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Expresión inmunohistoquímica de glicoproteína P como factor pronóstico en sarcomas óseos
Immunohistochemical expression of glycoprotein P as a prognostic factor in bone sarcomas
P. Hernández Cortés, J. Aneiros Cachaza, C. Ramírez Tortosa, F. Nogales, F. O'Valle Ravasa, M. Andújar
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P&#46; HERN&#193;NDEZ CORT&#201;S&#46;<br></br> Avda&#46; de Andaluc&#237;a&#44; 9&#44; 2&#46;&#176; D&#46;<br></br> 18014 Granada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recibido&#58; Febrero de 1999&#46;<br></br> Aceptado&#58; Septiembre de 1999&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESUMEN&#58; Se presenta un estudio inmunohistoqu&#237;mico de expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P en 44 tumores &#243;seos malignos &#40;32 osteosarcomas y 12 condrosarcomas&#41; con el prop&#243;sito de analizar la inmunorreactividad por estirpe histol&#243;gico y su valor pron&#243;stico potencial&#46; El principio del procedimiento es la determinaci&#243;n de la mol&#233;cula de glicoprote&#237;na P mediante un m&#233;todo inmunohistoqu&#237;mico que emplea un c&#243;ctel de anticuerpos monoclonales espec&#237;ficos &#40;JSB1 y MRK16&#41; prediluidos y el procedimiento est&#225;ndar de la fosfatasa-antifosfatasa alcalina&#44; con incubaci&#243;n doble de anticuerpo secundario y ese complejo&#46; Las muestras de tejido fueron obtenidas antes de la quimioterapia&#46; La inmunoexpresi&#243;n se clasific&#243; en seis grados seg&#250;n una escala semicuantitativa de positividad celular&#46; Hay que destacar la expresi&#243;n intensa y constante de glicoprote&#237;na P en la membrana celular de los condrosarcomas &#40;positividad del 100&#37; y puntuaci&#243;n semicuantitativa de 3&#44;83 &#177; 1&#44;03&#41;&#46; En los osteosarcomas la tinci&#243;n fue menos constante &#40;positividad del 59&#44;37&#37; y puntuaci&#243;n semicuantitativa de 2&#44;79 &#177; 1&#44;81&#41;&#46; Los pacientes con osteosarcomas localizados de alto grado &#40;IIB&#41; y que expresaban glicoprote&#237;na P ten&#237;an una menor supervivencia <span class="elsevierStyleItalic">&#40;log rank&#59;</span> p &#60; 0&#44;05&#41; e intervalo libre de enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">&#40;log rank&#59;</span> p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Los hallazgos sustentan a la expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P como factor pron&#243;stico en el osteosarcoma&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PALABRAS CLAVE&#58; Osteosarcoma&#46; Condrosarcoma&#46; Neoplasias &#243;seas&#46; Glicoprote&#237;na P&#46; Resistencia a drogas&#46; Inmunohistoqu&#237;mica&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ABSTRACT&#58; An immunohistochemical study was made of glycoprotein P expression in 44 malignant bone tumors &#40;32 osteosarcomas and 12 chondrosarcomas&#41; to analyze immunoreactivity by histological line and determine its prognostic value&#46; The principle of the procedure was the determination of glycoprotein P molecule with an immunohistochemical method using a combination of prediluted specific monoclonal antibodies &#40;JSB1 and MRK16&#41; and the standard alkaline phosphatase-antiphosphatase procedure with double incubation of the secondary antibody and this complex&#46; Tissue samples were obtained before chemotherapy&#46; Immune expression was classified into six grades on a semiquantitative scale of cellular positivity&#46; The intense and constant expression of glycoprotein P on chondrosarcoma cell membranes &#40;100&#37; positivity and semiquantitative score of 3&#46;83 &#177; 1&#46;03&#41; was noteworthy&#46; Staining was less constant in osteosarcomas &#40;59&#46;37&#37; positivity and semiquantitative score of 2&#46;79 &#177; 1&#46;81&#41;&#46; Patients with localized high-grade &#40;IIB&#41; osteosarcoma who expressed glycoprotein P had a lower survival rate &#40;log rank&#59; p &#60; 0&#46;05&#41; and disease-free interval &#40;log rank&#59; p &#60; 0&#46;001&#41;&#46; Findings support glycoprotein P expression as a prognostic factor in osteosarcoma&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">KEY WORDS&#58; Osteosarcoma&#46; Chondrosarcoma&#46; Bone neoplasms&#46; Glycoprotein P&#46; Drug resistance&#46; Immunohistochemistry&#46;</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">En la actualidad la respuesta histol&#243;gica a la quimioterapia se considera el factor pron&#243;stico m&#225;s importante en el osteosarcoma convencional sin enfermedad metast&#225;sica&#46;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;8&#44;11&#44;22&#44;33</span> Sin embargo&#44; no se ha identificado ning&#250;n par&#225;metro capaz de predecirla antes del tratamiento&#46;<span class="elsevierStyleSup">2</span></p><p class="elsevierStylePara">Uno de los principales problemas de la quimioterapia del c&#225;ncer es la multirresistencia a f&#225;rmacos o fenotipo MDR&#46;<span class="elsevierStyleSup">4&#44;15&#44;40</span>  La sobreexpresi&#243;n de glicoprote&#237;na P&#44; codificada por el gen MDR1&#44; se establece como un factor principal en la adquisici&#243;n de esta multirresistencia en un amplio espectro de tipos celulares tumorales&#46; Su mecanismo de acci&#243;n est&#225; vinculado a un incremento del flujo de f&#225;rmacos hacia el exterior celular&#44; disminuyendo su acumulaci&#243;n en el citoplasma y de esta forma tambi&#233;n la cantidad efectiva que reacciona con las dianas celulares<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span> &#40;Fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n1-13007284fig01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span> Mecanismo de acci&#243;n de la glicoprote&#237;na P &#40;gpP&#41;&#46; Es una prote&#237;na codificada por el gen humano de multirresistencia a drogas &#40;MDR1&#41; y act&#250;a como una bomba de membrana ATP-dependiente que expulsa fuera de la c&#233;lula una gran cantidad de drogas citot&#243;xicas&#44; con diferente estructura qu&#237;mica y con las que no siempre ha tenido contacto previo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La sobreexpresi&#243;n de glicoprote&#237;na P en diferentes c&#225;nceres se ha relacionado con malas respuestas a la quimioterapia e intervalos libres de enfermedad reducidos&#46;<span class="elsevierStyleSup">51</span></p><p class="elsevierStylePara">Existe una expresi&#243;n variable de la glicoprote&#237;na P en hueso y cart&#237;lago&#44;<span class="elsevierStyleSup">25</span>  as&#237; como en l&#237;neas celulares de osteosarcoma&#46;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;26</span> Al igual que en otros tumores&#44; la expresi&#243;n en las c&#233;lulas del sarcoma osteog&#233;nico se incrementa cuando se exponen a agentes quimioter&#225;picos&#46;<span class="elsevierStyleSup">28&#44;34&#44;35&#44;46&#44;53</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde el trabajo de Baldini y cols&#46; en 1995<span class="elsevierStyleSup">3</span> varios grupos de investigaci&#243;n han pretendido establecer la expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P como un factor pron&#243;stico en el osteosarcoma&#46;<span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></p><p class="elsevierStylePara">En esta l&#237;nea se presenta un estudio inmunohistoqu&#237;mico de una serie de 44 tumores &#243;seos malignos con el fin de analizar la expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P en osteosarcomas y condrosarcomas no tratados y su valor pron&#243;stico potencial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y M&#233;todo</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyen 44 pacientes afectos de neoplasias malignas primitivas de hueso de origen mesenquimal &#40;32 osteosarcomas y 12 condrosarcomas&#41; seleccionados de entre los 63 casos tratados en el Hospital Cl&#237;nico San Cecilio de Granada entre los a&#241;os 1978 y 1993&#46; El diagn&#243;stico histol&#243;gico fue confirmado de manera independiente por dos pat&#243;logos con experiencia en patolog&#237;a &#243;sea&#46; Los 19 casos no considerados fueron eliminados de la serie final por desacuerdo en el diagn&#243;stico histol&#243;gico inicial &#40;tres casos&#41;&#44; seguimiento inferior a 36 meses sin muerte documentada &#40;cuatro casos&#41;&#44; ausencia de material histol&#243;gico adecuado para an&#225;lisis inmunohistoqu&#237;mico &#40;tres casos&#41; y severas variaciones del protocolo terap&#233;utico &#40;nueve casos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los 44 pacientes fueron sometidos a alg&#250;n tipo de resecci&#243;n quir&#250;rgica&#46; El margen&#44; seg&#250;n los criterios de Enneking&#44;<span class="elsevierStyleSup">12</span> fue intralesional en un caso &#40;condrosarcoma&#41;&#44; marginal en 13&#44; amplio en 22 y radical en ocho pacientes&#46; La quimioterapia &#40;esquemas T<span class="elsevierStyleInf">4</span> y T<span class="elsevierStyleInf">7</span> de Rosen&#41; fue utilizada como tratamiento adyuvante despu&#233;s del control local del tumor primario en 30 pacientes con osteosarcoma &#40;no se trataron dos osteosarcomas yuxtacorticales&#41;&#46; S&#243;lo los cuatro condrosarcomas IIB recibieron quimioterapia en el postoperatorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La Tabla 1 resume las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de la serie&#44; incluyendo el estadio cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">12</span> y radiol&#243;gico&#46;<span class="elsevierStyleSup">23</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><table><tr align="CENTER"><td colspan="4"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 1&#46;</span></p></td></tr><tr><td colspan="4"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td></td><td> Osteosarcoma</td><td></td><td> Condrosarcoma</td></tr><tr><td colspan="4"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td> Localizaci&#243;n&#58;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr align="CENTER"><td>-- F&#233;mur </td><td>16</td><td></td><td>2</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- Tibia </td><td>12</td><td></td><td>--</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- H&#250;mero </td><td>1</td><td></td><td>3</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- Pelvis </td><td>1</td><td></td><td>6</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- Otros </td><td>2</td><td></td><td>1</td></tr><tr align="CENTER"><td> Estadio Lodwick&#58;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr align="CENTER"><td>-- Ia </td><td>--</td><td></td><td>--</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- Ib </td><td>--</td><td></td><td>--</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- Ic </td><td>1</td><td></td><td>4</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- II </td><td>12</td><td></td><td>6</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- III </td><td>19</td><td></td><td>2</td></tr><tr align="CENTER"><td> Estadio Enneking&#58;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr align="CENTER"><td>-- IA </td><td>1</td><td></td><td>3</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- IB </td><td>3</td><td></td><td>4</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- IIA </td><td>--</td><td></td><td>--</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- IIB </td><td>23</td><td></td><td>4</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- III </td><td>5</td><td></td><td>1</td></tr><tr align="CENTER"><td> Atipia Broders&#58;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr align="CENTER"><td>-- I </td><td>1</td><td></td><td>6</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- II </td><td>2</td><td></td><td>4</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- III </td><td>20</td><td></td><td>2</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- IV </td><td>9</td><td></td><td>--</td></tr><tr align="CENTER"><td> Subtipo histol&#243;gico&#58;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr align="CENTER"><td>-- OS&#46; OB </td><td>10</td><td>-- CS&#46; CN </td><td>9</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- OS&#46; CB </td><td>6</td><td>-- CS&#46; SUP </td><td>3</td></tr><tr align="CENTER"><td>-- OS&#46; FB </td><td>4</td><td></td><td></td></tr><tr align="CENTER"><td>-- OS&#46; TG </td><td>5</td><td></td><td></td></tr><tr align="CENTER"><td>-- HFM-L </td><td>3</td><td></td><td></td></tr><tr align="CENTER"><td>-- PARA </td><td>2</td><td></td><td></td></tr><tr align="CENTER"><td>-- PERI </td><td>2</td><td></td><td></td></tr><tr><td colspan="4"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="4"> Estadios Ennekig&#58; grado cl&#237;nico&#46;<span class="elsevierStyleSup">12</span> Estadios Lodwick&#58; estadio radiol&#243;gico&#46;<span class="elsevierStyleSup">23</span> OS&#46; OB&#58; osteosarcoma osteobl&#225;stico&#46; OS&#46; CB&#58; osteosarcoma condrobl&#225;stico&#46; OS&#46; FB&#58; osteosarcoma fibrobl&#225;stico&#46; OS&#46; TG&#58; osteosarcoma teleangiect&#225;sico&#46; HFM-L&#58; osteosarcoma tipo histiocitoma fibroso maligno <span class="elsevierStyleItalic">like&#46;</span> OS&#46; PARA&#58; osteosarcoma paraostal&#46; OS&#46; PERI&#58; osteosarcoma periostal&#46; CS&#46; CN&#58; condrosarcoma central&#46; CS&#46; SUP&#58; condrosarcoma de superficie&#46;</td></tr><tr><td colspan="4"><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">El seguimiento m&#237;nimo fue de 36 meses y el medio de 86 &#40;m&#237;nimo&#58; 36 y m&#225;ximo&#58; 216 meses&#41;&#46; Diecisiete pacientes con osteosarcoma &#40;53&#44;1&#37;&#41; y cuatro con condrosarcoma &#40;33&#44;3&#37;&#41; padecieron met&#225;stasis pulmonares en alg&#250;n momento de su evoluci&#243;n&#46; Quince enfermos con osteosarcoma &#40;46&#44;9&#37;&#41; y cinco con condrosarcoma &#40;41&#44;7&#37;&#41; fallecieron a consecuencia del tumor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El material seleccionado para estudio histopatol&#243;gico fue obtenido antes de la aplicaci&#243;n de la quimioterapia&#46; Todas las muestras de tejido &#243;seo fueron sometidas a descalcificaci&#243;n en soluci&#243;n de formalina-&#225;cido n&#237;trico a 25&#176; C y lavado en soluci&#243;n de sulfato s&#243;dico al 5&#37; e inclusi&#243;n en parafina&#46; Sobre secciones histol&#243;gicas te&#241;idas con hematoxilina y eosina se confirm&#243; el diagn&#243;stico histopatol&#243;gico y se determin&#243; la atipicidad y par&#225;metros histol&#243;gicos b&#225;sicos &#40;Tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El procedimiento inmunohistoqu&#237;mico para la determinaci&#243;n de la mol&#233;cula de glicoprote&#237;na P consisti&#243; en la aplicaci&#243;n de un preparado&#44; que conten&#237;a un c&#243;ctel de anticuerpos antiglicoprote&#237;na P prediluidos &#40;JSB1&#44; MRK16&#41;&#44; sobre secciones histol&#243;gicas en portaobjetos tratados con poli-L-lisina&#46; Se realiz&#243; un desenmascaramiento antig&#233;nico por incubaci&#243;n en horno microondas &#40;10 minutos&#41;&#46; La t&#233;cnica se basaba en el procedimiento est&#225;ndar de la fosfatasa-antifosfatasa alcalina &#40;FAAFA&#41;&#44; con incubaci&#243;n doble de anticuerpo secundario y complejo FAAFA &#40;M&#225;ster Diagn&#243;stica&#46; Granada&#44; Espa&#241;a&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para cada muestra se realiz&#243; un control isotipo negativo&#44; control positivo de calidad de tinci&#243;n sobre secciones histol&#243;gicas de suprarrenal humana y control de expresi&#243;n antig&#233;nica del material&#44; en base a la intensidad de tinci&#243;n de vimentina &#40;clona V9&#59; diluci&#243;n 1&#58;50&#44; M&#225;ster Diagn&#243;stica&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evaluaci&#243;n fue llevada a cabo por dos pat&#243;logos independientes que desconoc&#237;an la evoluci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes&#46; La expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P se acept&#243; como positiva cuando era evidente una tinci&#243;n con patr&#243;n de membrana y de coloraci&#243;n rojiza&#46; Se realiz&#243; una valoraci&#243;n semicuantitativa seg&#250;n una escala de seis grados&#58; 1&#44; tinci&#243;n negativa&#59; 2&#44; tinci&#243;n positiva en menos del 10&#37; de las c&#233;lulas&#59; 3&#44; tinci&#243;n positiva en 10-25&#37; de las c&#233;luas&#59; 4&#44; tinci&#243;n positiva entre el 25-50&#37; de las c&#233;lulas&#59; 5&#44; tinci&#243;n positiva entre el 50-75&#37; de las c&#233;lulas&#44; y 6&#44; tinci&#243;n en m&#225;s del 75&#37; de las c&#233;lulas&#46; El grado fue establecido en base a la puntuaci&#243;n del &#225;rea m&#225;s positiva de la secci&#243;n histol&#243;gica &#40;Figs&#46; 2A y B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n1-13007284fig02.jpg"></img><span class="elsevierStyleBold">A</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n1-13007284fig03.jpg"></img><span class="elsevierStyleBold">B</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2&#46;</span> A&#58; Expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P en osteosarcoma&#46; T&#233;cnica de la fosfatasa-antifosfatasa alcalina &#40;FAAFA&#41;&#46; Positividad celular semicuanti-tativa de 3 &#40;10-25&#37; de las c&#233;lulas&#41; &#40;HE&#44; 200&#42;&#41;&#46; B&#58; Expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P en condrosarcoma&#46; T&#233;cnica de la fosfatasa-antifosfatasa alcalina &#40;FAAFA&#41;&#46; Positividad celular semicuantitativa de 6 &#40;m&#225;s del 75&#37; de las c&#233;lulas&#41; &#40;HE&#44; 200&#42;&#41;&#46; C&#58; Patr&#243;n de tinci&#243;n en el condrosarcoma&#46; Tinci&#243;n constante de membrana&#46; La presencia de agregados citoplasm&#225;ticos es anecd&#243;tica &#40;HE&#44; 200&#42;&#41;&#46; D&#58; Patr&#243;n de tinci&#243;n en el osteosarcoma&#46; La tinci&#243;n es menos espec&#237;fica de membrana&#46; Podemos observar una coloraci&#243;n roja difusa en el citoplasma &#40;HE&#44; 200&#42;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se llev&#243; a cabo un estudio estad&#237;stico de la supervivencia e intervalo libre de enfermedad mediante los pruebas de Kaplan Maier y Log Rank&#46; Las variables param&#233;tricas se estudiaron por el test de an&#225;lisis de la varianza&#46; Las variables no param&#233;tricas y semicuantitativas por los test de Mann Whitney y Kruskall Wallis&#46; La comparaci&#243;n de medias se realiz&#243; seg&#250;n las pruebas de &#171;t&#187; de Student y &#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En general se asumi&#243; como m&#225;ximo error el 5&#37; &#40;p &#60; 0&#44;05&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">La inmunotinci&#243;n para la glicoprote&#237;na P fue diferente en los condrosarcomas con respecto a los osteosarcomas &#40;Tabla 2&#41;&#46; En los primeros es destacable la constancia de la positividad de tinci&#243;n en la membrana celular y presencia ocasional de agregados citopl&#225;smicos&#44; en particular en las c&#233;lulas con m&#225;s clara diferenciaci&#243;n condrobl&#225;stica &#40;Fig&#46; 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n1-13007284fig04.jpg"></img><span class="elsevierStyleBold">C</span></p><table><tr><td colspan="5"><span class="elsevierStyleBold"> Tabla 2&#46;</span> Expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P por grupos histol&#243;gicos&#46;</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td> Glicoprote&#237;na P</td><td> Osteosarcoma</td><td> Condrosarcoma</td><td> Test</td><td> Significaci&#243;n</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td> Porcentaje de casos po sitivos</td><td> 59&#44;37&#37;</td><td> 100&#37;</td><td>&#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span></td><td> p &#60; 0&#44;01</td></tr><tr align="CENTER"><td> Puntuaci&#243;n semicuantitativa de positividad celular &#40;media &#177; DS&#41;</td><td> 2&#44;79 &#177; 1&#44;81</td><td> 3&#44;83 &#177; 1&#44;03</td><td> KW</td><td> p &#60; 0&#44;05</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="5">Ver Material y M&#233;todo en el texto para la escala de puntuaci&#243;n semicuantitativa&#46; KW&#58; test de Kruskal-Wallis&#46; DS&#58; desviaci&#243;n est&#225;ndar&#46;</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">En los osteosarcomas&#44; por el contrario&#44; la tinci&#243;n no fue tan predominantemente de membrana&#44; y &#233;sta coexist&#237;a con una tinci&#243;n citopl&#225;smica difusa &#40;Fig&#46; 2D&#41;&#59; su positividad fue m&#225;s inconstante y de menor intensidad &#40;59&#44;4&#37;&#41;&#46; Estas diferencias en la expresi&#243;n inmunohistoqu&#237;mica fueron estad&#237;sticamente significativas como refleja la Tabla 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n1-13007284fig05.jpg"></img><span class="elsevierStyleBold">D</span></p><p class="elsevierStylePara">En el grupo de osteosarcomas localizados de alto grado &#40;estadio IIB de Enneking&#41; compuesto por 23 pacientes&#44; los tumores con inmunoexpresi&#243;n de glicoprote&#237;na P tuvieron una supervivencia estad&#237;sticamente inferior &#40;Fig&#46; 3&#41; y un menor intervalo libre de enfermedad&#44; tambi&#233;n con significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;Fig&#46; 4&#41;&#44; que los tumores que no la expresaban&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n1-13007284fig06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46;</span> Curva de supervivencia en funci&#243;n de la expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P en osteosarcomas IIB&#46; An&#225;lisis estad&#237;stico por el test de <span class="elsevierStyleItalic">log rank&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n1-13007284fig07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 4&#46;</span> Curva de intervalo libre de enfermedad en funci&#243;n de la expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P en osteosarcomas IIB&#46; An&#225;lisis estad&#237;stico por el test de <span class="elsevierStyleItalic">log rank&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La Tabla 3 expone las variables cl&#237;nicas e histol&#243;gicas con inter&#233;s pron&#243;stico en nuestra serie y el grado de significaci&#243;n estad&#237;stica para un an&#225;lisis univariante por el test de <span class="elsevierStyleItalic">log rank&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><table><tr><td colspan="3"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 3&#46;</span> Variables cl&#237;nicas e histol&#243;gicas con valor pron&#243;stico&#46; An&#225;lisis univariante&#46; Test de <span class="elsevierStyleItalic"> log rank</span>&#46;</p></td></tr><tr><td colspan="3"><hr></hr></td></tr><tr><td rowspan="3">Factor</td><td>Supervivencia</td><td> Met&#225;stasis</td></tr><tr><td colspan="2"><hr></hr></td></tr><tr><td> Significaci&#243;n</td><td> Significaci&#243;n</td></tr><tr><td colspan="3"><hr></hr></td></tr><tr><td> Localizaci&#243;n en tibia </td><td> p &#60; 0&#44;05</td><td> p &#60; 0&#44;1</td></tr><tr><td>Estadio radiol&#243;gico de Lodwick </td><td> p &#60; 0&#44;05</td><td> p &#60; 0&#44;1</td></tr><tr><td>Estadio cl&#237;nico de Enneking </td><td> p &#60; 0&#44;1</td><td> p &#60; 0&#44;01</td></tr><tr><td>Margen de resecci&#243;n </td><td> p &#60; 0&#44;05</td><td> p &#60; 0&#44;05</td></tr><tr align="CENTER"><td> Esquema de quimioterapia </td><td> NS</td><td> NS</td></tr><tr><td>Osteosarcoma subtipo osteobl&#225;s tico</td><td> p &#60; 0&#44;001</td><td> p &#60; 0&#44;001</td></tr><tr><td>Atipicidad nuclear Broders </td><td> p &#60; 0&#44;1</td><td> p &#60; 0&#44;05</td></tr><tr><td>&#205;ndice mit&#243;tico &#42;10 &#62; 15 </td><td> p &#60; 0&#44;1</td><td> p &#60; 0&#44;05</td></tr><tr><td>Positividad a glicoprote&#237;na P </td><td> p &#60; 0&#44;05</td><td> p &#60; 0&#44;001</td></tr><tr><td colspan="3"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="3">NS&#58; no significativo&#46;</td></tr><tr><td colspan="3"><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">No se observ&#243; asociaci&#243;n entre la expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P y las variables cl&#237;nicas o histol&#243;gicas&#44; a excepci&#243;n de la ya comentada relaci&#243;n con la estirpe histol&#243;gica &#40;Tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><table><tr><td colspan="3"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 4&#46;</span> Variables cl&#237;nicas e histol&#243;gicas relacionadas con la expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P en el estudio&#46; An&#225;lisis estadistico con respecto a la positividad &#40;&#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; como variable cualitativa y con respecto a la puntuacii&#243;n semicuantitativa&#46;</p></td></tr><tr><td colspan="3"><hr></hr></td></tr><tr><td rowspan="3">Factor</td><td colspan="2">Expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P</td></tr><tr><td colspan="2"><hr></hr></td></tr><tr><td>Test</td><td> Significaci&#243;n</td></tr><tr><td colspan="3"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td rowspan="2">Estadio radiol&#243;gico de Lodwick </td><td>&#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span></td><td>NS</td></tr><tr><td> KW</td><td> NS</td></tr><tr align="CENTER"><td rowspan="2">Estadio qu&#237;mico de Enneking por tumor</td><td>&#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span></td><td>NS</td></tr><tr><td> KW</td><td> NS</td></tr><tr align="CENTER"><td rowspan="2">Osteoformador o cartilaginoso </td><td>&#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span></td><td>p &#60; 0&#44;01</td></tr><tr><td> KW</td><td> p &#60; 0&#44;05</td></tr><tr align="CENTER"><td rowspan="2">Subtipos de osteosarcoma </td><td>&#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span></td><td>NS</td></tr><tr><td> KW</td><td> NS</td></tr><tr align="CENTER"><td rowspan="2">Atipicidad nuclear de Broders </td><td>&#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span></td><td>NS</td></tr><tr><td> KW</td><td> NS</td></tr><tr><td colspan="3"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="3">KW&#58; test de Kruskall-Wallis&#46; NS&#58; no significativo&#46;</td></tr><tr><td colspan="3"><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La presencia de inmunotinci&#243;n para glicoprote&#237;na P no se correlaciona cuantitativamente con el nivel de expresi&#243;n del gen mdr-1 como ocurre cuando se emplea la t&#233;cnica de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa con transcripci&#243;n inversa &#40;RT-PCR&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span> Sin embargo&#44; la determinaci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica es el procedimiento m&#225;s empleado en los trabajos publicados al respecto&#46; Esta t&#233;cnica presenta unas ventajas evidentes&#44; aunque no es superior a la RT-PCR&#46; La detecci&#243;n de una peque&#241;a subpoblaci&#243;n celular que exprese glicoprote&#237;na es cl&#237;nicamente relevante a efectos de quimiorresistencia&#44; independientemente de su valoraci&#243;n cuantitativa&#46; Las t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas&#44; adem&#225;s&#44; permiten diferenciar en una muestra dada la expresi&#243;n del marcador por c&#233;lulas tumorales de la que pudiera exhibir el tejido conectivo&#46;<span class="elsevierStyleSup">45</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados que se publican en la detecci&#243;n de glicoprote&#237;na P en tumores humanos son extraordinariamente variables&#46; Ello se debe a diferencias en los procedimientos de preparaci&#243;n de la muestra&#44; fijaci&#243;n y an&#225;lisis final&#46; Por ello un grupo de especialistas<span class="elsevierStyleSup">5</span> han propuesto una serie de normas de consenso para la determinaci&#243;n de glicoprote&#237;na&#46; Entre las normas se incluye la utilizaci&#243;n de dos o m&#225;s anticuerpos primarios&#44; pr&#225;ctica de controles de tinci&#243;n y tejido&#44; asesoramiento de la expresi&#243;n antig&#233;nica de la muestra y valoraci&#243;n de la intensidad de tinci&#243;n y porcentaje de c&#233;lulas positivas&#46; Todas ellas han sido seguidas en este estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La tasa de positividad para glicoprote&#237;na P en los osteosarcomas de la presente serie &#40;59&#44;4&#37;&#41; se encuentra en la l&#237;nea de los art&#237;culos revisados&#46; Bodey y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span>  publican un 83&#37; de positividad en muestras de osteosarcoma en parafina y una expresi&#243;n particularmente intensa en el 39&#37; de la serie&#46; No refieren si los tumores hab&#237;an sido previamente tratados con quimioterapia&#44; ni estudia su relaci&#243;n con la supervivencia&#46; Serra y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">42</span> describen una positividad del 23&#37; en sus tumores primitivos y del 50&#37; en los sarcomas osteog&#233;nicos metast&#225;sicos&#46; Baldini y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span> refieren una positividad del 30&#37;&#46; Posl y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">35</span> publican una positividad del 66&#44;6&#37; en los tumores no tratados y del 80&#44;3&#37; en los osteosarcomas que hab&#237;an sido sometidos a quimioterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Quiz&#225; el porcentaje de este trabajo contrasta con las positividades m&#225;s bajas de Baldini y cols&#46;&#44;<span class="elsevierStyleSup">3</span> hecho que se puede explicar porque estos autores utilizaron el m&#233;todo de avidin-biotin-peroxidasa&#44; menos sensible que el que nosotros utilizamos&#44; fosfatasa alcalina antifosfatasa alcalina con doble incubaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La tinci&#243;n citopl&#225;smica que se observ&#243; en el osteosarcoma no es espec&#237;fica&#59; ya se mencion&#243; en el apartado de material y m&#233;todos que la glicoprote&#237;na P es una prote&#237;na de membrana&#44; y &#233;sta debe ser la localizaci&#243;n de la tinci&#243;n&#46; No obstante&#44; el hecho puede explicarse por el empleo del anticuerpo JSB-1&#44; que tiene una reacci&#243;n cruzada con la enzima mitocondrial piruvato-carboxilasa&#44;<span class="elsevierStyleSup">38</span> que s&#237; estar&#237;a en el citoplasma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los condrosarcomas de la serie han expresado glicoprote&#237;na P&#46; El hallazgo tiene un particular inter&#233;s por la posible relaci&#243;n con la quimiorresistencia que habitualmente exhibe este tumor<span class="elsevierStyleSup">14&#44;31</span> y las dificultades terap&#233;uticas que de ello se derivan&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hasta finales de 1997 no se hab&#237;a descrito la expresi&#243;n en tumores de estirpe cartilaginosa&#44; y en la actualidad s&#243;lo hay constancia del trabajo de Rosier y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">39</span> y Terek y cols&#46; en 1998&#46;<span class="elsevierStyleSup">48</span> Ambas series tienen una composici&#243;n heterog&#233;nea&#44; pues agrupan diferentes estirpes tumorales&#44; benignas y malignas&#44; y una inmunoexpresi&#243;n inconstante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Probablemente la glicoprote&#237;na P sea parte del inmunofenotipo normal del hueso&#44; cart&#237;lago y c&#233;lulas del osteosarcoma y no sea preceptivo el contacto con agentes quimioter&#225;picos para su expresi&#243;n&#44;<span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>  pues aunque no se discute que se incremente con la exposici&#243;n a drogas<span class="elsevierStyleSup">26&#44;28&#44;36</span> nuestro porcentaje de positividad lo ha sido sobre muestras tumorales no tratadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un dato a favor de que la glicoprote&#237;na P se deba considerar como un par&#225;metro de diferenciaci&#243;n tumoral y no un mero marcador de quimiosensibilidad es el hecho de su m&#225;xima expresi&#243;n en las &#225;reas celulares de m&#225;s clara diferenciaci&#243;n condrobl&#225;stica &#40;dato descriptivo&#44; sin que exista una asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa con la variante condrobl&#225;stica del osteosarcoma&#41;&#46; Los trabajos de Radig y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">37</span> y Oda y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">30</span> as&#237; lo confirman&#46; Scotlandi y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">41</span> relacionan la expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P con osteosarcomas de fenotipo menos maligno&#44; tanto a nivel experimental en un modelo de osteosarcoma xenotrasplantado como en la revisi&#243;n de su serie cl&#237;nica en la que los sarcomas osteog&#233;nicos glicoprote&#237;n positivos se presentaban m&#225;s localizados y ten&#237;an un intervalo libre de enfermedad m&#225;s largo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra serie es destacable la relaci&#243;n de la inmunoexpresi&#243;n de glicoprote&#237;na P en el pron&#243;stico de estos tumores&#46; En la misma tendencia que lo publicado por Serra y cols&#46;&#44;<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>  los sarcomas de alto grado &#40;IIB&#41; que expresan glicoprote&#237;na P tienen una supervivencia m&#225;s corta y una mayor incidencia y precocidad de las met&#225;stasis con significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; Estos datos son superponibles tambi&#233;n a los que Baldini y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span> publican a finales del 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de no aportar un an&#225;lisis multivariante por el reducido tama&#241;o de la muestra&#44; somos de la opini&#243;n de que la expresi&#243;n de glicoprote&#237;na P es un factor pron&#243;stico independiente&#44; pues no se relaciona con ninguna variable cl&#237;nica o histol&#243;gica influyente en la supervivencia &#40;Tablas 3 y 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#191;Est&#225; relacionado el mal pron&#243;stico que parece conllevar la inmunoexpresi&#243;n de glicoprote&#237;na P con el fracaso a la quimioterapia en los sarcomas de hueso&#63; En esta serie no se analiza la relaci&#243;n entre la expresi&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de glicoprote&#237;na P y la adecuaci&#243;n a la respuesta a la quimioterapia preoperatoria&#44; pero en cualquier caso la expresi&#243;n de glicoprote&#237;na parece ser un factor de mal pron&#243;stico digno de tener en cuenta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ocho de los nueve pacientes que expresaban el gen mdr-1 en la serie de Imanishi y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">19</span> fueron resistentes a la quimioterapia&#46; Serra y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">42</span> encuentran una relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la expresi&#243;n de glicoprote&#237;na y la multirresistencia a agentes quimioter&#225;picos en el osteosarcoma&#46; En su serie&#44; los tumores que expresan glicoprote&#237;na P ten&#237;an un mayor &#237;ndice de met&#225;stasis y un peor pron&#243;stico&#46; Por el contrario&#44; para Posl y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span> este car&#225;cter inmunohistoqu&#237;mico no guarda relaci&#243;n con el fracaso de tratamientos quimioter&#225;picos en el osteosarcoma osteog&#233;nico y no predice la respuesta a la quimioterapia&#46; Hay tumores glicoprote&#237;n positivos con necrosis del 100&#37; postquimioterapia y malas respuestas al tratamiento entre los glicoprote&#237;n negativos&#46;<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37&#44;44</span> Vergier y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">52</span>  tambi&#233;n se&#241;alan la expresi&#243;n variable de glicoprote&#237;na P en sarcomas humanos&#44; pero no lo considera el mecanismo principal de su resistencia a las drogas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si se acepta el hecho de la relaci&#243;n entre la inmunoexpresi&#243;n de la glicoprote&#237;na P en los sarcomas de alto grado y una peor supervivencia y mayor desarrollo de met&#225;stasis a distancia<span class="elsevierStyleSup">3&#44;9&#44;17&#44;42&#44;46&#44;51</span> se derivan importantes implicaciones terap&#233;uticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen un gran n&#250;mero de sustancias capaces de revertir el fenotipo de multirresistencia a drogas &#40;MDR&#41; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> por un mecanismo de inhibici&#243;n competitiva&#46;<span class="elsevierStyleSup">21&#44;27</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han realizado ensayos cl&#237;nicos con antagonistas del calcio&#44;<span class="elsevierStyleSup">13&#44;29&#44;32</span> ciclosporina y an&#225;logos<span class="elsevierStyleSup">18&#44;49&#44;50</span> y otras sustancias como el tamoxifeno&#44;<span class="elsevierStyleSup">7&#44;13</span> progesterona&#44; cefoperazona&#44; flufenacina&#44; quinina y otros<span class="elsevierStyleSup">27&#44;46&#44;47</span> para revertir el estado de multirresistencia a drogas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es cierto que para asegurar el bloqueo de la glicopreote&#237;na P <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> se requieren altas dosis de estas sustancias moduladoras&#44; hasta niveles cercanos o incluso superiores a las dosis m&#225;ximas tolerables&#44; con el riesgo de una toxicidad inaceptable&#46;<span class="elsevierStyleSup">32</span> Sin embargo&#44; estudios en fase I&#47;II&#44; en los que se combin&#243; quimioterapia convencional con agentes moduladores del MDR&#44; obtuvieron sensibles beneficios en pacientes con leucemias&#44; mielomas o sarcomas de partes blandas refractarios al tratamiento&#46;<span class="elsevierStyleSup">24</span></p><p class="elsevierStylePara">Como conclusi&#243;n&#44; y de acuerdo con Stein y cols&#46;&#44;<span class="elsevierStyleSup">45</span> se puede establecer que la expresi&#243;n de glicoprote&#237;na se va a consolidar como un factor pron&#243;stico importante en los tumores &#243;seos malignos&#44; lo cual podr&#237;a justificar&#44; por una parte&#44; su determinaci&#243;n sistem&#225;tica y&#44; por otra&#44; la introducci&#243;n de moduladores MDR como tratamiento suplementario en los sarcomas &#243;seos de alto grado&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bibliograf&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; <span class="elsevierStyleBold">Bacci&#44; G&#59; Picci&#44; P&#59; Ferrari&#44; S&#59; Ruggieri&#44; P&#59; Casadei&#44; R&#59; Tienghi&#44; A&#59; Brach del Prever&#44; A&#59; Gherlinzoni&#44; F&#59; Mercuri&#44; M&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Monti&#44; C&#58;</span> Primary chemotherapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma of the extremities&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cancer&#44;</span> 72&#58; 3227-3238&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; <span class="elsevierStyleBold">Bacci&#44; G&#59; Picci&#44; P&#59; Pignatti&#44; G&#59; De Cristofaro&#44; R&#59; Dallari&#44; D&#59; Avella&#44; M&#59; Maufrini&#44; M&#59; Marangolo&#44; M&#59; Ferruzi&#44; A&#59; Mercuri&#44; M&#59; Ruggieri&#44; M&#59; Bragini&#44; R&#59; Capanna&#44; R&#59; Ferrari&#44; S&#59; Prasad&#44; R&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Campanacci&#44; M&#58;</span> Neoadjuvant chemotherapy for non-metastatic osteosarcoma of the extremities&#58; The experience at the Rizzoli Institute&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Orthop&#44;</span> 270&#58; 87-98&#44; 1991&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; <span class="elsevierStyleBold">Baldini&#44; N&#59; Scotlandi&#44; K&#59; Barbanti-Brodano&#44; G&#59; Manara&#44; MC&#59; Maurici&#44; D&#59; Bacci&#44; G&#59; Bertoni&#44; F&#59; Picci&#44; P&#59; Sotilli&#44; S&#59; Campanacci&#44; M&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Serra&#44; M&#58;</span> Expression of P-glycoprotein in high grade osteosarcomas in relation to clinical outcome&#46; <span class="elsevierStyleItalic">N Engl J Med&#44;</span> 333&#58; 1380-1385&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; <span class="elsevierStyleBold">Benard&#44; J&#59; Bourhis&#44; J&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Riou&#44; G&#58;</span> Clinical significance of multiple drug resistance in human cancers&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Anticancer Res</span>&#44; 10&#58; 1297-1302&#44; 1990&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; <span class="elsevierStyleBold">Beck&#44; WT&#59; Grogan&#44; TM&#59; Wilman&#44; CL&#59; Cordon-Cardo&#44; C&#59; Parham&#44; DM&#59; Kuttesch&#44; JF&#59; Andreeff&#44; M&#59; Bates&#44; SE&#59; Berard&#44; CW&#59; Boyett&#44; JM&#59; Brophy&#44; NA&#59; Broxterman&#44; HJ&#59; Chan&#44; HSL&#59; Dalton&#44; WS&#59; Dietel&#44; M&#59; Fojo&#44; AT&#59; Gascoyne&#44; RD&#59; Head&#44; D&#59; Houghton&#44; PJ&#59; Srivastava&#44; DK&#59; Lehnert&#44; M&#59; Leith&#44; CP&#59; Paietta&#44; E&#59; Pavelick&#44; ZP&#59; Rimsza&#44; L&#59; Roninson&#44; IB&#59; Sikie&#44; BI&#59; Twentyman&#44; PR&#59; Warnke&#44; R&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Weinstein&#44; R&#58;</span> Methods to detect P-glycoprotein-associated multidrug resistance in patients&#39;&#39; tumor&#58; Consensus recomendation&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cancer Res&#44;</span> 56&#58; 3010-3020&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; <span class="elsevierStyleBold">Bodey&#44; B&#59; Taylor&#44; CR&#59; Siegel&#44; SE&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Kaiser&#44; HE&#58;</span> Immunocytochemical observation of multidrug-resistance &#40;MDR&#41; P170 glycoprotein expression in human osteosarcoma cells&#46; The clinical-significance of MDR protein overexpression&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Anticancer Res&#44;</span> 15&#58; 2461-2468&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; <span class="elsevierStyleBold">Callaghan&#44; R&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Higgins&#44; CF&#58;</span> Interaction of tamoxifen with the multidrug resistance P-glycoprotein&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Br J Cancer&#44;</span> 71&#58; 294-299&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; <span class="elsevierStyleBold">Campanacci&#44; M&#59; Bertoni&#44; F&#59; Picci&#44; P&#59; Minutillo&#44; A&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold"> Franceschi&#44; C&#58;</span> The treatment of osteosarcoma of the extremities&#58; Twenty years experience at the Istituto Ortopedico Rizzoli&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cancer&#44;</span> 48&#58; 1569-1581&#44; 1981&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; <span class="elsevierStyleBold">Chan&#44; HS&#59; Grogan&#44; TM&#59; Haddad&#44; G&#59; De Boer&#44; G&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Ling&#44; V&#58;</span> P-glycoprotein expression&#58; Critical determinant in the response to osteosarcoma chemotherapy&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Natl Cancer Inst&#44;</span> 89 &#40;22&#41;&#58; 1706-1715&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">10&#46; <span class="elsevierStyleBold">Davis&#44; AM&#59; Bell&#44; RS&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Goodwin&#44; PJ&#58;</span> Prognostic factors in osteosarcoma&#46; A critical review&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Clin Oncol&#44;</span> 12&#58; 423-431&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">11&#46; <span class="elsevierStyleBold">Eckardt&#44; JJ&#58;</span> Newest knowledge of osteosarcoma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Orthop</span>&#44; 270&#58; 2-3&#44; 1991&#46;</p><p class="elsevierStylePara">12&#46; <span class="elsevierStyleBold">Enneking&#44; WF</span>&#58; A system of staging musculoeskeletal neoplasms&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Orthop&#44;</span> 204&#58; 9-24&#44; 1986&#46;</p><p class="elsevierStylePara">13&#46; <span class="elsevierStyleBold">Figueredo&#44; A&#59; Arnold&#44; A&#59; Goodyear&#44; M&#59; Findlay&#44; B&#59; Neville&#44; A&#59; Normandeau&#44; R&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Jones&#44; A&#58;</span> Addition of verapamil and tamoxifen to the initial chemotherapy of small cell lung cancer&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cancer&#44;</span> 65&#58; 1895-1902&#44; 1990&#46;</p><p class="elsevierStylePara">14&#46; <span class="elsevierStyleBold">Forscher&#44; C&#59; Williamson&#44; D&#59; Blum&#44; RH&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Holland&#44; JF&#58;</span> Adult oncology&#46; En&#58; Lewis M &#40;Eds&#41;&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Musculoeskeletal Oncology&#46; A Multidisciplinary Approach&#46;</span> Philadelphia&#46; WB Saunders Company&#44; 1992&#44; 135-150&#46;</p><p class="elsevierStylePara">15&#46; <span class="elsevierStyleBold">Gottesman&#44; MM&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Pastan&#44; I&#58;</span> Resistance to multiple chemotherapeutic agents in human cancer cell&#46; <span class="elsevierStyleItalic">TIPS&#44;</span> 9&#58; 54-58&#44; 1988&#46;</p><p class="elsevierStylePara">16&#46; <span class="elsevierStyleBold">Gottesman&#44; MM&#58;</span> How cancer cells evade chemotherapy&#58; Sixteenth Richard and Hinda Rosenthal foundation award lecture&#46; <span class="elsevierStyleItalic"> Cancer Res&#44;</span> 53&#58; 747-754&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">17&#46; <span class="elsevierStyleBold">Grundmann&#44; E&#59; Roessner&#44; A&#59; Ueda&#44; Y&#59; Schneiderstock&#44; R&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Radig&#44; K&#58;</span> Current aspects of the pathology of osteosarcoma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Anticancer Res&#44;</span> 15&#58; 1023-1032&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">18&#46; <span class="elsevierStyleBold">Herweijer&#44; H&#59; Sonneveld&#44; P&#59; Baas&#44; F&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Nooter&#44; K&#58;</span> Expression of mdr1 and mdr3 multidrug-resistance genes in human acute and chronic leukemias and association with stimulation of drug accumulation by ciclosporine&#46; <span class="elsevierStyleItalic">JNCI&#44;</span> 82&#58; 1133-1140&#44; 1990&#46;</p><p class="elsevierStylePara">19&#46; <span class="elsevierStyleBold">Imanishi&#44; T&#59; Abe&#44; Y&#59; Suto&#44; R&#59; Higaki&#44; S&#59; Ueyama&#44; Y&#59; Nakamura&#44; M&#59; Tamaoki&#44; N&#59; Fukuda&#44; H&#44;</span> e <span class="elsevierStyleBold">Imai&#44; N&#58;</span> Expression of the multidrug resistance gene &#40;MDR1&#41; and prognostic correlation in human osteogenic sarcoma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Tokai J Exp Clin Med&#44;</span> 19&#58; 39-46&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">20&#46; <span class="elsevierStyleBold">Kandel&#44; RA&#59; Campbell&#44; S&#59; Noble-Topham&#44; S&#59; Bell&#44; R&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Andrulis&#44; IL&#58;</span> Correlation of P-glycoprotein detection by inmunohistochemistry with mdr-1 mRNA levels in osteosarcoma&#46; Pilot study&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Diagn Mol Pathol&#44;</span> 4&#58;59-65&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">21&#46; <span class="elsevierStyleBold">Kunikane&#44; H&#59; Zalupski&#44; MM&#59; Ramachandran&#44; C&#59; Kukuruga&#44; MA&#59; Lucas&#44; D&#59; Ryan&#44; JR&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Krishan&#44; A&#58;</span> Flow cytometric analysis of P-glycoprotein expression and drug efflux in human soft tissues and bone sarcomas&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cytometry&#44;</span> 30&#58; 197-203&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">22&#46; <span class="elsevierStyleBold">Link&#44; MP&#59; Goorin&#44; AM&#59; Horowitz&#44; M&#59; Meyer&#44; WH&#59; Belasco&#44; J&#59; Baker&#44; A&#59; Ayala&#44; A&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Sushter&#44; J&#58;</span> Adjuvant chemotherapy of high-grade osteosarcoma of the extremity&#58; Update results of the multi-institutional osteosarcoma study&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Orthop&#44;</span> 270&#58; 8-14&#44; 1991&#46;</p><p class="elsevierStylePara">23&#46; <span class="elsevierStyleBold">Lodwick&#44; GS&#59; Wilson&#44; AJ&#59; Farrell&#44; C&#59; Virtama&#44; P&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Dittrich&#44; F&#58;</span> Determining growth rates of focal lesions of bone from radiographs&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Radiology&#44;</span> 134&#58; 577-583&#44; 1980&#46;</p><p class="elsevierStylePara">24&#46; <span class="elsevierStyleBold">Lum&#44; BL&#59; Gosland&#44; MP&#59; Kaubisch&#44; S&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Sikic&#44; BI&#58;</span> Molecular targets in oncology&#58; Implications of the multidrug resistance gene&#46; <span class="elsevierStyleItalic"> Pharmacotherapy&#44;</span> 13&#58; 88-109&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">25&#46; <span class="elsevierStyleBold">Mangham&#44; DC&#59; Cannon&#44; A&#59; Komiya&#44; S&#59; Gendron&#44; RL&#59; Dunussi&#44; K&#59; Gebhardt&#44; MC&#59; Mankin&#44; HJ&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Arceci&#44; RJ&#58;</span> P-glycoprotein is expressed in the mineralizing regions of the skeleton&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Calcified Tissue International&#44;</span> 58&#58; 186-191&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">26&#46; <span class="elsevierStyleBold">Maraldi&#44; NM&#59; Zini&#44; N&#59; Sabatelli&#44; P&#59; Valmori&#44; A&#59; Scotlandi&#44; K&#59; Serra&#44; M&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Baldini&#44; N&#58;</span> Ultrastructural features and P-glycoprotein immunolocalization in Saos-2&#47;DX&#40;580&#41; multidrug-resistant human osteosarcoma Cells&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Submicr Cytol Pathol&#44;</span> 28&#58; 93-100&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">27&#46; <span class="elsevierStyleBold">McLeod&#44; HL&#58;</span> Clinical reversal of the multidrug resistance phenotype&#58; True tumour modulation or pharmacokinetic interaction&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Eur J Cancer&#44;</span> 30A&#58; 2039-2041&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">28&#46; <span class="elsevierStyleBold">Mealey&#44; KL&#59; Barhoumi&#44; R&#59; Rogers&#44; K&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Kochevar&#44; DT&#58;</span> Doxorubicin induced expression of P-glycoprotein in a canine osteosarcoma cell line&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cancer Lett&#44;</span> 126&#58; 187-192&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">29&#46; <span class="elsevierStyleBold">Mickisch&#44; GH&#59; K&#246;ssig&#44; J&#59; Keilhauer&#44; G&#59; Schlick&#44; E&#59; Tschada&#44; RK&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Alken&#44; PM&#58;</span> Effects of calcium antagonists in multidrug resistant primary human renal cell carcinomas&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cancer Res&#44;</span> 50&#58; 3670-3674&#44; 1990&#46;</p><p class="elsevierStylePara">30&#46; <span class="elsevierStyleBold">Oda&#44; Y&#59; Sakamoto&#44; A&#59; Shinohara&#44; N&#59; Ohga&#44; T&#59; Uchiumi&#44; T&#59; Khono&#44; K&#59; Tsuneyoshi&#44; M&#44;</span> e <span class="elsevierStyleBold">Iwamoto&#44; Y&#58;</span> Nuclear expression of YB-1 protein correlates with P-glycoprotein expression in human osteosarcoma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Cancer Res&#44;</span> 4 &#58; 2273-2277&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">31&#46; <span class="elsevierStyleBold">Patel&#44; SR&#59; Burgess&#44; MA&#59; Papadopuolos&#44; NE&#59; Linke&#44; KA&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold"> Benjam&#237;n&#44; RS&#58;</span> Extraskeletal myxoid chondrosarcoma&#46; Long term experience with chemotherapy&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Am J Clin Oncol&#44;</span> 18&#58; 161-163&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">32&#46; <span class="elsevierStyleBold">Philip&#44; PA&#59; Joel&#44; S&#59; Monkman&#44; SC&#59; Dolega-Ossowski&#59; Tonkin&#44; K&#59; Carmichael&#44; J&#59; Idle&#44; JR&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Harris&#44; AL&#58;</span> A phase I study on the reversal of multidrug resistance &#40;MDR&#41; <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#58; Nifedipine plus etoposide&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Br J Cance&#44;</span> 65&#58; 267-270&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara">33&#46; <span class="elsevierStyleBold">Picci&#44; P&#59; Sangiorgi&#44; L&#59; Rougraff&#44; BT&#59; Neff&#44; JR&#59; Casadei&#44; R&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold"> Campanacci&#44; M&#58;</span> Relationship of chemotherapy-induced necrosis and surgical margins to local recurrence in osteosarcoma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Clin Oncol&#44;</span> 12&#58; 2699-2705&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">34&#46; <span class="elsevierStyleBold">Pinedo&#44; HM&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Giaccone&#44; G&#58;</span> P-glycoprotein a marker of cancer cell behavior&#46; <span class="elsevierStyleItalic">N Engl J Med&#44;</span> 333&#58; 1417-1419&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">35&#46; <span class="elsevierStyleBold">Posl&#44; M&#59; Grahl&#44; K&#59; Amling&#44; M&#59; Werner&#44; M&#59; Ritzel&#44; H&#59; Stenzel&#44; I&#59; Hentz&#44; M&#59; Winkler&#44; K&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Delling&#44; 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139-145&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">38&#46; <span class="elsevierStyleBold">Rao&#44; VV&#59; Anthony&#44; DC&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Piwnica-Worms&#44; D&#58;</span> Multidrug resistance P-glycoprotein monoclonal antibody JSB-1 crossreact with pyruvate carboxilase&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Histochem Cytochem&#44;</span> 43&#58; 1187-1192&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">39&#46; <span class="elsevierStyleBold">Rosier&#44; RN&#59; O&#39;&#39;Keefe&#44; RJ&#59; Teot&#44; LA&#59; Fox&#44; EJ&#59; Nester&#44; TA&#59; Puzas&#44; JE&#59; Reynolds&#44; PR&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Hicks&#44; DG&#58;</span> P-glycoprotein expression in cartilaginous tumors&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Surg Oncol&#44;</span> 65&#58; 95-105&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">40&#46; <span class="elsevierStyleBold">Rothenberg&#44; M&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Ling&#44; V&#58;</span> Multidrug resistance&#58; Molecular biology and clinical relevance&#46; <span class="elsevierStyleItalic">JNCI&#44;</span> 81&#58; 907-910&#44; 1989&#46;</p><p class="elsevierStylePara">41&#46; <span class="elsevierStyleBold">Scotlandi&#44; K&#59; Serra&#44; M&#59; Nicoletti&#44; G&#59; Vaccari&#44; M&#59; Manara&#44; MC&#59; Nini&#44; G&#59; Landuzzi&#44; L&#59; Colacci&#44; A&#59; Bacci&#44; G&#59; Bertoni&#44; F&#59; Picci&#44; P&#59; Campanacci&#44; M&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Baldini&#44; M&#58;</span> Multidrug resistance and malignancy in human osteosarcoma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cancer Res&#44;</span> 56&#58; 2434-2439&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">42&#46; <span class="elsevierStyleBold">Serra&#44; M&#59; Scotlandi&#44; K&#59; Manara&#44; MC&#59; Maurici&#44; D&#59; Benini&#44; S&#59; Sarti&#44; M&#59; Campanacci&#44; M&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Baldini&#44; N&#58;</span> Analysis of P-glycoprotein expression in osteosarcoma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Eur J Cancer&#44;</span> 31A&#58; 1998-2002&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">43&#46; <span class="elsevierStyleBold">Serra&#44; M&#59; Maurici&#44; D&#59; Scotlandi&#44; K&#59; Barbanti-Brodano&#44; G&#59; Manara&#44; MC&#59; Benini&#44; S&#59; Picci&#44; P&#59; Bertoni&#44; F&#59; Bacci&#44; G&#59; Sottili&#44; S&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold"> Baldini&#44; N&#46;</span> Relationship between P-glycoprotein and p53 status in high-grade osteosarcoma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Int J Oncol&#44;</span> 14&#58; 301-307&#44; 1999&#46;</p><p class="elsevierStylePara">44&#46; <span class="elsevierStyleBold">Shnyder&#44; SD&#59; Hayes&#44; AJ&#59; Pringle&#44; J&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Archer&#44; CW&#58;</span> P-glycoprotein and metallothionein expression and resistance to chemotherapy in osteosarcoma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Br J Cancer&#44;</span> 78&#58; 757-759&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">45&#46; <span class="elsevierStyleBold">Stein&#44; U&#59; Shoemaker&#44; RH&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Schlag&#44; PM&#58;</span> MDR1 gene expression&#58; Evaluation of its use as a molecular marker for prognosis and chemotherapy of bone and soft tissue sarcomas&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Eur J Cancer&#44;</span> 32A &#58; 86-92&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">46&#46; <span class="elsevierStyleBold">Takeshita&#44; H&#59; Gebhardt&#44; MC&#59; Springfield&#44; DS&#59; Kusuzaki&#44; K&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Mankin&#44; HJ&#58;</span> Experimental model for the study of drug resistance in osteosarcoma&#58; P-glycoprotein positive&#44; murine osteosarcoma cell lines&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg&#44;</span> 78A&#58; 366-375&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">47&#46; <span class="elsevierStyleBold">Takeshita&#44; H&#59; Kusuzaki&#44; K&#59; Tsuji&#44; Y&#59; Hirata&#44; M&#59; Hashiguchi&#44; S&#59; Nakamura&#44; S&#59; Murata&#44; H&#59; Ashihara&#44; T&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Hirisawa&#44; Y&#58;</span> Avoidance of doxorubicin resistance in osteosarcoma cells using a new quinoline derivative&#44; MS-209&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Anticancer Res&#44;</span> 18&#58; 739-742&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">48&#46; <span class="elsevierStyleBold">Terek&#44; RM&#59; Schwartz&#44; GK&#59; Devaney&#44; K&#59; Glantz&#44; L&#59; Mark&#44; S&#59; Healey&#44; JH&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Albino&#44; A&#58;</span> Chemotherapy and P-glycoprotein expression in chondrosarcoma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Orthop Res&#44;</span> 16&#58; 585-90&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">49&#46; <span class="elsevierStyleBold">Twentyman&#44; PR&#59; Fox&#44; EN&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">White&#44; DJG&#58;</span> Cyclosporin A and its analogues as modifiers of adriamycin and vincristine resistance in a multidrug resistant human lung cancer cell line&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Br J Cancer&#44;</span> 56&#58; 55-57&#44; 1987&#46;</p><p class="elsevierStylePara">50&#46; <span class="elsevierStyleBold">Twentyman&#44; PR&#59; Wright&#44; KA&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Wallace&#44; HM&#58;</span> Effects of cyclosporin A and non-immunosuppressive analogue&#44; O-acetyl cyclosporin A&#44; upon the growth of parent and multidrug resistant human lung cancer cells <span class="elsevierStyleItalic">in vitro&#46; Br J Cancer&#44;</span> 65&#58; 335-30&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara">51&#46; <span class="elsevierStyleBold">Van Kalken&#44; CK&#59; Pinedo&#44; HM&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Giaccone&#44; G&#58;</span> Multidrug resistance from the clinical point of view&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Eur J Cancer&#44;</span> 27&#58; 1481-1486&#44; 1991&#46;</p><p class="elsevierStylePara">52&#46; <span class="elsevierStyleBold">Vergier&#44; B&#59; Cany&#44; L&#59; Bonnet&#44; F&#59; Robert&#44; J&#59; De Mascarel&#44; A&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Coindre&#44; JM&#58;</span> Expression of MDR1&#47;P glycoprotein in human sarcomas&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Br J Cancer&#44;</span> 68&#58; 1221-1226&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">53&#46; <span class="elsevierStyleBold">Zini&#44; N&#59; Scotlandi&#44; K&#59; Baldini&#44; N&#59; Nini&#44; G&#59; Sabatelli&#44; P&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Maraldi&#44; NM&#58;</span> Multidrug-resistance &#40;MDR&#41; phenotype of human osteosarcoma cells evaluated by quantitative morphological and electron-microscopy Analyses&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Biol Cell&#44;</span> 84&#58; 195-204&#44; 1995&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 18884415
Idioma original: Español
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