Oncología personalizada: principales biomarcadores en el pronóstico y tratamiento de tumores sólidos

array:23 ["pii" => "S1888400818300886" "issn" => "18884008" "doi" => "10.1016/j.labcli.2018.11.001" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-07-01" "aid" => "396" "copyright" => "AEBM, AEFA y SEQC" "copyrightAnyo" => "2018" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "pgl" "cita" => "Laboratorio Clinico. 2019;12:e1-8" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 448 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 311 "PDF" => 137 ] ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S1888400818300485" "issn" => "18884008" "doi" => "10.1016/j.labcli.2018.06.001" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-07-01" "aid" => "378" "copyright" => "AEBM, AEFA y SEQC" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "pgl" "cita" => "Laboratorio Clinico. 2019;12:e9-e24" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 1143 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 733 "PDF" => 410 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Documento de comisión/Grupo de trabajo" "titulo" => "Utilidad de los marcadores bioquímicos de preeclampsia" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "e9" "paginaFinal" => "e24" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Usefulness of the biochemical markers of pre-eclampsia" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1092 "Ancho" => 2083 "Tamanyo" => 119044 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Fisiopatología de la preeclampsia." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M.a José Alcaine Villarroya, Eva M. Barrenechea Iparraguirre, Elena Casals, Concepción González Rodríguez, Inmaculada Martín Navas, Hada Macher Manzano, M. Concepción Martínez Camarasa, Daniel Morell García, Helena Méndez Sol, Irene Rosas Allende, Elvira Tejedor Hernández, Belén Prieto García" "autores" => array:12 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "M.a José" "apellidos" => "Alcaine Villarroya" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Eva M." "apellidos" => "Barrenechea Iparraguirre" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Elena" "apellidos" => "Casals" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Concepción" "apellidos" => "González Rodríguez" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Inmaculada" "apellidos" => "Martín Navas" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Hada" "apellidos" => "Macher Manzano" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "M. Concepción" "apellidos" => "Martínez Camarasa" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Daniel" "apellidos" => "Morell García" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Helena" "apellidos" => "Méndez Sol" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "Irene" "apellidos" => "Rosas Allende" ] 10 => array:2 [ "nombre" => "Elvira" "apellidos" => "Tejedor Hernández" ] 11 => array:2 [ "nombre" => "Belén" "apellidos" => "Prieto García" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1888400818300485?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/18884008/0000001200000003/v1_201906300633/S1888400818300485/v1_201906300633/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S1888400819300261" "issn" => "18884008" "doi" => "10.1016/j.labcli.2019.01.005" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-07-01" "aid" => "407" "copyright" => "AEBM-ML, AEFA y SEQC-ML" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Laboratorio Clinico. 2019;12:121-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 187 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 127 "PDF" => 60 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Original" "titulo" => "Una aplicación app para el diagnóstico de los micetismos" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "121" "paginaFinal" => "127" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "A computer app for the diagnosis of mycetisms" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1241 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 202671 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Página de inicio." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Cristina Ruiz, Jaume M. March-Amengual, Gerard Reches, Salvador Ventura, Josep M. Queraltó" "autores" => array:5 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Cristina" "apellidos" => "Ruiz" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Jaume M." "apellidos" => "March-Amengual" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Gerard" "apellidos" => "Reches" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Salvador" "apellidos" => "Ventura" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Josep M." "apellidos" => "Queraltó" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1888400819300261?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/18884008/0000001200000003/v1_201906300633/S1888400819300261/v1_201906300633/es/main.assets" ] "es" => array:18 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "DOCUMENTO DE COMISIÓN/GRUPO DE TRABAJO" "titulo" => "Oncología personalizada: principales biomarcadores en el pronóstico y tratamiento de tumores sólidos" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "e1" "paginaFinal" => "e8" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Marta Molina Romero, Emilio José Laserna Mendieta, Gema María Varo Sánchez, María Concepción Alonso-Cerezo, María Orera Clemente" "autores" => array:5 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Marta" "apellidos" => "Molina Romero" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Emilio José" "apellidos" => "Laserna Mendieta" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Gema María" "apellidos" => "Varo Sánchez" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "María Concepción" "apellidos" => "Alonso-Cerezo" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "e" "identificador" => "aff0025" ] ] ] 4 => array:4 [ "nombre" => "María" "apellidos" => "Orera Clemente" "email" => array:1 [ 0 => "maria.orera@salud.madrid.org" ] "referencia" => array:3 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "f" "identificador" => "aff0030" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "identificador" => "cor0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:6 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Comité de Medicina Personalizada, Asociación Española de Biopatología Médica-Medicina de Laboratorio (AEBM-ML), Madrid, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "CEIFER Biobanco, Granada, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Laboratorio de Investigación, Hospital General de Tomelloso, Tomelloso, Ciudad Real, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Análisis Clínicos, Hospital de Riotinto, Área Sanitaria Norte de Huelva, Huelva, España" "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] 4 => array:3 [ "entidad" => "Genética Clínica, Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España" "etiqueta" => "e" "identificador" => "aff0025" ] 5 => array:3 [ "entidad" => "Laboratorio de Genética, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España" "etiqueta" => "f" "identificador" => "aff0030" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Personalised oncology: Main biomarkers in the prognosis and treatment of solid tumours" ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLos tumores se generan por el crecimiento incontrolado de un grupo de células en las que se han producido alteraciones genéticas, bajo la influencia de factores ambientales. El cáncer es una enfermedad presente a lo largo de toda la historia de la humanidad, pero debido, entre otras causas, a la mejora en la esperanza de vida, su prevalencia aumenta progresivamente. En el año 2015 se diagnosticaron casi 250.000 nuevos casos de cáncer en España (según la Sociedad Española de Oncología Médica), y en el año 2035 se prevé el diagnóstico de 24 millones de nuevos casos a nivel mundial, lo que supone el doble de los 12 millones de casos diagnosticados en 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">1</a>.Hasta hace muy poco, la creencia general establecía que todos los tumores originados en un mismo tejido eran biológicamente similares, y los tumores se clasificaban con base en su tipo celular, identificado al microscopio, el tamaño y la presencia o ausencia de metástasis. A partir de la utilización de la genómica y la proteómica, se ha demostrado que tumores derivados del mismo órgano pueden ser muy distintos biológicamente y, por el contrario, tumores de muy distintos orígenes podían tener alteradas rutas metabólicas similares y, por lo tanto, ser susceptibles de responder al mismo tratamiento.La medicina personalizada ha sido definida como el tratamiento médico con base en las características individuales de cada paciente, es decir, sus rasgos genéticos, fenotípicos y psicosociales, diferenciando a un determinado paciente de otros con características clínicas aparentemente similares. Permite clasificar a los individuos en subpoblaciones que difieren en la susceptibilidad a una enfermedad determinada o su respuesta a un tratamiento específico, lo que ayuda a los profesionales a individualizar el seguimiento y tratamiento de cada paciente. Así, las intervenciones preventivas o terapéuticas pueden ir dirigidas hacia aquellos pacientes que podrán obtener más beneficio, ahorrando gastos y disminuyendo los efectos secundarios en los pacientes que no se beneficiarán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">2</a>.En oncología, la medicina personalizada hace referencia al concepto de que cada tumor individual en cada persona es único en causa, grado de progresión y sensibilidad al tratamiento. El tratamiento personalizado del cáncer implica la administración del tratamiento óptimo a cada paciente de acuerdo con sus circunstancias específicas, que incluyen su constitución genética y las características moleculares de «su» tumor. De esta forma, el tratamiento del cáncer pierde su carácter empírico y pasa a ser una acción dirigida específicamente a las alteraciones moleculares responsables de la enfermedad.Se ha calculado que los perfiles genómicos y proteómicos tumorales serían capaces de identificar alteraciones genómicas susceptibles de ser tratadas en más del 70% de los pacientes con cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">3</a>. Sin embargo, el número de pacientes que actualmente podrían beneficiarse de terapias basadas en datos genómicos se cifra en torno al 16% y es todavía más bajo el número de pacientes en los que realmente se están utilizando (7% en EE. UU.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">4</a>.En este documento se revisan los biomarcadores más comúnmente utilizados en oncología de tumores sólidos, con el fin de facilitar el conocimiento y la aplicación de los mismos.Biomarcadores en oncología personalizadaDe acuerdo con la definición de la Organización Mundial de la Salud, un biomarcador es una sustancia, estructura o proceso que puede ser medido y que puede predecir o influir en la predicción del curso o la incidencia de una enfermedad.El laboratorio clínico, como servicio clínico asistencial, juega un papel fundamental no solo en la determinación de los diferentes biomarcadores mediante el empleo de técnicas moleculares, sino también en su desarrollo experimental, la valoración de su utilidad clínica, su validación y, finalmente, en la interpretación de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">5</a>.La leucemia mieloide crónica fue la primera enfermedad oncológica en la que se encontró una alteración cromosómica recurrente. El tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa resultante de la translocación BCR-ABL ha mejorado la supervivencia de estos pacientes, llegando a ser superior al 90% a los 5 años.Siguiendo este éxito sin precedentes, y gracias a las nuevas tecnologías de secuenciación, se empezaron a analizar otros tipos de tumores, hasta que se propuso el desarrollo del proyecto The Cancer Genome Atlas, que inició su desarrollo en 2007. Se han analizado 11.000 pacientes oncológicos con 33 tipos distintos de cáncer, contribuyendo a mejorar el conocimiento de las bases moleculares de los procesos oncológicos, a la clasificación molecular de los mismos y a la identificación de dianas terapéuticas que propiciarán el desarrollo de nuevos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">6</a>.El desarrollo de un nuevo biomarcador oncológico es un proceso complejo que implica los siguientes pasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">7</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">a.Descubrimiento. La identificación de un nuevo biomarcador se basa en el análisis de muestras de un biobanco y su relación con el diagnóstico, el pronóstico o la respuesta a un tratamiento. Idealmente, este tipo de estudios se haría de forma prospectiva con seguimiento reglado, pero, dado que este proceso sería largo y costoso, la mayoría de los biomarcadores en uso en la actualidad se han identificado retrospectivamente, a partir de muestras almacenadas en estudios de cohortes o de casos y controles (muestras «de conveniencia»), que no fueron diseñados específicamente para la identificación de biomarcadores. Esta circunstancia, unida a la complejidad clínica y biológica del cáncer, ha dificultado tremendamente la identificación de nuevos marcadores y ha puesto en entredicho la aplicabilidad de muchas propuestas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">b.Validación analítica. Una vez que se ha identificado un nuevo biomarcador, es preciso desarrollar un método diagnóstico que sea capaz de medirlo de una forma precisa y reproducible. Las tecnologías implicadas suelen ser complejas (PCR a tiempo real, hibridación fluorescente in situ, PCR digital, etc.), por lo que en ocasiones estos estudios se realizan en laboratorios centralizados o sistemas cerrados, para evitar la variabilidad analítica.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">c.Validación de la utilidad clínica. En este paso se evalúa la capacidad del marcador para predecir o diagnosticar la enfermedad o el pronóstico de la entidad. Al igual que en la fase de descubrimiento, lo ideal sería poder realizar estudios prospectivos con un elevado número de pacientes. Sin embargo, tampoco es posible esta aproximación para todos los biomarcadores en estudio, por lo que hay que recurrir a muestras de biobancos, con los inconvenientes que esto conlleva. Este proceso exige además la valoración del coste-beneficio, la efectividad comparada con otras aproximaciones, la disponibilidad real del marcador y la identificación de otras alternativas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">d.Implementación clínica. En esta fase se procede a la aprobación del marcador por las agencias reguladoras, a la comercialización, a través de la industria diagnóstica, la decisión de las aseguradoras y los sistemas sanitarios sobre su cobertura, y a la inclusión en las guías de práctica clínica.</li></ul>Los biomarcadores así identificados pueden ser de 3 tipos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">8</a>:1) Los biomarcadores diagnósticos definen qué enfermedad determinada está presente en la muestra del paciente. Un ejemplo de este tipo de marcadores es el ADN tumoral estudiado en heces para la detección de cáncer de colon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">9</a>.2) Los biomarcadores pronósticos tienen una asociación con los resultados clínicos, así como con la supervivencia o recurrencia libre de enfermedad independiente del tratamiento. Predicen el curso natural de la enfermedad y la evolución del paciente, de tal forma que ayudan a guiar las decisiones terapéuticas. Algunos ejemplos son las moléculas implicadas en la proliferación celular, la desdiferenciación, la angiogénesis, la invasión o la metástasis. Los paneles multigénicos, que calculan el riesgo de recurrencia y supervivencia en el cáncer de mama, son uno de los biomarcadores más utilizados en la clínica (MammaPrint®, Oncotype DX®).3) Los biomarcadores predictivos evalúan el probable beneficio de un tratamiento específico en un paciente determinado. Son útiles para predecir la eficacia de una terapia, ya que dan información de la probabilidad de respuesta tumoral al agente terapéutico. Los pacientes son seleccionados para recibir una terapia específica basándose en la presencia de estos biomarcadores, ayudando así a determinar las dosis terapéuticas óptimas y siendo capaces de predecir la toxicidad. De esta manera, permite disminuir los costes sanitarios y mejorar la calidad de vida de los pacientes. La utilización de este tipo de marcadores está avalada por las organizaciones encargadas de la aprobación y el desarrollo de guías de práctica clínica, como la Food and Drug Administration, la Agencia Europea de Medicamentos o el National Comprehensive Cancer Network.Son numerosas las variantes genéticas estudiadas que han ayudado en la identificación de biomarcadores, los cuales se convierten en las dianas a estudiar a la hora de definir un determinado fenotipo farmacológico. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los principales biomarcadores presentes en células cancerígenas y los tratamientos de elección aprobados en las principales guías de práctica clínica.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>MelanomaEl melanoma representa uno de los cánceres que ha experimentado un mayor aumento en su incidencia, con un riesgo estimado de uno de cada 68 habitantes. Aproximadamente se diagnostican al año 160.000 casos nuevos de melanoma en todo el mundo y es responsable de unas 48.000 muertes anuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">10</a>. En España, en 2017 se diagnosticaron 5.186 nuevos casos (según la Sociedad Española de Oncología Médica).La clave para mejorar la supervivencia de los pacientes con melanoma es el diagnóstico precoz, ya que los pacientes con melanoma avanzado presentan una supervivencia inferior al año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">11</a>.La variedad de mutaciones halladas en los genes BRAF (OMIM *174757), NRAS (OMIM *164790), KIT (OMIM *164920), GNAQ (OMIM *600998) y GNA11 (OMIM *139313), junto con las amplificaciones de los genes CDK4 (OMIM *123829) y CCND1 (OMIM *166481), han demostrado que el melanoma cutáneo es un tumor heterogéneo en cuanto a su constitución genética y que esta heterogeneidad no se corresponde con los tipos clínico-patológicos de melanomas propuestos anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">12</a>.El gen BRAF codifica para la proteína B-Raf; pertenece a una familia de serotonina-treonina cinasas que juegan un importante papel en la vía de señalización intracelular de las cinasas activadas por mitógenos (MAPK), regulando la proliferación celular, así como la diferenciación y la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">11</a>. Aproximadamente el 40-60% de los melanomas cutáneos son portadores de mutaciones en BRAF, que conllevan una activación constitutiva de la vía de señalización MAPK. La mutación más frecuente, que comprende el 90% de todas las mutaciones detectadas en BRAF, es la mutación puntual V600E en el exón 15, que da lugar a la activación constitutiva de la vía independiente de factores extracelulares. Otras mutaciones descritas en este gen, aunque menos frecuentes, son la V600K o la V600R<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">13</a>.Entre el 15-30% de los melanomas muestran mutaciones en NRAS. Las mutaciones en este gen son mutuamente excluyentes con las mutaciones en BRAF. NRAS es el gen responsable de codificar la proteína N-Ras, situada al comienzo de la vía de señalización de las MAPK.En los últimos años se han incorporado al tratamiento del melanoma 2 tipos de fármacos inhibidores selectivos de B-Raf: los inhibidores tipo i inhiben selectivamente la cinasa B-Raf activa, mientras que los tipo ii inhiben B-Raf cuando está inactiva. Los inhibidores tipo ii (sorafenib) no son muy activos en tumores que presentan la mutación V600E en BRAF, mientras que los tipo i (vemurafenib y dabrafenib) son potenciales inhibidores de los tumores con BRAF mutado, presentando resultados clínicamente relevantes en los pacientes con esta mutación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">11,13</a>. El vemurafenib fue el primer inhibidor de BRAF aprobado para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico. Así, en estos pacientes con la mutación V600E/K en BRAF, la administración de vemurafenib ha mostrado beneficio en la respuesta farmacológica, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global respecto a tratamientos previos disponibles.Un gran porcentaje de los pacientes que presentan melanomas con la mutación V600E en BRAF responden inicialmente al tratamiento con inhibidores selectivos. Sin embargo, se crean resistencias adquiridas a los inhibidores a través de la reactivación de las vías MAPK debido a alteraciones en otros genes, como MAPK1 (OMIM *176948), MAPK3 (OMIM *601795), RAS-GTP, KRAS (OMIM *190070), NRAS (OMIM *164790), CRAF, AKT1 (OMIM *164730), MEK (OMIM *164870) y COT (OMIM *191195)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">11</a>. Así, para inducir la muerte celular en estos casos es necesaria la inhibición completa de la vía MAPK a través de la doble inhibición con terapias de combinación, resultando en una mejora en las respuestas duraderas, lo que dio lugar a la aprobación de dabrafenib y trametinib por la Food and Drug Administration en 2014 para el tratamiento del melanoma metastásico con la mutación V600E/K en BRAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">14</a>.Cáncer de pulmón no microcíticoAlrededor del 80-85% de los cánceres de pulmón son no microcíticos, también conocidos como cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP). En España, en 2017 se diagnosticaron 28.645 nuevos casos de cáncer de pulmón. Este tipo de tumor ha experimentado grandes cambios en los últimos años, de una clasificación histológica dicotómica y un tratamiento con los mismos agentes quimioterápicos para todos los pacientes, a una terapia individualizada en subgrupos concretos de pacientes gracias a la subclasificación de la enfermedad en grupos con determinadas alteraciones genéticas. El CPCNP se ha asociado a alteraciones en los genes EGFR (OMIM *131550), ALK (OMIM *105590) y ROS1 (OMIM *165020).EGFREl receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), también conocido como HER1 o ErbB1, es una glicoproteína transmembrana que pertenece a la familia ErbB de receptores tirosina cinasa de membrana tipo i. Este receptor juega un papel muy importante en el desarrollo celular normal y su alteración puede dar lugar a la tumorogénesis, ya que anomalías en EGFR se asocian con el aumento en la proliferación tumoral, el crecimiento, la invasión, la capacidad metastásica, la apoptosis y la angiogénesis tumoral a través de las vías Ras/Raf/Mek/MAPK y PI3K/Akt/mTOR. Más del 60% de los tumores de CPCNP muestran sobreexpresión de EGFR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">15</a>.La amplificación génica o mutaciones activadoras en los exones 18-21 del gen EGFR, así como la sobreexpresión de ligandos de EGFR, generan la activación constitutiva de dicho receptor.El erlotinib y el gefitinib son inhibidores competitivos del dominio tirosina cinasa de EGFR, que se utilizan como tratamiento en pacientes de CPCNP y con mutaciones en EGFR, logrando unos índices de respuesta de hasta el 70%. Así, el análisis mutacional de EGFR es criterio de selección de pacientes que se beneficiarán de estos tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">16</a>. La detección de mutaciones mediante secuenciación directa se ha convertido en el test gold standard en la práctica clínica.El beneficio de estos tratamientos en los tumores con EGFR mutado es evidente, obteniéndose supervivencias libres de progresión de entre 9-14 meses y supervivencias globales de alrededor de 27 meses, incluyendo pacientes que viven más de 5 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">16</a>.A pesar de lo que el tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa genera respuestas favorables en pacientes con mutaciones EGFR, también promueven la aparición o selección de alteraciones responsables de resistencias a estos fármacos. La mutación T790M en el exón 20 del dominio cinasa de EGFR es la mutación de resistencia más común, estando presente aproximadamente en el 50% de los tumores con recaída tras la terapia con inhibidores de la tirosina cinasa. El segundo mecanismo de resistencia más frecuente es la amplificación del oncogén MET y menos frecuente es la sobreexpresión de HGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">17</a>. Se ha incorporado el afatinib, un inhibidor irreversible de la familia ErbB de segunda generación, como posibilidad de tratamiento en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">18</a>.A pesar de la eficacia de los inhibidores EGFR descritos, el desarrollo de resistencias a los inhibidores de primera generación, y probablemente también a afatinib, ha favorecido la evaluación de inhibidores de tercera generación (osimertinib y rociletinib) en los casos de resistencia adquirida mediante la mutación T790M, obteniéndose resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">19</a>.ALKEn 2007, se descubrió en el cáncer de pulmón una inversión en el cromosoma 2p que daba lugar a un gen de fusión, el EML4-ALK (echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">20</a>. En el CPCNP, los reordenamientos de ALK ocurren en aproximadamente un 3-7% de los casos. ALK es una proteína transmembrana que actúa como receptor de insulina con actividad tirosina cinasa.Se han descrito fusiones del gen ALK con diferentes parejas génicas (EML4 [OMIM *607442], KIF5B [OMIM *602809], KLC1 [OMIM *600025], TPR [OMIM *189940], HIP1 [OMIM *601767], STRN [OMIM *614765], DCTN1 [OMIM *601143] y SQSTM1 [OMIM *601530]) que activan su dominio cinasa. Estas parejas de fusión facilitan la dimerización del receptor ALK, que activa varias vías oncogénicas intracelulares. La principal pareja de fusión es EML4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">21</a>.El estudio de ALK en CPCNP se recomienda en pacientes con un estadio localmente avanzado o metastásico, independiente del estado de EGFR y de la clínica. El reordenamiento ALK se ha observado en todo tipo de tumores y pacientes, sin embargo, es más frecuente en personas jóvenes, con baja exposición tabáquica e histología de adenocarcinoma. No parece haber predominancia por género ni etnia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">21</a>.Los estudios que evalúan el valor pronóstico del reordenamiento ALK en pacientes con CPCNP son contradictorios, siendo aún un tema controvertido. Algunos trabajos afirman que el reordenamiento de ALK predice una mejor respuesta al pemetrexed (inhibidor específico de ALK) en comparación con la quimioterapia, asociándose a una mejor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">22</a>.Otra opción terapéutica en pacientes con reordenamiento de ALK es el crizotinib, un inhibidor competitivo de la actividad tirosina cinasa, con el que se ha observado un mayor porcentaje de respuestas que con la quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">22</a>. Se han desarrollado inhibidores de segunda generación, ceritinib y alectinib, para el tratamiento de los pacientes que desarrollan resistencia a crizotinib y que tienen una mayor actividad en el SNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">23,24</a>.ROS1El protooncogén ROS1 se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q22) y codifica para un receptor tirosina cinasa de la familia de receptores de la insulina. Recientemente se ha asociado el reordenamiento de ROS1 al CPCNP, de modo que se activa de forma constitutiva el dominio tirosina cinasa que promueve la sobreactivación de la proliferación, la movilidad y la supervivencia celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">25</a>. Son varias las parejas de fusión identificadas, entre ellas CD74 (OMIM *142790), EZR (OMIM *123900) y SLC34A2 (OMIM *604217)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">26</a>.Son varios los estudios que evalúan el papel del crizotinib y otros inhibidores ALK en esta población, estimándose que más del 70% de los pacientes con reordenamiento de ROS1 responden inicialmente a este tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">25</a>.Cáncer de mamaEl cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en mujeres, con 1.400.000 casos nuevos cada año en el mundo. En España se diagnosticaron 26.370 nuevos casos de cáncer de mama en 2017. La clasificación inmunohistoquímica del cáncer de mama por la expresión de receptores de estrógenos (RE), receptores de progesterona (RP), HER2 y Ki67 refleja las características biológicas de este cáncer y dirige a los clínicos hacia las decisiones de tratamiento.Receptores de estrógenos y de progesteronaEstos receptores hormonales juegan un papel muy importante en la patogenia del cáncer de mama. Los RE y los RP son miembros de la familia de los receptores nucleares, que incluyen receptores que se unen a andrógenos, ácido retinoico y hormonas tiroideas. Se conocen 2 tipos de RE, el alfa y el beta, asociándose la expresión de los REα en las células de cáncer de mama. Por otro lado, existen 3 isoformas de RP (RP-A, RP-B y RP-C) con diferente actividad biológica. RP-B actúa como activador transcripcional y RP-A como inhibidor, de tal manera que la proporción RP-A/RP-B es crítica para determinar las funciones en las que interviene la progesterona.En ausencia de ligando, los RE y los RP se hallan inactivos principalmente en el citoplasma. Al unirse al ligando, los RE y los RP se translocan al núcleo, forman dímeros y se autofosforilan. Los dímeros activos se unen a regiones específicas del ADN y activan mecanismos de transcripción que promueven la división celular.La expresión de RE ayuda a predecir la respuesta a la terapia endocrina, incluyendo los moduladores selectivos de receptores de estrógenos y los inhibidores de aromatasa. El tamoxifeno ha sido el tratamiento pionero en la demostración de hormonosensibilidad y es muy utilizado para tratar el cáncer de mama metastásico, con tasas de respuesta global de un 30-40%. De forma genérica podemos decir que la expresión de receptores hormonales en el cáncer de mama es una característica clínica de buen pronóstico, independiente de otras como son la edad, el tipo y el grado histológico.Los RE y los RP se expresan en aproximadamente el 75 y el 55% de los cánceres de mama invasivos, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">27</a>. La falta de expresión de RE y RP se asocia a la hipermetilación del ADN en la región promotora y del primer exón de los genes y con la acetilación de las histonas, lo que lleva al silenciamiento genético.La American Society of Clinical Oncology y el College of American Pathologists recomiendan analizar el estado de RE y RP en todos los cánceres de mama invasivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">28</a>.HER2El oncogén HER2 codifica para un receptor tirosina cinasa transmembrana que corresponde al factor de crecimiento epidérmico humano 2. La unión del ligando al receptor promueve la dimerización del receptor con otro de estructura idéntica o relacionada de la familia HER, desencadenándose así la fosforilación del dominio intracitoplasmático que activa la cascada de señales (Ras/MAPK, PI3K, JAK/STAT, PLC-γ) que afecta a la proliferación, la supervivencia, la motilidad y la adhesión celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">29</a>.En alrededor de un 15-20% de los cánceres de mama se observa sobreexpresión de HER2, principalmente debida a una amplificación del mismo. La sobreexpresión se asocia con un comportamiento clínico agresivo que incluye tumores de alto grado, aumento en la tasa de crecimiento y altas tasas de recurrencia de la enfermedad y muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">30</a>. En el pasado, el cáncer de mama positivo para HER2 se había asociado con mal pronóstico, pero gracias a la introducción del trastuzumab, anticuerpo monoclonal recombinante contra HER2, ha mejorado mucho el pronóstico de estas pacientes, aumentando la tasa de respuesta al tratamiento, disminuyendo la mortalidad e incrementando la media de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">31</a>. El trastuzumab tiene actividad antitumoral atribuible a varios mecanismos: inhibe la vía de PI3K incrementando la muerte celular, disminuye la expresión de HER2 en la superficie celular, bloquea la activación de heterodímeros HER2/HER3, induce el inhibidor p27 y la proteína p130, sensibiliza las células a los efectos de la necrosis tumoral, restablece los niveles de integrinas y E-cadherinas e inhibe la angiogénesis, disminuyendo la producción de VEGF.Así, actualmente la determinación del estado de HER2 forma parte de la tríada de variables predictivas en cáncer de mama que la American Society of Clinical Oncology considera imprescindible para configurar la estrategia de tratamiento.Ki67La proteína Ki67 es un marcador nuclear de proliferación celular que proporciona una estimación del índice de proliferación, ya que se expresa en todas las fases del ciclo celular a excepción de G0. La positividad de Ki67 es un marcador pronóstico que se asocia a un mayor riesgo de recaída y una menor tasa de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">32</a>.La guía de la European Society of Medical Oncology evidencia que un valor inferior al 10% se asocia claramente a un bajo riesgo, y un 30% o superior, a un alto riesgo, mientras que los valores entre 10-30% han de ser interpretados por cada laboratorio.Biomarcadores pronósticosExisten en la actualidad distintos test pronósticos (MammaPrint®, Oncotype DX®, Prosigna®, etc.) utilizados para determinar qué pacientes con cáncer de mama precisarían quimioterapia adyuvante como parte de su tratamiento. Tienen en común que todos analizan perfiles de expresión génica a partir del estudio de ARN mensajero tumoral. Difieren entre sí en el número y genes estudiados, variando entre 11 y 70 genes. El European Group on Tumor Markers ha publicado recomendaciones para su utilización, estableciendo en general que podrían ser de utilidad para determinar qué pacientes se beneficiarían de la terapia adyuvante, concluyendo que sería deseable disponer de más datos de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">33</a>.Cáncer colorrectalEl cáncer colorrectal (CCR) afecta anualmente a un millón de personas y causa más de 600.000 muertes en todo el mundo. En España se diagnosticaron en 2017 más de 34.000 nuevos casos de cáncer de colon. Aproximadamente el 20% de los pacientes con CCR tienen metástasis al diagnóstico, y aproximadamente otro 20% desarrolla metástasis durante el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">34</a>.EGFREn el CCR el EGFR puede estar activado de forma anómala por sobreexpresión, amplificación del gen, mutación o por producción autocrina de ligando. Los anticuerpos monoclonales, cetuximab y panitumumab, se unen y bloquean al EGFR, demostrando ser efectivos en todas las líneas de tratamiento de CCR metastásico. Se han observado buenos resultados en cuanto a la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global, la tasa de respuesta y la mejora en la calidad de vida. A pesar de ello, hay un subconjunto de pacientes en los que se han identificado mecanismos de resistencia a estos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">34</a>. Los mecanismos de resistencia más frecuentes resultan de alteraciones genómicas en los efectores downstream (KRAS, NRAS, BRAF y PIK3CA [OMIM *171834]) de la vía de señalización de EGFR, mientras que la activación de otros receptores tirosina cinasa, como MET (OMIM *164860) o ERBB2 (OMIM *164870), y sus vías, son mecanismos de resistencia más raros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">35</a>.KRASLa proteína K-ras es parte integral de la vía de señalización RAS/MAPK. El gen KRAS se encuentra mutado en el 35-45% de los CCR. Mayoritariamente, las mutaciones se hallan en el exón 2, en los codones 12 y 13, y de forma menos frecuente en el codón 61 y en el 146. Estas mutaciones confieren una falta de respuesta del tumor a la terapia contra EGFR y ninguna mejoría en la supervivencia, ya que su estado mutado conduce a la activación constitutiva de la vía MAPK, independientemente de la inhibición de EGFR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">35</a>. Otras mutaciones de resistencia menos frecuentes en el gen KRAS se hallan en los exones 3 y 4.NRASLa proteína N-ras es una GTPasa que regula el crecimiento celular. Las mutaciones en NRAS son menos frecuentes: ocurren en el 10-15% de los pacientes con CCR metastásico. La presencia de mutaciones en los exones 2, 3 y 4 de NRAS confiere resistencia a cetuximab/panitumumab tanto en monoterapia como en combinación con quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">35</a>.Así, se recomienda la determinación de mutaciones KRAS y NRAS en todos los pacientes con CCR metastásico candidatos a recibir un tratamiento anti-EGFR. La presencia de mutaciones en estos genes determina la toma de decisiones terapéuticas de pacientes con CCR metastásico, ya que si están mutados no debe administrarse una terapia anti-EGFR.BRAFLas mutaciones en BRAF se encuentran en un 10-15% de los CCR metastásicos, aumentando hasta el 70% en tumores con inestabilidad de microsatélites. La mutación más frecuente es la V600E, que es mutuamente excluyente con las mutaciones en RAS. Representa un biomarcador de mal pronóstico en la población con CCR. Por ello, algunos protocolos consideran que deben ser tratados con tratamientos de primera línea más agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">35</a>.Cáncer gástricoEl cáncer gástrico (CG) es la quinta causa más común de cáncer y la tercera causa de muerte por cáncer, pues contribuye al 10% de las muertes globales por cáncer, siendo fatal en el 70% de los casos diagnosticados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">36</a>. En España, en 2015 se diagnosticaron 8.284 nuevos casos de cáncer de estómago. A pesar de los nuevos avances en su tratamiento, la supervivencia a los 5 años es del 28%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">37</a>.La herramienta más importante utilizada como factor pronóstico es la estadificación del CG mediante el sistema TNM (tamaño, nódulos, metástasis). Sin embargo, el pronóstico de los pacientes con el mismo estadio TNM varía mucho, lo que apunta a que hay factores adicionales aún por identificar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">38</a>.Entre esos factores, se encuentra el gen HER2. La frecuencia de sobreexpresión de HER2 en el CG varía ampliamente en la literatura: entre 4,4-53,4%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">39</a>. Aunque los resultados obtenidos son controvertidos, la mayoría de los estudio indican que la expresión de HER2 en el CG es un factor pronóstico negativo, mostrando un comportamiento biológico más agresivo, una disminución en la supervivencia, un estadio de la enfermedad más avanzado, metástasis y altas frecuencias de recurrencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">40</a>.En la enfermedad metastásica el régimen más utilizado es la quimioterapia, con una tasa de respuesta del 30-50% y una mediana de supervivencia global de menos de un año. Trastuzumab es el único tratamiento dirigido y aprobado hoy en día en el CG avanzado, al haber demostrado un beneficio en la supervivencia. En el estudio ToGA, principal ensayo que compara pacientes con CG positivo para HER2 que son tratados con trastuzumab y quimioterapia o con quimioterapia solamente, se observa un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia de los pacientes que recibieron el trastuzumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">41</a>. Por ello, se hace necesaria la determinación del estado HER2 del tumor para seleccionar a los pacientes que pueden beneficiarse de este tratamiento.La heterogeneidad intratumoral en el CG puede contribuir a la resistencia al trastuzumab. Algunos pacientes con CG positivo para HER2 presentan resistencia primaria, pero todos adquieren resistencia secundaria después de un periodo de tratamiento relativamente corto, desconociéndose los mecanismos que la producen. Por tanto, se requieren todavía más estudios que mejoren la comprensión de los mecanismos moleculares implicados en el CG y que permitan desarrollar enfoques más individualizados para su tratamiento.ConclusionesEn España, el cáncer constituye la primera causa de fallecimiento en varones y la segunda en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">42</a>.Los biomarcadores genéticos del cáncer ayudan a clasificar los tumores de forma más precisa y permiten administrar tratamientos de forma dirigida hacia determinadas dianas terapéuticas, posibilitando así el manejo individualizado del paciente y su tumor, mejorando las tasas de respuesta y la supervivencia y disminuyendo los efectos secundarios.La medicina personalizada, basada en la identificación de dichos biomarcadores oncogénicos, podría ser de utilidad en más de un 70% de los pacientes con cáncer, los cuales se beneficiarían potencialmente de tratamientos específicos basados en las alteraciones genéticas de su tumor. Sin embargo, la realidad actual nos dice que las cifras reales son muy inferiores.Se requiere continuar en esta dirección, en búsqueda de nuevos biomarcadores diagnósticos, pronósticos y predictivos, para poder mejorar el manejo individual de cada paciente y cada tumor." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1213540" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1129213" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1213541" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1129214" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Biomarcadores en oncología personalizada" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Melanoma" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Cáncer de pulmón no microcítico" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "EGFR" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "ALK" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "ROS1" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Cáncer de mama" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Receptores de estrógenos y de progesterona" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "HER2" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Ki67" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Biomarcadores pronósticos" ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Cáncer colorrectal" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "EGFR" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "KRAS" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "NRAS" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "BRAF" ] ] ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Cáncer gástrico" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Conclusiones" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-08-23" "fechaAceptado" => "2018-11-12" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1129213" "palabras" => array:3 [ 0 => "Oncología personalizada" 1 => "Farmacogenética" 2 => "Biomarcadores" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1129214" "palabras" => array:3 [ 0 => "Personalised oncology" 1 => "Pharmacogenomics" 2 => "Biomarkers" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "En las últimas décadas ha habido grandes avances en los tratamientos personalizados en pacientes oncológicos gracias a un importante desarrollo científico. El análisis genómico ha mostrado que tumores que parecían tener un origen común, en realidad constituyen un grupo de diversas entidades moleculares. Por otro lado, ha sido muy importante el desarrollo de fármacos dirigidos que actúan de forma específica en las rutas bioquímicas involucradas en el proceso oncológico. El conocimiento de la biología celular y molecular del cáncer ha hecho posible identificar los mecanismos responsables de la transformación maligna y está permitiendo utilizar nuevos marcadores de especial utilidad para definir el pronóstico y determinar el tratamiento de las enfermedades oncológicas." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Due to significant scientific developments in the last decades, treatment for oncology patients has started to use more specific and personalised approaches. The genomic analysis has demonstrated that tumours that seemed similar constitute a diverse group of molecular entities. One of the most important breakthroughs is the development of targeted drugs aimed at specific biochemical pathways. Recent advances in knowledge of the cellular and molecular biology of cancer have helped in the identification of the mechanisms of cell malignant transformation, therefore allowing the use of new predictive factors and molecular treatments in cancer." ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CPCNP: cáncer de pulmón de células no pequeñas" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cáncer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biomarcador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Porcentaje \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento primario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento de las resistencias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BRAF (V600E/K) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vemurafenib, dabrafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trametinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CPCNP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EGFR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erlotinib y gefitinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Afatinib, osimertinib y rociletinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CPCNP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EML4-ALK (fusión) y ROS1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3-7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crizotinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ceritinib y alectinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mama \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptores hormonales positivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">55-75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mama \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HER2 (amplificación) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15-20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trastuzumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colorrectal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EGFR (con KRAS y NRAS no mutados) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20-25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cetuximab y panitumumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gástrico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HER2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trastuzumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2071523.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Biomarcadores de utilidad en el establecimiento de terapias en cáncer" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:42 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cancer prevention as part of precision medicine: “Plenty to be done”" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "B. Stewart" 1 => "F. Bray" 2 => "D. Forman" 3 => "H. Ohgaki" 4 => "K. Straif" 5 => "A. Ullrich" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/carcin/bgv166" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Carcinogenesis" "fecha" => "2016" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "2" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26590901" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Personalized oncology: Recent advances and future challenges" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "M. Kalia" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Metabolism." "fecha" => "2013" "volumen" => "62" "numero" => "Suppl 1" "paginaInicial" => "S4" "paginaFinal" => "S11" ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Database of genomic biomarkers for cancer drugs and clinical targetability in solid tumors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "R. Dienstman" 1 => "I.S. Jang" 2 => "S. Friend" 3 => "J. Guinney" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/2159-8290.CD-14-1118" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Discov." "fecha" => "2015" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "118" "paginaFinal" => "123" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25656898" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Estimation of the percentage of US patients with cancer who benefit from genome-driven oncology" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J. Marquat" 1 => "E.Y. Chen" 2 => "V. Prasad" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1001/jamaoncol.2018.1660" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "JAMA Oncol." "fecha" => "2018" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "1093" "paginaFinal" => "1098" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29710180" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "El papel del laboratorio clínico en la medicina personalizada: situación actual y retos futuros" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M.C. Alonso-Cerezo" 1 => "E.M. Laserna Mendieta" 2 => "G.M. Varo Sánchez" 3 => "M. Molina Romero" 4 => "M. Orera Clemente" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rev Lab Clin." "fecha" => "2018" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "202" "paginaFinal" => "208" ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "National Cancer Institute. The cancer genome atlas. Washington DC, USA. [consultado 14 Jul 2018]. Disponible en: https://cancergenome.nih.gov" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cancer biomarker discovery and validation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "N. Goosens" 1 => "S. Nakagawa" 2 => "X. Sun" 3 => "Y. Hoshida" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3978/j.issn.2218-676X.2015.06.04" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Transl Cancer Res." "fecha" => "2015" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "256" "paginaFinal" => "269" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26213686" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Personalized medicine and pharmacogenetic biomarkers: Progress in molecular oncology testing" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "F.S. Ong" 1 => "K. Das" 2 => "J. Wang" 3 => "H. Vakil" 4 => "J. Kuo" 5 => "W.L. Blackwell" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1586/erm.12.59" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Expert Rev Mol Diagn." "fecha" => "2012" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "593" "paginaFinal" => "602" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22845480" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Multitarget stool DNA testing for colorectal cancer screening" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "T.F. Imperiale" 1 => "D.F. Ransohoff" 2 => "S.H. Itzkowitz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMc1405215" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2014" "volumen" => "371" "paginaInicial" => "187" "paginaFinal" => "188" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25006740" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T. Flaherty" 1 => "C. Robert" 2 => "P. Hersey" 3 => "P. Nathan" 4 => "C. Garbe" 5 => "M. Milhem" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2012" "volumen" => "316" "paginaInicial" => "107" "paginaFinal" => "114" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3785354" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "BRAF inhibitors for the treatment of metastatic melanoma: Clinical trials and mechanisms of resistance" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A.M. Alcalá" 1 => "K.T. Flaherty" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-11-0997" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Cancer Res." "fecha" => "2012" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "33" "paginaFinal" => "39" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22215904" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The hystogenesis and biologic bahavior of primary human malignant melanomas of the skin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "W.H. Clark Jr." 1 => "L. From" 2 => "E.A. Bernardino" 3 => "M.C. Mihm" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Res." "fecha" => "1969" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "705" "paginaFinal" => "726" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5773814" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P.B. Chapman" 1 => "A. Hauschild" 2 => "C. Robert" 3 => "J.B. Haanen" 4 => "P. Ascierto" 5 => "J. Larkin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1103782" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2011" "volumen" => "364" "paginaInicial" => "2507" "paginaFinal" => "2516" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21639808" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G.V. Long" 1 => "D. Stroyakovskiy" 2 => "H. Gogas" 3 => "E. Levchenko" 4 => "F. de Braud" 5 => "J. Larkin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1406037" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2014" "volumen" => "371" "paginaInicial" => "1877" "paginaFinal" => "1888" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25265492" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer: Role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A.F. Gazdar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/onc.2009.198" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Oncogene" "fecha" => "2009" "volumen" => "28" "numero" => "Suppl 1" "paginaInicial" => "S24" "paginaFinal" => "S31" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19680293" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Molecular testing guidelines for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "N.L. Lindeman" 1 => "P.T. Cagle" 2 => "M.B. Beasley" 3 => "D.A. Chitale" 4 => "S. Dacic" 5 => "G. Giaccone" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/JTO.0b013e318290868f" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Thorac Oncol." "fecha" => "2013" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "823" "paginaFinal" => "859" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23552377" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "EGFR-mutated lung cancer: A paradigm of molecular oncology" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Z. Zhang" 1 => "A.L. Stiegler" 2 => "T.J. Boggon" 3 => "S. Kobayashi" 4 => "B. Halmos" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.18632/oncotarget.186" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Oncotarget." "fecha" => "2010" "volumen" => "1" "paginaInicial" => "497" "paginaFinal" => "514" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21165163" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical perspective of afatinib in non-small cell lung cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "X. Chen" 1 => "Q. Zhu" 2 => "L. Zhu" 3 => "D. Pei" 4 => "Y. Liu" 5 => "Y. Yin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.lungcan.2013.02.021" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lung Cancer." "fecha" => "2013" "volumen" => "81" "paginaInicial" => "155" "paginaFinal" => "161" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23664448" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "AZD9291 in TKI EGFR resistance in non-small cell lung cancer and the new concept of phase i trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "I. Gil-Bazo" 1 => "C. Rolfo" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3978/j.issn.2218-6751.2015.07.02" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Transl Lung Cancer Res." "fecha" => "2016" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "85" "paginaFinal" => "88" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26958497" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Soda" 1 => "Y.L. Choi" 2 => "M. Enomoto" 3 => "S. Takada" 4 => "Y. Yamashita" 5 => "S. Ishikawa" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nature05945" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature." "fecha" => "2007" "volumen" => "448" "paginaInicial" => "561" "paginaFinal" => "566" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17625570" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations, a TTF-1 cell lineage, an acinar histology, and young onset" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. Inamura" 1 => "K. Takeuchi" 2 => "Y. Togashi" 3 => "S. Hatano" 4 => "H. Ninomiya" 5 => "N. Motoi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/modpathol.2009.2" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mod Pathol." "fecha" => "2009" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "508" "paginaFinal" => "515" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19234440" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Shaw" 1 => "D.W. Kin" 2 => "K. Najagawa" 3 => "K. Seto" 4 => "L. Crinó" 5 => "M.J. Ahn" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1214886" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2013" "volumen" => "368" "paginaInicial" => "2385" "paginaFinal" => "2394" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23724913" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Alectinib salvages CNS relapses in ALK-positive lung cancer patients previously treated with crizotinib and ceritinib" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.F. Gainor" 1 => "C.A. Sherman" 2 => "K. Willoughby" 3 => "J. Logan" 4 => "E. Kennedy" 5 => "P.K. Brastianos" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/JTO.0000000000000455" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Thorac Oncol." "fecha" => "2015" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "232" "paginaFinal" => "236" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25526238" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0330" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.T. Shaw" 1 => "D.W. Kim" 2 => "R. Mehra" 3 => "D.S.V. Tan" 4 => "E. Felip" 5 => "L. Chow" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1311107" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2014" "volumen" => "370" "paginaInicial" => "1189" "paginaFinal" => "1197" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24670165" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. Bergethon" 1 => "A.T. Shaw" 2 => "I. Ou" 3 => "R. Katayama" 4 => "C.M. Lovly" 5 => "N.T. McDonald" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2011.35.6345" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol." "fecha" => "2011" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "863" "paginaFinal" => "870" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22215748" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Identifying and targeting ROS1 gene fusions in non-small cell lung cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K.D. Davies" 1 => "A.T. Lee" 2 => "M.F. Theodoro" 3 => "M.C. Skokan" 4 => "D.L. Aisner" 5 => "E.M. Berge" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-12-0550" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Cancer Res." "fecha" => "2012" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "4570" "paginaFinal" => "4579" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919003" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immunohistochemistry of estrogen and progesterone receptors reconsidered: Experience with 5,993 breast cancers" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "M. Nadji" 1 => "C. Gomez-Fernandez" 2 => "P. Ganjei-Azar" 3 => "A.R. Morales" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1309/4wv79n2ghj3x1841" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Clin Pathol." "fecha" => "2005" "volumen" => "123" "paginaInicial" => "21" "paginaFinal" => "27" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15762276" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "American Society of Clinical Oncology/College Of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.E. Hammond" 1 => "D.F. Hayes" 2 => "M. Dowsett" 3 => "D.C. Allred" 4 => "K.L. Hagerty" 5 => "S. Badye" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2009.25.6529" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol." "fecha" => "2010" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "2784" "paginaFinal" => "2795" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20404251" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The HER-2 receptor and breast cancer: Ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "J.S. Ross" 1 => "E.A. Slodkowska" 2 => "W.F. Symmans" 3 => "L. Pusztai" 4 => "P.M. Ravdin" 5 => "G.N. Hortobagyi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1634/theoncologist.2008-0230" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Oncologist." "fecha" => "2009" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "320" "paginaFinal" => "368" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19346299" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "D.J. Slamon" 1 => "G.M. Clark" 2 => "S.G. Wong" 3 => "W.J. Levin" 4 => "A. Ullrich" 5 => "W.L. McGuire" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.3798106" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science." "fecha" => "1987" "volumen" => "235" "paginaInicial" => "177" "paginaFinal" => "182" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3798106" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D.J. Slamon" 1 => "B. Leyland-Jones" 2 => "S. Shak" 3 => "H. Fuchs" 4 => "V. Paton" 5 => "A. Bajamonde" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM200103153441101" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2001" "volumen" => "344" "paginaInicial" => "783" "paginaFinal" => "792" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11248153" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Proliferation markers and survival in early breast cancer: A systematic review and meta-analysis of 85 studies in 32,825 patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "R. Stuart-Harris" 1 => "C. Caldas" 2 => "S.E. Pinder" 3 => "P. Pharoah" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.breast.2008.02.002" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Breast." "fecha" => "2008" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "323" "paginaFinal" => "334" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18455396" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical use of biomarkers in breast cancer: Updated guidelines from the EGMT" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.J. Duffy" 1 => "N. Harbeck" 2 => "M. Nap" 3 => "R. Molina" 4 => "A. Nicolini" 5 => "E. Senkus" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ejca.2017.01.017" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Cancer." "fecha" => "2017" "volumen" => "75" "paginaInicial" => "284" "paginaFinal" => "298" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28259011" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Heterogeneity of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in metastatic colorectal cancer and potential effects on therapy in the CAPRI GOIM trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "N. Normanno" 1 => "A.M. Rachiglio" 2 => "M. Lambiase" 3 => "E. Martinelli" 4 => "F. Fenizia" 5 => "C. Esposito" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/annonc/mdv176" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Oncol." "fecha" => "2015" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "1710" "paginaFinal" => "1714" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25851630" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "KRAS, BRAF, PIK3CA, and PTEN mutations: Implications for targeted therapies in metastatic colorectal cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "W. De Roock" 1 => "V. de Vriendt" 2 => "N. Normanno" 3 => "F. Ciardiello" 4 => "S. Tejpar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Lancet Oncol." "fecha" => "2011" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "594" "paginaFinal" => "603" ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality, and prevalence worldwide in 2012. Lyon, France: Cancer Today; 2018. [consultado 14 Jul 2018]. Disponible en: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx" ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0395" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cancer statistics 2015" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "R.L. Siegel" 1 => "K.D. Miller" 2 => "A. Jemal" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3322/caac.21254" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "CA Cancer J Clin." "fecha" => "2015" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "5" "paginaFinal" => "29" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25559415" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0400" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prognosis of pN3 stage gastric cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.R. Ahn" 1 => "M. Jung" 2 => "C. Kim" 3 => "M.H. Hong" 4 => "H.J. Chon" 5 => "H.R. Kim" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.4143/crt.2009.41.2.73" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Res Treat." "fecha" => "2009" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "73" "paginaFinal" => "79" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19707504" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0405" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "HER2 testing in gastric cancer: An update" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "F. Abrahao-Machado" 1 => "C. Scapulatempo-Neto" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3748/wjg.v22.i19.4619" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "World J Gastroenterol." "fecha" => "2016" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "4619" "paginaFinal" => "4625" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27217694" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "HER2 as a prognostic marker in gastric cancer - A systematic analysis of data from the literature" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.T. Jørgensen" 1 => "M. Hersom" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.7150/jca.4090" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Cancer." "fecha" => "2012" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "137" "paginaFinal" => "144" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22481979" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): A phase 3, open-label, randomised controlled trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Y.J. Bang" 1 => "E. van Cutsem" 2 => "A. Feyereislova" 3 => "H.C. Chung" 4 => "L. Shen" 5 => "A. Sawaki" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(10)61121-X" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet." "fecha" => "2010" "volumen" => "376" "paginaInicial" => "687" "paginaFinal" => "697" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20728210" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0420" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Las cifras del cáncer en España. Madrid, España: SEOM; 2018. [consultado 14 Jul 2018]. Disponible en: https://www.seom.org/es/noticias/106525-las-cifras-del-cancer-en-espana-2018" ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/18884008/0000001200000003/v1_201906300633/S1888400818300886/v1_201906300633/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "78300" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Documentos de comisión / Grupo de trabajo" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/18884008/0000001200000003/v1_201906300633/S1888400818300886/v1_201906300633/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1888400818300886?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

DOCUMENTO DE COMISIÓN/GRUPO DE TRABAJO

Personalised oncology: Main biomarkers in the prognosis and treatment of solid tumours

Marta Molina Romeroa,b, Emilio José Laserna Mendietaa,c, Gema María Varo Sáncheza,d, María Concepción Alonso-Cerezoa,e, María Orera Clementea,f,

Autor para correspondencia

maria.orera@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.

a Comité de Medicina Personalizada, Asociación Española de Biopatología Médica-Medicina de Laboratorio (AEBM-ML), Madrid, España

b CEIFER Biobanco, Granada, España

c Laboratorio de Investigación, Hospital General de Tomelloso, Tomelloso, Ciudad Real, España

d Servicio de Análisis Clínicos, Hospital de Riotinto, Área Sanitaria Norte de Huelva, Huelva, España

e Genética Clínica, Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España

f Laboratorio de Genética, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España

Leído

5407

Veces
se ha leído el artículo

1366

Total PDF

4041

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:23 [
  "pii" => "S1888400818300886"
  "issn" => "18884008"
  "doi" => "10.1016/j.labcli.2018.11.001"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2019-07-01"
  "aid" => "396"
  "copyright" => "AEBM&#44; AEFA y SEQC"
  "copyrightAnyo" => "2018"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 1
  "subdocumento" => "pgl"
  "cita" => "Laboratorio Clinico. 2019;12:e1-8"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 448
    "formatos" => array:2 [
      "HTML" => 311
      "PDF" => 137
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:18 [
    "pii" => "S1888400818300485"
    "issn" => "18884008"
    "doi" => "10.1016/j.labcli.2018.06.001"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2019-07-01"
    "aid" => "378"
    "copyright" => "AEBM&#44; AEFA y SEQC"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "subdocumento" => "pgl"
    "cita" => "Laboratorio Clinico. 2019;12:e9-e24"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 1143
      "formatos" => array:2 [
        "HTML" => 733
        "PDF" => 410
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Documento de comisi&#243;n&#47;Grupo de trabajo</span>"
      "titulo" => "Utilidad de los marcadores bioqu&#237;micos de preeclampsia"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "e9"
          "paginaFinal" => "e24"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Usefulness of the biochemical markers of pre-eclampsia"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 1092
              "Ancho" => 2083
              "Tamanyo" => 119044
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fisiopatolog&#237;a de la preeclampsia&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "M&#46;a Jos&#233; Alcaine Villarroya, Eva M&#46; Barrenechea Iparraguirre, Elena Casals, Concepci&#243;n Gonz&#225;lez Rodr&#237;guez, Inmaculada Mart&#237;n Navas, Hada Macher Manzano, M&#46; Concepci&#243;n Mart&#237;nez Camarasa, Daniel Morell Garc&#237;a, Helena M&#233;ndez Sol, Irene Rosas Allende, Elvira Tejedor Hern&#225;ndez, Bel&#233;n Prieto Garc&#237;a"
          "autores" => array:12 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "M&#46;a Jos&#233;"
              "apellidos" => "Alcaine Villarroya"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Eva M&#46;"
              "apellidos" => "Barrenechea Iparraguirre"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Elena"
              "apellidos" => "Casals"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Concepci&#243;n"
              "apellidos" => "Gonz&#225;lez Rodr&#237;guez"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Inmaculada"
              "apellidos" => "Mart&#237;n Navas"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Hada"
              "apellidos" => "Macher Manzano"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "M&#46; Concepci&#243;n"
              "apellidos" => "Mart&#237;nez Camarasa"
            ]
            7 => array:2 [
              "nombre" => "Daniel"
              "apellidos" => "Morell Garc&#237;a"
            ]
            8 => array:2 [
              "nombre" => "Helena"
              "apellidos" => "M&#233;ndez Sol"
            ]
            9 => array:2 [
              "nombre" => "Irene"
              "apellidos" => "Rosas Allende"
            ]
            10 => array:2 [
              "nombre" => "Elvira"
              "apellidos" => "Tejedor Hern&#225;ndez"
            ]
            11 => array:2 [
              "nombre" => "Bel&#233;n"
              "apellidos" => "Prieto Garc&#237;a"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1888400818300485?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/18884008/0000001200000003/v1_201906300633/S1888400818300485/v1_201906300633/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:18 [
    "pii" => "S1888400819300261"
    "issn" => "18884008"
    "doi" => "10.1016/j.labcli.2019.01.005"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2019-07-01"
    "aid" => "407"
    "copyright" => "AEBM&#45;ML&#44; AEFA y SEQC&#45;ML"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Laboratorio Clinico. 2019;12:121-7"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 187
      "formatos" => array:2 [
        "HTML" => 127
        "PDF" => 60
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
      "titulo" => "Una aplicaci&#243;n app para el diagn&#243;stico de los micetismos"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "121"
          "paginaFinal" => "127"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "A computer app for the diagnosis of mycetisms"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0010"
          "etiqueta" => "Figura 2"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr2.jpeg"
              "Alto" => 1241
              "Ancho" => 2500
              "Tamanyo" => 202671
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">P&#225;gina de inicio&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Cristina Ruiz, Jaume M&#46; March-Amengual, Gerard Reches, Salvador Ventura, Josep M&#46; Queralt&#243;"
          "autores" => array:5 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Cristina"
              "apellidos" => "Ruiz"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Jaume M&#46;"
              "apellidos" => "March-Amengual"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Gerard"
              "apellidos" => "Reches"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Salvador"
              "apellidos" => "Ventura"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Josep M&#46;"
              "apellidos" => "Queralt&#243;"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1888400819300261?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/18884008/0000001200000003/v1_201906300633/S1888400819300261/v1_201906300633/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:18 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">DOCUMENTO DE COMISI&#211;N&#47;GRUPO DE TRABAJO</span>"
    "titulo" => "Oncolog&#237;a personalizada&#58; principales biomarcadores en el pron&#243;stico y tratamiento de tumores s&#243;lidos"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "e1"
        "paginaFinal" => "e8"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Marta Molina Romero, Emilio Jos&#233; Laserna Mendieta, Gema Mar&#237;a Varo S&#225;nchez, Mar&#237;a Concepci&#243;n Alonso-Cerezo, Mar&#237;a Orera Clemente"
        "autores" => array:5 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Marta"
            "apellidos" => "Molina Romero"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Emilio Jos&#233;"
            "apellidos" => "Laserna Mendieta"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Gema Mar&#237;a"
            "apellidos" => "Varo S&#225;nchez"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
                "identificador" => "aff0020"
              ]
            ]
          ]
          3 => array:3 [
            "nombre" => "Mar&#237;a Concepci&#243;n"
            "apellidos" => "Alonso-Cerezo"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>"
                "identificador" => "aff0025"
              ]
            ]
          ]
          4 => array:4 [
            "nombre" => "Mar&#237;a"
            "apellidos" => "Orera Clemente"
            "email" => array:1 [
              0 => "maria.orera@salud.madrid.org"
            ]
            "referencia" => array:3 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">f</span>"
                "identificador" => "aff0030"
              ]
              2 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:6 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Comit&#233; de Medicina Personalizada&#44; Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Biopatolog&#237;a M&#233;dica-Medicina de Laboratorio &#40;AEBM-ML&#41;&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "CEIFER Biobanco&#44; Granada&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Laboratorio de Investigaci&#243;n&#44; Hospital General de Tomelloso&#44; Tomelloso&#44; Ciudad Real&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "c"
            "identificador" => "aff0015"
          ]
          3 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de An&#225;lisis Cl&#237;nicos&#44; Hospital de Riotinto&#44; &#193;rea Sanitaria Norte de Huelva&#44; Huelva&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "d"
            "identificador" => "aff0020"
          ]
          4 => array:3 [
            "entidad" => "Gen&#233;tica Cl&#237;nica&#44; Servicio de An&#225;lisis Cl&#237;nicos&#44; Hospital Universitario de La Princesa&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "e"
            "identificador" => "aff0025"
          ]
          5 => array:3 [
            "entidad" => "Laboratorio de Gen&#233;tica&#44; Hospital General Universitario Gregorio Mara&#241;&#243;n&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "f"
            "identificador" => "aff0030"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Personalised oncology&#58; Main biomarkers in the prognosis and treatment of solid tumours"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores se generan por el crecimiento incontrolado de un grupo de c&#233;lulas en las que se han producido alteraciones gen&#233;ticas&#44; bajo la influencia de factores ambientales&#46; El c&#225;ncer es una enfermedad presente a lo largo de toda la historia de la humanidad&#44; pero debido&#44; entre otras causas&#44; a la mejora en la esperanza de vida&#44; su prevalencia aumenta progresivamente&#46; En el a&#241;o 2015 se diagnosticaron casi 250&#46;000 nuevos casos de c&#225;ncer en Espa&#241;a &#40;seg&#250;n la Sociedad Espa&#241;ola de Oncolog&#237;a M&#233;dica&#41;&#44; y en el a&#241;o 2035 se prev&#233; el diagn&#243;stico de 24 millones de nuevos casos a nivel mundial&#44; lo que supone el doble de los 12 millones de casos diagnosticados en 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta hace muy poco&#44; la creencia general establec&#237;a que todos los tumores originados en un mismo tejido eran biol&#243;gicamente similares&#44; y los tumores se clasificaban con base en su tipo celular&#44; identificado al microscopio&#44; el tama&#241;o y la presencia o ausencia de met&#225;stasis&#46; A partir de la utilizaci&#243;n de la gen&#243;mica y la prote&#243;mica&#44; se ha demostrado que tumores derivados del mismo &#243;rgano pueden ser muy distintos biol&#243;gicamente y&#44; por el contrario&#44; tumores de muy distintos or&#237;genes pod&#237;an tener alteradas rutas metab&#243;licas similares y&#44; por lo tanto&#44; ser susceptibles de responder al mismo tratamiento&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medicina personalizada ha sido definida como el tratamiento m&#233;dico con base en las caracter&#237;sticas individuales de cada paciente&#44; es decir&#44; sus rasgos gen&#233;ticos&#44; fenot&#237;picos y psicosociales&#44; diferenciando a un determinado paciente de otros con caracter&#237;sticas cl&#237;nicas aparentemente similares&#46; Permite clasificar a los individuos en subpoblaciones que difieren en la susceptibilidad a una enfermedad determinada o su respuesta a un tratamiento espec&#237;fico&#44; lo que ayuda a los profesionales a individualizar el seguimiento y tratamiento de cada paciente&#46; As&#237;&#44; las intervenciones preventivas o terap&#233;uticas pueden ir dirigidas hacia aquellos pacientes que podr&#225;n obtener m&#225;s beneficio&#44; ahorrando gastos y disminuyendo los efectos secundarios en los pacientes que no se beneficiar&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En oncolog&#237;a&#44; la medicina personalizada hace referencia al concepto de que cada tumor individual en cada persona es &#250;nico en causa&#44; grado de progresi&#243;n y sensibilidad al tratamiento&#46; El tratamiento personalizado del c&#225;ncer implica la administraci&#243;n del tratamiento &#243;ptimo a cada paciente de acuerdo con sus circunstancias espec&#237;ficas&#44; que incluyen su constituci&#243;n gen&#233;tica y las caracter&#237;sticas moleculares de &#171;su&#187; tumor&#46; De esta forma&#44; el tratamiento del c&#225;ncer pierde su car&#225;cter emp&#237;rico y pasa a ser una acci&#243;n dirigida espec&#237;ficamente a las alteraciones moleculares responsables de la enfermedad&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha calculado que los perfiles gen&#243;micos y prote&#243;micos tumorales ser&#237;an capaces de identificar alteraciones gen&#243;micas susceptibles de ser tratadas en m&#225;s del 70&#37; de los pacientes con c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el n&#250;mero de pacientes que actualmente podr&#237;an beneficiarse de terapias basadas en datos gen&#243;micos se cifra en torno al 16&#37; y es todav&#237;a m&#225;s bajo el n&#250;mero de pacientes en los que realmente se est&#225;n utilizando &#40;7&#37; en EE&#46; UU&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este documento se revisan los biomarcadores m&#225;s com&#250;nmente utilizados en oncolog&#237;a de tumores s&#243;lidos&#44; con el fin de facilitar el conocimiento y la aplicaci&#243;n de los mismos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Biomarcadores en oncolog&#237;a personalizada</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con la definici&#243;n de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud&#44; un biomarcador es una sustancia&#44; estructura o proceso que puede ser medido y que puede predecir o influir en la predicci&#243;n del curso o la incidencia de una enfermedad&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El laboratorio cl&#237;nico&#44; como servicio cl&#237;nico asistencial&#44; juega un papel fundamental no solo en la determinaci&#243;n de los diferentes biomarcadores mediante el empleo de t&#233;cnicas moleculares&#44; sino tambi&#233;n en su desarrollo experimental&#44; la valoraci&#243;n de su utilidad cl&#237;nica&#44; su validaci&#243;n y&#44; finalmente&#44; en la interpretaci&#243;n de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La leucemia mieloide cr&#243;nica fue la primera enfermedad oncol&#243;gica en la que se encontr&#243; una alteraci&#243;n cromos&#243;mica recurrente&#46; El tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa resultante de la translocaci&#243;n BCR-ABL ha mejorado la supervivencia de estos pacientes&#44; llegando a ser superior al 90&#37; a los 5 a&#241;os&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siguiendo este &#233;xito sin precedentes&#44; y gracias a las nuevas tecnolog&#237;as de secuenciaci&#243;n&#44; se empezaron a analizar otros tipos de tumores&#44; hasta que se propuso el desarrollo del proyecto <span class="elsevierStyleItalic">The Cancer Genome Atlas</span>&#44; que inici&#243; su desarrollo en 2007&#46; Se han analizado 11&#46;000 pacientes oncol&#243;gicos con 33 tipos distintos de c&#225;ncer&#44; contribuyendo a mejorar el conocimiento de las bases moleculares de los procesos oncol&#243;gicos&#44; a la clasificaci&#243;n molecular de los mismos y a la identificaci&#243;n de dianas terap&#233;uticas que propiciar&#225;n el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de un nuevo biomarcador oncol&#243;gico es un proceso complejo que implica los siguientes pasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Descubrimiento&#46;</span> La identificaci&#243;n de un nuevo biomarcador se basa en el an&#225;lisis de muestras de un biobanco y su relaci&#243;n con el diagn&#243;stico&#44; el pron&#243;stico o la respuesta a un tratamiento&#46; Idealmente&#44; este tipo de estudios se har&#237;a de forma prospectiva con seguimiento reglado&#44; pero&#44; dado que este proceso ser&#237;a largo y costoso&#44; la mayor&#237;a de los biomarcadores en uso en la actualidad se han identificado retrospectivamente&#44; a partir de muestras almacenadas en estudios de cohortes o de casos y controles &#40;muestras &#171;de conveniencia&#187;&#41;&#44; que no fueron dise&#241;ados espec&#237;ficamente para la identificaci&#243;n de biomarcadores&#46; Esta circunstancia&#44; unida a la complejidad cl&#237;nica y biol&#243;gica del c&#225;ncer&#44; ha dificultado tremendamente la identificaci&#243;n de nuevos marcadores y ha puesto en entredicho la aplicabilidad de muchas propuestas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Validaci&#243;n anal&#237;tica&#46;</span> Una vez que se ha identificado un nuevo biomarcador&#44; es preciso desarrollar un m&#233;todo diagn&#243;stico que sea capaz de medirlo de una forma precisa y reproducible&#46; Las tecnolog&#237;as implicadas suelen ser complejas &#40;PCR a tiempo real&#44; hibridaci&#243;n fluorescente in situ&#44; PCR digital&#44; etc&#46;&#41;&#44; por lo que en ocasiones estos estudios se realizan en laboratorios centralizados o sistemas cerrados&#44; para evitar la variabilidad anal&#237;tica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">c&#46;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Validaci&#243;n de la utilidad cl&#237;nica</span>&#46; En este paso se eval&#250;a la capacidad del marcador para predecir o diagnosticar la enfermedad o el pron&#243;stico de la entidad&#46; Al igual que en la fase de descubrimiento&#44; lo ideal ser&#237;a poder realizar estudios prospectivos con un elevado n&#250;mero de pacientes&#46; Sin embargo&#44; tampoco es posible esta aproximaci&#243;n para todos los biomarcadores en estudio&#44; por lo que hay que recurrir a muestras de biobancos&#44; con los inconvenientes que esto conlleva&#46; Este proceso exige adem&#225;s la valoraci&#243;n del coste-beneficio&#44; la efectividad comparada con otras aproximaciones&#44; la disponibilidad real del marcador y la identificaci&#243;n de otras alternativas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">d&#46;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Implementaci&#243;n cl&#237;nica&#46;</span> En esta fase se procede a la aprobaci&#243;n del marcador por las agencias reguladoras&#44; a la comercializaci&#243;n&#44; a trav&#233;s de la industria diagn&#243;stica&#44; la decisi&#243;n de las aseguradoras y los sistemas sanitarios sobre su cobertura&#44; y a la inclusi&#243;n en las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></li></ul></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los biomarcadores as&#237; identificados pueden ser de 3 tipos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#58;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">1&#41; Los biomarcadores diagn&#243;sticos definen qu&#233; enfermedad determinada est&#225; presente en la muestra del paciente&#46; Un ejemplo de este tipo de marcadores es el ADN tumoral estudiado en heces para la detecci&#243;n de c&#225;ncer de colon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">2&#41; Los biomarcadores pron&#243;sticos tienen una asociaci&#243;n con los resultados cl&#237;nicos&#44; as&#237; como con la supervivencia o recurrencia libre de enfermedad independiente del tratamiento&#46; Predicen el curso natural de la enfermedad y la evoluci&#243;n del paciente&#44; de tal forma que ayudan a guiar las decisiones terap&#233;uticas&#46; Algunos ejemplos son las mol&#233;culas implicadas en la proliferaci&#243;n celular&#44; la desdiferenciaci&#243;n&#44; la angiog&#233;nesis&#44; la invasi&#243;n o la met&#225;stasis&#46; Los paneles multig&#233;nicos&#44; que calculan el riesgo de recurrencia y supervivencia en el c&#225;ncer de mama&#44; son uno de los biomarcadores m&#225;s utilizados en la cl&#237;nica &#40;MammaPrint<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Oncotype DX<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">3&#41; Los biomarcadores predictivos eval&#250;an el probable beneficio de un tratamiento espec&#237;fico en un paciente determinado&#46; Son &#250;tiles para predecir la eficacia de una terapia&#44; ya que dan informaci&#243;n de la probabilidad de respuesta tumoral al agente terap&#233;utico&#46; Los pacientes son seleccionados para recibir una terapia espec&#237;fica bas&#225;ndose en la presencia de estos biomarcadores&#44; ayudando as&#237; a determinar las dosis terap&#233;uticas &#243;ptimas y siendo capaces de predecir la toxicidad&#46; De esta manera&#44; permite disminuir los costes sanitarios y mejorar la calidad de vida de los pacientes&#46; La utilizaci&#243;n de este tipo de marcadores est&#225; avalada por las organizaciones encargadas de la aprobaci&#243;n y el desarrollo de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; como la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span>&#44; la Agencia Europea de Medicamentos o el <span class="elsevierStyleItalic">National Comprehensive Cancer Network</span>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son numerosas las variantes gen&#233;ticas estudiadas que han ayudado en la identificaci&#243;n de biomarcadores&#44; los cuales se convierten en las dianas a estudiar a la hora de definir un determinado fenotipo farmacol&#243;gico&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los principales biomarcadores presentes en c&#233;lulas cancer&#237;genas y los tratamientos de elecci&#243;n aprobados en las principales gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Melanoma</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El melanoma representa uno de los c&#225;nceres que ha experimentado un mayor aumento en su incidencia&#44; con un riesgo estimado de uno de cada 68 habitantes&#46; Aproximadamente se diagnostican al a&#241;o 160&#46;000 casos nuevos de melanoma en todo el mundo y es responsable de unas 48&#46;000 muertes anuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; en 2017 se diagnosticaron 5&#46;186 nuevos casos &#40;seg&#250;n la Sociedad Espa&#241;ola de Oncolog&#237;a M&#233;dica&#41;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clave para mejorar la supervivencia de los pacientes con melanoma es el diagn&#243;stico precoz&#44; ya que los pacientes con melanoma avanzado presentan una supervivencia inferior al a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variedad de mutaciones halladas en los genes BRAF &#40;OMIM &#42;174757&#41;&#44; NRAS &#40;OMIM &#42;164790&#41;&#44; KIT &#40;OMIM &#42;164920&#41;&#44; GNAQ &#40;OMIM &#42;600998&#41; y GNA11 &#40;OMIM &#42;139313&#41;&#44; junto con las amplificaciones de los genes CDK4 &#40;OMIM &#42;123829&#41; y CCND1 &#40;OMIM &#42;166481&#41;&#44; han demostrado que el melanoma cut&#225;neo es un tumor heterog&#233;neo en cuanto a su constituci&#243;n gen&#233;tica y que esta heterogeneidad no se corresponde con los tipos cl&#237;nico-patol&#243;gicos de melanomas propuestos anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen BRAF codifica para la prote&#237;na B-Raf&#59; pertenece a una familia de serotonina-treonina cinasas que juegan un importante papel en la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n intracelular de las cinasas activadas por mit&#243;genos &#40;MAPK&#41;&#44; regulando la proliferaci&#243;n celular&#44; as&#237; como la diferenciaci&#243;n y la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Aproximadamente el 40-60&#37; de los melanomas cut&#225;neos son portadores de mutaciones en BRAF&#44; que conllevan una activaci&#243;n constitutiva de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n MAPK&#46; La mutaci&#243;n m&#225;s frecuente&#44; que comprende el 90&#37; de todas las mutaciones detectadas en BRAF&#44; es la mutaci&#243;n puntual V600E en el ex&#243;n 15&#44; que da lugar a la activaci&#243;n constitutiva de la v&#237;a independiente de factores extracelulares&#46; Otras mutaciones descritas en este gen&#44; aunque menos frecuentes&#44; son la V600K o la V600R<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre el 15-30&#37; de los melanomas muestran mutaciones en NRAS&#46; Las mutaciones en este gen son mutuamente excluyentes con las mutaciones en BRAF&#46; NRAS es el gen responsable de codificar la prote&#237;na N-Ras&#44; situada al comienzo de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de las MAPK&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han incorporado al tratamiento del melanoma 2 tipos de f&#225;rmacos inhibidores selectivos de B-Raf&#58; los inhibidores tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> inhiben selectivamente la cinasa B-Raf activa&#44; mientras que los tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> inhiben B-Raf cuando est&#225; inactiva&#46; Los inhibidores tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;sorafenib&#41; no son muy activos en tumores que presentan la mutaci&#243;n V600E en BRAF&#44; mientras que los tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;vemurafenib y dabrafenib&#41; son potenciales inhibidores de los tumores con BRAF mutado&#44; presentando resultados cl&#237;nicamente relevantes en los pacientes con esta mutaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13</span></a>&#46; El vemurafenib fue el primer inhibidor de BRAF aprobado para el tratamiento de pacientes con melanoma metast&#225;sico&#46; As&#237;&#44; en estos pacientes con la mutaci&#243;n V600E&#47;K en BRAF&#44; la administraci&#243;n de vemurafenib ha mostrado beneficio en la respuesta farmacol&#243;gica&#44; la supervivencia libre de progresi&#243;n y la supervivencia global respecto a tratamientos previos disponibles&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un gran porcentaje de los pacientes que presentan melanomas con la mutaci&#243;n V600E en BRAF responden inicialmente al tratamiento con inhibidores selectivos&#46; Sin embargo&#44; se crean resistencias adquiridas a los inhibidores a trav&#233;s de la reactivaci&#243;n de las v&#237;as MAPK debido a alteraciones en otros genes&#44; como MAPK1 &#40;OMIM <span class="elsevierStyleBold">&#42;</span>176948&#41;&#44; MAPK3 &#40;OMIM <span class="elsevierStyleBold">&#42;</span>601795&#41;&#44; RAS-GTP&#44; KRAS &#40;OMIM &#42;190070&#41;&#44; NRAS &#40;OMIM &#42;164790&#41;&#44; CRAF&#44; AKT1 &#40;OMIM &#42;164730&#41;&#44; MEK &#40;OMIM &#42;164870&#41; y COT &#40;OMIM <span class="elsevierStyleBold">&#42;</span>191195&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; As&#237;&#44; para inducir la muerte celular en estos casos es necesaria la inhibici&#243;n completa de la v&#237;a MAPK a trav&#233;s de la doble inhibici&#243;n con terapias de combinaci&#243;n&#44; resultando en una mejora en las respuestas duraderas&#44; lo que dio lugar a la aprobaci&#243;n de dabrafenib y trametinib por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> en 2014 para el tratamiento del melanoma metast&#225;sico con la mutaci&#243;n V600E&#47;K en BRAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">C&#225;ncer de pulm&#243;n no microc&#237;tico</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alrededor del 80-85&#37; de los c&#225;nceres de pulm&#243;n son no microc&#237;ticos&#44; tambi&#233;n conocidos como c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lula no peque&#241;a &#40;CPCNP&#41;&#46; En Espa&#241;a&#44; en 2017 se diagnosticaron 28&#46;645 nuevos casos de c&#225;ncer de pulm&#243;n&#46; Este tipo de tumor ha experimentado grandes cambios en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; de una clasificaci&#243;n histol&#243;gica dicot&#243;mica y un tratamiento con los mismos agentes quimioter&#225;picos para todos los pacientes&#44; a una terapia individualizada en subgrupos concretos de pacientes gracias a la subclasificaci&#243;n de la enfermedad en grupos con determinadas alteraciones gen&#233;ticas&#46; El CPCNP se ha asociado a alteraciones en los genes EGFR &#40;OMIM &#42;131550&#41;&#44; ALK &#40;OMIM &#42;105590&#41; y ROS1 &#40;OMIM &#42;165020&#41;&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">EGFR</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor de factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41;&#44; tambi&#233;n conocido como HER1 o ErbB1&#44; es una glicoprote&#237;na transmembrana que pertenece a la familia ErbB de receptores tirosina cinasa de membrana tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#46; Este receptor juega un papel muy importante en el desarrollo celular normal y su alteraci&#243;n puede dar lugar a la tumorog&#233;nesis&#44; ya que anomal&#237;as en EGFR se asocian con el aumento en la proliferaci&#243;n tumoral&#44; el crecimiento&#44; la invasi&#243;n&#44; la capacidad metast&#225;sica&#44; la apoptosis y la angiog&#233;nesis tumoral a trav&#233;s de las v&#237;as Ras&#47;Raf&#47;Mek&#47;MAPK y PI3K&#47;Akt&#47;mTOR&#46; M&#225;s del 60&#37; de los tumores de CPCNP muestran sobreexpresi&#243;n de EGFR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La amplificaci&#243;n g&#233;nica o mutaciones activadoras en los exones 18-21 del gen EGFR&#44; as&#237; como la sobreexpresi&#243;n de ligandos de EGFR&#44; generan la activaci&#243;n constitutiva de dicho receptor&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El erlotinib y el gefitinib son inhibidores competitivos del dominio tirosina cinasa de EGFR&#44; que se utilizan como tratamiento en pacientes de CPCNP y con mutaciones en EGFR&#44; logrando unos &#237;ndices de respuesta de hasta el 70&#37;&#46; As&#237;&#44; el an&#225;lisis mutacional de EGFR es criterio de selecci&#243;n de pacientes que se beneficiar&#225;n de estos tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La detecci&#243;n de mutaciones mediante secuenciaci&#243;n directa se ha convertido en el test <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span> en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El beneficio de estos tratamientos en los tumores con EGFR mutado es evidente&#44; obteni&#233;ndose supervivencias libres de progresi&#243;n de entre 9-14 meses y supervivencias globales de alrededor de 27 meses&#44; incluyendo pacientes que viven m&#225;s de 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de lo que el tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa genera respuestas favorables en pacientes con mutaciones EGFR&#44; tambi&#233;n promueven la aparici&#243;n o selecci&#243;n de alteraciones responsables de resistencias a estos f&#225;rmacos&#46; La mutaci&#243;n T790M en el ex&#243;n 20 del dominio cinasa de EGFR es la mutaci&#243;n de resistencia m&#225;s com&#250;n&#44; estando presente aproximadamente en el 50&#37; de los tumores con reca&#237;da tras la terapia con inhibidores de la tirosina cinasa&#46; El segundo mecanismo de resistencia m&#225;s frecuente es la amplificaci&#243;n del oncog&#233;n MET y menos frecuente es la sobreexpresi&#243;n de HGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Se ha incorporado el afatinib&#44; un inhibidor irreversible de la familia ErbB de segunda generaci&#243;n&#44; como posibilidad de tratamiento en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la eficacia de los inhibidores EGFR descritos&#44; el desarrollo de resistencias a los inhibidores de primera generaci&#243;n&#44; y probablemente tambi&#233;n a afatinib&#44; ha favorecido la evaluaci&#243;n de inhibidores de tercera generaci&#243;n &#40;osimertinib y rociletinib&#41; en los casos de resistencia adquirida mediante la mutaci&#243;n T790M&#44; obteni&#233;ndose resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">ALK</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2007&#44; se descubri&#243; en el c&#225;ncer de pulm&#243;n una inversi&#243;n en el cromosoma 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p que daba lugar a un gen de fusi&#243;n&#44; el EML4-ALK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En el CPCNP&#44; los reordenamientos de ALK ocurren en aproximadamente un 3-7&#37; de los casos&#46; ALK es una prote&#237;na transmembrana que act&#250;a como receptor de insulina con actividad tirosina cinasa&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito fusiones del gen ALK con diferentes parejas g&#233;nicas &#40;EML4 &#91;OMIM &#42;607442&#93;&#44; KIF5B &#91;OMIM &#42;602809&#93;&#44; KLC1 &#91;OMIM &#42;600025&#93;&#44; TPR &#91;OMIM &#42;189940&#93;&#44; HIP1 &#91;OMIM &#42;601767&#93;&#44; STRN &#91;OMIM &#42;614765&#93;&#44; DCTN1 &#91;OMIM &#42;601143&#93; y SQSTM1 &#91;OMIM &#42;601530&#93;&#41; que activan su dominio cinasa&#46; Estas parejas de fusi&#243;n facilitan la dimerizaci&#243;n del receptor ALK&#44; que activa varias v&#237;as oncog&#233;nicas intracelulares&#46; La principal pareja de fusi&#243;n es EML4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de ALK en CPCNP se recomienda en pacientes con un estadio localmente avanzado o metast&#225;sico&#44; independiente del estado de EGFR y de la cl&#237;nica&#46; El reordenamiento ALK se ha observado en todo tipo de tumores y pacientes&#44; sin embargo&#44; es m&#225;s frecuente en personas j&#243;venes&#44; con baja exposici&#243;n tab&#225;quica e histolog&#237;a de adenocarcinoma&#46; No parece haber predominancia por g&#233;nero ni etnia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios que eval&#250;an el valor pron&#243;stico del reordenamiento ALK en pacientes con CPCNP son contradictorios&#44; siendo a&#250;n un tema controvertido&#46; Algunos trabajos afirman que el reordenamiento de ALK predice una mejor respuesta al pemetrexed &#40;inhibidor espec&#237;fico de ALK&#41; en comparaci&#243;n con la quimioterapia&#44; asoci&#225;ndose a una mejor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra opci&#243;n terap&#233;utica en pacientes con reordenamiento de ALK es el crizotinib&#44; un inhibidor competitivo de la actividad tirosina cinasa&#44; con el que se ha observado un mayor porcentaje de respuestas que con la quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Se han desarrollado inhibidores de segunda generaci&#243;n&#44; ceritinib y alectinib&#44; para el tratamiento de los pacientes que desarrollan resistencia a crizotinib y que tienen una mayor actividad en el SNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">ROS1</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El protooncog&#233;n ROS1 se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 6 &#40;6q22&#41; y codifica para un receptor tirosina cinasa de la familia de receptores de la insulina&#46; Recientemente se ha asociado el reordenamiento de ROS1 al CPCNP&#44; de modo que se activa de forma constitutiva el dominio tirosina cinasa que promueve la sobreactivaci&#243;n de la proliferaci&#243;n&#44; la movilidad y la supervivencia celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Son varias las parejas de fusi&#243;n identificadas&#44; entre ellas CD74 &#40;OMIM &#42;142790&#41;&#44; EZR &#40;OMIM &#42;123900&#41; y SLC34A2 &#40;OMIM &#42;604217&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son varios los estudios que eval&#250;an el papel del crizotinib y otros inhibidores ALK en esta poblaci&#243;n&#44; estim&#225;ndose que m&#225;s del 70&#37; de los pacientes con reordenamiento de ROS1 responden inicialmente a este tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">C&#225;ncer de mama</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer de mama es la neoplasia maligna m&#225;s frecuente en mujeres&#44; con 1&#46;400&#46;000 casos nuevos cada a&#241;o en el mundo&#46; En Espa&#241;a se diagnosticaron 26&#46;370 nuevos casos de c&#225;ncer de mama en 2017&#46; La clasificaci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica del c&#225;ncer de mama por la expresi&#243;n de receptores de estr&#243;genos &#40;RE&#41;&#44; receptores de progesterona &#40;RP&#41;&#44; HER2 y Ki67 refleja las caracter&#237;sticas biol&#243;gicas de este c&#225;ncer y dirige a los cl&#237;nicos hacia las decisiones de tratamiento&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Receptores de estr&#243;genos y de progesterona</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos receptores hormonales juegan un papel muy importante en la patogenia del c&#225;ncer de mama&#46; Los RE y los RP son miembros de la familia de los receptores nucleares&#44; que incluyen receptores que se unen a andr&#243;genos&#44; &#225;cido retinoico y hormonas tiroideas&#46; Se conocen 2 tipos de RE&#44; el alfa y el beta&#44; asoci&#225;ndose la expresi&#243;n de los RE&#945; en las c&#233;lulas de c&#225;ncer de mama&#46; Por otro lado&#44; existen 3 isoformas de RP &#40;RP-A&#44; RP-B y RP-<span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>&#41; con diferente actividad biol&#243;gica&#46; RP-B act&#250;a como activador transcripcional y RP-A como inhibidor&#44; de tal manera que la proporci&#243;n RP-A&#47;RP-B es cr&#237;tica para determinar las funciones en las que interviene la progesterona&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de ligando&#44; los RE y los RP se hallan inactivos principalmente en el citoplasma&#46; Al unirse al ligando&#44; los RE y los RP se translocan al n&#250;cleo&#44; forman d&#237;meros y se autofosforilan&#46; Los d&#237;meros activos se unen a regiones espec&#237;ficas del ADN y activan mecanismos de transcripci&#243;n que promueven la divisi&#243;n celular&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresi&#243;n de RE ayuda a predecir la respuesta a la terapia endocrina&#44; incluyendo los moduladores selectivos de receptores de estr&#243;genos y los inhibidores de aromatasa&#46; El tamoxifeno ha sido el tratamiento pionero en la demostraci&#243;n de hormonosensibilidad y es muy utilizado para tratar el c&#225;ncer de mama metast&#225;sico&#44; con tasas de respuesta global de un 30-40&#37;&#46; De forma gen&#233;rica podemos decir que la expresi&#243;n de receptores hormonales en el c&#225;ncer de mama es una caracter&#237;stica cl&#237;nica de buen pron&#243;stico&#44; independiente de otras como son la edad&#44; el tipo y el grado histol&#243;gico&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los RE y los RP se expresan en aproximadamente el 75 y el 55&#37; de los c&#225;nceres de mama invasivos&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La falta de expresi&#243;n de RE y RP se asocia a la hipermetilaci&#243;n del ADN en la regi&#243;n promotora y del primer ex&#243;n de los genes y con la acetilaci&#243;n de las histonas&#44; lo que lleva al silenciamiento gen&#233;tico&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">American Society of Clinical Oncology</span> y el <span class="elsevierStyleItalic">College of American Pathologists</span> recomiendan analizar el estado de RE y RP en todos los c&#225;nceres de mama invasivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">HER2</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El oncog&#233;n HER2 codifica para un receptor tirosina cinasa transmembrana que corresponde al factor de crecimiento epid&#233;rmico humano 2&#46; La uni&#243;n del ligando al receptor promueve la dimerizaci&#243;n del receptor con otro de estructura id&#233;ntica o relacionada de la familia HER&#44; desencaden&#225;ndose as&#237; la fosforilaci&#243;n del dominio intracitoplasm&#225;tico que activa la cascada de se&#241;ales &#40;Ras&#47;MAPK&#44; PI3K&#44; JAK&#47;STAT&#44; PLC-&#947;&#41; que afecta a la proliferaci&#243;n&#44; la supervivencia&#44; la motilidad y la adhesi&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En alrededor de un 15-20&#37; de los c&#225;nceres de mama se observa sobreexpresi&#243;n de HER2&#44; principalmente debida a una amplificaci&#243;n del mismo&#46; La sobreexpresi&#243;n se asocia con un comportamiento cl&#237;nico agresivo que incluye tumores de alto grado&#44; aumento en la tasa de crecimiento y altas tasas de recurrencia de la enfermedad y muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En el pasado&#44; el c&#225;ncer de mama positivo para HER2 se hab&#237;a asociado con mal pron&#243;stico&#44; pero gracias a la introducci&#243;n del trastuzumab&#44; anticuerpo monoclonal recombinante contra HER2&#44; ha mejorado mucho el pron&#243;stico de estas pacientes&#44; aumentando la tasa de respuesta al tratamiento&#44; disminuyendo la mortalidad e incrementando la media de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; El trastuzumab tiene actividad antitumoral atribuible a varios mecanismos&#58; inhibe la v&#237;a de PI3K incrementando la muerte celular&#44; disminuye la expresi&#243;n de HER2 en la superficie celular&#44; bloquea la activaci&#243;n de heterod&#237;meros HER2&#47;HER3&#44; induce el inhibidor p27 y la prote&#237;na p130&#44; sensibiliza las c&#233;lulas a los efectos de la necrosis tumoral&#44; restablece los niveles de integrinas y E-cadherinas e inhibe la angiog&#233;nesis&#44; disminuyendo la producci&#243;n de VEGF&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237;&#44; actualmente la determinaci&#243;n del estado de HER2 forma parte de la tr&#237;ada de variables predictivas en c&#225;ncer de mama que la <span class="elsevierStyleItalic">American Society of Clinical Oncology</span> considera imprescindible para configurar la estrategia de tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Ki67</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prote&#237;na Ki67 es un marcador nuclear de proliferaci&#243;n celular que proporciona una estimaci&#243;n del &#237;ndice de proliferaci&#243;n&#44; ya que se expresa en todas las fases del ciclo celular a excepci&#243;n de G0&#46; La positividad de Ki67 es un marcador pron&#243;stico que se asocia a un mayor riesgo de reca&#237;da y una menor tasa de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gu&#237;a de la <span class="elsevierStyleItalic">European Society of Medical Oncology</span> evidencia que un valor inferior al 10&#37; se asocia claramente a un bajo riesgo&#44; y un 30&#37; o superior&#44; a un alto riesgo&#44; mientras que los valores entre 10-30&#37; han de ser interpretados por cada laboratorio&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Biomarcadores pron&#243;sticos</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen en la actualidad distintos test pron&#243;sticos &#40;MammaPrint<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Oncotype DX<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Prosigna<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; etc&#46;&#41; utilizados para determinar qu&#233; pacientes con c&#225;ncer de mama precisar&#237;an quimioterapia adyuvante como parte de su tratamiento&#46; Tienen en com&#250;n que todos analizan perfiles de expresi&#243;n g&#233;nica a partir del estudio de ARN mensajero tumoral&#46; Difieren entre s&#237; en el n&#250;mero y genes estudiados&#44; variando entre 11 y 70 genes&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">European Group on Tumor Markers</span> ha publicado recomendaciones para su utilizaci&#243;n&#44; estableciendo en general que podr&#237;an ser de utilidad para determinar qu&#233; pacientes se beneficiar&#237;an de la terapia adyuvante&#44; concluyendo que ser&#237;a deseable disponer de m&#225;s datos de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">C&#225;ncer colorrectal</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer colorrectal &#40;CCR&#41; afecta anualmente a un mill&#243;n de personas y causa m&#225;s de 600&#46;000 muertes en todo el mundo&#46; En Espa&#241;a se diagnosticaron en 2017 m&#225;s de 34&#46;000 nuevos casos de c&#225;ncer de colon&#46; Aproximadamente el 20&#37; de los pacientes con CCR tienen met&#225;stasis al diagn&#243;stico&#44; y aproximadamente otro 20&#37; desarrolla met&#225;stasis durante el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">EGFR</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el CCR el EGFR puede estar activado de forma an&#243;mala por sobreexpresi&#243;n&#44; amplificaci&#243;n del gen&#44; mutaci&#243;n o por producci&#243;n autocrina de ligando&#46; Los anticuerpos monoclonales&#44; cetuximab y panitumumab&#44; se unen y bloquean al EGFR&#44; demostrando ser efectivos en todas las l&#237;neas de tratamiento de CCR metast&#225;sico&#46; Se han observado buenos resultados en cuanto a la supervivencia libre de progresi&#243;n&#44; la supervivencia global&#44; la tasa de respuesta y la mejora en la calidad de vida&#46; A pesar de ello&#44; hay un subconjunto de pacientes en los que se han identificado mecanismos de resistencia a estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Los mecanismos de resistencia m&#225;s frecuentes resultan de alteraciones gen&#243;micas en los efectores <span class="elsevierStyleItalic">downstream</span> &#40;KRAS&#44; NRAS&#44; BRAF y PIK3CA &#91;OMIM &#42;171834&#93;&#41; de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de EGFR&#44; mientras que la activaci&#243;n de otros receptores tirosina cinasa&#44; como MET &#40;OMIM &#42;164860&#41; o ERBB2 &#40;OMIM &#42;164870&#41;&#44; y sus v&#237;as&#44; son mecanismos de resistencia m&#225;s raros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">KRAS</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prote&#237;na K-ras es parte integral de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n RAS&#47;MAPK&#46; El gen KRAS se encuentra mutado en el 35-45&#37; de los CCR&#46; Mayoritariamente&#44; las mutaciones se hallan en el ex&#243;n 2&#44; en los codones 12 y 13&#44; y de forma menos frecuente en el cod&#243;n 61 y en el 146&#46; Estas mutaciones confieren una falta de respuesta del tumor a la terapia contra EGFR y ninguna mejor&#237;a en la supervivencia&#44; ya que su estado mutado conduce a la activaci&#243;n constitutiva de la v&#237;a MAPK&#44; independientemente de la inhibici&#243;n de EGFR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Otras mutaciones de resistencia menos frecuentes en el gen KRAS se hallan en los exones 3 y 4&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">NRAS</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prote&#237;na N-ras es una GTPasa que regula el crecimiento celular&#46; Las mutaciones en NRAS son menos frecuentes&#58; ocurren en el 10-15&#37; de los pacientes con CCR metast&#225;sico&#46; La presencia de mutaciones en los exones 2&#44; 3 y 4 de NRAS confiere resistencia a cetuximab&#47;panitumumab tanto en monoterapia como en combinaci&#243;n con quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237;&#44; se recomienda la determinaci&#243;n de mutaciones KRAS y NRAS en todos los pacientes con CCR metast&#225;sico candidatos a recibir un tratamiento anti-EGFR&#46; La presencia de mutaciones en estos genes determina la toma de decisiones terap&#233;uticas de pacientes con CCR metast&#225;sico&#44; ya que si est&#225;n mutados no debe administrarse una terapia anti-EGFR&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">BRAF</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en BRAF se encuentran en un 10-15&#37; de los CCR metast&#225;sicos&#44; aumentando hasta el 70&#37; en tumores con inestabilidad de microsat&#233;lites&#46; La mutaci&#243;n m&#225;s frecuente es la V600E&#44; que es mutuamente excluyente con las mutaciones en RAS&#46; Representa un biomarcador de mal pron&#243;stico en la poblaci&#243;n con CCR&#46; Por ello&#44; algunos protocolos consideran que deben ser tratados con tratamientos de primera l&#237;nea m&#225;s agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">C&#225;ncer g&#225;strico</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer g&#225;strico &#40;CG&#41; es la quinta causa m&#225;s com&#250;n de c&#225;ncer y la tercera causa de muerte por c&#225;ncer&#44; pues contribuye al 10&#37; de las muertes globales por c&#225;ncer&#44; siendo fatal en el 70&#37; de los casos diagnosticados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; en 2015 se diagnosticaron 8&#46;284 nuevos casos de c&#225;ncer de est&#243;mago&#46; A pesar de los nuevos avances en su tratamiento&#44; la supervivencia a los 5 a&#241;os es del 28&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La herramienta m&#225;s importante utilizada como factor pron&#243;stico es la estadificaci&#243;n del CG mediante el sistema TNM &#40;tama&#241;o&#44; n&#243;dulos&#44; met&#225;stasis&#41;&#46; Sin embargo&#44; el pron&#243;stico de los pacientes con el mismo estadio TNM var&#237;a mucho&#44; lo que apunta a que hay factores adicionales a&#250;n por identificar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre esos factores&#44; se encuentra el gen HER2&#46; La frecuencia de sobreexpresi&#243;n de HER2 en el CG var&#237;a ampliamente en la literatura&#58; entre 4&#44;4-53&#44;4&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Aunque los resultados obtenidos son controvertidos&#44; la mayor&#237;a de los estudio indican que la expresi&#243;n de HER2 en el CG es un factor pron&#243;stico negativo&#44; mostrando un comportamiento biol&#243;gico m&#225;s agresivo&#44; una disminuci&#243;n en la supervivencia&#44; un estadio de la enfermedad m&#225;s avanzado&#44; met&#225;stasis y altas frecuencias de recurrencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la enfermedad metast&#225;sica el r&#233;gimen m&#225;s utilizado es la quimioterapia&#44; con una tasa de respuesta del 30-50&#37; y una mediana de supervivencia global de menos de un a&#241;o&#46; Trastuzumab es el &#250;nico tratamiento dirigido y aprobado hoy en d&#237;a en el CG avanzado&#44; al haber demostrado un beneficio en la supervivencia&#46; En el estudio ToGA&#44; principal ensayo que compara pacientes con CG positivo para HER2 que son tratados con trastuzumab y quimioterapia o con quimioterapia solamente&#44; se observa un aumento estad&#237;sticamente significativo en la supervivencia de los pacientes que recibieron el trastuzumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Por ello&#44; se hace necesaria la determinaci&#243;n del estado HER2 del tumor para seleccionar a los pacientes que pueden beneficiarse de este tratamiento&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La heterogeneidad intratumoral en el CG puede contribuir a la resistencia al trastuzumab&#46; Algunos pacientes con CG positivo para HER2 presentan resistencia primaria&#44; pero todos adquieren resistencia secundaria despu&#233;s de un periodo de tratamiento relativamente corto&#44; desconoci&#233;ndose los mecanismos que la producen&#46; Por tanto&#44; se requieren todav&#237;a m&#225;s estudios que mejoren la comprensi&#243;n de los mecanismos moleculares implicados en el CG y que permitan desarrollar enfoques m&#225;s individualizados para su tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conclusiones</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a&#44; el c&#225;ncer constituye la primera causa de fallecimiento en varones y la segunda en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los biomarcadores gen&#233;ticos del c&#225;ncer ayudan a clasificar los tumores de forma m&#225;s precisa y permiten administrar tratamientos de forma dirigida hacia determinadas dianas terap&#233;uticas&#44; posibilitando as&#237; el manejo individualizado del paciente y su tumor&#44; mejorando las tasas de respuesta y la supervivencia y disminuyendo los efectos secundarios&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medicina personalizada&#44; basada en la identificaci&#243;n de dichos biomarcadores oncog&#233;nicos&#44; podr&#237;a ser de utilidad en m&#225;s de un 70&#37; de los pacientes con c&#225;ncer&#44; los cuales se beneficiar&#237;an potencialmente de tratamientos espec&#237;ficos basados en las alteraciones gen&#233;ticas de su tumor&#46; Sin embargo&#44; la realidad actual nos dice que las cifras reales son muy inferiores&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se requiere continuar en esta direcci&#243;n&#44; en b&#250;squeda de nuevos biomarcadores diagn&#243;sticos&#44; pron&#243;sticos y predictivos&#44; para poder mejorar el manejo individual de cada paciente y cada tumor&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:13 [
        0 => array:3 [
          "identificador" => "xres1213540"
          "titulo" => "Resumen"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0005"
            ]
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec1129213"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:3 [
          "identificador" => "xres1213541"
          "titulo" => "Abstract"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0010"
            ]
          ]
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec1129214"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:2 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Biomarcadores en oncolog&#237;a personalizada"
        ]
        6 => array:2 [
          "identificador" => "sec0015"
          "titulo" => "Melanoma"
        ]
        7 => array:3 [
          "identificador" => "sec0020"
          "titulo" => "C&#225;ncer de pulm&#243;n no microc&#237;tico"
          "secciones" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0025"
              "titulo" => "EGFR"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0030"
              "titulo" => "ALK"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0035"
              "titulo" => "ROS1"
            ]
          ]
        ]
        8 => array:3 [
          "identificador" => "sec0040"
          "titulo" => "C&#225;ncer de mama"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "Receptores de estr&#243;genos y de progesterona"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0050"
              "titulo" => "HER2"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0055"
              "titulo" => "Ki67"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0060"
              "titulo" => "Biomarcadores pron&#243;sticos"
            ]
          ]
        ]
        9 => array:3 [
          "identificador" => "sec0065"
          "titulo" => "C&#225;ncer colorrectal"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0070"
              "titulo" => "EGFR"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0075"
              "titulo" => "KRAS"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0080"
              "titulo" => "NRAS"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0085"
              "titulo" => "BRAF"
            ]
          ]
        ]
        10 => array:2 [
          "identificador" => "sec0090"
          "titulo" => "C&#225;ncer g&#225;strico"
        ]
        11 => array:2 [
          "identificador" => "sec0095"
          "titulo" => "Conclusiones"
        ]
        12 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2018-08-23"
    "fechaAceptado" => "2018-11-12"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec1129213"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Oncolog&#237;a personalizada"
            1 => "Farmacogen&#233;tica"
            2 => "Biomarcadores"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec1129214"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Personalised oncology"
            1 => "Pharmacogenomics"
            2 => "Biomarkers"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En las &#250;ltimas d&#233;cadas ha habido grandes avances en los tratamientos personalizados en pacientes oncol&#243;gicos gracias a un importante desarrollo cient&#237;fico&#46; El an&#225;lisis gen&#243;mico ha mostrado que tumores que parec&#237;an tener un origen com&#250;n&#44; en realidad constituyen un grupo de diversas entidades moleculares&#46; Por otro lado&#44; ha sido muy importante el desarrollo de f&#225;rmacos dirigidos que act&#250;an de forma espec&#237;fica en las rutas bioqu&#237;micas involucradas en el proceso oncol&#243;gico&#46; El conocimiento de la biolog&#237;a celular y molecular del c&#225;ncer ha hecho posible identificar los mecanismos responsables de la transformaci&#243;n maligna y est&#225; permitiendo utilizar nuevos marcadores de especial utilidad para definir el pron&#243;stico y determinar el tratamiento de las enfermedades oncol&#243;gicas&#46;</p></span>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Due to significant scientific developments in the last decades&#44; treatment for oncology patients has started to use more specific and personalised approaches&#46; The genomic analysis has demonstrated that tumours that seemed similar constitute a diverse group of molecular entities&#46; One of the most important breakthroughs is the&#160;development of targeted drugs aimed at specific biochemical pathways&#46;&#160;Recent advances in knowledge of the cellular and molecular biology of cancer have helped in the identification of the mechanisms&#160;of cell malignant transformation&#44; therefore allowing the use of new predictive factors and molecular treatments in cancer&#46;</p></span>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:1 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "detalles" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "at1"
            "detalle" => "Tabla "
            "rol" => "short"
          ]
        ]
        "tabla" => array:2 [
          "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CPCNP&#58; c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#225;ncer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biomarcador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Porcentaje&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento de las resistencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BRAF &#40;V600E&#47;K&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40-60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vemurafenib&#44; dabrafenib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trametinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CPCNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EGFR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Erlotinib y gefitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Afatinib&#44; osimertinib y rociletinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CPCNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EML4-ALK &#40;fusi&#243;n&#41; y ROS1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3-7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Crizotinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ceritinib y alectinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mama&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Receptores hormonales positivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55-75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mama&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HER2 &#40;amplificaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15-20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastuzumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colorrectal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EGFR &#40;con KRAS y NRAS no mutados&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20-25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cetuximab y panitumumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">G&#225;strico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HER2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastuzumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab2071523.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Biomarcadores de utilidad en el establecimiento de terapias en c&#225;ncer</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0015"
          "bibliografiaReferencia" => array:42 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0215"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cancer prevention as part of precision medicine&#58; &#8220;Plenty to be done&#8221;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "B&#46; Stewart"
                            1 => "F&#46; Bray"
                            2 => "D&#46; Forman"
                            3 => "H&#46; Ohgaki"
                            4 => "K&#46; Straif"
                            5 => "A&#46; Ullrich"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/carcin/bgv166"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Carcinogenesis"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "2"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26590901"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0220"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Personalized oncology&#58; Recent advances and future challenges"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "M&#46; Kalia"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Metabolism&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "62"
                        "numero" => "Suppl 1"
                        "paginaInicial" => "S4"
                        "paginaFinal" => "S11"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0225"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Database of genomic biomarkers for cancer drugs and clinical targetability in solid tumors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "R&#46; Dienstman"
                            1 => "I&#46;S&#46; Jang"
                            2 => "S&#46; Friend"
                            3 => "J&#46; Guinney"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/2159-8290.CD-14-1118"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Discov&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "118"
                        "paginaFinal" => "123"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25656898"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0230"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Estimation of the percentage of US patients with cancer who benefit from genome-driven oncology"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "J&#46; Marquat"
                            1 => "E&#46;Y&#46; Chen"
                            2 => "V&#46; Prasad"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1001/jamaoncol.2018.1660"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "JAMA Oncol&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "1093"
                        "paginaFinal" => "1098"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29710180"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0235"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "El papel del laboratorio cl&#237;nico en la medicina personalizada&#58; situaci&#243;n actual y retos futuros"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "M&#46;C&#46; Alonso-Cerezo"
                            1 => "E&#46;M&#46; Laserna Mendieta"
                            2 => "G&#46;M&#46; Varo S&#225;nchez"
                            3 => "M&#46; Molina Romero"
                            4 => "M&#46; Orera Clemente"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rev Lab Clin&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "202"
                        "paginaFinal" => "208"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0240"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "National Cancer Institute&#46; The cancer genome atlas&#46; Washington DC&#44; USA&#46; &#91;consultado 14 Jul 2018&#93;&#46; Disponible en&#58; https&#58;&#47;&#47;cancergenome&#46;nih&#46;gov"
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0245"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cancer biomarker discovery and validation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "N&#46; Goosens"
                            1 => "S&#46; Nakagawa"
                            2 => "X&#46; Sun"
                            3 => "Y&#46; Hoshida"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3978/j.issn.2218-676X.2015.06.04"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Transl Cancer Res&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "256"
                        "paginaFinal" => "269"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26213686"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0250"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Personalized medicine and pharmacogenetic biomarkers&#58; Progress in molecular oncology testing"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "F&#46;S&#46; Ong"
                            1 => "K&#46; Das"
                            2 => "J&#46; Wang"
                            3 => "H&#46; Vakil"
                            4 => "J&#46; Kuo"
                            5 => "W&#46;L&#46; Blackwell"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1586/erm.12.59"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Expert Rev Mol Diagn&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "593"
                        "paginaFinal" => "602"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22845480"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0255"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Multitarget stool DNA testing for colorectal cancer screening"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "T&#46;F&#46; Imperiale"
                            1 => "D&#46;F&#46; Ransohoff"
                            2 => "S&#46;H&#46; Itzkowitz"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMc1405215"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "371"
                        "paginaInicial" => "187"
                        "paginaFinal" => "188"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25006740"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0260"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46; Flaherty"
                            1 => "C&#46; Robert"
                            2 => "P&#46; Hersey"
                            3 => "P&#46; Nathan"
                            4 => "C&#46; Garbe"
                            5 => "M&#46; Milhem"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "316"
                        "paginaInicial" => "107"
                        "paginaFinal" => "114"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3785354"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0265"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "BRAF inhibitors for the treatment of metastatic melanoma&#58; Clinical trials and mechanisms of resistance"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "A&#46;M&#46; Alcal&#225;"
                            1 => "K&#46;T&#46; Flaherty"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-11-0997"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Cancer Res&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "33"
                        "paginaFinal" => "39"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22215904"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0270"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The hystogenesis and biologic bahavior of primary human malignant melanomas of the skin"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "W&#46;H&#46; Clark Jr&#46;"
                            1 => "L&#46; From"
                            2 => "E&#46;A&#46; Bernardino"
                            3 => "M&#46;C&#46; Mihm"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res&#46;"
                        "fecha" => "1969"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "705"
                        "paginaFinal" => "726"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5773814"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0275"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46;B&#46; Chapman"
                            1 => "A&#46; Hauschild"
                            2 => "C&#46; Robert"
                            3 => "J&#46;B&#46; Haanen"
                            4 => "P&#46; Ascierto"
                            5 => "J&#46; Larkin"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa1103782"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "364"
                        "paginaInicial" => "2507"
                        "paginaFinal" => "2516"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21639808"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0280"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "G&#46;V&#46; Long"
                            1 => "D&#46; Stroyakovskiy"
                            2 => "H&#46; Gogas"
                            3 => "E&#46; Levchenko"
                            4 => "F&#46; de Braud"
                            5 => "J&#46; Larkin"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa1406037"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "371"
                        "paginaInicial" => "1877"
                        "paginaFinal" => "1888"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25265492"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0285"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer&#58; Role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "A&#46;F&#46; Gazdar"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/onc.2009.198"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Oncogene"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "28"
                        "numero" => "Suppl 1"
                        "paginaInicial" => "S24"
                        "paginaFinal" => "S31"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19680293"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0290"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Molecular testing guidelines for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "N&#46;L&#46; Lindeman"
                            1 => "P&#46;T&#46; Cagle"
                            2 => "M&#46;B&#46; Beasley"
                            3 => "D&#46;A&#46; Chitale"
                            4 => "S&#46; Dacic"
                            5 => "G&#46; Giaccone"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/JTO.0b013e318290868f"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Thorac Oncol&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "823"
                        "paginaFinal" => "859"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23552377"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0295"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "EGFR-mutated lung cancer&#58; A paradigm of molecular oncology"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Z&#46; Zhang"
                            1 => "A&#46;L&#46; Stiegler"
                            2 => "T&#46;J&#46; Boggon"
                            3 => "S&#46; Kobayashi"
                            4 => "B&#46; Halmos"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.18632/oncotarget.186"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncotarget&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "497"
                        "paginaFinal" => "514"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21165163"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0300"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical perspective of afatinib in non-small cell lung cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "X&#46; Chen"
                            1 => "Q&#46; Zhu"
                            2 => "L&#46; Zhu"
                            3 => "D&#46; Pei"
                            4 => "Y&#46; Liu"
                            5 => "Y&#46; Yin"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.lungcan.2013.02.021"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lung Cancer&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "81"
                        "paginaInicial" => "155"
                        "paginaFinal" => "161"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23664448"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0305"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "AZD9291 in TKI EGFR resistance in non-small cell lung cancer and the new concept of phase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> trials"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "I&#46; Gil-Bazo"
                            1 => "C&#46; Rolfo"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3978/j.issn.2218-6751.2015.07.02"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Transl Lung Cancer Res&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "85"
                        "paginaFinal" => "88"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26958497"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0310"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Soda"
                            1 => "Y&#46;L&#46; Choi"
                            2 => "M&#46; Enomoto"
                            3 => "S&#46; Takada"
                            4 => "Y&#46; Yamashita"
                            5 => "S&#46; Ishikawa"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature05945"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "448"
                        "paginaInicial" => "561"
                        "paginaFinal" => "566"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17625570"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0315"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations&#44; a TTF-1 cell lineage&#44; an acinar histology&#44; and young onset"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46; Inamura"
                            1 => "K&#46; Takeuchi"
                            2 => "Y&#46; Togashi"
                            3 => "S&#46; Hatano"
                            4 => "H&#46; Ninomiya"
                            5 => "N&#46; Motoi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/modpathol.2009.2"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mod Pathol&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "508"
                        "paginaFinal" => "515"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19234440"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0320"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Shaw"
                            1 => "D&#46;W&#46; Kin"
                            2 => "K&#46; Najagawa"
                            3 => "K&#46; Seto"
                            4 => "L&#46; Crin&#243;"
                            5 => "M&#46;J&#46; Ahn"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa1214886"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "368"
                        "paginaInicial" => "2385"
                        "paginaFinal" => "2394"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23724913"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0325"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Alectinib salvages CNS relapses in ALK-positive lung cancer patients previously treated with crizotinib and ceritinib"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;F&#46; Gainor"
                            1 => "C&#46;A&#46; Sherman"
                            2 => "K&#46; Willoughby"
                            3 => "J&#46; Logan"
                            4 => "E&#46; Kennedy"
                            5 => "P&#46;K&#46; Brastianos"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/JTO.0000000000000455"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Thorac Oncol&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "232"
                        "paginaFinal" => "236"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25526238"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0330"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;T&#46; Shaw"
                            1 => "D&#46;W&#46; Kim"
                            2 => "R&#46; Mehra"
                            3 => "D&#46;S&#46;V&#46; Tan"
                            4 => "E&#46; Felip"
                            5 => "L&#46; Chow"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa1311107"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "370"
                        "paginaInicial" => "1189"
                        "paginaFinal" => "1197"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24670165"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0335"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46; Bergethon"
                            1 => "A&#46;T&#46; Shaw"
                            2 => "I&#46; Ou"
                            3 => "R&#46; Katayama"
                            4 => "C&#46;M&#46; Lovly"
                            5 => "N&#46;T&#46; McDonald"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2011.35.6345"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "863"
                        "paginaFinal" => "870"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22215748"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0340"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Identifying and targeting ROS1 gene fusions in non-small cell lung cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46;D&#46; Davies"
                            1 => "A&#46;T&#46; Lee"
                            2 => "M&#46;F&#46; Theodoro"
                            3 => "M&#46;C&#46; Skokan"
                            4 => "D&#46;L&#46; Aisner"
                            5 => "E&#46;M&#46; Berge"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-12-0550"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Cancer Res&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "4570"
                        "paginaFinal" => "4579"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919003"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0345"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Immunohistochemistry of estrogen and progesterone receptors reconsidered&#58; Experience with 5&#44;993 breast cancers"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "M&#46; Nadji"
                            1 => "C&#46; Gomez-Fernandez"
                            2 => "P&#46; Ganjei-Azar"
                            3 => "A&#46;R&#46; Morales"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1309/4wv79n2ghj3x1841"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Clin Pathol&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "123"
                        "paginaInicial" => "21"
                        "paginaFinal" => "27"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15762276"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0350"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "American Society of Clinical Oncology&#47;College Of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;E&#46; Hammond"
                            1 => "D&#46;F&#46; Hayes"
                            2 => "M&#46; Dowsett"
                            3 => "D&#46;C&#46; Allred"
                            4 => "K&#46;L&#46; Hagerty"
                            5 => "S&#46; Badye"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2009.25.6529"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "28"
                        "paginaInicial" => "2784"
                        "paginaFinal" => "2795"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20404251"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0355"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The HER-2 receptor and breast cancer&#58; Ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;S&#46; Ross"
                            1 => "E&#46;A&#46; Slodkowska"
                            2 => "W&#46;F&#46; Symmans"
                            3 => "L&#46; Pusztai"
                            4 => "P&#46;M&#46; Ravdin"
                            5 => "G&#46;N&#46; Hortobagyi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1634/theoncologist.2008-0230"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncologist&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "320"
                        "paginaFinal" => "368"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19346299"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0360"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Human breast cancer&#58; Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2&#47;neu oncogene"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46;J&#46; Slamon"
                            1 => "G&#46;M&#46; Clark"
                            2 => "S&#46;G&#46; Wong"
                            3 => "W&#46;J&#46; Levin"
                            4 => "A&#46; Ullrich"
                            5 => "W&#46;L&#46; McGuire"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.3798106"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Science&#46;"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "235"
                        "paginaInicial" => "177"
                        "paginaFinal" => "182"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3798106"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0365"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46;J&#46; Slamon"
                            1 => "B&#46; Leyland-Jones"
                            2 => "S&#46; Shak"
                            3 => "H&#46; Fuchs"
                            4 => "V&#46; Paton"
                            5 => "A&#46; Bajamonde"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM200103153441101"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "344"
                        "paginaInicial" => "783"
                        "paginaFinal" => "792"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11248153"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0370"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Proliferation markers and survival in early breast cancer&#58; A systematic review and meta-analysis of 85 studies in 32&#44;825 patients"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "R&#46; Stuart-Harris"
                            1 => "C&#46; Caldas"
                            2 => "S&#46;E&#46; Pinder"
                            3 => "P&#46; Pharoah"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.breast.2008.02.002"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Breast&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "323"
                        "paginaFinal" => "334"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18455396"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0375"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical use of biomarkers in breast cancer&#58; Updated guidelines from the EGMT"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;J&#46; Duffy"
                            1 => "N&#46; Harbeck"
                            2 => "M&#46; Nap"
                            3 => "R&#46; Molina"
                            4 => "A&#46; Nicolini"
                            5 => "E&#46; Senkus"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.ejca.2017.01.017"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Cancer&#46;"
                        "fecha" => "2017"
                        "volumen" => "75"
                        "paginaInicial" => "284"
                        "paginaFinal" => "298"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28259011"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0380"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Heterogeneity of KRAS&#44; NRAS&#44; BRAF and PIK3CA mutations in metastatic colorectal cancer and potential effects on therapy in the CAPRI GOIM trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "N&#46; Normanno"
                            1 => "A&#46;M&#46; Rachiglio"
                            2 => "M&#46; Lambiase"
                            3 => "E&#46; Martinelli"
                            4 => "F&#46; Fenizia"
                            5 => "C&#46; Esposito"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/annonc/mdv176"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Oncol&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "1710"
                        "paginaFinal" => "1714"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25851630"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0385"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "KRAS&#44; BRAF&#44; PIK3CA&#44; and PTEN mutations&#58; Implications for targeted therapies in metastatic colorectal cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "W&#46; De Roock"
                            1 => "V&#46; de Vriendt"
                            2 => "N&#46; Normanno"
                            3 => "F&#46; Ciardiello"
                            4 => "S&#46; Tejpar"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Lancet Oncol&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "594"
                        "paginaFinal" => "603"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0390"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "International Agency for Research on Cancer&#46; GLOBOCAN 2012&#58; Estimated cancer incidence&#44; mortality&#44; and prevalence worldwide in 2012&#46; Lyon&#44; France&#58; Cancer Today&#59; 2018&#46; &#91;consultado 14 Jul 2018&#93;&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;globocan&#46;iarc&#46;fr&#47;Pages&#47;fact&#95;sheets&#95;cancer&#46;aspx"
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0395"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cancer statistics 2015"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "R&#46;L&#46; Siegel"
                            1 => "K&#46;D&#46; Miller"
                            2 => "A&#46; Jemal"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3322/caac.21254"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "CA Cancer J Clin&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "5"
                        "paginaFinal" => "29"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25559415"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0400"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Prognosis of pN3 stage gastric cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;R&#46; Ahn"
                            1 => "M&#46; Jung"
                            2 => "C&#46; Kim"
                            3 => "M&#46;H&#46; Hong"
                            4 => "H&#46;J&#46; Chon"
                            5 => "H&#46;R&#46; Kim"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.4143/crt.2009.41.2.73"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res Treat&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "41"
                        "paginaInicial" => "73"
                        "paginaFinal" => "79"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19707504"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0405"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "HER2 testing in gastric cancer&#58; An update"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "F&#46; Abrahao-Machado"
                            1 => "C&#46; Scapulatempo-Neto"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3748/wjg.v22.i19.4619"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "World J Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "4619"
                        "paginaFinal" => "4625"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27217694"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0410"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "HER2 as a prognostic marker in gastric cancer - A systematic analysis of data from the literature"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "J&#46;T&#46; J&#248;rgensen"
                            1 => "M&#46; Hersom"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.7150/jca.4090"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Cancer&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "137"
                        "paginaFinal" => "144"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22481979"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0415"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer &#40;ToGA&#41;&#58; A phase 3&#44; open-label&#44; randomised controlled trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Y&#46;J&#46; Bang"
                            1 => "E&#46; van Cutsem"
                            2 => "A&#46; Feyereislova"
                            3 => "H&#46;C&#46; Chung"
                            4 => "L&#46; Shen"
                            5 => "A&#46; Sawaki"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(10)61121-X"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "376"
                        "paginaInicial" => "687"
                        "paginaFinal" => "697"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20728210"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0420"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Sociedad Espa&#241;ola de Oncolog&#237;a M&#233;dica &#40;SEOM&#41;&#46; Las cifras del c&#225;ncer en Espa&#241;a&#46; Madrid&#44; Espa&#241;a&#58; SEOM&#59; 2018&#46; &#91;consultado 14 Jul 2018&#93;&#46; Disponible en&#58; https&#58;&#47;&#47;www&#46;seom&#46;org&#47;es&#47;noticias&#47;106525-las-cifras-del-cancer-en-espana-2018"
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/18884008/0000001200000003/v1_201906300633/S1888400818300886/v1_201906300633/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "78300"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Documentos de comisi&#243;n &#47; Grupo de trabajo"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/18884008/0000001200000003/v1_201906300633/S1888400818300886/v1_201906300633/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1888400818300886?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 18884008
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.labcli.2018.11.001

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	25	1	26
2024 Octubre	191	22	213
2024 Septiembre	135	16	151
2024 Agosto	61	4	65
2024 Julio	25	4	29
2023 Marzo	10	2	12
2022 Junio	66	19	85
2022 Mayo	146	53	199
2022 Abril	144	45	189
2022 Marzo	176	76	252
2022 Febrero	188	61	249
2022 Enero	124	83	207
2021 Diciembre	128	44	172
2021 Noviembre	396	72	468
2021 Octubre	148	70	218
2021 Septiembre	132	35	167
2021 Agosto	101	32	133
2021 Julio	105	58	163
2021 Junio	93	44	137
2021 Mayo	116	25	141
2021 Abril	223	98	321
2021 Marzo	94	36	130
2021 Febrero	99	47	146
2021 Enero	91	34	125
2020 Diciembre	98	29	127
2020 Noviembre	117	31	148
2020 Octubre	67	34	101
2020 Septiembre	71	29	100
2020 Agosto	60	18	78
2020 Julio	71	21	92
2020 Junio	53	28	81
2020 Mayo	113	36	149
2020 Abril	55	20	75
2020 Marzo	7	0	7
2020 Febrero	1	2	3
2020 Enero	2	4	6
2019 Diciembre	3	4	7
2019 Noviembre	6	4	10
2019 Octubre	7	12	19
2019 Septiembre	33	22	55
2019 Agosto	51	33	84
2019 Julio	208	50	258
2019 Junio	1	4	5
2019 Febrero	0	2	2
2019 Enero	0	2	2

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter