los controles se definen como asociados al fenotipo investigado (a la variable de evaluación fenotípica) y, consecuentemente, como polimorfismos candidatos. Posteriormente, el/los posible gen(es) candidato(s) puede ser estudiado en una población confirmatoria de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">16,25,26</a>. La información genética adquirida puede usarse de manera preventiva, con identificación del genoma utilizando polimorfismos conocidos y disponibles en el momento de la prescripción y de acompañamiento como apoyo en las decisiones clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">21</a>. Estos estudios de asociación con cobertura genómica completa han proporcionado formidables resultados en enfermedades oftalmológicas, oncológicas, endocrinológicas, neurológicas, cardiovasculares e infecciosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">24</a>.Ambos enfoques, teóricamente, podrían dar como resultado mejores resultados para el paciente minimizando el uso ineficaz y potencialmente dañino del ensayo y error en la dosificación. De este modo, se podrían evitar niveles séricos de fármaco sub o supraterapéuticos y disminuir el tiempo hasta alcanzar niveles terapéuticos de fármacos en pacientes con una reserva fisiológica disminuida. Una mayor eficiencia en la utilización de medicamentos puede proporcionar mejores resultados y menores costes asociados a sus efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">16</a>.La secuenciación completa del genoma (whole genome sequencing [WSG]), aunque hoy en día presenta la desventaja de ser económicamente muy costosa, probablemente será la técnica gold standard, ya que permite analizar todas las variantes contenidas en un genoma. Actualmente, los métodos de elección utilizados en los laboratorios clínicos de PGx son la secuenciación completa del exoma (whole exome sequencing [WES]) y los paneles específicos.El diseño de paneles incluye genes específicos y requiere su selección a priori. Cuando se consideran los paneles de toxicidad, se incluyen los genes que codifican las proteínas implicadas en la farmacocinética. Para paneles de eficacia, también se incluyen genes que codifican proteínas implicadas en los mecanismos de acción de fármacos (farmacodinámica). Un panel ideal debe estar orientado a cubrir los marcadores farmacocinéticos y farmacodinámicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">13</a>. Para incluir los genes en un panel de secuenciación, sus variantes genéticas deben estar asociadas a la respuesta de fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">27</a> y la información relativa a los estudios funcionales debe estar disponible. Es necesario que las variantes se identifiquen en un porcentaje apropiado de la población y que tenga utilidad para los fármacos más frecuentemente recetados. Para ello existen una serie de guías de práctica clínica que proporcionan información útil y sistemática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">13,28,29</a>.Limitaciones para la implementación de la farmacogenómica en la práctica clínicaSon numerosos los estudios e investigaciones que evidencian la incorporación de datos farmacogenómicos en el control y seguimiento del paciente, pero hay una serie de barreras que limitan su implementación en la práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">30</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Desde importantes desafíos relacionados con la falta de laboratorios clínicos donde realizar estas pruebas de forma rápida y coste-efectiva, la necesidad de identificación de nuevos biomarcadores de toxicidad de medicamentos y su respuesta, hasta una serie de limitaciones técnicas importantes. Por otro lado, se ha de tener en cuenta las variaciones biológicas, así como factores no genéticos que pueden influir en el ajuste de la dosis siendo el mejor enfoque la inclusión de algoritmos que engloben también factores no genéticos. La falta de directrices, garantías legales y éticas es otro problema que sería necesario abordar antes de su aplicación en la práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">6,31</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Aunque el desarrollo de nuevas metodologías puede acelerar la aplicación de MP, hay que tener en cuenta que, a día de hoy, la descripción de los estándares de calidad, esenciales para evitar errores en la interpretación de los datos de secuenciación está aún, poco definida. La acreditación de la metodología en diferentes laboratorios de todo el mundo, así como la disponibilidad de información genética adecuada y validada puede ser una importante contribución para alcanzar dichos estándares.Por otro lado, a pesar de que las nuevas tecnologías avanzan vertiginosamente y permiten identificar moléculas clínicamente relevantes, la prueba gold standard todavía no se ha establecido. Los estudios farmacogenómicos conllevan mucho tiempo, lo que contribuye a un importante retraso en su aplicación clínica. Muchos análisis farmacogenómicos se realizan después de la prescripción farmacológica, lo que permite analizar la ausencia de respuesta o la aparición de eventos adversos, pero no prevenirlos, por lo que se requieren tecnologías que proporcionen resultados con mayor rapidez para facilitar la traducción clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">13</a>.Otro desafío importante es la dificultad de integrar la gran cantidad de datos genómicos dentro de un sistema de decisión clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">32</a>. Existen diferentes enfoques para diseñar modelos de PGx que faciliten esta integración. Entre ellos destacamos un nuevo modelo farmacogenético en 5 pasos (PM5S) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) basado en el análisis teórico de la prescripción de fármacos, interacciones farmacológicas y vías de metabolización, genotipificación y aplicación individual con reevaluación final de los resultados. La fase inicial comienza después de la consulta clínica y consiste en un registro detallado de la información clínica, epidemiológica y terapéutica. La segunda fase es el análisis teórico de la interacción del fármaco y las vías metabólicas. Una tercera etapa se centra en el genotipificado utilizando tecnologías de alto rendimiento, tras una cuidadosa selección de las variantes genómicas potencialmente implicadas. La cuarta fase consiste en un análisis integrador de toda la información para adoptar la pauta terapéutica. Finalmente, se realiza una reevaluación de la respuesta clínica según los ajustes terapéuticos. El modelo ha sido eficaz en polifarmacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">33</a> y ha permitido establecer la población en riesgo en el tratamiento psiquiátrico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">34,35</a>. Por otra parte, ha posibilitado la identificación de nuevas variantes genéticas implicadas en el metabolismo de fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">36-38</a>, entre las que se incluyen el CYP450 humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">39</a>,con reseñables ventajas económicas corroboradas por diferentes estudios económicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">13,40-42</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Sin embargo, quizás el mayor obstáculo se encuentre en la carencia de profesionales de la salud capacitados para interpretar los resultados de las pruebas y la farmacología asociada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">6</a>. La escasa experiencia clínica en la aplicación de la PGx está parcialmente relacionada con la brecha académica existente entre el prototipo clásico del tratamiento clínico enfocado en la enfermedad y el nuevo paradigma dirigido hacia la medicina personalizada. Para superar esta limitación no solo se requiere un esfuerzo académico y formativo importante, sino también proporcionar a los profesionales de la salud herramientas intuitivas que les permitan la aplicación de PGx a los pacientes como las guías específicas de práctica clínica. El principal impedimento para la elaboración de estas guías es la falta de evidencia clínica suficiente de muchas de las pruebas farmacogenéticas disponibles. Para ello, la Base de Conocimiento de PGx (Phamacogenomics Knowlegde Base [PharmGKB])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">43,44</a> y la Red de Investigación Farmacogenómica (PGRN)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">45</a> se unieron para fundar el Consorcio para la Implementación de la Farmacogénetica en la Clínica (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium [CPIC]). Su prioridad es facilitar guías de asociación gen-fármaco revisadas, actualizadas y basadas en evidencias de acceso libre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">15,25</a>.Aunque hasta hoy no se ha impulsado en España una estrategia trasversal de MP y PGx, son múltiples las estrategias e iniciativas que desarrollan diferentes aspectos sobre su implantación a nivel estatal y autonómico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Con el objetivo de superar las limitaciones existentes en estas estrategias, muchas de ellas descritas anteriormente, se ha llevado a cabo la elaboración de una propuesta de Recomendaciones para la implantación de futuras estrategias e iniciativas de PGx y PM en España (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), basadas en el análisis de iniciativas de éxito desarrolladas en distintos países (Estados Unidos, Reino Unido, Francia, Alemania, Finlandia y Estonia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">46</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>ConclusiónLa meta más anhelada de la PGx es la implantación en la práctica clínica de la MP a través de la definición de un tratamiento farmacológico individualizado en función del perfil genético de cada paciente. Sin embargo, el conocimiento incompleto de las vías celulares, y de la localización y las dependencias temporales en las redes de interacción génica, limita la comprensión de los efectos terapéuticos, los efectos adversos y la interacción de los fármacos. En consecuencia, es necesario descifrar las vías más relevantes de moléculas biológicas que interactúan entre sí implicadas en la respuesta de fármacos. Se requieren algoritmos que incluyen los genes diana y los genes asociados con el efecto terapéutico, así como factores no genéticos. Los avances tecnológicos progresan vertiginosamente, pero la prueba gold standard todavía no se ha instaurado. Para ello, se deben abordar aspectos importantes, como la generación, el procesamiento, la integración, la interpretación y el almacenamiento de datos a bajo coste, pero con alta eficiencia. Estos aspectos deben conducir a la elaboración de guías específicas de práctica clínica revisadas, actualizas y basadas en evidencias para favorecer la interpretación de los resultados y así, un ajuste adecuado del tratamiento. Por lo que la integración de la PGx en la práctica clínica de la MP requiere de equipos multidisciplinarios que incluyen profesionales de distintos ámbitos. De este modo, junto con las mejoras tecnológicas, que van potencialmente en aumento, se persigue resolver las principales barreras relacionadas con aspectos de calidad, validación clínica, coste o educación. Así, en un futuro casi inmediato, se podrá instaurar la PGx como análisis de rutina proporcionando a cada paciente una MP más segura con un uso más racional de medicamentos y reduciendo sus efectos adversos.Conflicto de interesesNo existe conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1213537" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1129210" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1213536" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1129209" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Genes implicados en el metabolismo de fármacos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Aplicación clínica de la farmacogenómica" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Limitaciones para la implementación de la farmacogenómica en la práctica clínica" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conclusión" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack414826" "titulo" => "Agradecimientos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-04-09" "fechaAceptado" => "2018-07-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1129210" "palabras" => array:5 [ 0 => "Farmacogenómica" 1 => "Medicina personalizada" 2 => "Perfil genético" 3 => "Polimorfismos genéticos" 4 => "Eficacia farmacológica" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1129209" "palabras" => array:5 [ 0 => "Pharmacogenomics" 1 => "Personalized medicine" 2 => "Genetic profile" 3 => "Genetic polymorphisms" 4 => "Pharmacological efficacy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "El principal objetivo de la farmacogenómica (PGx) es definir un tratamiento farmacológico individualizado basado en el perfil genético de cada paciente, convirtiendo el paradigma clásico de tratamiento clínico centrado en la enfermedad en un nuevo enfoque, la medicina personalizada. Los polimorfismos genéticos pueden modificar la expresión y la función de las enzimas y las proteínas involucradas en la farmacocinética y la farmacodinámica de los fármacos. Así, la presencia de variantes alélicas permite predecir la respuesta farmacológica para garantizar la eficacia y la seguridad del tratamiento. Para la aplicación clínica de la PGx mediante la identificación de dichas variantes existen actualmente 2 planteamientos diferentes: el análisis de genes candidatos y los estudios de asociación genómica. La implementación clínica de la PGx mejora la eficacia, la seguridad y la relación costo-efectividad de los tratamientos; sin embargo, se ha ralentizado debido a una serie de barreras que se revisarán en este trabajo, así como sus posibles soluciones." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The main objective of pharmacogenomics (PGx) is defining an individualized pharmacological treatment based on the genetic profile of each patient. Thus, the classical paradigm of clinical treatment focused on the disease is becoming a new approach, Personalized Medicine. The expression and function of enzymes and proteins involved in the drug pharmacokinetics and pharmacodynamics can be modified by genetic polymorphisms. Thereby, the presence of allelic variants allows predicting the pharmacological response guaranteeing the treatment efficacy and safety.Nowadays, two different approaches have been described for the clinical application of PGx by these variants identification: candidate gene analysis and genome wide association studies. Despite improving the effectiveness, safety and cost-effectiveness of treatments, the PGx clinical implementation has slowed down due to a series of barriers that will be reviewed in this work, as well as their possible solutions." ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2042 "Ancho" => 2083 "Tamanyo" => 185091 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema del modelo farmacogenético en 5 pasos (PM5S).Fuente: Isidoro-Garcia et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">13</a>." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Falta de laboratorios clínicos donde realizar los análisis PGx de forma rápida y coste-efectiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Los estudios farmacogenómicos conllevan mucho tiempo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dificultad de integrar la gran cantidad de datos genómicos en un sistema de decisión clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Necesidad de identificación de nuevos biomarcadores de toxicidad de medicamentos y su respuesta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Necesidad de elaborar algoritmos en los que incluya la variabilidad biológica y factores no genéticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Falta de directrices, garantías legales y éticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Limitada descripción de los estándares de calidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carencia de profesionales de la salud capacitados para interpretar los resultados farmacológicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Falta de evidencia clínica suficiente de muchas de las pruebas farmacogenéticas disponibles que dificulta la elaboración de guías clínicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2071519.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales limitaciones para la implantación clínica de la farmacogenómica en la práctica clínica" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CIBER: Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud; ER: enfermedades raras; ISCIII: Instituto de Salud Carlos III; RETICS: Red temática de investigación cooperativa en salud; SNS: Sistema Nacional de Salud." 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Aunque ninguna estrategia transversal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Estrategias nacionales incluidas en actualizaciones de las estrategias en cáncer y ER del SNS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• ISCIII: 1.a convocatoria de proyectos de vanguardia dirigidos a PGx y MP (2013) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• CIBER y RETICSfinanciados por ISCIII e Institutos de Investigación Sanitaria desarrollan proyecto en este ámbito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Desarrollo de iniciativas en diferentes CC. AA. (Cataluña, Andalucía, Extremadura, C. Valenciana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Estrategias RIS3 de especialización inteligente autonómicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2071520.png" ] ] 1 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="5" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones para futuras estrategias estatales</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Establecer un marco de coordinación general que:• Impulse su incorporación en SNS y las iniciativas desarrolladas a nivel autonómico• Garantice calidad, eficiencia y cumplimiento de estándares éticos• Contribuya a la sostenibilidad del sistema y promueva la investigación e innovación• Regule su aplicación al diagnóstico y a la utilización de biobancos en ámbito asistencial• Ordene el sistema de evaluación de nuevos medicamentos, biomarcadores y métodos diagnósticos y su incorporación en el SNS• Garantice la privacidad y posibiliten la explotación de la información generada (seudoanonimación)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Fomentar la coordinación con otras estrategias nacionales existentes en el ámbito de otras patologías \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Creación de comités científicos y grupos de trabajo deexpertos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Reforzar los contenidos de PGx y consejo genético en todas las etapas formativas con un enfoque multidisciplinar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Divulgar las implicaciones, posibilidades y ventajas de MP y PGx para sensibilizar a la sociedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Impulsar la acreditación de centros de referencia, de excelencia científica y tecnológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Actualizar guías y protocolos para la aplicación de biomarcadores, diagnóstico y consejo genético basados en la evidencia científica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Implicación de sociedades científicas y asociaciones de pacientes en el desarrollo de las estrategias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Implantar iniciativas de investigación, desarrollo e innovación en colaboración pública-privada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Integración de todo tipo de datos clínicos (pruebas radiológicas, genéticas, PGx…) en la historia clínica electrónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Optimización de la utilización de recursos de computación, manejo, análisis y almacenamiento de datos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2071521.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estrategias e iniciativas de MP y PGx actuales en España (arriba). Propuesta de recomendaciones para la elaboración de Estrategias de MP y PGx en España (abajo) diseñada a partir del análisis de iniciativas de éxito desarrolladas en distintos países<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">46</a>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:46 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The Pharmacogenomics Research Network Translational Pharmacogenetics Program: Overcoming challenges of real-world implementation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.R. Shuldiner" 1 => "M.V. Relling" 2 => "J.F. Peterson" 3 => "J.K. Hicks" 4 => "R.R. Freimuth" 5 => "W. 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REVISIÓN

Farmacogenómica: la medicina personalizada

Pharmacogenomic: The personalized medicine

María Pierna Álvareza,

Autor para correspondencia

mpierna84@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Elena Marcos-Vadillob, Belén García-Berrocalb, María Isidoro-Garcíab

a Servicio de Análisis Clínicos, Hospital de Mérida, Mérida, Badajoz, España

b Sección de Genética Molecular y Farmacogenética, Servicio de Bioquímica Clínica/Análisis Clínicos, Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, Salamanca, España

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La forma en la que responden los pacientes a la farmacoterapia es muy diferente y ning&#250;n medicamento es eficaz al 100&#37; en todos los pacientes&#46; Esto se debe&#44; fundamentalmente&#44; a factores gen&#233;ticos&#44; epigen&#233;ticos y ambientales&#44; que afectan a las prote&#237;nas que metabolizan o trasportan los f&#225;rmacos&#44; sus receptores o ambos&#44; influyendo tanto en su eficacia como en su seguridad&#46; Adem&#225;s&#44; la contribuci&#243;n de cada factor var&#237;a para cada f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">4-6</span></a>&#46; Se ha observado que el tratamiento con warfarina est&#225; influido por factores gen&#233;ticos &#40;CYP2C9&#44; VKORC1&#41; y no gen&#233;ticos &#40;sexo&#44; edad&#44; tabaquismo&#44; peso corporal e interacciones medicamentosas&#41;&#44; los cuales pueden aumentar la estimaci&#243;n preventiva de la dosis de warfarina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; La farmacogen&#243;mica &#40;PGx&#41; es la fuerza impulsora de este nuevo enfoque terap&#233;utico&#44; cuyo objetivo principal es el estudio de la base gen&#233;tica de la respuesta a f&#225;rmacos para mejorar los resultados cl&#237;nicos de la farmacoterapia con el desarrollo de nuevos tratamientos basados en cada individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde 1959&#44; cuando Vogel public&#243; el primer estudio sobre PGx<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; se ha producido un progresivo aumento de investigaciones dirigidas a identificar variantes g&#233;nicas o productos g&#233;nicos que pueden modificar la magnitud del efecto farmacol&#243;gico y los efectos secundarios e interacciones f&#225;rmaco-f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">10-12</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su implementaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica est&#225; ralentizada debido a m&#250;ltiples barreras&#44; entre las que destacan la falta de laboratorios coste-efectivos&#44; de est&#225;ndares de calidad&#44; de directrices&#44; garant&#237;as legales y &#233;ticas y&#44; quiz&#225;s la m&#225;s importante&#44; la carencia de profesionales de la salud capacitados para interpretar los resultados de las pruebas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Hasta la fecha&#44; la informaci&#243;n sobre medicina basada en PGx se ha publicado por separado y no se ha realizado un resumen o una comparaci&#243;n detallada de las barreras de la implementaci&#243;n de PGx y sus soluciones&#46; Aunque los datos disponibles est&#225;n fragmentados&#44; se busca revisar y resumir de manera exhaustiva el estado actual de la implementaci&#243;n cl&#237;nica de PGx e identificar esas posibles limitaciones y soluciones para la aplicaci&#243;n exitosa de PGx en la cl&#237;nica del futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Para ello&#44; un requisito clave es la creaci&#243;n de equipos multidisciplinares que incluyan profesionales de farmacia&#44; gen&#233;tica&#44; biolog&#237;a molecular&#44; bioinform&#225;tica&#44; cl&#237;nicos y expertos en aspectos legales&#44; &#233;ticos y sociales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; De este modo&#44; el uso de la PGx podr&#237;a disminuir el coste general de la atenci&#243;n m&#233;dica debido a la reducci&#243;n de las reacciones adversas a los medicamentos&#44; el n&#250;mero de ensayos fallidos&#44; el tiempo necesario para obtener la aprobaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; la duraci&#243;n del tratamiento&#44; la cantidad de medicamentos tomados y los efectos de la enfermedad en el cuerpo&#46; Adem&#225;s&#44; el desarrollo de un modelo de implementaci&#243;n cl&#237;nica exitoso para PGx podr&#237;a acelerar globalmente los sectores farmac&#233;utico y sanitario al facilitar el desarrollo de f&#225;rmacos&#44; 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los estudiados con m&#225;s frecuencia en PGx<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Estas variantes gen&#233;ticas dan lugar a variantes moleculares de las enzimas metabolizadoras&#44; receptores o prote&#237;nas de transporte de f&#225;rmacos y&#44; por tanto&#44; pueden alterar la eficacia y&#47;o seguridad de los mismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones de biotransformaci&#243;n de f&#225;rmacos se dividen en 2 fases y son realizadas por enzimas de naturaleza muy diferente&#46; Dentro de la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> destacan los citocromos P450 &#40;CYP450&#41;&#44; responsables de la descomposici&#243;n de m&#225;s de 30 clases de medicamentos diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Inicialmente&#44; los genes de la superfamilia P450 se nombraban de acuerdo con la funci&#243;n de la isoenzima que codificaban&#46; A finales de la d&#233;cada de los 80 se estableci&#243; un sistema de nomenclatura en la que dichos genes se subdividen y clasifican sobre la base de la identidad de amino&#225;cidos&#44; los criterios filogen&#233;ticos y la organizaci&#243;n gen&#233;tica&#46; El s&#237;mbolo de ra&#237;z CYP es seguido por un n&#250;mero ar&#225;bigo que designa la familia de enzimas &#40;generalmente grupos de prote&#237;nas con m&#225;s del 40&#37; de identidad de secuencia de amino&#225;cidos&#44; de los cuales hay m&#225;s de 200&#41;&#44; una letra para la subfamilia &#40;identidad superior al 55&#37;&#41; y un n&#250;mero para el gen&#44; que denota la enzima individual&#59; por ejemplo&#44; CYP2E1 es llamado as&#237; porque pertenece a la familia 2&#44; subfamilia E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Para cada alelo se designa como &#42;1 y las variantes al&#233;licas se numeran de forma secuencial seg&#250;n se han ido identificando &#40;&#42;2&#44; &#42;3&#44; etc&#46;&#41;&#46; Dichas variantes son las que causan variaci&#243;n entre individuos en la respuesta farmacol&#243;gica o la susceptibilidad a la acci&#243;n de t&#243;xicos&#46; Las variaciones gen&#233;ticas que presentan estas enzimas pueden generar importantes modificaciones en la actividad enzim&#225;tica final&#44; afectando a los niveles s&#233;ricos de f&#225;rmacos&#46; As&#237;&#44; surge una clasificaci&#243;n de la respuesta en metabolizaci&#243;n lenta&#44; intermedia&#44; eficiente y r&#225;pida&#47;ultrarr&#225;pida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En la actualidad&#44; existen paneles a disposici&#243;n de los pacientes que ofrecen pruebas para determinar el tipo de metabolizaci&#243;n frente a ciertos medicamentos&#46; Los identificados como metabolizadores lentos pueden experimentar efectos adversos o sufrir sobredosificaci&#243;n con una dosis normal&#44; mientras que la metabolizaci&#243;n ultrarr&#225;pida da lugar a menores niveles plasm&#225;ticos del f&#225;rmaco con una menor repuesta terap&#233;utica&#46; Esta informaci&#243;n es valiosa para elegir los medicamentos en el tratamiento de afecciones muy graves&#44; desde trastornos de sangrado &#40;warfarina&#41; hasta c&#225;ncer de mama &#40;tamoxifeno&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el grupo de las enzimas de la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> se encuentran las glutati&#243;n S-transferasas &#40;GST&#41;&#44; N-acetiltrasnferasas&#44; UDP-glucuroniltransferasas &#40;UGT o UDPGT&#41;&#44; sulfotransferasas y metiltransferasas como tiopurina S-metiltransferasa &#40;TPMT&#41; y catecol-O-metiltransferasas &#40;COMT&#41;&#44; entre otras&#46; Todas presentan variantes al&#233;licas que se asocian a efectos adversos a f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variabilidad en la respuesta del f&#225;rmaco tambi&#233;n se puede explicar por la variabilidad gen&#233;tica en las dianas del f&#225;rmaco&#46; Ciertos polimorfismos se han asociado con genes que codifican receptores&#44; lo que da como resultado una alteraci&#243;n en la funci&#243;n&#44; la afinidad de uni&#243;n al sustrato&#44; la expresi&#243;n o la regulaci&#243;n de dichos receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Su expresi&#243;n aumentada en tejidos donde no se desea el efecto farmacol&#243;gico puede provocar reacciones adversas&#46; Por el contrario&#44; la disminuci&#243;n de su expresi&#243;n puede conllevar una falta de respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los procesos de absorci&#243;n y distribuci&#243;n de los f&#225;rmacos&#44; sus trasportadores tienen un papel muy importante&#44; destacando los trasportadores ATP-<span class="elsevierStyleItalic">binding-cassette</span> &#40;ABC&#41;&#44; que son los encargados del tr&#225;fico de compuestos entre el interior y el exterior celular&#46; El m&#225;s investigado es la glucoprote&#237;na-P&#44; codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCB1</span> o <span class="elsevierStyleItalic">MDR1</span>&#46; Es importante en la excreci&#243;n de metabolitos a la orina&#44; bilis y luz intestinal&#44; mientras que en la barrera hemato-encef&#225;lica limita la acumulaci&#243;n de varios f&#225;rmacos al cerebro&#46; Los polimorfismos gen&#233;ticos en este gen provocan modificaciones en la concentraci&#243;n de los f&#225;rmacos causando desde falta de acci&#243;n terap&#233;utica hasta ciertos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Aplicaci&#243;n cl&#237;nica de la farmacogen&#243;mica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la aplicaci&#243;n cl&#237;nica de la PGx existen actualmente 2 enfoques metodol&#243;gicos diferentes&#58; el an&#225;lisis de genes candidatos y los estudios de asociaci&#243;n gen&#243;mica <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Genome Wide Association Studies</span> &#91;GWAS&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de genes candidatos&#44; que llevan aplic&#225;ndose durante m&#225;s tiempo&#44; se centran en unos pocos genes implicados en el metabolismo de f&#225;rmacos&#44; transporte o rutas diana&#46; Estos an&#225;lisis son relativamente baratos&#44; m&#225;s sencillos de interpretar y permiten validar la relaci&#243;n entre genotipo y f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; As&#237;&#44; este enfoque identifica la variabilidad en la respuesta del f&#225;rmaco entre los individuos&#44; confirma que la variaci&#243;n no es consecuencia secundaria de la alteraci&#243;n de otros par&#225;metros del paciente &#40;p&#46; ej&#46;&#44; volumen de distribuci&#243;n alterado&#41;&#44; y luego busca polimorfismos en los genes que codifican prote&#237;nas implicadas en la disposici&#243;n de ese determinado f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Una vez que se encuentra un polimorfismo&#44; es necesario determinar su utilidad mediante el estudio de las frecuencias g&#233;nicas estratificadas por poblaci&#243;n&#46; Si se determina que la frecuencia del alelo particular es sustancial&#44; se intenta determinar su validez cl&#237;nica&#44; es decir&#44; la capacidad del genotipo para predecir un fenotipo particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; el alelo en cuesti&#243;n podr&#237;a considerarse cl&#237;nicamente significativo si la frecuencia se considera significativa &#40;el polimorfismo puede detectarse con una sensibilidad y especificidad adecuadas&#41; y predecir de manera fiable la respuesta &#40;eficacia o toxicidad&#41;&#46; El estudio farmacogen&#243;mico ideal ser&#237;a el que analizase polimorfismos con repercusi&#243;n funcional comprobada del gen candidato&#46; Sin embargo&#44; no siempre se dispone de la informaci&#243;n completa que permita definir los polimorfismos funcionales candidatos&#44; ni de este tipo de informaci&#243;n para todos los polimorfismos gen&#233;ticos conocidos de cierto gen candidato&#46; Como soluci&#243;n a la falta de esta informaci&#243;n&#44; existen herramientas bioinform&#225;ticas que pueden proporcionar una estimaci&#243;n aproximada del efecto funcional putativo&#46; Otra alternativa ser&#237;a buscar polimorfismos funcionales putativos mediante la investigaci&#243;n de SNP localizados en las regiones de los genes candidatos muy conservadas en otras especies<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La estrategia de resecuenciaci&#243;n de genes candidatos ha aportado resultados satisfactorios en la identificaci&#243;n de nuevos polimorfismos gen&#233;ticos con repercusi&#243;n funcional directamente relacionados con variables de evaluaci&#243;n fenot&#237;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; De este modo&#44; se podr&#237;an realizar pruebas gen&#233;ticas espec&#237;ficas antes de iniciar el uso del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los GWAS consideran todos los genes y secuencias no codificantes del genoma humano&#44; asumiendo que todo el material gen&#233;tico tiene la misma probabilidad de afectar a la respuesta a f&#225;rmacos&#46; Con la disponibilidad de la informaci&#243;n gen&#233;tica humana y el descenso de los costes de secuenciaci&#243;n&#44; los GWAS son cada vez m&#225;s frecuentes&#44; aunque su utilidad a gran escala est&#225; limitada por la dificultad de interpretaci&#243;n de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Este enfoque&#44; por tanto&#44; realiza un estudio de asociaci&#243;n de todo el genoma en el que se compara el perfil gen&#243;mico completo de 2 grupos de pacientes clasificados seg&#250;n unos criterios fenot&#237;picos determinados <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>&#58; casos &#40;los que reciben el f&#225;rmaco&#41; y controles &#40;los que reciben placebo&#41;&#46; Se genotipifican ambos grupos y se comparan las frecuencias al&#233;licas y&#47;o genot&#237;picas entre ambos&#46; Los polimorfismos que resulten m&#225;s o menos frecuentes en los casos respecto a los controles se definen como asociados al fenotipo investigado &#40;a la variable de evaluaci&#243;n fenot&#237;pica&#41; y&#44; consecuentemente&#44; como polimorfismos candidatos&#46; Posteriormente&#44; el&#47;los posible gen&#40;es&#41; candidato&#40;s&#41; puede ser estudiado en una poblaci&#243;n confirmatoria de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;25&#44;26</span></a>&#46; La informaci&#243;n gen&#233;tica adquirida puede usarse de manera preventiva&#44; con identificaci&#243;n del genoma utilizando polimorfismos conocidos y disponibles en el momento de la prescripci&#243;n y de acompa&#241;amiento como apoyo en las decisiones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Estos estudios de asociaci&#243;n con cobertura gen&#243;mica completa han proporcionado formidables resultados en enfermedades oftalmol&#243;gicas&#44; oncol&#243;gicas&#44; endocrinol&#243;gicas&#44; neurol&#243;gicas&#44; cardiovasculares e infecciosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ambos enfoques&#44; te&#243;ricamente&#44; podr&#237;an dar como resultado mejores resultados para el paciente minimizando el uso ineficaz y potencialmente da&#241;ino del ensayo y error en la dosificaci&#243;n&#46; De este modo&#44; se podr&#237;an evitar niveles s&#233;ricos de f&#225;rmaco sub o supraterap&#233;uticos y disminuir el tiempo hasta alcanzar niveles terap&#233;uticos de f&#225;rmacos en pacientes con una reserva fisiol&#243;gica disminuida&#46; Una mayor eficiencia en la utilizaci&#243;n de medicamentos puede proporcionar mejores resultados y menores costes asociados a sus efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secuenciaci&#243;n completa del genoma <span class="elsevierStyleItalic">&#40;whole genome sequencing</span> &#91;WSG&#93;&#41;&#44; aunque hoy en d&#237;a presenta la desventaja de ser econ&#243;micamente muy costosa&#44; probablemente ser&#225; la t&#233;cnica <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span>&#44; ya que permite analizar todas las variantes contenidas en un genoma&#46; Actualmente&#44; los m&#233;todos de elecci&#243;n utilizados en los laboratorios cl&#237;nicos de PGx son la secuenciaci&#243;n completa del exoma <span class="elsevierStyleItalic">&#40;whole exome sequencing</span> &#91;WES&#93;&#41; y los paneles espec&#237;ficos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dise&#241;o de paneles incluye genes espec&#237;ficos y requiere su selecci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>&#46; Cuando se consideran los paneles de toxicidad&#44; se incluyen los genes que codifican las prote&#237;nas implicadas en la farmacocin&#233;tica&#46; Para paneles de eficacia&#44; tambi&#233;n se incluyen genes que codifican prote&#237;nas implicadas en los mecanismos de acci&#243;n de f&#225;rmacos &#40;farmacodin&#225;mica&#41;&#46; Un panel ideal debe estar orientado a cubrir los marcadores farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Para incluir los genes en un panel de secuenciaci&#243;n&#44; sus variantes gen&#233;ticas deben estar asociadas a la respuesta de f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> y la informaci&#243;n relativa a los estudios funcionales debe estar disponible&#46; Es necesario que las variantes se identifiquen en un porcentaje apropiado de la poblaci&#243;n y que tenga utilidad para los f&#225;rmacos m&#225;s frecuentemente recetados&#46; Para ello existen una serie de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica que proporcionan informaci&#243;n &#250;til y sistem&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;28&#44;29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Limitaciones para la implementaci&#243;n de la farmacogen&#243;mica en la pr&#225;ctica cl&#237;nica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son numerosos los estudios e investigaciones que evidencian la incorporaci&#243;n de datos farmacogen&#243;micos en el control y seguimiento del paciente&#44; pero hay una serie de barreras que limitan su implementaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Desde importantes desaf&#237;os relacionados con la falta de laboratorios cl&#237;nicos donde realizar estas pruebas de forma r&#225;pida y coste-efectiva&#44; la necesidad de identificaci&#243;n de nuevos biomarcadores de toxicidad de medicamentos y su respuesta&#44; hasta una serie de limitaciones t&#233;cnicas importantes&#46; Por otro lado&#44; se ha de tener en cuenta las variaciones biol&#243;gicas&#44; as&#237; como factores no gen&#233;ticos que pueden influir en el ajuste de la dosis siendo el mejor enfoque la inclusi&#243;n de algoritmos que engloben tambi&#233;n factores no gen&#233;ticos&#46; La falta de directrices&#44; garant&#237;as legales y &#233;ticas es otro problema que ser&#237;a necesario abordar antes de su aplicaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;31</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el desarrollo de nuevas metodolog&#237;as puede acelerar la aplicaci&#243;n de MP&#44; hay que tener en cuenta que&#44; a d&#237;a de hoy&#44; la descripci&#243;n de los est&#225;ndares de calidad&#44; esenciales para evitar errores en la interpretaci&#243;n de los datos de secuenciaci&#243;n est&#225; a&#250;n&#44; poco definida&#46; La acreditaci&#243;n de la metodolog&#237;a en diferentes laboratorios de todo el mundo&#44; as&#237; como la disponibilidad de informaci&#243;n gen&#233;tica adecuada y validada puede ser una importante contribuci&#243;n para alcanzar dichos est&#225;ndares&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; a pesar de que las nuevas tecnolog&#237;as avanzan vertiginosamente y permiten identificar mol&#233;culas cl&#237;nicamente relevantes&#44; la prueba <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span> todav&#237;a no se ha establecido&#46; Los estudios farmacogen&#243;micos conllevan mucho tiempo&#44; lo que contribuye a un importante retraso en su aplicaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Muchos an&#225;lisis farmacogen&#243;micos se realizan despu&#233;s de la prescripci&#243;n farmacol&#243;gica&#44; lo que permite analizar la ausencia de respuesta o la aparici&#243;n de eventos adversos&#44; pero no prevenirlos&#44; por lo que se requieren tecnolog&#237;as que proporcionen resultados con mayor rapidez para facilitar la traducci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro desaf&#237;o importante es la dificultad de integrar la gran cantidad de datos gen&#243;micos dentro de un sistema de decisi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Existen diferentes enfoques para dise&#241;ar modelos de PGx que faciliten esta integraci&#243;n&#46; Entre ellos destacamos un nuevo modelo farmacogen&#233;tico en 5 pasos &#40;PM5S&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; basado en el an&#225;lisis te&#243;rico de la prescripci&#243;n de f&#225;rmacos&#44; interacciones farmacol&#243;gicas y v&#237;as de metabolizaci&#243;n&#44; genotipificaci&#243;n y aplicaci&#243;n individual con reevaluaci&#243;n final de los resultados&#46; La fase inicial comienza despu&#233;s de la consulta cl&#237;nica y consiste en un registro detallado de la informaci&#243;n cl&#237;nica&#44; epidemiol&#243;gica y terap&#233;utica&#46; La segunda fase es el an&#225;lisis te&#243;rico de la interacci&#243;n del f&#225;rmaco y las v&#237;as metab&#243;licas&#46; Una tercera etapa se centra en el genotipificado utilizando tecnolog&#237;as de alto rendimiento&#44; tras una cuidadosa selecci&#243;n de las variantes gen&#243;micas potencialmente implicadas&#46; La cuarta fase consiste en un an&#225;lisis integrador de toda la informaci&#243;n para adoptar la pauta terap&#233;utica&#46; Finalmente&#44; se realiza una reevaluaci&#243;n de la respuesta cl&#237;nica seg&#250;n los ajustes terap&#233;uticos&#46; El modelo ha sido eficaz en polifarmacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> y ha permitido establecer la poblaci&#243;n en riesgo en el tratamiento psiqui&#225;trico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Por otra parte&#44; ha posibilitado la identificaci&#243;n de nuevas variantes gen&#233;ticas implicadas en el metabolismo de f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">36-38</span></a>&#44; entre las que se incluyen el CYP450 humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44;con rese&#241;ables ventajas econ&#243;micas corroboradas por diferentes estudios econ&#243;micos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;40-42</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; quiz&#225;s el mayor obst&#225;culo se encuentre en la carencia de profesionales de la salud capacitados para interpretar los resultados de las pruebas y la farmacolog&#237;a asociada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La escasa experiencia cl&#237;nica en la aplicaci&#243;n de la PGx est&#225; parcialmente relacionada con la brecha acad&#233;mica existente entre el prototipo cl&#225;sico del tratamiento cl&#237;nico enfocado en la enfermedad y el nuevo paradigma dirigido hacia la medicina personalizada&#46; Para superar esta limitaci&#243;n no solo se requiere un esfuerzo acad&#233;mico y formativo importante&#44; sino tambi&#233;n proporcionar a los profesionales de la salud herramientas intuitivas que les permitan la aplicaci&#243;n de PGx a los pacientes como las gu&#237;as espec&#237;ficas de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; El principal impedimento para la elaboraci&#243;n de estas gu&#237;as es la falta de evidencia cl&#237;nica suficiente de muchas de las pruebas farmacogen&#233;ticas disponibles&#46; Para ello&#44; la Base de Conocimiento de PGx <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Phamacogenomics Knowlegde Base</span> &#91;PharmGKB&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a> y la Red de Investigaci&#243;n Farmacogen&#243;mica &#40;PGRN&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> se unieron para fundar el Consorcio para la Implementaci&#243;n de la Farmacog&#233;netica en la Cl&#237;nica <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium</span> &#91;CPIC&#93;&#41;&#46; Su prioridad es facilitar gu&#237;as de asociaci&#243;n gen-f&#225;rmaco revisadas&#44; actualizadas y basadas en evidencias de acceso libre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque hasta hoy no se ha impulsado en Espa&#241;a una estrategia trasversal de MP y PGx&#44; son m&#250;ltiples las estrategias e iniciativas que desarrollan diferentes aspectos sobre su implantaci&#243;n a nivel estatal y auton&#243;mico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Con el objetivo de superar las limitaciones existentes en estas estrategias&#44; muchas de ellas descritas anteriormente&#44; se ha llevado a cabo la elaboraci&#243;n de una propuesta de Recomendaciones para la implantaci&#243;n de futuras estrategias e iniciativas de PGx y PM en Espa&#241;a &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; basadas en el an&#225;lisis de iniciativas de &#233;xito desarrolladas en distintos pa&#237;ses &#40;Estados Unidos&#44; Reino Unido&#44; Francia&#44; Alemania&#44; Finlandia y Estonia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conclusi&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La meta m&#225;s anhelada de la PGx es la implantaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica de la MP a trav&#233;s de la definici&#243;n de un tratamiento farmacol&#243;gico individualizado en funci&#243;n del perfil gen&#233;tico de cada paciente&#46; Sin embargo&#44; el conocimiento incompleto de las v&#237;as celulares&#44; y de la localizaci&#243;n y las dependencias temporales en las redes de interacci&#243;n g&#233;nica&#44; limita la comprensi&#243;n de los efectos terap&#233;uticos&#44; los efectos adversos y la interacci&#243;n de los f&#225;rmacos&#46; En consecuencia&#44; es necesario descifrar las v&#237;as m&#225;s relevantes de mol&#233;culas biol&#243;gicas que interact&#250;an entre s&#237; implicadas en la respuesta de f&#225;rmacos&#46; Se requieren algoritmos que incluyen los genes diana y los genes asociados con el efecto terap&#233;utico&#44; as&#237; como factores no gen&#233;ticos&#46; Los avances tecnol&#243;gicos progresan vertiginosamente&#44; pero la prueba <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span> todav&#237;a no se ha instaurado&#46; Para ello&#44; se deben abordar aspectos importantes&#44; como la generaci&#243;n&#44; el procesamiento&#44; la integraci&#243;n&#44; la interpretaci&#243;n y el almacenamiento de datos a bajo coste&#44; pero con alta eficiencia&#46; Estos aspectos deben conducir a la elaboraci&#243;n de gu&#237;as espec&#237;ficas de pr&#225;ctica cl&#237;nica revisadas&#44; actualizas y basadas en evidencias para favorecer la interpretaci&#243;n de los resultados y as&#237;&#44; un ajuste adecuado del tratamiento&#46; Por lo que la integraci&#243;n de la PGx en la pr&#225;ctica cl&#237;nica de la MP requiere de equipos multidisciplinarios que incluyen profesionales de distintos &#225;mbitos&#46; De este modo&#44; junto con las mejoras tecnol&#243;gicas&#44; que van potencialmente en aumento&#44; se persigue resolver las principales barreras relacionadas con aspectos de calidad&#44; validaci&#243;n cl&#237;nica&#44; coste o educaci&#243;n&#46; As&#237;&#44; en un futuro casi inmediato&#44; se podr&#225; instaurar la PGx como an&#225;lisis de rutina proporcionando a cada paciente una MP m&#225;s segura con un uso m&#225;s racional de medicamentos y reduciendo sus efectos adversos&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Falta de laboratorios cl&#237;nicos donde realizar los an&#225;lisis PGx de forma r&#225;pida y coste-efectiva</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Los estudios farmacogen&#243;micos conllevan mucho tiempo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dificultad de integrar la gran cantidad de datos gen&#243;micos en un sistema de decisi&#243;n cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Necesidad de identificaci&#243;n de nuevos biomarcadores de toxicidad de medicamentos y su respuesta</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Necesidad de elaborar algoritmos en los que incluya la variabilidad biol&#243;gica y factores no gen&#233;ticos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Falta de directrices&#44; garant&#237;as legales y &#233;ticas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Limitada descripci&#243;n de los est&#225;ndares de calidad</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Carencia de profesionales de la salud capacitados para interpretar los resultados farmacol&#243;gicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Falta de evidencia cl&#237;nica suficiente de muchas de las pruebas farmacogen&#233;ticas disponibles que dificulta la elaboraci&#243;n de gu&#237;as cl&#237;nicas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estrategias e iniciativas actuales a nivel estatal</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; M&#250;ltiples estrategias e iniciativas para la implantaci&#243;n de PGx y MP a este nivel&#46; Aunque ninguna estrategia transversal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Estrategias nacionales incluidas en actualizaciones de las estrategias en c&#225;ncer y ER del SNS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; ISCIII&#58; 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> convocatoria de proyectos de vanguardia dirigidos a PGx y MP &#40;2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; CIBER y RETICSfinanciados por ISCIII e Institutos de Investigaci&#243;n Sanitaria desarrollan proyecto en este &#225;mbito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Desarrollo de iniciativas en diferentes CC&#46; AA&#46; &#40;Catalu&#241;a&#44; Andaluc&#237;a&#44; Extremadura&#44; C&#46; Valenciana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Estrategias RIS3 de especializaci&#243;n inteligente auton&#243;micas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones para futuras estrategias estatales</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Establecer un marco de coordinaci&#243;n general que&#58;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Impulse su incorporaci&#243;n en SNS y las iniciativas desarrolladas a nivel auton&#243;mico<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Garantice calidad&#44; eficiencia y cumplimiento de est&#225;ndares &#233;ticos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Contribuya a la sostenibilidad del sistema y promueva la investigaci&#243;n e innovaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Regule su aplicaci&#243;n al diagn&#243;stico y a la utilizaci&#243;n de biobancos en &#225;mbito asistencial<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Ordene el sistema de evaluaci&#243;n de nuevos medicamentos&#44; biomarcadores y m&#233;todos diagn&#243;sticos y su incorporaci&#243;n en el SNS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Garantice la privacidad y posibiliten la explotaci&#243;n de la informaci&#243;n generada &#40;seudoanonimaci&#243;n&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Fomentar la coordinaci&#243;n con otras estrategias nacionales existentes en el &#225;mbito de otras patolog&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Creaci&#243;n de comit&#233;s cient&#237;ficos y grupos de trabajo deexpertos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Reforzar los contenidos de PGx y consejo gen&#233;tico en todas las etapas formativas con un enfoque multidisciplinar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Divulgar las implicaciones&#44; posibilidades y ventajas de MP y PGx para sensibilizar a la sociedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Impulsar la acreditaci&#243;n de centros de referencia&#44; de excelencia cient&#237;fica y tecnol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Actualizar gu&#237;as y protocolos para la aplicaci&#243;n de biomarcadores&#44; diagn&#243;stico y consejo gen&#233;tico basados en la evidencia cient&#237;fica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Implicaci&#243;n de sociedades cient&#237;ficas y asociaciones de pacientes en el desarrollo de las estrategias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Implantar iniciativas de investigaci&#243;n&#44; desarrollo e innovaci&#243;n en colaboraci&#243;n p&#250;blica-privada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Integraci&#243;n de todo tipo de datos cl&#237;nicos &#40;pruebas radiol&#243;gicas&#44; gen&#233;ticas&#44; PGx&#8230;&#41; en la historia cl&#237;nica electr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Optimizaci&#243;n de la utilizaci&#243;n de recursos de computaci&#243;n&#44; manejo&#44; an&#225;lisis y almacenamiento de datos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 18884008
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.labcli.2018.07.004

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año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Octubre	575	34	609
2024 Septiembre	810	54	864
2024 Agosto	323	13	336
2024 Julio	162	14	176
2023 Marzo	38	0	38
2023 Febrero	3	2	5
2022 Diciembre	1	0	1
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2021 Febrero	443	67	510
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2020 Agosto	81	45	126
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