Mecanismos de resistencia bacteriana en la infección de implantes | Revista Española de Cirugía Ortopédica y Traumatología

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Departamento de Cirugía Ortopédica, Hospital Universitario La Paz, Madrid Correspondencia: Dr. J. CORDERO AMPUERO C/ Océano Antártico, 41 28760 Madrid E-mail: jcordero@teleline.esRecibido: Enero de 2000. Aceptado: Enero de 2000.<hr></hr>RESUMEN: Las infecciones de los implantes ortopédicos no se curan simplemente con antibióticos. Se han desarrollado diversas hipótesis explicativas complementarias entre sí:Los antibióticos no llegan a los implantes: al no estar vascularizados los antibióticos y elementos inmunes sólo llegan por difusión desde los tejidos próximos.Los biomateriales disminuyen la eficacia del sistema inmune: el polimetilmetacrilato inhibe la activación del complemento y la fagocitosis, infectándose más fácilmente que los metales ortopédicos. Éstos se infectan según su citotoxicidad, siendo el riesgo, de mayor a menor, con las aleaciones de acero inoxidable, cromo-cobalto, y titanio. Adhesión y colonización bacteriana de la superficie de los implantes: sobre la superficie de un biomaterial compiten por adherirse las bacterias (infección) y las células del huésped (integración tisular). Si triunfan las bacterias se multiplican y forman colonias adheridas envueltas en glicopolisacáridos extracapsulares. Los antibióticos y elementos del sistema inmune atraviesan esta capa con gran dificultad, cronificándose la infección. Los materiales menos biocompatibles (menor adherencia de células del huésped) o de superficie más porosa se infectan más fácilmente.Bacterias intracelulares: los Staphylococci y otros patógenos fagocitados son capaces de evitar su lisis, viviendo en situación vegetativa en el interior de los fagosomas de los macrófagos, protegidos de la mayoría de los antibióticos y de las sustancias del sistema inmune. Estas bacterias intracelulares son las responsables del mantenimiento de la infección y de las recidivas y reactivaciones periódicas. Para combatirlas habrán de utilizarse combinaciones de antibióticos de alta penetración y actividad intracelular (rifampicina, quatrimoxazol, ofloxacino, ciprofloxacino, clindamicina, macrólidos).PALABRAS CLAVE: Infección. Implantes. Prótesis.ABSTRACT: Infections of orthopedic implants are not cured by simple antibiotic treatment. Complementary hypotheses have been developed to explain this: Antibiotics do not reach implants: In the absence of vascularization, antibiotics and immune components can only reach the implant by diffusion from neighboring tissues. Biomaterials reduce immune system effectiveness: Polymethylacrylate inhibits complement activation and phagocytosis, so it becomes infected more easily than orthopedic metals. Metal implants become infected in accordance with their cytotoxicity, from greater to lesser infection risk: stainless steel alloys, chrome-cobalt, and titanium.Bacterial adherence and colonization of the implant surface: On the surface of a biomaterial, bacteria (infection) and host cells (tissue integration) compete to adhere. The victory of bacteria leads to multiplication and the formation of adhered colonies surrounded by extracapsular glucopolysaccharides. It is difficult for antibiotics and immune system components to penetrate this layer and the infection becomes chronic. Less biocompatible materials (less host-cell adherence) and more porous surfaces are more easily infected. Intracellular bacteria: Staphylococci and other phagocyted pathogens can avoid lysis, subsisting in a vegetative state within macrophage phagosomes, protected from most antibiotics and immune system substances. These intracellular bacteria are responsible for maintaining the infection and for recurrences and periodic reactivations. To combat them, combinations of antibiotics with high penetration and intracellular activity must be used (rifampicin, quatrimoxazole, ofloxacin, ciprofloxacin, clindamycin, macrolides).KEY WORDS: Infection. Implants. Prostheses.<hr></hr>La infección es uno de los grandes problemas de la cirugía de implantes por su incidencia y prevalencia, posibilidad de epidemias hospitalarias,40 gravedad clínica, secuelas, y, sobre todo, por la dificultad y coste69 del tratamiento: el doble que una revisión aséptica y 6 veces lo que una prótesis primaria.48 La profilaxis actual ha disminuido la frecuencia de infección (para todo tipo de implantes) hasta un valor promedio del 2,3% (0,38% - 10%), pero el número de implantes utilizado anualmente es muy elevado, por lo que el número de casos infectados es alto.Gracias a los antibióticos se ha conseguido ir curando la mayoría de las infecciones bacterianas. Pero las infecciones de los implantes no se curan simplemente con antibióticos. A lo largo de los últimos 40 años se han desarrollado investigaciones e hipótesis explicativas, parcialmente confirmadas en la práctica clínica. Muchas siguen teniendo vigencia y las más modernas no excluyen a las más antiguas.Los antibióticos no llegan a los implantesLa primera explicación es simple: los implantes no están vascularizados, por lo que sólo les llegan los antibióticos y componentes del sistema inmune por difusión desde los tejidos próximos. En algunas zonas incluso este mecanismo es insuficiente, como ocurre en las interfaces de componentes modulares y en las formas geométricas ocultas. Este principio también es aplicable al hueso con osteomielitis crónica, puesto que está necrótico y carece de vascularización.Los biomateriales disminuyen la eficacia del sistema inmuneLos biomateriales implantados están rodeados por una zona fibro-inflamatoria inmuno-incompetente. Los macrófagos locales están sobrecargados por detritus del implante, produciendo gran cantidad de mediadores tales como los radicales superóxidos, el TNF («tumour necrosis factor»), los interferones y las citoquinas; dichos mediadores multiplican la respuesta inflamatoria, aumentando el daño tisular y en consecuencia la zona inmuno-incompetente, lo que genera más osteolisis que a su vez produce mayor liberación de detritus proteicos, y de este modo se cierra el círculo vicioso.14,24,34PMMA (polimetilmetacrilato)El efecto nocivo de los implantes sobre el sistema inmune fue valorado a lo largo de los años 70 y 80 en diferentes experimentos. Petty57,58 demostró que el metilmetacrilato inhibe la activación del complemento y disminuye la movilidad de los polimorfonucleares, la fagocitosis y la lisis bacteriana intracelular; sin embargo no disminuye la actividad quimiotáctica de los productos bacterianos ni la del complemento activado. Más adelante Petty y cols.59 compararon, mediante un modelo experimental en perros, el riesgo de infección de diferentes biomateriales de uso ortopédico. Llegaron a la conclusión de que el PMMA (polimetilmetacrilato) se infectaba más fácilmente con Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) y con Escherichia coli (E. coli) que el SS («stainless steel», acero inoxidable), el CrCo (cromo-cobalto-molibdeno) y el PE (polietileno), lo cual podría explicarse por el efecto deletéreo que el PMMA tiene sobre el sistema inmune. De los materiales ensayados, el CrCo era el más difícil de infectar, seguido por el SS y el PE, que se situaban en un riesgo intermedio. En otros modelos experimentales se ha demostrado la mayor facilidad de infección del PMMA en comparación con el TiAlVn (titanio-aluminio-vanadio) y el CrCo:10,11 con inóculos locales de Staphylococcus aureus (S. aureus) fagotipo 94/96 inyectados tras fresado de la cavidad medular femoral, los implantes de PMMA se infectan con inóculos 4,5 veces menores que los implantes de CrCo o de TiAlVn. MetalesLos implantes fabricados con metales citotóxicos provocan más daños en el sistema inmune, siendo más fácilmente infectados que los metales más biocompatibles. Se ha demostrado como, en macrófagos de ratón, las partículas metálicas de cobalto y níquel lesionan la pared celular y disminuyen la fagocitosis. Por el contrario, las partículas de titanio, de cromo y de molibdeno no producen este efecto lesivo sobre los macrófagos.63 Asimismo se ha demostrado en experimentos animales que el SS («stainless steel», acero inoxidable) (con gran cantidad de níquel en su composición) se infecta más fácilmente que el CrCo,59 y que el CrCo se infecta más fácilmente que el Ti (titanio).9,10Adhesión y colonización bacteriana de la superficie de los implantesAprendiendo de la microbiología ambiental e industrialLa adhesión y la colonización de los substratos es una característica fundamental de la mayoría de las bacterias y su estado habitual en la Naturaleza. Esta colonización la realizan en forma de película bacteriana («biofilm» o «slime»).27,28 Se llama película bacteriana al conjunto de las bacterias adheridas (de la misma o diferentes especies) y las microcolonias formadas por ellas, sus exopolisacáridos, y los productos procedentes del substrato y del medio. En la microbiología industrial la adherencia y colonización bacteriana de superficies inertes son conocidas desde la primera mitad del siglo (recubrimiento de superficies metálicas de sistemas marinos sumergidos, contaminación de las paredes de los depósitos en las industrias de fermentación --fabricación de vino, de cerveza, de pan, de vinagre--, colonización de paredes de tanques de fabricación de antibióticos). Por tanto, no es de extrañar que los primeros trabajos de Gristina,29,30 uno de los autores más prolíficos en infección de biomateriales, tengan como coautor a Costerton, un investigador clásico en adherencia y colonización bacteriana en microbiología industrial. Hipótesis sobre adhesión, colonización e infección de superficiesGristina afirma que en las infecciones de los biomateriales juegan un papel fundamental la adhesión y colonización de su superficie por las bacterias, produciendo una infección en un cuerpo extraño que no puede ser erradicada por los antibióticos o por las defensas del huésped hasta que se retira el material extraño.27,28 Para que esta infección tenga lugar ha de existir una contaminación bacteriana por conocidos patógenos (S. aureus) o microorganismos oportunistas (S. epidermidis). Estas bacterias se adhieren y colonizan el biomaterial formando una película bacteriana: en esta situación, adquieren un nuevo potencial patógeno.Nada más introducir un biomaterial en el organismo queda recubierto por macromoléculas y restos celulares derivados del medio.27,28,29,31 Estos elementos constituyen la llamada capa condicionante glicoproteinácea. La adsorción y composición de esta capa son muy selectivas y dependen de las propiedades de la superficie del material (estructura molecular, energía libre de superficie, limpieza), de los constituyentes del medio que lo rodea, de los tipos celulares que intervienen,27,28 y de las afinidades mutuas de adsorción y deposición. Así, las superficies recubiertas de siliconas o de estearato presentan baja energía de superficie (escasa adhesividad, por eso se utilizan para fabricar catéteres intravenosos), mientras que el SS tratado, el CrCo o el Ti presentan una alta energía de superficie y por tanto una alta adhesividad. Las superficies metálicas limpias, especialmente las de CrCo y las de Ti, son resistentes a la corrosión en virtud de su composición química, su homogeneidad y las capas de pasivación que se forman en su superficie,bien espontáneamente o bien mediante tratamiento con ácido nítrico. Esta capa de óxido es la que reacciona con las glicoproteínas de la capa condicionante. Esta capa está constituida habitualmente por fibronectina, osteonectina, vitronectina, fibrinógeno, colágeno, laminina, elastina, fibrina, trombina, factor de von Willebrand, hemaglutininas, trombospondina, sialoproteína ósea, la llamada «proteína extracelular de adhesión de amplio espectro», y otras proteínas, así como por restos de plaquetas y otras células.15,22,37,65 Esta capa glicoproteinácea proporciona los receptores necesarios para la adherencia tisular o bacteriana mediante grados variables de integración físico-química.Según la hipótesis de Gristina, basada en buena medida en la aplicación directa de conocimientos de la microbiología ambiental e industrial, el proceso de colonización se desarrolla a lo largo de tres etapas.27,28 Inicialmente las bacterias se hallan en fase planctónica, libres en el medio líquido,48 procedentes de la contaminación directa durante la cirugía, tras propagación por contigüidad, o por siembra hematógena. Aleatoriamente llegan hasta las proximidades del biomaterial. La superficie de la bacteria suele estar cargada negativamente, y la de los implantes metálicos también, por lo que se produce una repulsión electrostática entre ambos. Algunos materiales como los bloques de hidroxiapatita (no adherida a metales) presentan una superficie cargada positivamente, que favorece la adhesión por atracción electrostática, por lo que su riesgo de infección es elevado. Ocasionalmente entran en acción las fuerzas de atracción hidrofóbica, que aproximan la bacteria hasta el primer mínimo de las fuerzas de Van der Waals (2 a 3 nm), actuando éstas hasta situar la bacteria a menos de 1 nm. Hasta aquí el proceso es denominado adhesión reversible no específica, mantenida por enlaces de clase 1.24 A partir de este momento se inicia la adhesión irreversible mediante procesos de enlace químico, tiempo-dependientes.48 Estos enlaces pueden ser de clase 2 ó 3.24 Los de clase 2, inespecíficos, pueden ser covalentes polares o enlaces de hidrógeno que se establecen sobre átomos libres de la superficie del material o sobre proteínas de la cubierta proteica. Los de clase 3 son específicos, y están basados en enlaces molécula-ligando/receptor, en interacciones adhesina-receptor (adhesina proteica del medio adherida al substrato, y receptor bacteriano) y en síntesis de exopolisacáridos bacterianos; estos últimos se unen a las glicoproteínas que recubren el material (derivadas del medio).De todas las existentes en la matriz extracelular la fibronectina es la proteína más activa en el proceso de adhesión bacteriana.15 Diferentes cepas de Staphylococci (aureus, epidermidis, Hyicus), productoras o no de glicocálix, exhiben su máxima adhesividad sobre discos de PMMA recubiertos de fibronectina, en comparación con otras proteínas (albúmina, laminina) o con discos sin recubrir.37 El receptor para fibronectina de la pared de los estafilococos se ha conseguido aislar,60,61 interviniendo en la adhesión sobre polímeros y metales (SS, Ti, TiAlNb [titanio-aluminio-niobio]), tanto cuando se implantan en tejido subcutáneo como cuando se implantan en hueso. La adhesión disminuye en gran medida cuando se tratan previamente los implantes con anticuerpos anti-fibronectina o cuando los Staphylococci inoculados son genéticamente defectivos en la producción del receptor específico.22El fibrinógeno también es una proteína importante en la adhesión de algunas bacterias. Así, sobre discos de PMMA recubiertos de fibrinógeno, los S. aureus y algunos S. epidermidis se adhieren tan intensamente como lo hacen sobre recubrimientos de fibronectina.15,22,29,37 El recubrimiento con laminina aumenta la adhesividad en menor grado.37 El recubrimiento con albúmina de discos de PMMA y de Ti disminuye la adhesividad bacteriana y el riesgo de infección respecto a discos sin recubrir.37,79El factor de von Willebrand (glicoproteína multimérica de gran tamaño, esencial para la adhesión de las plaquetas al subendotelio vascular en zonas de gran flujo y velocidad sanguínea) es importante en la adhesión de S. aureus a los endotelios (patogenia de las endocarditis y de las osteomielitis hematógenas) y a otras superficies como el PMMA.36 Las hemaglutininas (polisacáridos que unen la bacteria a las paredes de 2 hematíes, acumulándolos y formando con ellos aglutinaciones) también son importantes en la adhesión de S. epidermidis a los biomateriales.9Las superficies metálicas producen un efecto catalizador de las reacciones químicas, acelerándolas, al aumentar la energía cinética de las moléculas en contacto por transferencia de energía térmica desde las redes cristalinas del metal. Este efecto acelerador de las reacciones químicas podría ser responsable del aumento de actividad celular y de síntesis que se produce en las bacterias nada más adherirse, iniciando la síntesis de polisacáridos y el crecimiento y multiplicación bacterianos. También los polímeros producen un efecto catalizador en su interfaz de estructura mixta de esferulitas cristalinas y zonas amorfas; asimismo se especula si los polímeros bacterianos podrían interaccionar con los del biomaterial, interviniendo los iones metálicos en la creación de estructuras tridimensionales a partir de cadenas lineales. Las bacterias adheridas, por tanto, forman exopolisacáridos, crecen y se multiplican.Nada más implantar un biomaterial, sus zonas de alta energía de superficie están «esperando» ser satisfechas por los primeros colonizadores disponibles, bien sean bacterias o células tisulares. Si los primeros colonizadores son células tisulares y se establece un anclaje firme, las bacterias que puedan llegar se han de enfrentar a una superficie resistente a la infección en virtud de la viabilidad de las células tisulares, de sus membranas celulares intactas, de sus polisacáridos de superficie y de sus mecanismos inmunes operativos. Si, además, la adhesión de células tisulares se produce directamente sobre la superficie del material (integración tisular, llamada osteointegración en el tejido óseo), el grado de protección frente al ataque bacteriano será aún mayor. Pero si los primeros colonizadores son bacterias y se adhieren a la superficie del biomaterial, se produce la infección del implante en lugar de su integración tisular. Una vez producida la adhesión bacteriana es poco probable que las células tisulares sean capaces de desplazar a estos primeros colonizadores. A esta competición entre las bacterias y las células tisulares por adherirse al biomaterial la llama Gristina «la carrera por la superficie».28,29,31Si en esta «carrera por la superficie» logra adherirse al material una primera capa bacteriana, a ella se le seguirán uniendo bacterias mediante anclajes entre sus respectivos exopolisacáridos, produciendo el fenómeno de agregación bacteriana. Tanto la primera capa de bacterias adheridas como las siguientes de bacterias agregadas se multiplican formando microcolonias, las cuales, al extenderse, constituirán películas bacterianas, siempre y cuando el resto de los factores ambientales (temperatura, nutrientes, antagonistas, balance iónico) sean propicios. Otros factores influyen en el establecimiento de la película bacteriana: los diagramas de flujo de fluidos, el pH, la configuración química y geométrica de la superficie del substrato, las tensiones superficiales y los residuos del medio glicoproteináceo. Colonización de la superficie del implante: producción de glicocálix, nutrición bacteriana y defensa frente al sistema inmuneLas proteínas de la pared del S. aureus8 «asoman» al exterior y son distintas según las cepas, al igual que su glicocálix o capa externa de exopolisacáridos.75 Las cepas del S. epidermidis se dividen en 3 tipos: altas, medias y bajas productoras de glicocálix; esta propiedad es una característica bacteriana constante.75 La composición química de los exopolisacáridos es variable según las especies; en una de las más estudiadas, el S. epidermidis, está formado por diversos polisacáridos de alto y bajo peso molecular, lineales y ramificados, compuestos por monosacáridos neutros, aminoazúcares y ácido siálico. La estabilidad de los polisacáridos depende de la disponibilidad de iones Ca y Mg. Los plásmidos (mecanismo más frecuente de resistencia a antibióticos) son transferibles de unas cepas a otras67,68 e intervienen en transferencias de propiedades de adherencia.19Van Pett y cols. han publicado77 un método con timidina tritiada y con glucosa-carbono-14 para medir la producción bacteriana de glicocálix: su proporción relativa (H-3:C-14) nos indicará el número de bacterias adheridas y si producen glicocálix (relación 1:0,9) o no (relación 3,7:1). De 2 cepas de S. epidermidis las poco productoras alcanzan su máxima adherencia en 24 horas, mientras que las muy productoras aumentan su adhesión y producción de glicocálix con el tiempo.44 Las cifras de adhesión y producción son una propiedad estable de cada cepa.75En la película bacteriana se forma un «microentorno» que protege a las bacterias de sus posibles antagonistas y de las defensas del huésped.27,28 Este microentorno incluso puede desarrollar sus propias cualidades climáticas, tales como pH, iones, nutrientes, toxinas, y colaborar, a través de sus polisacáridos, a la cohesión entre colonias. Para las bacterias cercanas al implante es vital la utilización de los metabolitos, moléculas o iones del biomaterial, mientras que las capas externas de bacterias utilizan los factores ambientales; las capas medias dependen de las moléculas difundidas desde el material y desde el entorno exterior, así como de los metabolitos producidos por las capas más profundas. Los estudios con microscopio electrónico demuestran diferencias según las bacterias: así, mientras los S. epidermidis aparecen adheridos directamente al material y los exopolisacáridos sólo intervienen en la agregación inter-bacteriana, las Pseudomona sp. muestran abundantes polisacáridos entre las bacterias y el biomaterial.Los exopolisacáridos favorecen la nutrición bacteriana actuando como resinas de intercambio iónico. Los polisacáridos de la película bacteriana también atrapan los iones metálicos,27,28 muchos de ellos procedentes de la corrosión del biomaterial, evitando su captación por las proteínas plasmáticas (lactoferrina, transferrina); éstas habitualmente bajan las concentraciones de iones a niveles inferiores a los requeridos por las bacterias. Además, los iones Ca y Mg estabilizan los polisacáridos en forma de gel, favoreciendo la adhesión y agregación bacteriana.Los exopolisacáridos formados por las bacterias cumplen múltiples funciones defensivas: inhibición de la actividad del sistema inmune,48 disminución de la activación del complemento, disminución de la susceptibilidad a los anticuerpos, disminución de la fagocitosis, y disminución de la eficacia de los antibióticos. La resistencia de las bacterias adheridas frente a los antibióticos y frente al sistema inmune parece explicarse, según Gristina,31 porque la bacteria adherida, envuelta o no en glicocálix, parece sufrir cambios fenotípicos todavía poco explicados. Así, el S. epidermidis envuelto en glicocálix inhibe tanto la blastogénesis de los linfocitos T y B como la quimiotaxis de los polinucleares y la opsonización. Gristina30,31 concluye que la adherencia microbiana, el recubrimiento por glicocálix y la formación de la película bacteriana son factores fundamentales tanto en la infección de biomateriales y tejidos comprometidos, como en la elevada susceptibilidad a la infección de los implantes ortopédicos, y la resistencia de dichas infecciones a las defensas del huésped y a las terapéuticas antibacterianas. Demostración de la adhesión bacteriana en la infección de implantesLa primera demostración directa de estas hipótesis fue aportada por Gristina en 198530 al describir los hallazgos de la microscopía electrónica de transmisión y de barrido en tejidos y biomateriales de 25 pacientes a los que se habían retirado implantes artificiales por complicaciones sépticas (6 prótesis totales de cadera, 1 prótesis de rodilla, 10 osteosíntesis, 3 sondas de Foley, 3 injertos vasculares, 1 prótesis mamaria y 1 tubo de Kerr). En el 76% se demostró que las bacterias causantes crecían en capas cubiertas de glicocálix (películas bacterianas) adheridas a la superficie de los biomateriales y de los tejidos. Las imágenes de la microscopía demostraban cómo las bacterias crecían formando microcolonias coherentes envueltas en una matriz gelatinosa, formando extensas películas bacterianas adherentes. De los 17 implantes ortopédicos, 10 presentaban bacterias adherentes envueltas en glicocálix, y uno de ellos, bacterias sin glicocálix. También analizaron 3 casos en los que se habían retirado los implantes por complicaciones no sépticas; en ninguno de los 3 casos obtuvieron cultivos positivos ni observaron bacterias. Frecuentemente el análisis microbiológico convencional demostraba sólo una especie en lo que era una colonización polimicrobiana: debido al modo adherente de crecimiento de los gérmenes, la obtención de muestras microbiológicas correctas es muy difícil. Decidieron aplicar métodos cuantitativos directos para obtención de muestras, adaptados de la microbiología ambiental; con estas técnicas se obtienen gran número de especies, pero la comparación con la microscopía electrónica indicaba que en algunos casos todavía seguían sin recuperarse todos los componentes bacterianos de la película bacteriana. Posteriormente se ha demostrado, también mediante microscopía electrónica de barrido y técnicas especiales de fijación y tinción,20 que el glicocálix bacteriano es una estructura altamente hidratada (99% de contenido en agua), mucho más extensa y expandida que lo apreciado con métodos de preparación microscópica basados en la deshidratación. Tras ésta, el glicocálix parece una estructura fibrilar de poco volumen.Southwood y cols.73 demostraron experimentalmente la importancia de la inoculación bacteriana local. En un modelo en conejos de hemiartroplastia cementada de cadera conseguían infecciones profundas en la mitad de los casos con inóculos locales de 10-15 bacterias. Si el inóculo lo realizaban por vía hematógena en el momento de la cirugía, necesitaban aproximadamente 100.000 bacterias, y si lo inyectaban por vía intravenosa 3 semanas después de la intervención, la dosis media ascendía hasta 380.000 bacterias.La relación entre adhesión e infección también se ha demostrado7 mediante la correlación estadística existente entre el número de S. epidermidis adheridos in vitro a un material, y el riesgo de infección in vivo de este material cuando se inoculan esas mismas cepas bacterianas; los materiales ensayados en este trabajo han sido el SS, el PMMA, el Ti y el PMMA con gentamicina.Uno de los exopolisacáridos bacterianos, el PS/A (polisacárido capsular/adhesina), ha sido estudiado extensamente,72 demostrando que las cepas mutantes no productoras de PS/A carecen de capacidad patogénica (endocarditis) y no son capaces de formar glicocálix. El PS/A y/o todo el glicocálix defienden mejor a las bacterias del efecto del suero humano y de los leucocitos, pues producen un descenso en la deposición de la fracción C3 del complemento, lo cual disminuye la opsonización, la fagocitosis y la activación de la cascada del complemento.35 Como hipótesis alternativa se baraja que el C3 se deposite bajo la cubierta de exopolisacáridos, dónde es inaccesible a los fagocitos.Falcieri y cols.,21 en conejos de Indias, han implantado una «cajita» subcutánea de PMMA e inyectado en su interior S. aureus cepa Wood,46 demostrando que en pocas horas se producen exopolímeros, capsulares e intercelulares; el líquido del interior de la caja también induce la producción de exopolisacáridos (si los S. aureus se incuban en albúmina, se inhibe la producción); los exopolisacáridos presentan una influencia mínima en la susceptibilidad a la fagocitosis y en la capacidad de adhesión a fibronectina, pero el líquido del interior disminuye la fagocitosis. Herrman y cols.37 también han demostrado que los S. aureus adheridos a PMMA producen sustancias que disminuyen la fagocitosis, y avanzan dos hipótesis explicativas de los fenómenos habituales en la infección por S. aureus que, según sus resultados, no parecen poder explicarse por la influencia del glicocálix: primera, la cápsula y los exopolisacáridos del S. aureus podrían ser permeables a las inmunoglobulinas y a los factores de la cascada del complemento; y segunda, ¿habrá factores humorales no relacionados con los exopolisacáridos que aumenten la adherencia de los estafilococos a superficies y que disminuyan la capacidad de fagocitosis bacteriana de los neutrófilos?En las infecciones por otros microorganismos, se ha demostrado que las proteasas de los neutrófilos digieren la fibronectina en fragmentos atrayentes para los monocitos, con lo que aumenta la adherencia de fagocitos, la quimioquinesis, la quimiotaxis y la adhesión bacteriana, activándose el complemento. De esta manera aumenta la fagocitosis de Staphylococci y Streptococci por monocitos, y de E. coli y Streptococci ayudada por opsonización previa. La infección viral disminuye la producción de fibronectina y, con ello, la adhesión celular.60 En lo relativo a los antibióticos, se ha demostrado que los S. epidermidis adheridos a PMMA son mucho más resistentes a las cefalosporinas.22 Arizono1 ha demostrado que S. epidermidis adheridos a discos de PMMA, formando glicocálix, son 20 veces más resistentes a la cefaloridina que cuando se hallan en suspensión. La vancomicina y la teicoplanina, al penetrar en la película bacteriana, se adhieren a alguno de los componentes del glicocálix, disminuyendo mucho su eficacia. La rifampicina, por el contrario, no se adhiere, mostrando mucha mayor actividad.38Riesgo de infección de los diferentes biomaterialesPetty demostró cómo el SS se infecta más fácilmente que el CrCo,59 y Chang demostró que el SS se infecta más fácilmente que el Ti.7 Los implantes de CrCo son más fáciles de infectar que los de TiAlVn.9 El Ti es un material mucho más biocompatible que el CrCo, y una vez implantado, las células del huésped (osteoblastos) colonizan su superficie mucho más rápidamente que la del CrCo, protegiéndole antes de las bacterias. Es decir, las células tisulares ganan a las bacterias la «carrera por la superficie» más fácilmente sobre el Ti que sobre el CrCo. Los S. epidermidis presentan mayor adhesividad sobre los bloques de HAP (hidroxiapatita) que sobre los implantes de SS, Ti o Ti recubierto de HAP.1,34 La carga positiva de la superficie de la HAP atrae con mayor fuerza a las bacterias cargadas negativamente, y la HAP es un material bioactivo, que estimula la adhesión celular. La adhesión bacteriana, y por tanto el riesgo de infección, parecen tener una especificidad dependiente tanto del material como de la bacteria. Así, el S. aureus parece tener mayor tendencia a adherirse e infectar estructuras cristalinas (metales, hueso), mientras que el S. epidermidis presenta mayor adhesividad y riesgo de infección sobre los polímeros (PMMA).10,27,28,29,30,31 El PE, material semicristalino, se infecta por igual con ambas bacterias.34 Los S. epidermidis presentan mayor tendencia a adherirse a implantes de silicona (catéteres intravenosos) y los Bacteroides sp. mayor tendencia a adherirse a las superficies óseas.46,50Aplicando el principio de «la carrera por la superficie» y los conocimientos actuales sobre osteointegración, Gristina31 afirma que el UHMWPE («ultra high molecular weight polyethylene», polietileno de ultra-alta densidad) y el PMMA estimulan, tras ser implantados, una envuelta fibro-inflamatoria, y las bacterias se adhieren con facilidad. Por el contrario, las aleaciones metálicas son más adecuadas para la osteointegración y las bacterias se adhieren con más dificultad. En consecuencia, aventura si en el futuro se llegarán a fabricar materiales con superficies «programadas» proadhesivas que realicen una adhesión específica a determinadas macromoléculas del medio interno y esto a su vez conduzca de manera predefinida a la adhesión a los tejidos del biomaterial, consiguiendo la osteointegración definitiva.Influencia sobre la infección de la superficie del implanteEn un modelo experimental en conejos con inoculación local de S. aureus tras fresado de la cavidad medular femoral se ha demostrado cómo los implantes intramedulares de Ti de superficie porosa (idéntica a la empleada en prótesis de cadera de humanos) se infectan con inóculos bacterianos 2,5 veces menores que implantes similares de superficie lisa. Cuando los implantes eran de CrCo de superficie porosa los inóculos bacterianos necesarios para conseguir una infección eran 40 veces menores que con los implantes de CrCo de superficie lisa y 15 veces menores que con los implantes de Ti de superficie porosa. Las bacterias se hallan en el medio líquido en que se introduce el implante mientras las células tisulares se encuentran en las paredes de la cavidad fresada, llegando las bacterias antes a las cavidades porosas. Los poros son rápidamente rellenados por colonias bacterianas cubiertas por glicocálix, formando extensas películas. Por tanto, las bacterias ganan a las células tisulares la «carrera por la superficie» más fácilmente sobre superficies porosas que sobre superficies lisas. El gran aumento de superficie que suponen las capas porosas y sus múltiples intersticios facilitan el mantenimiento de la infección y la dificultad de acceso de los antibióticos y de las defensas del huésped.9Valorando la superficie macroscópica, se ha demostrado cómo los clavos intramedulares huecos y acanalados se infectan más fácilmente que los clavos macizos.52 En un clavo hueco las bacterias tienen el doble de superficie donde adherirse, y además el interior del clavo es una zona donde difícilmente llegan los tejidos sanos del huésped.Adherencia bacteriana sobre biomateriales más antibióticosLas asociaciones de un biomaterial con antibióticos pretenden obtener elevados niveles locales de antibióticos, hasta 232 mg/l con la tobramicina y 54 mg/l con la vancomicina, con mínima toxicidad sistémica.7 Han de emplearse antibióticos termoestables para resistir el calor desprendido por la polimerización del PMMA: tobramicina, vancomicina, ciprofloxacino. Tradicionalmente se utilizaba como portador el PMMA, pero últimamente se están ensayando diferentes sustancias biodegradables: yeso,13 HAP,12,71 fosfato cálcico, poliláctico y poliglicólico,6,25,39 polianhídridos,55 o colágeno. 51Baker y Greenham3 valoran el cemento con gentamicina y llegan a la conclusión de que el PMMA, sin defectos en su estructura, es absolutamente impermeable a la gentamicina. Después demuestran la presencia de grietas, microcisternas y defectos en el espesor del PMMA en los cuales se aloja el antibiótico y a través de los cuales difunde al exterior. Se ha demostrado que el PMMA con gentamicina, incluso implantado en la medular de un hueso de cadáver, difunde antibiótico y éste llega a aparecer en la superficie externa del hueso. El mejor cemento para estas mezclas, por ser más poroso, es el Palacos.18,24,48 Los métodos que disminuyen la porosidad del cemento, como la mezcla en vacío o el centrifugado, disminuyen la liberación de antibióticos.Southwood demostró,73 empleando su modelo descrito anteriormente, que usando PMMA con gentamicina necesitaba inóculos bacterianos 60 veces mayores. Oga56 ha demostrado, mediante microscopía electrónica de barrido, que el número de S. epidermidis SE-46 adheridos a discos de PMMA con tobramicina es menor (del orden de 14 a 97 veces) que el número de gérmenes similares adheridos a discos de PMMA sin antibiótico. También Lyons12 ha demostrado, tanto mediante microscopio electrónico de barrido como mediante cultivos microbiológicos, que las bacterias no se adhieren al PMMA con tobramicina; la adherencia se produce en las zonas del biomaterial recubiertas de material fibrinoso. En otro trabajo41 se demuestra, por el contrario, que si sumergimos discos de PMMA con antibióticos en una suspensión bacteriana, las bacterias van muriendo en el medio líquido, al que difunde el antibiótico, pero también muchas se van adhiriendo a la superficie del PMMA.Chang y Merritt7 valoran la adherencia de Pseudomonas sp. o Proteus sp. sobre discos de PMMA, con o sin gentamicina, incubados previamente con S. epidermidis RP 62A. El número de gram negativos adheridos se encuentra, de mayor a menor, en: 1) discos esterilizados tras inoculación de S. epidermidis y después inoculados con Gram negativos; 2) discos incubados con S. epidermidis y después con Gram negativos; 3) discos incubados con Gram negativos; 4) discos con gentamicina incubados primero con S. epidermidis y después con Gram negativos; y 5) discos con gentamicina incubados exclusivamente con Gram negativos. Por tanto, para la infección por Gram negativos, tiene gran importancia la inoculación previa del cemento con Gram positivos. En un modelo experimental, los implantes de hidroxiapatita con gentamicina45 son los únicos que esterilizan los cultivos óseos, no siendo capaces de curar la infección los antibióticos sistémicos, el desbridamiento quirúrgico o el cemento con gentamicina.Bacterias intracelularesCrisis del modelo clásico de defensa inmune frente a los StaphylococciAnte una invasión por Staphylococci, el sistema inmune inicia su actividad mediante reclutamiento de fagocitos. El reclutamiento de un adecuado número de leucocitos se produce mediante la quimiotaxis ejercida por la fracción C5a del complemento. Las células fagocíticas reconocen a los Staphylococci invasores tras ser opsonizados, y esta función la realiza la molécula C3b del complemento. La detección, adhesión, atrapamiento e ingestión de Staphylococci opsonizados se realiza mediante receptores de membrana del leucocito específicos para la opsonina C3b. Una vez fagocitadas, estas bacterias son rápidamente destruidas mediante mecanismos bactericidas oxígeno-dependientes y oxígeno-independientes.Pues bien, a lo largo de los años 90 se han ido publicando diferentes trabajos que van más allá de esta descripción clásica y de los postulados de Gristina para explicar la resistencia bacteriana en la infección de implantes. Todas estas investigaciones de nuestra década se basan en un principio: las bacterias son capaces de permanecer vivas dentro de las células fagocitarias, lugar nada accesible a los anticuerpos del huésped y poco asequible a la acción de los antibióticos.El trabajo de Drancourt y otras series clínicas apoyan las teorías sobre bacterias intracelularesUn trabajo clínico, el ya clásico de Drancourt,17 citado por doquier, ha hecho reflexionar sobre el principio enunciado. Drancourt y cols. trataron 51 infecciones profundas estafilocócicas de implantes (21 prótesis de cadera, 13 de rodilla y 13 con material de osteosíntesis) con una pauta de rifampicina y ofloxacino a altas dosis por vía oral, 6 meses en PTC (prótesis total de cadera) y osteosíntesis y 9 meses en PTR (prótesis total de rodilla). Después de 5 meses de tratamiento recambiaron en 1 tiempo las PTC inestables y todas las PTR, y retiraron las osteosíntesis inestables. Tras un seguimiento medio de 24 meses, consiguen una tasa global de curación del 74% (81% en PTC y 69% en PTR y osteosíntesis), 62% si no se recambia la prótesis y 88% si se recambia. La gran eficacia del protocolo utilizado dependería de la alta penetración intracelular de los dos antibióticos empleados, la rifampicina y el ofloxacino. Tradicionalmente se ha considerado que la conservación de la prótesis mediante antibioterapia conduce frecuentemente al fracaso5,54 y sólo ha sido útil en la infección tuberculosa.42,43 Los autores contrarios a la antibioterapia aislada plantean si los efectos del tratamiento preconizado por Drancourt persistirán con el tiempo sin retirar la prótesis.5Ya Southwood demostró en su modelo experimental de artroplastias en conejos, en 1987,73 elevadísimos niveles de protección frente a la infección con rifampicina intravenosa, en comparación con flucloxacilina o imipenem intravenosos o con cemento con gentamicina. Antes del estudio de Drancourt también se habían publicado buenos resultados en series muy cortas con la combinación de rifampicina y quinolonas.64 Recientemente han aparecido publicados otros trabajos confirmando los buenos resultados con estos protocolos de tratamiento.80 El propio Drancourt y su grupo han expandido su procedimiento terapéutico a otros antibióticos: con cuatrimoxazol a altas dosis durante 6 meses y recambio de los implantes inestables obtienen tasas de curación del 67%.74 En caso de bacterias resistentes a quinolonas, otros autores recomiendan combinar la rifampicina con uno de los nuevos macrólidos (azitromicina, claritromicina). Otros antibióticos con buena penetración intracelular son la clindamicina y el cuatrimoxazol.Mecanismos de resistencia bacteriana intracelularLas bacterias capaces de vida intracelular han ido desarrollando, a lo largo de la evolución, mecanismos adaptativos para defenderse del sistema inmune. Sus nichos de supervivencia incluyen el citoplasma, los endosomas, los lisosomas y algunos tipos de vesículas intracitoplásmicas.33 Durante la fagocitosis los macrófagos y los neutrófilos envuelven a las bacterias con una parte de su membrana plasmática, formando una nueva organela citoplásmica, el fagosoma. Este fagosoma después se fusiona con un lisosoma, formando un fagolisosoma en el que la bacteria es digerida enzimáticamente. Se ha demostrado recientemente que algunas bacterias de vida intracelular «reprograman» a los fagocitos para que los fagosomas no se unan a los lisosomas.32Los mecanismos de resistencia bacteriana intracelular están siendo objeto de intenso estudio en los géneros Chlamydia, Legionella, Coxiella, Nocardia y Leishmania. En el género Legionella (agentes patógenos de muchas de las neumonías atípicas) se han demostrado o se sospechan los siguientes mecanismos de resistencia: inhibición de la fusión fagosoma-lisosoma, bloqueo del metabolismo oxidativo del polimorfonuclear, existencia de una fosfatasa bacteriana que bloquea la formación de segundos mensajeros intracelulares (AMPc) del fagocito, y fosforilización del fosfatidilinositol y de la tubulina disminuyendo en consecuencia la actividad fagocítica.16,70 La Coxiella burnetii (causante de la fiebre Q) está dotada con enzimas capaces de eliminar o evitar la formación de metabolitos oxidativos bactericidas.2 La Nocardia asteroides (responsable de infecciones pulmonares denominadas nocardiosis) inhibe la fusión fagosoma-lisosoma, neutraliza la acidez del fagolisosoma, y detoxifica los productos bactericidas del metabolismo oxidativo del fagocito.4 La Leishmania donovani (agente de la leishmaniasis, infección sistémica transmitida desde los perros por el mosquito Flebotomo) rebaja la capacidad respiratoria máxima del fagocito, inhibe la generación de radicales O2 y H2O2, y disminuye su propia susceptibilidad a los radicales H2O2.53Las Mycobacteria sp. son englobadas en fagolisosomas por los macrófagos. Los linfocitos T policlonales primarios y los linfocitos T hibridomas liberan citokinas activadoras de los macrófagos, básicamente IFN-gamma (interferón gamma) y TNF-alfa («tumour necrosis factor»), y los fagolisosomas se acidifican y coalescen, bloqueando la actividad metabólica de la bacteria y matándola. Las Mycobacteria sp. se defienden estimulando la liberación de IL-6 desde los macrófagos infectados. La IL-6 bloquea la capacidad de respuesta de los linfocitos T.66 Las Salmonellas sp. presentan otro mecanismo peculiar: hacen que el fagosoma por el que se hallan envueltas en el interior de los macrófagos sólo se fusione con algunos lisosomas inmaduros, los cuales no contienen todas las enzimas lisosomales clásicas y no están incluidos en la ruta endocítica. De esta manera las Salmonellas sp. pueden seguir sobreviviendo dentro de complejos fagolisosómicos no agresivos.23Vida intracelular de los StaphylococciProctor y cols.62 han demostrado que los largos períodos asintomáticos, las reactivaciones y las recidivas propios de las infecciones estafilocócicas se deben a bacterias intracelulares en situación vegetativa llamadas «small-colony variants» (SCV). Los estafilococos extracelulares típicos producen alfa-toxina (antes llamada alfa-hemolisina), una potente sustancia citotóxica; estas formas no podrían vivir en el interior celular. Cuando se enfrentan a medios hostiles (sistema inmune, antibióticos) los Staphylococci extracelulares se transforman en cepas SCV, variante fenotípica vegetativa idéntica genéticamente a las cepas normales. Los SCV se caracterizan por una alteración en los mecanismos oxidativos de la bacteria (sistema de transporte de electrones), presentando una actividad metabólica muy disminuida. Este metabolismo minimizado da lugar a un crecimiento y multiplicación bacterianos muy lentos, con lo cual se forman colonias pequeñas (SCV), se bloquea la producción de citotoxinas (pueden vivir en el interior celular, las colonias no son hemolíticas), y disponen de un sistema ineficaz de transporte de membrana, por lo que son menos susceptibles a los aminoglucósidos, pues la entrada de éstos se produce normalmente por pinocitosis, estando este medio de transporte activo a través de la membrana muy enlentecido.Eficacia de los antibióticos frente a los Staphylococci intracelularesLa lisis celular de exudados de fístulas demuestra que los Staphylococci fagocitados pueden desarrollar facultativamente vida intracelular en el interior de los macrófagos, sobreviviendo a los antibióticos englobados en fagolisosomas con un pH muy ácido.49 Cuando la bacteria mantiene su vitalidad dentro de las células del huésped, los antibióticos pueden fracasar por tres motivos. El primero es la escasa penetración del antibiótico dentro del fagocito, mecanismo de resistencia típico frente a las penicilinas. Los aminoglucósidos, por el contrario, penetran lentamente por pinocitosis en el interior de las células, a lo largo de varios días, hasta alcanzar concentraciones 100 veces superiores a las extracelulares. Si los Staphylococci intracelulares han adoptado forma SCV, no obstante, el transporte activo de membrana es defectivo, y la pinocitosis será tan lenta e ineficaz que apenas alcanzarán aminoglucósidos a las bacterias. El segundo mecanismo de resistencia frente a antibióticos se basa en que la gran acidez de los fagolisosomas disminuye la actividad metabólica bacteriana, disminuyendo su susceptibilidad a los antibióticos (pues la mayoría actúan bloqueando algún paso reproductivo o metabólico). El tercer mecanismo es la inactivación del antibiótico por la acidez de los fagolisosomas, recuperando su efectividad si se alcalinizan las células (y por tanto, sus fagolisosomas) con cloruro amónico, y siendo tanto más eficaz cuanto más alto sea el pH.49 Este mecanismo ha sido demostrado con la amikacina para el S. aureus, y con la doxiciclina y el pefloxacino para la Coxiella burnetii. La gran eficacia de la rifampicina en este tipo de infecciones podría deberse, según estos autores,49 a que este antibiótico trabaja en medio ácido, con lo cual el fagolisosoma de pH bajo es su medio ideal.Se recomiendan las combinaciones de rifampicina, fluoroquinolonas, clindamicina y/o cuatrimoxazol, debido a su elevado transporte intracelular y a su gran actividad en el interior de los fagocitos. Las fluoroquinolonas y los macrólidos incluso se acumulan en los fagocitos, tanto en los lisosomas como en el citoplasma.76 No obstante, la capacidad de algunos antibióticos de concentrarse en el interior de los fagocitos no se correlaciona exactamente con su habilidad para eliminar a los S. aureus intracelulares. La rifampicina y el ciprofloxacino han demostrado ser los agentes antibacterianos más eficaces, mientras que la clindamicina y la eritromicina no han demostrado su actividad en ensayos in vitro. En modelos animales, la rifampicina ha demostrado ser el más potente, pero también la clindamicina es eficaz en abscesos subcutáneos, disminuyendo rápidamente el número de bacterias intracelulares. En estos modelos animales el ciprofloxacino no es eficaz.78<hr></hr>Bibliografía1.Arizono, T; Oga, M, y Sugioka, Y: Increased resistance of bacteria after adherence to polymethyl-metacrilate. An in vitro study. 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Mecanismos de resistencia bacteriana en la infección de implantes

Mechanisms of bacterial resistance in implant infection

J. Cordero Ampuero

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> Mecanismos de resistencia bacteriana en la infecci&#243;n de implantes</p><p class="elsevierStylePara"> Mechanisms of bacterial resistance in implant infection</p><p class="elsevierStylePara"> CORDERO AMPUERO&#44; J&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Departamento de Cirug&#237;a Ortop&#233;dica&#44; Hospital Universitario La Paz&#44; Madrid</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Correspondencia&#58;<br></br></span> Dr&#46; J&#46; CORDERO AMPUERO<br></br> C&#47; Oc&#233;ano Ant&#225;rtico&#44; 41<br></br> 28760 Madrid<br></br> E-mail&#58; jcordero&#64;teleline&#46;es</p><p class="elsevierStylePara">Recibido&#58; Enero de 2000&#46;<br></br> Aceptado&#58; Enero de 2000&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESUMEN&#58; Las infecciones de los implantes ortop&#233;dicos no se curan simplemente con antibi&#243;ticos&#46; Se han desarrollado diversas hip&#243;tesis explicativas complementarias entre s&#237;&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Los antibi&#243;ticos no llegan a los implantes</span>&#58; al no estar vascularizados los antibi&#243;ticos y elementos inmunes s&#243;lo llegan por difusi&#243;n desde los tejidos pr&#243;ximos&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Los biomateriales disminuyen la eficacia del sistema inmune</span>&#58; el polimetilmetacrilato inhibe la activaci&#243;n del complemento y la fagocitosis&#44; infect&#225;ndose m&#225;s f&#225;cilmente que los metales ortop&#233;dicos&#46; &#201;stos se infectan seg&#250;n su citotoxicidad&#44; siendo el riesgo&#44; de mayor a menor&#44; con las aleaciones de acero inoxidable&#44; cromo-cobalto&#44; y titanio&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> Adhesi&#243;n y colonizaci&#243;n bacteriana de la superficie de los implantes</span>&#58; sobre la superficie de un biomaterial compiten por adherirse las bacterias &#40;infecci&#243;n&#41; y las c&#233;lulas del hu&#233;sped &#40;integraci&#243;n tisular&#41;&#46; Si triunfan las bacterias se multiplican y forman colonias adheridas envueltas en glicopolisac&#225;ridos extracapsulares&#46; Los antibi&#243;ticos y elementos del sistema inmune atraviesan esta capa con gran dificultad&#44; cronific&#225;ndose la infecci&#243;n&#46; Los materiales menos biocompatibles &#40;menor adherencia de c&#233;lulas del hu&#233;sped&#41; o de superficie m&#225;s porosa se infectan m&#225;s f&#225;cilmente&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Bacterias intracelulares</span>&#58; los <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococci</span> y otros pat&#243;genos fagocitados son capaces de evitar su lisis&#44; viviendo en situaci&#243;n vegetativa en el interior de los fagosomas de los macr&#243;fagos&#44; protegidos de la mayor&#237;a de los antibi&#243;ticos y de las sustancias del sistema inmune&#46; Estas bacterias intracelulares son las responsables del mantenimiento de la infecci&#243;n y de las recidivas y reactivaciones peri&#243;dicas&#46; Para combatirlas habr&#225;n de utilizarse combinaciones de antibi&#243;ticos de alta penetraci&#243;n y actividad intracelular &#40;rifampicina&#44; quatrimoxazol&#44; ofloxacino&#44; ciprofloxacino&#44; clindamicina&#44; macr&#243;lidos&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PALABRAS CLAVE&#58; Infecci&#243;n&#46; Implantes&#46; Pr&#243;tesis&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ABSTRACT&#58; Infections of orthopedic implants are not cured by simple antibiotic treatment&#46; Complementary hypotheses have been developed to explain this&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Antibiotics do not reach implants</span>&#58; In the absence of vascularization&#44; antibiotics and immune components can only reach the implant by diffusion from neighboring tissues&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> Biomaterials reduce immune system effectiveness</span>&#58; Polymethylacrylate inhibits complement activation and phagocytosis&#44; so it becomes infected more easily than orthopedic metals&#46; Metal implants become infected in accordance with their cytotoxicity&#44; from greater to lesser infection risk&#58; stainless steel alloys&#44; chrome-cobalt&#44; and titanium&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Bacterial adherence and colonization of the implant surface&#58;</span> On the surface of a biomaterial&#44; bacteria &#40;infection&#41; and host cells &#40;tissue integration&#41; compete to adhere&#46; The victory of bacteria leads to multiplication and the formation of adhered colonies surrounded by extracapsular glucopolysaccharides&#46; It is difficult for antibiotics and immune system components to penetrate this layer and the infection becomes chronic&#46; Less biocompatible materials &#40;less host-cell adherence&#41; and more porous surfaces are more easily infected&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> Intracellular bacteria&#58;</span> Staphylococci and other phagocyted pathogens can avoid lysis&#44; subsisting in a vegetative state within macrophage phagosomes&#44; protected from most antibiotics and immune system substances&#46; These intracellular bacteria are responsible for maintaining the infection and for recurrences and periodic reactivations&#46; To combat them&#44; combinations of antibiotics with high penetration and intracellular activity must be used &#40;rifampicin&#44; quatrimoxazole&#44; ofloxacin&#44; ciprofloxacin&#44; clindamycin&#44; macrolides&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">KEY WORDS&#58; Infection&#46; Implants&#46; Prostheses&#46;</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n es uno de los grandes problemas de la cirug&#237;a de implantes por su incidencia y prevalencia&#44; posibilidad de epidemias hospitalarias&#44;<span class="elsevierStyleSup">40</span> gravedad cl&#237;nica&#44; secuelas&#44; y&#44; sobre todo&#44; por la dificultad y coste<span class="elsevierStyleSup">69</span> del tratamiento&#58; el doble que una revisi&#243;n as&#233;ptica y 6 veces lo que una pr&#243;tesis primaria&#46;<span class="elsevierStyleSup">48</span> La profilaxis actual ha disminuido la frecuencia de infecci&#243;n &#40;para todo tipo de implantes&#41; hasta un valor promedio del 2&#44;3&#37; &#40;0&#44;38&#37; - 10&#37;&#41;&#44; pero el n&#250;mero de implantes utilizado anualmente es muy elevado&#44; por lo que el n&#250;mero de casos infectados es alto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Gracias a los antibi&#243;ticos se ha conseguido ir curando la mayor&#237;a de las infecciones bacterianas&#46; Pero las infecciones de los implantes no se curan simplemente con antibi&#243;ticos&#46; A lo largo de los &#250;ltimos 40 a&#241;os se han desarrollado investigaciones e hip&#243;tesis explicativas&#44; parcialmente confirmadas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Muchas siguen teniendo vigencia y las m&#225;s modernas no excluyen a las m&#225;s antiguas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Los antibi&#243;ticos no llegan a los implantes</span></p><p class="elsevierStylePara">La primera explicaci&#243;n es simple&#58; los implantes no est&#225;n vascularizados&#44; por lo que s&#243;lo les llegan los antibi&#243;ticos y componentes del sistema inmune por difusi&#243;n desde los tejidos pr&#243;ximos&#46; En algunas zonas incluso este mecanismo es insuficiente&#44; como ocurre en las interfaces de componentes modulares y en las formas geom&#233;tricas ocultas&#46; Este principio tambi&#233;n es aplicable al hueso con osteomielitis cr&#243;nica&#44; puesto que est&#225; necr&#243;tico y carece de vascularizaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Los biomateriales disminuyen la eficacia del sistema inmune</span></p><p class="elsevierStylePara">Los biomateriales implantados est&#225;n rodeados por una zona fibro-inflamatoria inmuno-incompetente&#46; Los macr&#243;fagos locales est&#225;n sobrecargados por detritus del implante&#44; produciendo gran cantidad de mediadores tales como los radicales super&#243;xidos&#44; el TNF &#40;&#171;tumour necrosis factor&#187;&#41;&#44; los interferones y las citoquinas&#59; dichos mediadores multiplican la respuesta inflamatoria&#44; aumentando el da&#241;o tisular y en consecuencia la zona inmuno-incompetente&#44; lo que genera m&#225;s osteolisis que a su vez produce mayor liberaci&#243;n de detritus proteicos&#44; y de este modo se cierra el c&#237;rculo vicioso&#46;<span class="elsevierStyleSup">14&#44;24&#44;34</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">PMMA &#40;polimetilmetacrilato&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El efecto nocivo de los implantes sobre el sistema inmune fue valorado a lo largo de los a&#241;os 70 y 80 en diferentes experimentos&#46; Petty<span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span> demostr&#243; que el metilmetacrilato inhibe la activaci&#243;n del complemento y disminuye la movilidad de los polimorfonucleares&#44; la fagocitosis y la lisis bacteriana intracelular&#59; sin embargo no disminuye la actividad quimiot&#225;ctica de los productos bacterianos ni la del complemento activado&#46; M&#225;s adelante Petty y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">59</span> compararon&#44; mediante un modelo experimental en perros&#44; el riesgo de infecci&#243;n de diferentes biomateriales de uso ortop&#233;dico&#46; Llegaron a la conclusi&#243;n de que el PMMA &#40;polimetilmetacrilato&#41; se infectaba m&#225;s f&#225;cilmente con <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus epidermidis &#40;S&#46; epidermidis&#41;</span> y con <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli &#40;E&#46; coli&#41;</span> que el SS &#40;&#171;stainless steel&#187;&#44; acero inoxidable&#41;&#44; el CrCo &#40;cromo-cobalto-molibdeno&#41; y el PE &#40;polietileno&#41;&#44; lo cual podr&#237;a explicarse por el efecto delet&#233;reo que el PMMA tiene sobre el sistema inmune&#46; De los materiales ensayados&#44; el CrCo era el m&#225;s dif&#237;cil de infectar&#44; seguido por el SS y el PE&#44; que se situaban en un riesgo intermedio&#46; En otros modelos experimentales se ha demostrado la mayor facilidad de infecci&#243;n del PMMA en comparaci&#243;n con el TiAlVn &#40;titanio-aluminio-vanadio&#41; y el CrCo&#58;<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span> con in&#243;culos locales de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus &#40;S&#46; aureus&#41;</span> fagotipo 94&#47;96 inyectados tras fresado de la cavidad medular femoral&#44; los implantes de PMMA se infectan con in&#243;culos 4&#44;5 veces menores que los implantes de CrCo o de TiAlVn&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Metales</span></p><p class="elsevierStylePara">Los implantes fabricados con metales citot&#243;xicos provocan m&#225;s da&#241;os en el sistema inmune&#44; siendo m&#225;s f&#225;cilmente infectados que los metales m&#225;s biocompatibles&#46; Se ha demostrado como&#44; en macr&#243;fagos de rat&#243;n&#44; las part&#237;culas met&#225;licas de cobalto y n&#237;quel lesionan la pared celular y disminuyen la fagocitosis&#46; Por el contrario&#44; las part&#237;culas de titanio&#44; de cromo y de molibdeno no producen este efecto lesivo sobre los macr&#243;fagos&#46;<span class="elsevierStyleSup">63</span> Asimismo se ha demostrado en experimentos animales que el SS &#40;&#171;stainless steel&#187;&#44; acero inoxidable&#41; &#40;con gran cantidad de n&#237;quel en su composici&#243;n&#41; se infecta m&#225;s f&#225;cilmente que el CrCo&#44;<span class="elsevierStyleSup">59</span> y que el CrCo se infecta m&#225;s f&#225;cilmente que el Ti &#40;titanio&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Adhesi&#243;n y colonizaci&#243;n bacteriana de la superficie de los implantes</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Aprendiendo de la microbiolog&#237;a ambiental e industrial</span></p><p class="elsevierStylePara">La adhesi&#243;n y la colonizaci&#243;n de los substratos es una caracter&#237;stica fundamental de la mayor&#237;a de las bacterias y su estado habitual en la Naturaleza&#46; Esta colonizaci&#243;n la realizan en forma de pel&#237;cula bacteriana &#40;&#171;biofilm&#187; o &#171;slime&#187;&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span> Se llama pel&#237;cula bacteriana al conjunto de las bacterias adheridas &#40;de la misma o diferentes especies&#41; y las microcolonias formadas por ellas&#44; sus exopolisac&#225;ridos&#44; y los productos procedentes del substrato y del medio&#46; En la microbiolog&#237;a industrial la adherencia y colonizaci&#243;n bacteriana de superficies inertes son conocidas desde la primera mitad del siglo &#40;recubrimiento de superficies met&#225;licas de sistemas marinos sumergidos&#44; contaminaci&#243;n de las paredes de los dep&#243;sitos en las industrias de fermentaci&#243;n --fabricaci&#243;n de vino&#44; de cerveza&#44; de pan&#44; de vinagre--&#44; colonizaci&#243;n de paredes de tanques de fabricaci&#243;n de antibi&#243;ticos&#41;&#46; Por tanto&#44; no es de extra&#241;ar que los primeros trabajos de Gristina&#44;<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span> uno de los autores m&#225;s prol&#237;ficos en infecci&#243;n de biomateriales&#44; tengan como coautor a Costerton&#44; un investigador cl&#225;sico en adherencia y colonizaci&#243;n bacteriana en microbiolog&#237;a industrial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Hip&#243;tesis sobre adhesi&#243;n&#44; colonizaci&#243;n e infecci&#243;n de superficies</span></p><p class="elsevierStylePara">Gristina afirma que en las infecciones de los biomateriales juegan un papel fundamental la adhesi&#243;n y colonizaci&#243;n de su superficie por las bacterias&#44; produciendo una infecci&#243;n en un cuerpo extra&#241;o que no puede ser erradicada por los antibi&#243;ticos o por las defensas del hu&#233;sped hasta que se retira el material extra&#241;o&#46;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span> Para que esta infecci&#243;n tenga lugar ha de existir una contaminaci&#243;n bacteriana por conocidos pat&#243;genos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#41; o microorganismos oportunistas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span>&#41;&#46; Estas bacterias se adhieren y colonizan el biomaterial formando una pel&#237;cula bacteriana&#58; en esta situaci&#243;n&#44; adquieren un nuevo potencial pat&#243;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nada m&#225;s introducir un biomaterial en el organismo queda recubierto por macromol&#233;culas y restos celulares derivados del medio&#46;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28&#44;29&#44;31</span> Estos elementos constituyen la llamada capa condicionante glicoprotein&#225;cea&#46; La adsorci&#243;n y composici&#243;n de esta capa son muy selectivas y dependen de las propiedades de la superficie del material &#40;estructura molecular&#44; energ&#237;a libre de superficie&#44; limpieza&#41;&#44; de los constituyentes del medio que lo rodea&#44; de los tipos celulares que intervienen&#44;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span> y de las afinidades mutuas de adsorci&#243;n y deposici&#243;n&#46; As&#237;&#44; las superficies recubiertas de siliconas o de estearato presentan baja energ&#237;a de superficie &#40;escasa adhesividad&#44; por eso se utilizan para fabricar cat&#233;teres intravenosos&#41;&#44; mientras que el SS tratado&#44; el CrCo o el Ti presentan una alta energ&#237;a de superficie y por tanto una alta adhesividad&#46; Las superficies met&#225;licas limpias&#44; especialmente las de CrCo y las de Ti&#44; son resistentes a la corrosi&#243;n en virtud de su composici&#243;n qu&#237;mica&#44; su homogeneidad y las capas de pasivaci&#243;n que se forman en su superficie&#44;bien espont&#225;neamente o bien mediante tratamiento con &#225;cido n&#237;trico&#46; Esta capa de &#243;xido es la que reacciona con las glicoprote&#237;nas de la capa condicionante&#46; Esta capa est&#225; constituida habitualmente por fibronectina&#44; osteonectina&#44; vitronectina&#44; fibrin&#243;geno&#44; col&#225;geno&#44; laminina&#44; elastina&#44; fibrina&#44; trombina&#44; factor de von Willebrand&#44; hemaglutininas&#44; trombospondina&#44; sialoprote&#237;na &#243;sea&#44; la llamada &#171;prote&#237;na extracelular de adhesi&#243;n de amplio espectro&#187;&#44; y otras prote&#237;nas&#44; as&#237; como por restos de plaquetas y otras c&#233;lulas&#46;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;22&#44;37&#44;65</span> Esta capa glicoprotein&#225;cea proporciona los receptores necesarios para la adherencia tisular o bacteriana mediante grados variables de integraci&#243;n f&#237;sico-qu&#237;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n la hip&#243;tesis de Gristina&#44; basada en buena medida en la aplicaci&#243;n directa de conocimientos de la microbiolog&#237;a ambiental e industrial&#44; el proceso de colonizaci&#243;n se desarrolla a lo largo de tres etapas&#46;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span> Inicialmente las bacterias se hallan en fase planct&#243;nica&#44; libres en el medio l&#237;quido&#44;<span class="elsevierStyleSup">48</span> procedentes de la contaminaci&#243;n directa durante la cirug&#237;a&#44; tras propagaci&#243;n por contig&#252;idad&#44; o por siembra hemat&#243;gena&#46; Aleatoriamente llegan hasta las proximidades del biomaterial&#46; La superficie de la bacteria suele estar cargada negativamente&#44; y la de los implantes met&#225;licos tambi&#233;n&#44; por lo que se produce una repulsi&#243;n electrost&#225;tica entre ambos&#46; Algunos materiales como los bloques de hidroxiapatita &#40;no adherida a metales&#41; presentan una superficie cargada positivamente&#44; que favorece la adhesi&#243;n por atracci&#243;n electrost&#225;tica&#44; por lo que su riesgo de infecci&#243;n es elevado&#46; Ocasionalmente entran en acci&#243;n las fuerzas de atracci&#243;n hidrof&#243;bica&#44; que aproximan la bacteria hasta el primer m&#237;nimo de las fuerzas de Van der Waals &#40;2 a 3 nm&#41;&#44; actuando &#233;stas hasta situar la bacteria a menos de 1 nm&#46; Hasta aqu&#237; el proceso es denominado adhesi&#243;n reversible no espec&#237;fica&#44; mantenida por enlaces de clase 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">24</span> A partir de este momento se inicia la adhesi&#243;n irreversible mediante procesos de enlace qu&#237;mico&#44; tiempo-dependientes&#46;<span class="elsevierStyleSup">48</span> Estos enlaces pueden ser de clase 2 &#243; 3&#46;<span class="elsevierStyleSup">24</span> Los de clase 2&#44; inespec&#237;ficos&#44; pueden ser covalentes polares o enlaces de hidr&#243;geno que se establecen sobre &#225;tomos libres de la superficie del material o sobre prote&#237;nas de la cubierta proteica&#46; Los de clase 3 son espec&#237;ficos&#44; y est&#225;n basados en enlaces mol&#233;cula-ligando&#47;receptor&#44; en interacciones adhesina-receptor &#40;adhesina proteica del medio adherida al substrato&#44; y receptor bacteriano&#41; y en s&#237;ntesis de exopolisac&#225;ridos bacterianos&#59; estos &#250;ltimos se unen a las glicoprote&#237;nas que recubren el material &#40;derivadas del medio&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De todas las existentes en la matriz extracelular la fibronectina es la prote&#237;na m&#225;s activa en el proceso de adhesi&#243;n bacteriana&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span> Diferentes cepas de S<span class="elsevierStyleItalic">taphylococci &#40;aureus&#44; epidermidis&#44; Hyicus&#41;</span>&#44; productoras o no de glicoc&#225;lix&#44; exhiben su m&#225;xima adhesividad sobre discos de PMMA recubiertos de fibronectina&#44; en comparaci&#243;n con otras prote&#237;nas &#40;alb&#250;mina&#44; laminina&#41; o con discos sin recubrir&#46;<span class="elsevierStyleSup">37</span> El receptor para fibronectina de la pared de los estafilococos se ha conseguido aislar&#44;<span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span> interviniendo en la adhesi&#243;n sobre pol&#237;meros y metales &#40;SS&#44; Ti&#44; TiAlNb &#91;titanio-aluminio-niobio&#93;&#41;&#44; tanto cuando se implantan en tejido subcut&#225;neo como cuando se implantan en hueso&#46; La adhesi&#243;n disminuye en gran medida cuando se tratan previamente los implantes con anticuerpos anti-fibronectina o cuando los <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococci</span> inoculados son gen&#233;ticamente defectivos en la producci&#243;n del receptor espec&#237;fico&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span></p><p class="elsevierStylePara">El fibrin&#243;geno tambi&#233;n es una prote&#237;na importante en la adhesi&#243;n de algunas bacterias&#46; As&#237;&#44; sobre discos de PMMA recubiertos de fibrin&#243;geno&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> y algunos <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> se adhieren tan intensamente como lo hacen sobre recubrimientos de fibronectina&#46;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;22&#44;29&#44;37</span> El recubrimiento con laminina aumenta la adhesividad en menor grado&#46;<span class="elsevierStyleSup">37</span> El recubrimiento con alb&#250;mina de discos de PMMA y de Ti disminuye la adhesividad bacteriana y el riesgo de infecci&#243;n respecto a discos sin recubrir&#46;<span class="elsevierStyleSup">37&#44;79</span></p><p class="elsevierStylePara">El factor de von Willebrand &#40;glicoprote&#237;na multim&#233;rica de gran tama&#241;o&#44; esencial para la adhesi&#243;n de las plaquetas al subendotelio vascular en zonas de gran flujo y velocidad sangu&#237;nea&#41; es importante en la adhesi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> a los endotelios &#40;patogenia de las endocarditis y de las osteomielitis hemat&#243;genas&#41; y a otras superficies como el PMMA&#46;<span class="elsevierStyleSup">36</span> Las hemaglutininas &#40;polisac&#225;ridos que unen la bacteria a las paredes de 2 hemat&#237;es&#44; acumul&#225;ndolos y formando con ellos aglutinaciones&#41; tambi&#233;n son importantes en la adhesi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> a los biomateriales&#46;<span class="elsevierStyleSup">9</span></p><p class="elsevierStylePara">Las superficies met&#225;licas producen un efecto catalizador de las reacciones qu&#237;micas&#44; aceler&#225;ndolas&#44; al aumentar la energ&#237;a cin&#233;tica de las mol&#233;culas en contacto por transferencia de energ&#237;a t&#233;rmica desde las redes cristalinas del metal&#46; Este efecto acelerador de las reacciones qu&#237;micas podr&#237;a ser responsable del aumento de actividad celular y de s&#237;ntesis que se produce en las bacterias nada m&#225;s adherirse&#44; iniciando la s&#237;ntesis de polisac&#225;ridos y el crecimiento y multiplicaci&#243;n bacterianos&#46; Tambi&#233;n los pol&#237;meros producen un efecto catalizador en su interfaz de estructura mixta de esferulitas cristalinas y zonas amorfas&#59; asimismo se especula si los pol&#237;meros bacterianos podr&#237;an interaccionar con los del biomaterial&#44; interviniendo los iones met&#225;licos en la creaci&#243;n de estructuras tridimensionales a partir de cadenas lineales&#46; Las bacterias adheridas&#44; por tanto&#44; forman exopolisac&#225;ridos&#44; crecen y se multiplican&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nada m&#225;s implantar un biomaterial&#44; sus zonas de alta energ&#237;a de superficie est&#225;n &#171;esperando&#187; ser satisfechas por los primeros colonizadores disponibles&#44; bien sean bacterias o c&#233;lulas tisulares&#46; Si los primeros colonizadores son c&#233;lulas tisulares y se establece un anclaje firme&#44; las bacterias que puedan llegar se han de enfrentar a una superficie resistente a la infecci&#243;n en virtud de la viabilidad de las c&#233;lulas tisulares&#44; de sus membranas celulares intactas&#44; de sus polisac&#225;ridos de superficie y de sus mecanismos inmunes operativos&#46; Si&#44; adem&#225;s&#44; la adhesi&#243;n de c&#233;lulas tisulares se produce directamente sobre la superficie del material &#40;integraci&#243;n tisular&#44; llamada osteointegraci&#243;n en el tejido &#243;seo&#41;&#44; el grado de protecci&#243;n frente al ataque bacteriano ser&#225; a&#250;n mayor&#46; Pero si los primeros colonizadores son bacterias y se adhieren a la superficie del biomaterial&#44; se produce la infecci&#243;n del implante en lugar de su integraci&#243;n tisular&#46; Una vez producida la adhesi&#243;n bacteriana es poco probable que las c&#233;lulas tisulares sean capaces de desplazar a estos primeros colonizadores&#46; A esta competici&#243;n entre las bacterias y las c&#233;lulas tisulares por adherirse al biomaterial la llama Gristina &#171;la carrera por la superficie&#187;&#46;<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29&#44;31</span></p><p class="elsevierStylePara">Si en esta &#171;carrera por la superficie&#187; logra adherirse al material una primera capa bacteriana&#44; a ella se le seguir&#225;n uniendo bacterias mediante anclajes entre sus respectivos exopolisac&#225;ridos&#44; produciendo el fen&#243;meno de agregaci&#243;n bacteriana&#46; Tanto la primera capa de bacterias adheridas como las siguientes de bacterias agregadas se multiplican formando microcolonias&#44; las cuales&#44; al extenderse&#44; constituir&#225;n pel&#237;culas bacterianas&#44; siempre y cuando el resto de los factores ambientales &#40;temperatura&#44; nutrientes&#44; antagonistas&#44; balance i&#243;nico&#41; sean propicios&#46; Otros factores influyen en el establecimiento de la pel&#237;cula bacteriana&#58; los diagramas de flujo de fluidos&#44; el pH&#44; la configuraci&#243;n qu&#237;mica y geom&#233;trica de la superficie del substrato&#44; las tensiones superficiales y los residuos del medio glicoprotein&#225;ceo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Colonizaci&#243;n de la superficie del implante&#58; producci&#243;n de glicoc&#225;lix&#44; nutrici&#243;n bacteriana y defensa frente al sistema inmune</span></p><p class="elsevierStylePara">Las prote&#237;nas de la pared del <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span><span class="elsevierStyleSup">8</span> &#171;asoman&#187; al exterior y son distintas seg&#250;n las cepas&#44; al igual que su glicoc&#225;lix o capa externa de exopolisac&#225;ridos&#46;<span class="elsevierStyleSup">75</span> Las cepas del <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> se dividen en 3 tipos&#58; altas&#44; medias y bajas productoras de glicoc&#225;lix&#59; esta propiedad es una caracter&#237;stica bacteriana constante&#46;<span class="elsevierStyleSup">75</span> La composici&#243;n qu&#237;mica de los exopolisac&#225;ridos es variable seg&#250;n las especies&#59; en una de las m&#225;s estudiadas&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span>&#44; est&#225; formado por diversos polisac&#225;ridos de alto y bajo peso molecular&#44; lineales y ramificados&#44; compuestos por monosac&#225;ridos neutros&#44; aminoaz&#250;cares y &#225;cido si&#225;lico&#46; La estabilidad de los polisac&#225;ridos depende de la disponibilidad de iones Ca y Mg&#46; Los pl&#225;smidos &#40;mecanismo m&#225;s frecuente de resistencia a antibi&#243;ticos&#41; son transferibles de unas cepas a otras<span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span> e intervienen en transferencias de propiedades de adherencia&#46;<span class="elsevierStyleSup">19</span></p><p class="elsevierStylePara">Van Pett y cols&#46; han publicado<span class="elsevierStyleSup">77</span> un m&#233;todo con timidina tritiada y con glucosa-carbono-14 para medir la producci&#243;n bacteriana de glicoc&#225;lix&#58; su proporci&#243;n relativa &#40;H-3&#58;C-14&#41; nos indicar&#225; el n&#250;mero de bacterias adheridas y si producen glicoc&#225;lix &#40;relaci&#243;n 1&#58;0&#44;9&#41; o no &#40;relaci&#243;n 3&#44;7&#58;1&#41;&#46; De 2 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> las poco productoras alcanzan su m&#225;xima adherencia en 24 horas&#44; mientras que las muy productoras aumentan su adhesi&#243;n y producci&#243;n de glicoc&#225;lix con el tiempo&#46;<span class="elsevierStyleSup">44</span> Las cifras de adhesi&#243;n y producci&#243;n son una propiedad estable de cada cepa&#46;<span class="elsevierStyleSup">75</span></p><p class="elsevierStylePara">En la pel&#237;cula bacteriana se forma un &#171;microentorno&#187; que protege a las bacterias de sus posibles antagonistas y de las defensas del hu&#233;sped&#46;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span> Este microentorno incluso puede desarrollar sus propias cualidades clim&#225;ticas&#44; tales como pH&#44; iones&#44; nutrientes&#44; toxinas&#44; y colaborar&#44; a trav&#233;s de sus polisac&#225;ridos&#44; a la cohesi&#243;n entre colonias&#46; Para las bacterias cercanas al implante es vital la utilizaci&#243;n de los metabolitos&#44; mol&#233;culas o iones del biomaterial&#44; mientras que las capas externas de bacterias utilizan los factores ambientales&#59; las capas medias dependen de las mol&#233;culas difundidas desde el material y desde el entorno exterior&#44; as&#237; como de los metabolitos producidos por las capas m&#225;s profundas&#46; Los estudios con microscopio electr&#243;nico demuestran diferencias seg&#250;n las bacterias&#58; as&#237;&#44; mientras los <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> aparecen adheridos directamente al material y los exopolisac&#225;ridos s&#243;lo intervienen en la agregaci&#243;n inter-bacteriana&#44; las <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomona sp&#46;</span> muestran abundantes polisac&#225;ridos entre las bacterias y el biomaterial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los exopolisac&#225;ridos favorecen la nutrici&#243;n bacteriana actuando como resinas de intercambio i&#243;nico&#46; Los polisac&#225;ridos de la pel&#237;cula bacteriana tambi&#233;n atrapan los iones met&#225;licos&#44;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span> muchos de ellos procedentes de la corrosi&#243;n del biomaterial&#44; evitando su captaci&#243;n por las prote&#237;nas plasm&#225;ticas &#40;lactoferrina&#44; transferrina&#41;&#59; &#233;stas habitualmente bajan las concentraciones de iones a niveles inferiores a los requeridos por las bacterias&#46; Adem&#225;s&#44; los iones Ca y Mg estabilizan los polisac&#225;ridos en forma de gel&#44; favoreciendo la adhesi&#243;n y agregaci&#243;n bacteriana&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los exopolisac&#225;ridos formados por las bacterias cumplen m&#250;ltiples funciones defensivas&#58; inhibici&#243;n de la actividad del sistema inmune&#44;<span class="elsevierStyleSup">48</span> disminuci&#243;n de la activaci&#243;n del complemento&#44; disminuci&#243;n de la susceptibilidad a los anticuerpos&#44; disminuci&#243;n de la fagocitosis&#44; y disminuci&#243;n de la eficacia de los antibi&#243;ticos&#46; La resistencia de las bacterias adheridas frente a los antibi&#243;ticos y frente al sistema inmune parece explicarse&#44; seg&#250;n Gristina&#44;<span class="elsevierStyleSup">31</span> porque la bacteria adherida&#44; envuelta o no en glicoc&#225;lix&#44; parece sufrir cambios fenot&#237;picos todav&#237;a poco explicados&#46; As&#237;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> envuelto en glicoc&#225;lix inhibe tanto la blastog&#233;nesis de los linfocitos T y B como la quimiotaxis de los polinucleares y la opsonizaci&#243;n&#46; Gristina<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span> concluye que la adherencia microbiana&#44; el recubrimiento por glicoc&#225;lix y la formaci&#243;n de la pel&#237;cula bacteriana son factores fundamentales tanto en la infecci&#243;n de biomateriales y tejidos comprometidos&#44; como en la elevada susceptibilidad a la infecci&#243;n de los implantes ortop&#233;dicos&#44; y la resistencia de dichas infecciones a las defensas del hu&#233;sped y a las terap&#233;uticas antibacterianas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Demostraci&#243;n de la adhesi&#243;n bacteriana en la infecci&#243;n de implantes</span></p><p class="elsevierStylePara">La primera demostraci&#243;n directa de estas hip&#243;tesis fue aportada por Gristina en 1985<span class="elsevierStyleSup">30</span> al describir los hallazgos de la microscop&#237;a electr&#243;nica de transmisi&#243;n y de barrido en tejidos y biomateriales de 25 pacientes a los que se hab&#237;an retirado implantes artificiales por complicaciones s&#233;pticas &#40;6 pr&#243;tesis totales de cadera&#44; 1 pr&#243;tesis de rodilla&#44; 10 osteos&#237;ntesis&#44; 3 sondas de Foley&#44; 3 injertos vasculares&#44; 1 pr&#243;tesis mamaria y 1 tubo de Kerr&#41;&#46; En el 76&#37; se demostr&#243; que las bacterias causantes crec&#237;an en capas cubiertas de glicoc&#225;lix &#40;pel&#237;culas bacterianas&#41; adheridas a la superficie de los biomateriales y de los tejidos&#46; Las im&#225;genes de la microscop&#237;a demostraban c&#243;mo las bacterias crec&#237;an formando microcolonias coherentes envueltas en una matriz gelatinosa&#44; formando extensas pel&#237;culas bacterianas adherentes&#46; De los 17 implantes ortop&#233;dicos&#44; 10 presentaban bacterias adherentes envueltas en glicoc&#225;lix&#44; y uno de ellos&#44; bacterias sin glicoc&#225;lix&#46; Tambi&#233;n analizaron 3 casos en los que se hab&#237;an retirado los implantes por complicaciones no s&#233;pticas&#59; en ninguno de los 3 casos obtuvieron cultivos positivos ni observaron bacterias&#46; Frecuentemente el an&#225;lisis microbiol&#243;gico convencional demostraba s&#243;lo una especie en lo que era una colonizaci&#243;n polimicrobiana&#58; debido al modo adherente de crecimiento de los g&#233;rmenes&#44; la obtenci&#243;n de muestras microbiol&#243;gicas correctas es muy dif&#237;cil&#46; Decidieron aplicar m&#233;todos cuantitativos directos para obtenci&#243;n de muestras&#44; adaptados de la microbiolog&#237;a ambiental&#59; con estas t&#233;cnicas se obtienen gran n&#250;mero de especies&#44; pero la comparaci&#243;n con la microscop&#237;a electr&#243;nica indicaba que en algunos casos todav&#237;a segu&#237;an sin recuperarse todos los componentes bacterianos de la pel&#237;cula bacteriana&#46; Posteriormente se ha demostrado&#44; tambi&#233;n mediante microscop&#237;a electr&#243;nica de barrido y t&#233;cnicas especiales de fijaci&#243;n y tinci&#243;n&#44;<span class="elsevierStyleSup">20</span> que el glicoc&#225;lix bacteriano es una estructura altamente hidratada &#40;99&#37; de contenido en agua&#41;&#44; mucho m&#225;s extensa y expandida que lo apreciado con m&#233;todos de preparaci&#243;n microsc&#243;pica basados en la deshidrataci&#243;n&#46; Tras &#233;sta&#44; el glicoc&#225;lix parece una estructura fibrilar de poco volumen&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Southwood y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">73</span> demostraron experimentalmente la importancia de la inoculaci&#243;n bacteriana local&#46; En un modelo en conejos de hemiartroplastia cementada de cadera consegu&#237;an infecciones profundas en la mitad de los casos con in&#243;culos locales de 10-15 bacterias&#46; Si el in&#243;culo lo realizaban por v&#237;a hemat&#243;gena en el momento de la cirug&#237;a&#44; necesitaban aproximadamente 100&#46;000 bacterias&#44; y si lo inyectaban por v&#237;a intravenosa 3 semanas despu&#233;s de la intervenci&#243;n&#44; la dosis media ascend&#237;a hasta 380&#46;000 bacterias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n entre adhesi&#243;n e infecci&#243;n tambi&#233;n se ha demostrado<span class="elsevierStyleSup">7</span> mediante la correlaci&#243;n estad&#237;stica existente entre el n&#250;mero de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> adheridos in vitro a un material&#44; y el riesgo de infecci&#243;n in vivo de este material cuando se inoculan esas mismas cepas bacterianas&#59; los materiales ensayados en este trabajo han sido el SS&#44; el PMMA&#44; el Ti y el PMMA con gentamicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los exopolisac&#225;ridos bacterianos&#44; el PS&#47;A &#40;polisac&#225;rido capsular&#47;adhesina&#41;&#44; ha sido estudiado extensamente&#44;<span class="elsevierStyleSup">72</span> demostrando que las cepas mutantes no productoras de PS&#47;A carecen de capacidad patog&#233;nica &#40;endocarditis&#41; y no son capaces de formar glicoc&#225;lix&#46; El PS&#47;A y&#47;o todo el glicoc&#225;lix defienden mejor a las bacterias del efecto del suero humano y de los leucocitos&#44; pues producen un descenso en la deposici&#243;n de la fracci&#243;n C3 del complemento&#44; lo cual disminuye la opsonizaci&#243;n&#44; la fagocitosis y la activaci&#243;n de la cascada del complemento&#46;<span class="elsevierStyleSup">35</span> Como hip&#243;tesis alternativa se baraja que el C3 se deposite bajo la cubierta de exopolisac&#225;ridos<span class="elsevierStyleSup">&#44;</span> d&#243;nde es inaccesible a los fagocitos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Falcieri y cols&#46;&#44;<span class="elsevierStyleSup">21</span> en conejos de Indias&#44; han implantado una &#171;cajita&#187; subcut&#225;nea de PMMA e inyectado en su interior <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> cepa Wood&#44;<span class="elsevierStyleSup">46</span> demostrando que en pocas horas se producen exopol&#237;meros&#44; capsulares e intercelulares&#59; el l&#237;quido del interior de la caja tambi&#233;n induce la producci&#243;n de exopolisac&#225;ridos &#40;si los <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> se incuban en alb&#250;mina&#44; se inhibe la producci&#243;n&#41;&#59; los exopolisac&#225;ridos presentan una influencia m&#237;nima en la susceptibilidad a la fagocitosis y en la capacidad de adhesi&#243;n a fibronectina&#44; pero el l&#237;quido del interior disminuye la fagocitosis&#46; Herrman y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">37</span> tambi&#233;n han demostrado que los <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> adheridos a PMMA producen sustancias que disminuyen la fagocitosis&#44; y avanzan dos hip&#243;tesis explicativas de los fen&#243;menos habituales en la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> que&#44; seg&#250;n sus resultados&#44; no parecen poder explicarse por la influencia del glicoc&#225;lix&#58; primera&#44; la c&#225;psula y los exopolisac&#225;ridos del <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> podr&#237;an ser permeables a las inmunoglobulinas y a los factores de la cascada del complemento&#59; y segunda&#44; &#191;habr&#225; factores humorales no relacionados con los exopolisac&#225;ridos que aumenten la adherencia de los estafilococos a superficies y que disminuyan la capacidad de fagocitosis bacteriana de los neutr&#243;filos&#63;</p><p class="elsevierStylePara">En las infecciones por otros microorganismos&#44; se ha demostrado que las proteasas de los neutr&#243;filos digieren la fibronectina en fragmentos atrayentes para los monocitos&#44; con lo que aumenta la adherencia de fagocitos&#44; la quimioquinesis&#44; la quimiotaxis y la adhesi&#243;n bacteriana&#44; activ&#225;ndose el complemento&#46; De esta manera aumenta la fagocitosis de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococci</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> Streptococci</span> por monocitos&#44; y de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> Streptococci</span> ayudada por opsonizaci&#243;n previa&#46; La infecci&#243;n viral disminuye la producci&#243;n de fibronectina y&#44; con ello&#44; la adhesi&#243;n celular&#46;<span class="elsevierStyleSup">60</span> En lo relativo a los antibi&#243;ticos&#44; se ha demostrado que los <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> adheridos a PMMA son mucho m&#225;s resistentes a las cefalosporinas&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span> Arizono<span class="elsevierStyleSup">1</span> ha demostrado que <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> adheridos a discos de PMMA&#44; formando glicoc&#225;lix&#44; son 20 veces m&#225;s resistentes a la cefaloridina que cuando se hallan en suspensi&#243;n&#46; La vancomicina y la teicoplanina&#44; al penetrar en la pel&#237;cula bacteriana&#44; se adhieren a alguno de los componentes del glicoc&#225;lix&#44; disminuyendo mucho su eficacia&#46; La rifampicina&#44; por el contrario&#44; no se adhiere&#44; mostrando mucha mayor actividad&#46;<span class="elsevierStyleSup">38</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Riesgo de infecci&#243;n de los diferentes biomateriales</span></p><p class="elsevierStylePara">Petty demostr&#243; c&#243;mo el SS se infecta m&#225;s f&#225;cilmente que el CrCo&#44;<span class="elsevierStyleSup">59</span> y Chang demostr&#243; que el SS se infecta m&#225;s f&#225;cilmente que el Ti&#46;<span class="elsevierStyleSup">7</span> Los implantes de CrCo son m&#225;s f&#225;ciles de infectar que los de TiAlVn&#46;<span class="elsevierStyleSup">9</span> El Ti es un material mucho m&#225;s biocompatible que el CrCo&#44; y una vez implantado&#44; las c&#233;lulas del hu&#233;sped &#40;osteoblastos&#41; colonizan su superficie mucho m&#225;s r&#225;pidamente que la del CrCo&#44; protegi&#233;ndole antes de las bacterias&#46; Es decir&#44; las c&#233;lulas tisulares ganan a las bacterias la &#171;carrera por la superficie&#187; m&#225;s f&#225;cilmente sobre el Ti que sobre el CrCo&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> presentan mayor adhesividad sobre los bloques de HAP &#40;hidroxiapatita&#41; que sobre los implantes de SS&#44; Ti o Ti recubierto de HAP&#46;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;34</span> La carga positiva de la superficie de la HAP atrae con mayor fuerza a las bacterias cargadas negativamente&#44; y la HAP es un material bioactivo&#44; que estimula la adhesi&#243;n celular&#46; La adhesi&#243;n bacteriana&#44; y por tanto el riesgo de infecci&#243;n&#44; parecen tener una especificidad dependiente tanto del material como de la bacteria&#46; As&#237;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> parece tener mayor tendencia a adherirse e infectar estructuras cristalinas &#40;metales&#44; hueso&#41;&#44; mientras que el <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> presenta mayor adhesividad y riesgo de infecci&#243;n sobre los pol&#237;meros &#40;PMMA&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">10&#44;27&#44;28&#44;29&#44;30&#44;31</span> El PE&#44; material semicristalino&#44; se infecta por igual con ambas bacterias&#46;<span class="elsevierStyleSup">34</span> Los <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> presentan mayor tendencia a adherirse a implantes de silicona &#40;cat&#233;teres intravenosos&#41; y los <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroides sp</span>&#46; mayor tendencia a adherirse a las superficies &#243;seas&#46;<span class="elsevierStyleSup">46&#44;50</span></p><p class="elsevierStylePara">Aplicando el principio de &#171;la carrera por la superficie&#187; y los conocimientos actuales sobre osteointegraci&#243;n&#44; Gristina<span class="elsevierStyleSup">31</span> afirma que el UHMWPE &#40;&#171;ultra high molecular weight polyethylene&#187;&#44; polietileno de ultra-alta densidad&#41; y el PMMA estimulan&#44; tras ser implantados&#44; una envuelta fibro-inflamatoria&#44; y las bacterias se adhieren con facilidad&#46; Por el contrario&#44; las aleaciones met&#225;licas son m&#225;s adecuadas para la osteointegraci&#243;n y las bacterias se adhieren con m&#225;s dificultad&#46; En consecuencia&#44; aventura si en el futuro se llegar&#225;n a fabricar materiales con superficies &#171;programadas&#187; proadhesivas que realicen una adhesi&#243;n espec&#237;fica a determinadas macromol&#233;culas del medio interno y esto a su vez conduzca de manera predefinida a la adhesi&#243;n a los tejidos del biomaterial&#44; consiguiendo la osteointegraci&#243;n definitiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Influencia sobre la infecci&#243;n de la superficie del implante</span></p><p class="elsevierStylePara">En un modelo experimental en conejos con inoculaci&#243;n local de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> tras fresado de la cavidad medular femoral se ha demostrado c&#243;mo los implantes intramedulares de Ti de superficie porosa &#40;id&#233;ntica a la empleada en pr&#243;tesis de cadera de humanos&#41; se infectan con in&#243;culos bacterianos 2&#44;5 veces menores que implantes similares de superficie lisa&#46; Cuando los implantes eran de CrCo de superficie porosa los in&#243;culos bacterianos necesarios para conseguir una infecci&#243;n eran 40 veces menores que con los implantes de CrCo de superficie lisa y 15 veces menores que con los implantes de Ti de superficie porosa&#46; Las bacterias se hallan en el medio l&#237;quido en que se introduce el implante mientras las c&#233;lulas tisulares se encuentran en las paredes de la cavidad fresada&#44; llegando las bacterias antes a las cavidades porosas&#46; Los poros son r&#225;pidamente rellenados por colonias bacterianas cubiertas por glicoc&#225;lix&#44; formando extensas pel&#237;culas&#46; Por tanto&#44; las bacterias ganan a las c&#233;lulas tisulares la &#171;carrera por la superficie&#187; m&#225;s f&#225;cilmente sobre superficies porosas que sobre superficies lisas&#46; El gran aumento de superficie que suponen las capas porosas y sus m&#250;ltiples intersticios facilitan el mantenimiento de la infecci&#243;n y la dificultad de acceso de los antibi&#243;ticos y de las defensas del hu&#233;sped&#46;<span class="elsevierStyleSup">9</span></p><p class="elsevierStylePara">Valorando la superficie macrosc&#243;pica&#44; se ha demostrado c&#243;mo los clavos intramedulares huecos y acanalados se infectan m&#225;s f&#225;cilmente que los clavos macizos&#46;<span class="elsevierStyleSup">52</span> En un clavo hueco las bacterias tienen el doble de superficie donde adherirse&#44; y adem&#225;s el interior del clavo es una zona donde dif&#237;cilmente llegan los tejidos sanos del hu&#233;sped&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Adherencia bacteriana sobre biomateriales m&#225;s antibi&#243;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Las asociaciones de un biomaterial con antibi&#243;ticos pretenden obtener elevados niveles locales de antibi&#243;ticos&#44; hasta 232 mg&#47;l con la tobramicina y 54 mg&#47;l con la vancomicina&#44; con m&#237;nima toxicidad sist&#233;mica&#46;<span class="elsevierStyleSup">7</span> Han de emplearse antibi&#243;ticos termoestables para resistir el calor desprendido por la polimerizaci&#243;n del PMMA&#58; tobramicina&#44; vancomicina&#44; ciprofloxacino&#46; Tradicionalmente se utilizaba como portador el PMMA&#44; pero &#250;ltimamente se est&#225;n ensayando diferentes sustancias biodegradables&#58; yeso&#44;<span class="elsevierStyleSup">13</span> HAP&#44;<span class="elsevierStyleSup">12&#44;71</span> fosfato c&#225;lcico&#44; polil&#225;ctico y poliglic&#243;lico&#44;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;25&#44;39</span> polianh&#237;dridos&#44;<span class="elsevierStyleSup">55</span> o col&#225;geno&#46; <span class="elsevierStyleSup"> 51</span></p><p class="elsevierStylePara">Baker y Greenham<span class="elsevierStyleSup">3</span> valoran el cemento con gentamicina y llegan a la conclusi&#243;n de que el PMMA&#44; sin defectos en su estructura&#44; es absolutamente impermeable a la gentamicina&#46; Despu&#233;s demuestran la presencia de grietas&#44; microcisternas y defectos en el espesor del PMMA en los cuales se aloja el antibi&#243;tico y a trav&#233;s de los cuales difunde al exterior&#46; Se ha demostrado que el PMMA con gentamicina&#44; incluso implantado en la medular de un hueso de cad&#225;ver&#44; difunde antibi&#243;tico y &#233;ste llega a aparecer en la superficie externa del hueso&#46; El mejor cemento para estas mezclas&#44; por ser m&#225;s poroso&#44; es el Palacos&#46;<span class="elsevierStyleSup">18&#44;24&#44;48</span> Los m&#233;todos que disminuyen la porosidad del cemento&#44; como la mezcla en vac&#237;o o el centrifugado&#44; disminuyen la liberaci&#243;n de antibi&#243;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Southwood demostr&#243;&#44;<span class="elsevierStyleSup">73</span> empleando su modelo descrito anteriormente&#44; que usando PMMA con gentamicina necesitaba in&#243;culos bacterianos 60 veces mayores&#46; Oga<span class="elsevierStyleSup">56</span> ha demostrado&#44; mediante microscop&#237;a electr&#243;nica de barrido&#44; que el n&#250;mero de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> SE-46 adheridos a discos de PMMA con tobramicina es menor &#40;del orden de 14 a 97 veces&#41; que el n&#250;mero de g&#233;rmenes similares adheridos a discos de PMMA sin antibi&#243;tico&#46; Tambi&#233;n Lyons<span class="elsevierStyleSup">12</span> ha demostrado&#44; tanto mediante microscopio electr&#243;nico de barrido como mediante cultivos microbiol&#243;gicos&#44; que las bacterias no se adhieren al PMMA con tobramicina&#59; la adherencia se produce en las zonas del biomaterial recubiertas de material fibrinoso&#46; En otro trabajo<span class="elsevierStyleSup">41</span> se demuestra&#44; por el contrario&#44; que si sumergimos discos de PMMA con antibi&#243;ticos en una suspensi&#243;n bacteriana&#44; las bacterias van muriendo en el medio l&#237;quido&#44; al que difunde el antibi&#243;tico&#44; pero tambi&#233;n muchas se van adhiriendo a la superficie del PMMA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Chang y Merritt<span class="elsevierStyleSup">7</span> valoran la adherencia de <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas sp&#46;</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Proteus sp&#46;</span> sobre discos de PMMA&#44; con o sin gentamicina&#44; incubados previamente con <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> RP 62A&#46; El n&#250;mero de gram negativos adheridos se encuentra&#44; de mayor a menor&#44; en&#58; 1&#41; discos esterilizados tras inoculaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> y despu&#233;s inoculados con Gram negativos&#59; 2&#41; discos incubados con <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> y despu&#233;s con Gram negativos&#59; 3&#41; discos incubados con Gram negativos&#59; 4&#41; discos con gentamicina incubados primero con <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; epidermidis</span> y despu&#233;s con Gram negativos&#59; y 5&#41; discos con gentamicina incubados exclusivamente con Gram negativos&#46; Por tanto&#44; para la infecci&#243;n por Gram negativos&#44; tiene gran importancia la inoculaci&#243;n previa del cemento con Gram positivos&#46; En un modelo experimental&#44; los implantes de hidroxiapatita con gentamicina<span class="elsevierStyleSup">45</span> son los &#250;nicos que esterilizan los cultivos &#243;seos&#44; no siendo capaces de curar la infecci&#243;n los antibi&#243;ticos sist&#233;micos&#44; el desbridamiento quir&#250;rgico o el cemento con gentamicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bacterias intracelulares</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Crisis del modelo cl&#225;sico de defensa inmune frente a los</span> Staphylococci</p><p class="elsevierStylePara">Ante una invasi&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococci</span>&#44; el sistema inmune inicia su actividad mediante reclutamiento de fagocitos&#46; El reclutamiento de un adecuado n&#250;mero de leucocitos se produce mediante la quimiotaxis ejercida por la fracci&#243;n C5a del complemento&#46; Las c&#233;lulas fagoc&#237;ticas reconocen a los <span class="elsevierStyleItalic"> Staphylococci</span> invasores tras ser opsonizados&#44; y esta funci&#243;n la realiza la mol&#233;cula C3b del complemento&#46; La detecci&#243;n&#44; adhesi&#243;n&#44; atrapamiento e ingesti&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococci</span> opsonizados se realiza mediante receptores de membrana del leucocito espec&#237;ficos para la opsonina C3b&#46; Una vez fagocitadas&#44; estas bacterias son r&#225;pidamente destruidas mediante mecanismos bactericidas ox&#237;geno-dependientes y ox&#237;geno-independientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pues bien&#44; a lo largo de los a&#241;os 90 se han ido publicando diferentes trabajos que van m&#225;s all&#225; de esta descripci&#243;n cl&#225;sica y de los postulados de Gristina para explicar la resistencia bacteriana en la infecci&#243;n de implantes&#46; Todas estas investigaciones de nuestra d&#233;cada se basan en un principio&#58; las bacterias son capaces de permanecer vivas dentro de las c&#233;lulas fagocitarias&#44; lugar nada accesible a los anticuerpos del hu&#233;sped y poco asequible a la acci&#243;n de los antibi&#243;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">El trabajo de Drancourt y otras series cl&#237;nicas apoyan las teor&#237;as sobre bacterias intracelulares</span></p><p class="elsevierStylePara">Un trabajo cl&#237;nico&#44; el ya cl&#225;sico de Drancourt&#44;<span class="elsevierStyleSup">17</span> citado por doquier&#44; ha hecho reflexionar sobre el principio enunciado&#46; Drancourt y cols&#46; trataron 51 infecciones profundas estafiloc&#243;cicas de implantes &#40;21 pr&#243;tesis de cadera&#44; 13 de rodilla y 13 con material de osteos&#237;ntesis&#41; con una pauta de rifampicina y ofloxacino a altas dosis por v&#237;a oral&#44; 6 meses en PTC &#40;pr&#243;tesis total de cadera&#41; y osteos&#237;ntesis y 9 meses en PTR &#40;pr&#243;tesis total de rodilla&#41;&#46; Despu&#233;s de 5 meses de tratamiento recambiaron en 1 tiempo las PTC inestables y todas las PTR&#44; y retiraron las osteos&#237;ntesis inestables&#46; Tras un seguimiento medio de 24 meses&#44; consiguen una tasa global de curaci&#243;n del 74&#37; &#40;81&#37; en PTC y 69&#37; en PTR y osteos&#237;ntesis&#41;&#44; 62&#37; si no se recambia la pr&#243;tesis y 88&#37; si se recambia&#46; La gran eficacia del protocolo utilizado depender&#237;a de la alta penetraci&#243;n intracelular de los dos antibi&#243;ticos empleados&#44; la rifampicina y el ofloxacino&#46; Tradicionalmente se ha considerado que la conservaci&#243;n de la pr&#243;tesis mediante antibioterapia conduce frecuentemente al fracaso<span class="elsevierStyleSup">5&#44;54</span> y s&#243;lo ha sido &#250;til en la infecci&#243;n tuberculosa&#46;<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span> Los autores contrarios a la antibioterapia aislada plantean si los efectos del tratamiento preconizado por Drancourt persistir&#225;n con el tiempo sin retirar la pr&#243;tesis&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span></p><p class="elsevierStylePara">Ya Southwood demostr&#243; en su modelo experimental de artroplastias en conejos&#44; en 1987&#44;<span class="elsevierStyleSup">73</span> elevad&#237;simos niveles de protecci&#243;n frente a la infecci&#243;n con rifampicina intravenosa&#44; en comparaci&#243;n con flucloxacilina o imipenem intravenosos o con cemento con gentamicina&#46; Antes del estudio de Drancourt tambi&#233;n se hab&#237;an publicado buenos resultados en series muy cortas con la combinaci&#243;n de rifampicina y quinolonas&#46;<span class="elsevierStyleSup">64</span> Recientemente han aparecido publicados otros trabajos confirmando los buenos resultados con estos protocolos de tratamiento&#46;<span class="elsevierStyleSup">80</span> El propio Drancourt y su grupo han expandido su procedimiento terap&#233;utico a otros antibi&#243;ticos&#58; con cuatrimoxazol a altas dosis durante 6 meses y recambio de los implantes inestables obtienen tasas de curaci&#243;n del 67&#37;&#46;<span class="elsevierStyleSup">74</span> En caso de bacterias resistentes a quinolonas&#44; otros autores recomiendan combinar la rifampicina con uno de los nuevos macr&#243;lidos &#40;azitromicina&#44; claritromicina&#41;&#46; Otros antibi&#243;ticos con buena penetraci&#243;n intracelular son la clindamicina y el cuatrimoxazol&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Mecanismos de resistencia bacteriana intracelular</span></p><p class="elsevierStylePara">Las bacterias capaces de vida intracelular han ido desarrollando&#44; a lo largo de la evoluci&#243;n&#44; mecanismos adaptativos para defenderse del sistema inmune&#46; Sus nichos de supervivencia incluyen el citoplasma&#44; los endosomas&#44; los lisosomas y algunos tipos de ves&#237;culas intracitopl&#225;smicas&#46;<span class="elsevierStyleSup">33</span> Durante la fagocitosis los macr&#243;fagos y los neutr&#243;filos envuelven a las bacterias con una parte de su membrana plasm&#225;tica&#44; formando una nueva organela citopl&#225;smica&#44; el fagosoma&#46; Este fagosoma despu&#233;s se fusiona con un lisosoma&#44; formando un fagolisosoma en el que la bacteria es digerida enzim&#225;ticamente&#46; Se ha demostrado recientemente que algunas bacterias de vida intracelular &#171;reprograman&#187; a los fagocitos para que los fagosomas no se unan a los lisosomas&#46;<span class="elsevierStyleSup">32</span></p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos de resistencia bacteriana intracelular est&#225;n siendo objeto de intenso estudio en los g&#233;neros <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia&#44; Legionella&#44; Coxiella&#44; Nocardia</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span>&#46; En el g&#233;nero <span class="elsevierStyleItalic"> Legionella</span> &#40;agentes pat&#243;genos de muchas de las neumon&#237;as at&#237;picas&#41; se han demostrado o se sospechan los siguientes mecanismos de resistencia&#58; inhibici&#243;n de la fusi&#243;n fagosoma-lisosoma&#44; bloqueo del metabolismo oxidativo del polimorfonuclear&#44; existencia de una fosfatasa bacteriana que bloquea la formaci&#243;n de segundos mensajeros intracelulares &#40;AMPc&#41; del fagocito&#44; y fosforilizaci&#243;n del fosfatidilinositol y de la tubulina disminuyendo en consecuencia la actividad fagoc&#237;tica&#46;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;70</span> La <span class="elsevierStyleItalic">Coxiella burnetii</span> &#40;causante de la fiebre Q&#41; est&#225; dotada con enzimas capaces de eliminar o evitar la formaci&#243;n de metabolitos oxidativos bactericidas&#46;<span class="elsevierStyleSup">2</span> La <span class="elsevierStyleItalic">Nocardia asteroides</span> &#40;responsable de infecciones pulmonares denominadas nocardiosis&#41; inhibe la fusi&#243;n fagosoma-lisosoma&#44; neutraliza la acidez del fagolisosoma&#44; y detoxifica los productos bactericidas del metabolismo oxidativo del fagocito&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span> La <span class="elsevierStyleItalic"> Leishmania donovani</span> &#40;agente de la leishmaniasis&#44; infecci&#243;n sist&#233;mica transmitida desde los perros por el mosquito <span class="elsevierStyleItalic">Flebotomo</span>&#41; rebaja la capacidad respiratoria m&#225;xima del fagocito&#44; inhibe la generaci&#243;n de radicales O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; y disminuye su propia susceptibilidad a los radicales H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;<span class="elsevierStyleSup">53</span></p><p class="elsevierStylePara">Las <span class="elsevierStyleItalic"> Mycobacteria sp&#46;</span> son englobadas en fagolisosomas por los macr&#243;fagos&#46; Los linfocitos T policlonales primarios y los linfocitos T hibridomas liberan citokinas activadoras de los macr&#243;fagos&#44; b&#225;sicamente IFN-gamma &#40;interfer&#243;n gamma&#41; y TNF-alfa &#40;&#171;tumour necrosis factor&#187;&#41;&#44; y los fagolisosomas se acidifican y coalescen&#44; bloqueando la actividad metab&#243;lica de la bacteria y mat&#225;ndola&#46; Las <span class="elsevierStyleItalic"> Mycobacteria sp&#46;</span> se defienden estimulando la liberaci&#243;n de IL-6 desde los macr&#243;fagos infectados&#46; La IL-6 bloquea la capacidad de respuesta de los linfocitos T&#46;<span class="elsevierStyleSup">66</span> Las <span class="elsevierStyleItalic"> Salmonellas sp&#46;</span> presentan otro mecanismo peculiar&#58; hacen que el fagosoma por el que se hallan envueltas en el interior de los macr&#243;fagos s&#243;lo se fusione con algunos lisosomas inmaduros&#44; los cuales no contienen todas las enzimas lisosomales cl&#225;sicas y no est&#225;n incluidos en la ruta endoc&#237;tica&#46; De esta manera las <span class="elsevierStyleItalic">Salmonellas sp&#46;</span> pueden seguir sobreviviendo dentro de complejos fagolisos&#243;micos no agresivos&#46;<span class="elsevierStyleSup">23</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Vida intracelular de los</span> Staphylococci</p><p class="elsevierStylePara">Proctor y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">62</span> han demostrado que los largos per&#237;odos asintom&#225;ticos&#44; las reactivaciones y las recidivas propios de las infecciones estafiloc&#243;cicas se deben a bacterias intracelulares en situaci&#243;n vegetativa llamadas &#171;small-colony variants&#187; &#40;SCV&#41;&#46; Los estafilococos extracelulares t&#237;picos producen alfa-toxina &#40;antes llamada alfa-hemolisina&#41;&#44; una potente sustancia citot&#243;xica&#59; estas formas no podr&#237;an vivir en el interior celular&#46; Cuando se enfrentan a medios hostiles &#40;sistema inmune&#44; antibi&#243;ticos&#41; los <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococci</span> extracelulares se transforman en cepas SCV&#44; variante fenot&#237;pica vegetativa id&#233;ntica gen&#233;ticamente a las cepas normales&#46; Los SCV se caracterizan por una alteraci&#243;n en los mecanismos oxidativos de la bacteria &#40;sistema de transporte de electrones&#41;&#44; presentando una actividad metab&#243;lica muy disminuida&#46; Este metabolismo minimizado da lugar a un crecimiento y multiplicaci&#243;n bacterianos muy lentos&#44; con lo cual se forman colonias peque&#241;as &#40;SCV&#41;&#44; se bloquea la producci&#243;n de citotoxinas &#40;pueden vivir en el interior celular&#44; las colonias no son hemol&#237;ticas&#41;&#44; y disponen de un sistema ineficaz de transporte de membrana&#44; por lo que son menos susceptibles a los aminogluc&#243;sidos&#44; pues la entrada de &#233;stos se produce normalmente por pinocitosis&#44; estando este medio de transporte activo a trav&#233;s de la membrana muy enlentecido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Eficacia de los antibi&#243;ticos frente a los</span> Staphylococci <span class="elsevierStyleItalic"> intracelulares</span></p><p class="elsevierStylePara">La lisis celular de exudados de f&#237;stulas demuestra que los <span class="elsevierStyleItalic"> Staphylococci</span> fagocitados pueden desarrollar facultativamente vida intracelular en el interior de los macr&#243;fagos&#44; sobreviviendo a los antibi&#243;ticos englobados en fagolisosomas con un pH muy &#225;cido&#46;<span class="elsevierStyleSup">49</span> Cuando la bacteria mantiene su vitalidad dentro de las c&#233;lulas del hu&#233;sped&#44; los antibi&#243;ticos pueden fracasar por tres motivos&#46; El primero es la escasa penetraci&#243;n del antibi&#243;tico dentro del fagocito&#44; mecanismo de resistencia t&#237;pico frente a las penicilinas&#46; Los aminogluc&#243;sidos&#44; por el contrario&#44; penetran lentamente por pinocitosis en el interior de las c&#233;lulas&#44; a lo largo de varios d&#237;as&#44; hasta alcanzar concentraciones 100 veces superiores a las extracelulares&#46; Si los <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococci</span> intracelulares han adoptado forma SCV&#44; no obstante&#44; el transporte activo de membrana es defectivo&#44; y la pinocitosis ser&#225; tan lenta e ineficaz que apenas alcanzar&#225;n aminogluc&#243;sidos a las bacterias&#46; El segundo mecanismo de resistencia frente a antibi&#243;ticos se basa en que la gran acidez de los fagolisosomas disminuye la actividad metab&#243;lica bacteriana&#44; disminuyendo su susceptibilidad a los antibi&#243;ticos &#40;pues la mayor&#237;a act&#250;an bloqueando alg&#250;n paso reproductivo o metab&#243;lico&#41;&#46; El tercer mecanismo es la inactivaci&#243;n del antibi&#243;tico por la acidez de los fagolisosomas&#44; recuperando su efectividad si se alcalinizan las c&#233;lulas &#40;y por tanto&#44; sus fagolisosomas&#41; con cloruro am&#243;nico&#44; y siendo tanto m&#225;s eficaz cuanto m&#225;s alto sea el pH&#46;<span class="elsevierStyleSup">49</span> Este mecanismo ha sido demostrado con la amikacina para el <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; y con la doxiciclina y el pefloxacino para la <span class="elsevierStyleItalic">Coxiella burnetii</span>&#46; La gran eficacia de la rifampicina en este tipo de infecciones podr&#237;a deberse&#44; seg&#250;n estos autores&#44;<span class="elsevierStyleSup">49</span> a que este antibi&#243;tico trabaja en medio &#225;cido&#44; con lo cual el fagolisosoma de pH bajo es su medio ideal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se recomiendan las combinaciones de rifampicina&#44; fluoroquinolonas&#44; clindamicina y&#47;o cuatrimoxazol&#44; debido a su elevado transporte intracelular y a su gran actividad en el interior de los fagocitos&#46; Las fluoroquinolonas y los macr&#243;lidos incluso se acumulan en los fagocitos&#44; tanto en los lisosomas como en el citoplasma&#46;<span class="elsevierStyleSup">76</span> No obstante&#44; la capacidad de algunos antibi&#243;ticos de concentrarse en el interior de los fagocitos no se correlaciona exactamente con su habilidad para eliminar a los <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> intracelulares&#46; La rifampicina y el ciprofloxacino han demostrado ser los agentes antibacterianos m&#225;s eficaces&#44; mientras que la clindamicina y la eritromicina no han demostrado su actividad en ensayos in vitro&#46; En modelos animales&#44; la rifampicina ha demostrado ser el m&#225;s potente&#44; pero tambi&#233;n la clindamicina es eficaz en abscesos subcut&#225;neos&#44; disminuyendo r&#225;pidamente el n&#250;mero de bacterias intracelulares&#46; En estos modelos animales el ciprofloxacino no es eficaz&#46;<span class="elsevierStyleSup">78</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bibliograf&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46;<span class="elsevierStyleBold">Arizono&#44; T&#59; Oga&#44; M&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Sugioka&#44; Y&#58;</span> Increased resistance of bacteria after adherence to polymethyl-metacrilate&#46; An in vitro study&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Acta Orthop Scand</span>&#44; 63&#58; 661-664&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;<span class="elsevierStyleBold">Baca&#44; OG&#59; Li&#44; YP&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Kumar&#44; H&#58;</span> Survival of the Q fever agent Coxiella burnetii in the phagolysosome&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Trends Microbiol</span>&#44; 2&#58; 476-480&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;<span class="elsevierStyleBold">Baker&#44; AS&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Greenham&#44; LW&#58;</span> Release of gentamicin from acrylic bone Cement&#46; Elution and diffusion studies&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg</span>&#44; 70A&#58; 1551-1557&#44; 1988&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;<span class="elsevierStyleBold">Beaman&#44; BL&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Beaman&#44; L</span>&#58; Nocardia species&#58; host-parasite relationships&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Microbiol Rev</span>&#44; 7&#58; 213-264&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46;<span class="elsevierStyleBold">Brandt&#44; CM&#59; Sistrunk&#44; WW&#59; Duffy&#44; MC&#59; Hanssen&#44; AD&#59; Steckelberg&#44; JM&#59; Ilstrup&#44; DM&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Osmon&#44; DR&#58;</span> Staphylococcus aureus prosthetic joint infection treated with debridement and prosthesis retention&#46; <span class="elsevierStyleItalic"> Clin Infect Dis</span>&#44; 24&#58; 914-919&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46;<span class="elsevierStyleBold">Calhoun&#44; JH&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Mader&#44; JT&#58;</span> Treatment of osteomyelitis with a biodegradable antibiotic implant&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Orthop</span>&#44; 341&#58; 206-214&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46;<span class="elsevierStyleBold">Chang&#44; CC&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Merritt&#44; K&#58;</span> Infection at the site of implanted materials with and without preadhered bacteria&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Orthop Res&#44;</span> 12&#58; 526-531&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46;<span class="elsevierStyleBold">Cheung&#44; AL&#59; Bayer&#44; AS&#59; Peter&#44; J&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Ward&#44; JI&#58;</span> Surface proteins of staphylococcus aureus&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Rev Infect Dis</span>&#44; 10 &#40;Suppl&#46; 2&#41;&#58; S351-355&#44; 1988&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46;<span class="elsevierStyleBold">Cordero&#44; J&#59; Munuera&#44; L&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Folgueira&#44; MD&#58;</span> Influence of metal implants on infection&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg&#44;</span> 76B&#58; 717-720&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">10&#46;<span class="elsevierStyleBold">Cordero&#44; J&#59; Munuera&#44; L&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Folgueira&#44; MD</span>&#58; Influence of bacterial strains on bone infection&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Orthop Res</span>&#44; 14&#58; 663-667&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">11&#46;<span class="elsevierStyleBold">Cordero&#44; J&#59; Munuera&#44; L&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Folgueira&#44; MD&#58;</span> The influence of the chemical composition and surface of the implant on infection&#46; <span class="elsevierStyleItalic"> Injury&#44;</span> 27 &#40;Suppl 3&#41;&#58; 34-37&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">12<span class="elsevierStyleBold">&#46;Cornell&#44; CN&#59; Tyndall&#44; D&#59; Waller&#44; S&#59; Lane&#44; JM&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Brause&#44; BD&#58;</span> Treatment of experimental osteomyelitis with antibiotic-impregnated bone graft substitute&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Orthop Res</span>&#44; 11&#58; 619-626&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">13&#46;<span class="elsevierStyleBold">Dacquet&#44; V&#59; Varlet&#44; A&#59; Tandogan&#44; RN&#59; Tahon&#44; MM&#59; Fournier&#44; L&#59; Jehl&#44; F&#59; Monteil&#44; H&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Bascoulergue&#44; G&#58;</span> Antibiotic-impregnated plaster of Paris beads&#46; Trials with teicoplanin&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Orthop</span>&#44; 282&#58; 241-249&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara">14&#46; <span class="elsevierStyleBold">Deacon&#44; JM&#59; Pagliaro&#44; AJ&#59; Zelicof&#44; SB&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Horowitz&#44; HW&#58;</span> Prophylactic use of antibiotics for procedures after total joint replacement&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg</span>&#44; 78A&#58; 1755-1770&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">15&#46;<span class="elsevierStyleBold">Delmi&#44; M&#59; Vaudaux&#44; P&#59; Lew&#44; DP&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Vasey&#44; H&#58;</span> Role of fibronectin in staphylococcal adhesion to metallic surfaces used as models of orthopaedic devices&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Orthop Res</span>&#44; 12&#58; 432-438&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">16&#46;<span class="elsevierStyleBold">Dowling&#44; JN&#59; Saha&#44; AK&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Glew&#44; RH&#58;</span> Virulence factors of the family legionella ceae&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Microbiol Rev</span>&#44; 56&#58; 32-60&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> 17&#46;<span class="elsevierStyleBold">Drancourt&#44; M&#59; Stein&#44; A&#59; Argenson&#44; JN&#59; Zannier&#44; A&#59; Curvale&#44; G&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Raoult&#44; D&#58;</span> Oral rifampicin plus ofloxacin for treatment of staphylococcus-infected orthopaedic implants&#46; <span class="elsevierStyleItalic"> Antimicrob Agents Chemother</span>&#44; 37&#58; 1214-1218&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">18&#46;<span class="elsevierStyleBold">Duncan&#44; CP&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Masri&#44; BA&#58;</span> The role of antibiotic-loaded cement in the treatment of an infection after a hip replacement&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Instruct Course Lect</span>&#44; 44&#58; 305-313&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">19&#46;<span class="elsevierStyleBold">Dunkle&#44; LM&#59; Blair&#44; LL&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Fortune&#44; KP&#58;</span> Transformation of a plasmid encoding an adhesin of staphylococcus aureus into a nonadherent staphylococcal strain&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Infect Dis</span>&#44; 153&#58; 670-675&#44; 1986&#46;</p><p class="elsevierStylePara">20&#46;<span class="elsevierStyleBold">Evans&#44; RP&#59; Nelson&#44; CL&#59; Bowen&#44; WR&#59; Kleve&#44; MG&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Hickmon&#44; SG&#58;</span> Visualization of bacterial glycocalyx with a scanning electron microscope&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Orthop</span>&#44; 347&#58; 243-249&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">21&#46;<span class="elsevierStyleBold">Falcieri&#44; E&#59; Vaudaux&#44; P&#59; Huggler&#44; E&#59; Lew&#44; D&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Waldvogel&#44; F&#58;</span> Role of bacterial exopolymers and host factors on adherence and phagocytosis of staphylococcus aureus in foreign body infection&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Infect Dis</span>&#44; 155&#58; 524-531&#44; 1987&#46;</p><p class="elsevierStylePara">22&#46;<span class="elsevierStyleBold">Fischer&#44; B&#59; Vaudaux&#44; P&#59; Magnin&#44; M&#59; Mestikawy&#44; YE&#59; Proctor&#44; RA&#59; Lew&#44; DP&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Vasey&#44; H&#58;</span> Novel animal model for studying the molecular mechanisms of bacterial adhesion to bone-implanted metallic devices&#58; role of fibronectin in staphylococcus aureus adhesion&#46; <span class="elsevierStyleItalic"> J Orthop Res</span>&#44; 14&#58; 914-920&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> 23&#46;<span class="elsevierStyleBold">Garc&#237;a del Portillo&#44; F&#58;</span> Interaction of salmonella with lysosomes of eukaryotic cells&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Microbiolog&#237;a&#44;</span> 12&#58; 259-266&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">24&#46;<span class="elsevierStyleBold">Garvin&#44; KL&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Hanssen&#44; AD&#58;</span> Infection after total hip arthroplasty&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg</span>&#44; 77A&#58; 1576-1588&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">25&#46;<span class="elsevierStyleBold">Garvin&#44; KL&#59; Miyano&#44; JA&#59; Robinson&#44; D&#59; Giger&#44; D&#59; Novak&#44; J&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Radio&#44; S&#58;</span> Polylactide&#47;polyglycolide antibiotic implants in the treatment of osteomyelitis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg</span>&#44; 76A&#58; 1500-1506&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">26&#46;<span class="elsevierStyleBold">Gerhart&#44; TN&#59; Roux&#44; RD&#59; Hanff&#44; PA&#59; Horowitz&#44; GL&#59; Renshaw&#44; AA&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Hayes&#44; WC&#58;</span> Antibiotic-loaded biodegradable bone cement for prophylaxis and treatment of experimental osteomyelitis in rats&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Orthop Res</span>&#44; 11&#58; 250-255&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">27&#46;<span class="elsevierStyleBold">Gristina&#44; AG&#59; Barth&#44; E&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Webb&#44; LX&#58;</span> Microbial adhesion and the pathogenesis of biomaterial-centered infections&#46; En&#58; Gustilo&#44; RB &#40;Ed&#41;&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Orthopaedic Infection&#58; Diagnosis and Treatment</span>&#46; Philadelphia&#58; WB Saunders Company&#44; 1989&#44; 3-25&#46;</p><p class="elsevierStylePara">28&#46;<span class="elsevierStyleBold">Gristina&#44; AG&#59; Barth&#44; E&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Webb&#44; LX&#58;</span> Microbes&#44; metals&#44; and other nonbiological substrata in man&#58; substratum and substrate factors in infection&#46; En&#58; Gustilo&#44; RB &#40;Ed&#41;&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Orthopaedic Infection&#58; Diagnosis and Treatment</span>&#46; Philadelphia&#58; WB Saunders Company&#44; 1989&#44; 26-36&#46;</p><p class="elsevierStylePara">29&#46;<span class="elsevierStyleBold">Gristina&#44; AG&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Costerton&#44; JW&#58;</span> Bacterial adherence and the glycocalix and their role in musculoskeletal infection&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Orthop Clin North Am</span>&#44; 15&#58; 517-535&#44; 1984&#46;</p><p class="elsevierStylePara">30&#46;<span class="elsevierStyleBold">Gristina&#44; AG&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Costerton&#44; JW&#58;</span> Bacterial adherence to biomaterials and tissue&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg</span>&#44; 67A&#58; 264-273&#44; 1985&#46;</p><p class="elsevierStylePara">31<span class="elsevierStyleBold">&#46;Gristina&#44; AG&#59; Naylor&#44; PT&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Myrvik&#44; QN&#58;</span> Mechanisms of musculoskeletal sepsis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Orthop Clin North Am</span>&#44; 22&#58; 363-371&#44; 1991&#46;</p><p class="elsevierStylePara">32&#46;<span class="elsevierStyleBold">Haas&#44; A&#58;</span> Reprogramming the phagocytic pathway--intracellular pathogens and their vacuoles &#40;review&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mol Membr Biol</span>&#44; 15&#58; 103-121&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> 33&#46;<span class="elsevierStyleBold">Hackstadt&#44; T&#58;</span> The diverse habitats of obligate intracellular parasites&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Curr Opin Microbiol</span>&#44; 1&#58; 82-87&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">34&#46;<span class="elsevierStyleBold">Hanssen&#44; AD&#59; Osmon&#44; DR&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Nelson&#44; CL&#58;</span> Prevention of deep periprosthetic joint infection&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg</span>&#44; 78A&#58; 458-471&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">35&#46;<span class="elsevierStyleBold">Henke&#44; PK&#59; Bergamini&#44; TM&#59; Watson&#44; AL&#59; Brittian&#44; KR&#59; Powell&#44; DW&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold"> Peyton&#44; JC&#58;</span> Bacterial products primarily mediate fibroblast inhibition in biomaterial infection&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Surg Res</span>&#44; 74&#58; 17-22&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">36&#46;<span class="elsevierStyleBold">Herrmann&#44; M&#59; Hartleib&#44; J&#59; Kehrel&#44; B&#59; Montgomery&#44; RR&#59; Sixma&#44; JJ&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold"> Peters&#44; G&#58;</span> Interaction of von Willebrand factor with staphylococcus aureus&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Infect Dis</span>&#44; 176&#58; 984-991&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">37&#46;<span class="elsevierStyleBold">Herrman&#44; M&#59; Vaudaux&#44; PE&#59; Pitet&#44; D&#59; Auckenthaler&#44; R&#59; Lew&#44; PD&#59; Schumacher-Perdreau&#44; F&#59; Peters&#44; G&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Waldvogel&#44; FA&#58;</span> Fibronectin&#44; fibrinogen&#44; and laminin act as mediators of adherence of clinical staphylococcal isolates to foreign material&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Infect Dis</span>&#44; 158&#58; 693-701&#44; 1988&#46;</p><p class="elsevierStylePara">38&#46;<span class="elsevierStyleBold">Isiklar&#44; ZU&#59; Darouiche&#44; RO&#59; Landon&#44; GC&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Beck&#44; T&#58;</span> Efficacy of antibiotics alone for orthopaedic device related infections&#46; <span class="elsevierStyleItalic"> Clin Orthop</span>&#44; 332&#58; 184-189&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">39&#46;<span class="elsevierStyleBold">Jacob&#44; E&#59; Cierny&#44; G&#59; Fallon&#44; MT&#59; McNeill&#44; JF&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Siderys&#44; GS&#58;</span> Evaluation of biodegradable cefazolin sodium microspheres for the prevention of infection in rabbits with experimental open tibial fractures stabilized with internal fixation&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Orthop Res</span>&#44; 11&#58; 404-411&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">40&#46;<span class="elsevierStyleBold">Johnson&#44; DP&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Bannister&#44; GC&#58;</span> The outcome of infected arthroplasty of the knee&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg&#44;</span> 68B&#58; 289-291&#44; 1986&#46;</p><p class="elsevierStylePara">41&#46;<span class="elsevierStyleBold">Kendall&#44; RW&#59; Duncan&#44; CP&#59; Smith&#44; JA&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Ngui-Yen&#44; JH&#58;</span> Persistence of bacteria on antibiotic loaded acrylic depots&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Orthop</span>&#44; 329&#58; 273-280&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">42&#46;<span class="elsevierStyleBold">Kim&#44; YH&#59; Han&#44; DY&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Park&#44; BM&#58;</span> Total hip arthroplasty for tuberculous coxarthrosis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg</span>&#44; 69A&#58; 718-727&#44; 1987&#46;</p><p class="elsevierStylePara">43&#46;<span class="elsevierStyleBold">Kim&#44; YY&#59; Ko&#44; CU&#59; Ahn&#44; JY&#59; Yoon&#44; YS&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Kwak&#44; BM&#58;</span> Charnley low friction arthroplasty in tuberculosis of the hip&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg</span>&#44; 70B&#58; 756-760&#44; 1988&#46;</p><p class="elsevierStylePara">44&#46;<span class="elsevierStyleBold">Konig&#44; DP&#59; Perdreau-Remington&#44; F&#59; Rutt&#44; J&#59; Stossberger&#44; P&#59; Hilgers&#44; RD&#44; y Plum&#44; G&#58;</span> Slime production of staphylococcus epidermidis&#58; increased bacterial adherence and accumulation onto pure titanium&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Acta Orthop Scand</span>&#44; 69&#58; 523-526&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">45&#46;<span class="elsevierStyleBold">Korkusuz&#44; F&#59; Uchida&#44; A&#59; Shinto&#44; Y&#59; Araki&#44; N&#59; Inoue&#44; K&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Ono&#44; K&#58;</span> Experimental implant-related osteomyelitis treated by antibiotic-calcium hydroxyapatite ceramic composites&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg</span>&#44; 75B&#58; 111-114&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">46&#46;<span class="elsevierStyleBold">Lambe&#44; DW&#59; Ferguson&#44; KP&#59; Mayberry-Carson&#44; KJ&#59; Tober-Meyer&#44; B&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold"> Costerton&#44; JW&#58;</span> Foreign-body-associated experimental osteomyelitis induced with bacteroides fragilis and staphylococcus epidermidis in rabbits&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Orthop</span>&#44; 266&#58; 285-294&#44; 1991&#46;</p><p class="elsevierStylePara">47&#46;<span class="elsevierStyleBold">Lyons&#44; VO&#59; Henry&#44; SL&#59; Faghri&#44; M&#44; y Seligson&#44; D&#58;</span> Bacterial adherence to plain and tobramycin-laden polymethylmethacrylate beads&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Orthop</span>&#44; 278&#58; 260-264&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> 48&#46;<span class="elsevierStyleBold">Masterson&#44; EL&#59; Masri&#44; BA&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Duncan&#44; CP&#58;</span> Treatment of infection at the site of total hip replacement&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Instruct Course Lect</span>&#44; 47&#58; 297-306&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">49&#46;<span class="elsevierStyleBold">Maurin&#44; M&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Raoult&#44; D&#58;</span> Phagolysosomal alkalinization and intracellular killing of staphylococcus aureus by amikacin&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Infect Dis</span>&#44; 169&#58; 330-336&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> 50&#46;<span class="elsevierStyleBold">Mayberry-Carson&#44; KJ&#59; Tober-Meyer&#44; B&#59; Lambe&#44; DW&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold"> Costerton&#44; JW&#58;</span> Osteomyelitis experimentally induced with bacteroides thetaiotaomicron and staphylococcus epidermidis&#46; Influence of a foreign-body implant&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Orthop</span>&#44; 280&#58; 289-299&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara">51&#46;<span class="elsevierStyleBold">Mehta&#44; S&#59; Humphrey&#44; JS&#59; Schenkman&#44; DI&#59; Seaber&#44; AV&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Vail&#44; TP&#58;</span> Gentamicin distribution from a collagen carrier&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Orthop Res</span>&#44; 14&#58; 749-754&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">52&#46;<span class="elsevierStyleBold">Melcher&#44; GA&#59; Claudi&#44; B&#59; Schlegel&#44; U&#59; Perren&#44; SM&#59; Printzen&#44; G&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold"> Munzinger&#44; J&#58;</span> Influence of type of medullary nail on the development of local infection&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg</span>&#44; 76B&#58; 955-959&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">53&#46;<span class="elsevierStyleBold">Murray&#44; HW&#58;</span> Survival of intracellular pathogens within human mononuclear phagocytes&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Semin Hematol</span>&#44; 25&#58; 101-111&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">54&#46;<span class="elsevierStyleBold">Murray&#44; WR&#59; Skinner&#44; HB&#59; Georgis&#44; T&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Morris&#44; SG&#58;</span> Infected total knee arthroplasty&#58; the UCSF experience&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg&#44;</span> 69-B&#58; 505&#44; 1987&#46;</p><p class="elsevierStylePara">55&#46;<span class="elsevierStyleBold">Nelson&#44; CL&#59; Hickmon&#44; SG&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Skinner RA&#58;</span> Treatment of Experimental Osteomyelitis by surgical debridement ant the implantation of bioerodable&#44; polyanhidride-gentamicin beads&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Orthop Res&#44;</span> 15&#58; 249-55&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">56&#46;<span class="elsevierStyleBold">Oga&#44; M&#59; Arizono&#44; T&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Sugioka&#44; Y&#58;</span> Inhibition of bacterial adhesion by tobramycin-impregnated PMMA bone cement&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Acta Orthop Scand&#44;</span> 63&#58; 301-354&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara">57&#46;<span class="elsevierStyleBold">Petty&#44; W&#58;</span> The effect of methylmethacrylate on chemotaxis of polymorphonuclear leukocytes&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg&#44;</span> 60-A&#58; 492-498&#44; 1978&#46;</p><p class="elsevierStylePara">58&#46;<span class="elsevierStyleBold">Petty&#44; W&#58;</span> The effect of methylmethacrylate on bacterial phagocytosis and killing by human polymorphonuclear leukocytes&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg&#44;</span> 60-A&#58; 752-757&#44; 1978&#46;</p><p class="elsevierStylePara">59&#46;<span class="elsevierStyleBold">Petty&#44; W&#59; Spanier&#44; S&#59; Shuster&#44; JJ&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Silverthorne&#44; C&#58;</span> The influence of skeletal implants on incidence of infection&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg&#44;</span> 67-A&#58; 1236-1244&#44; 1985&#46;</p><p class="elsevierStylePara">60&#46;<span class="elsevierStyleBold">Proctor&#44; RA&#58;</span> Fibronectin&#58; A brief Overview of its structure&#44; function&#44; and physiology&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Rev Infect Dis&#44;</span> 9 &#40;Suppl&#46; 4&#41;&#58; S317-321&#44; 1987&#46;</p><p class="elsevierStylePara">61&#46;<span class="elsevierStyleBold">Proctor&#44; RA&#58;</span> The Staphylococcal Fibronectin Receptor&#58; Evidence for Its Importance in Invasive Infections&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Rev Infect Dis&#44;</span> 9 &#40;Suppl&#46; 4&#41;&#58; S335-340&#44; 1987&#46;</p><p class="elsevierStylePara">62&#46;<span class="elsevierStyleBold">Proctor&#44; RA&#59; van Langevelde&#44; P&#59; Kristjansson&#44; M&#59; Maslow&#44; JN&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold"> Arbeit&#44; RD&#58;</span> Persistent and relapsing infections associated with small-colony variants of Staphylococcus aureus&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Infect Dis&#44;</span> 20&#58; 95-102&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">63&#46;<span class="elsevierStyleBold">Rae&#44; T&#58;</span> A Study on the effects of particulate metals of orthopaedic interest on murine macrophages in vitro&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg&#44;</span> 57-B&#58; 444-450&#44; 1975&#46;</p><p class="elsevierStylePara">64&#46;<span class="elsevierStyleBold">Rissing&#44; JP&#58;</span> Antimicrobial Therapy for chronic osteomyelitis in adults&#58; role of the quinolones&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Clin Infect Dis&#44;</span> 25&#58; 1327-33&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">65&#46; <span class="elsevierStyleBold">Rupp&#44; ME&#59; Sloot&#44; N&#59; Meyer&#44; HGW&#59; Han&#44; J&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Gatermann&#44; S&#58;</span> Characterization of the hemagglutinin of Staphylococcus epidermidis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Infect Dis&#44;</span> 172&#58; 1509-1518&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">66&#46;<span class="elsevierStyleBold">Russell&#44; DG&#59; Sturgill-Koszycki&#44; S&#59; Vanheyningen&#44; T&#59; Collins&#44; H&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold"> Schaible&#44; UE&#58;</span> Why intracellular parasitism need not be a degrading experience for mycobacterium&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci&#44;</span> 352&#58; 1303-1310&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">67&#46;<span class="elsevierStyleBold">Schaberg&#44; DR&#59; Power&#44; G&#59; Betzold&#44; J&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Forbes&#44; BA&#58;</span> Conjugative R plasmids in antimicrobial resistance of Staphylococcus aureus causing nosocomial infections&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Infect Dis&#44;</span> 152&#58; 43-49&#44; 1985&#46;</p><p class="elsevierStylePara">68&#46;<span class="elsevierStyleBold">Schaberg&#44; DR&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Zervos&#44; M&#58;</span> Plasmid Analysis in the study of the epidemiology of nosocomial Gram-positive Cocci&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Rev Infect Dis&#44;</span> 8&#58; 705-712&#44; 1986&#46;</p><p class="elsevierStylePara">69&#46;<span class="elsevierStyleBold">Sculco TP&#58;</span> The economic impact of infected total joint arthroplasty&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Instruct Course Lect&#44;</span> 42&#58; 349-51&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">70&#46;<span class="elsevierStyleBold">Segal&#44; G&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Shuman&#44; HA&#58;</span> How is the intracellular fate of the Legionella pneumophila phagosome determined&#63; <span class="elsevierStyleItalic">Trends Microbiol&#44;</span> 6&#58; 253-255&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">71&#46; <span class="elsevierStyleBold">Shinto&#44; Y&#59; Uchida&#44; A&#59; Korkusuz&#44; F&#59; Araki&#44; N&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Ono&#44; K&#58;</span> Calcium hydroxyapatite ceramic used as a delivery system for antibiotics&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg&#44;</span> 74-B&#58; 600-604&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara">72&#46;<span class="elsevierStyleBold">Shiro&#44; H&#59; Muller&#44; E&#59; Gutierrez&#44; N&#59; Boisot&#44; S&#59; Grout&#44; M&#59; Tosteson&#44; TD&#59; Goldmann&#44; D&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Pier&#44; GB&#58;</span> Transposon mutants of Staphylococcus epidermidis deficient in elaboration of capsular polysaccharide&#47;adhesin and slime are avirulent in a rabbit model of endocarditis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Infect Dis&#44;</span> 169&#58; 1042-1049&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> 73&#46;<span class="elsevierStyleBold">Southwood&#44; RT&#59; Rice&#44; JL&#59; McDonald&#44; PJ&#59; Hakendorf&#44; PH&#44; y Rozenbilds&#44; MA&#58;</span> Infection in experimental arthroplasties&#46; <span class="elsevierStyleItalic"> Clin Orthop&#44;</span> 224&#58; 33-36&#44; 1987&#46;</p><p class="elsevierStylePara">74&#46;<span class="elsevierStyleBold">Stein&#44; A&#59; Bataille&#44; JF&#59; Drancourt&#44; M&#59; Curvale&#44; G&#59; Argenson&#44; JN&#59; Groulier&#44; P&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Raoult&#44; D&#58;</span> Ambulatory treatment of multidrug-resistant Staphylococcus-infected ortohopedic implants with high-dose oral co-trimoxazole &#40;trimethoprim-sulfamethoxazole&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Antimicrob Agents Chemother&#44;</span> 42&#58; 3086-3091&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">75&#46;<span class="elsevierStyleBold">Tsai&#44; CL&#59; Schurman&#44; DJ&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Smith&#44; RL&#58;</span> Quantitation of glycocalyx production in coagulase-negative Staphylococcus&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Orthop Res&#44;</span> 6&#58; 666-670&#44; 1988&#46;</p><p class="elsevierStylePara">76&#46;<span class="elsevierStyleBold">Tulkens&#44; PM&#58;</span> Intracellular distribution and activity of antibiotics&#46; <span class="elsevierStyleItalic"> Eur J Clin Microbiol Infect Dis&#44;</span> 10&#58; 100-6&#44; 1991&#46;</p><p class="elsevierStylePara">77&#46;<span class="elsevierStyleBold">Van Pett&#44; K&#59; Schurman&#44; DJ&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Smith RL&#58;</span> Quantitation and relative distribution of extracellular matrix in Staphylococcus epidermidis biofilm&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Orthop Res&#44;</span> 8&#58; 321-327&#44; 1990&#46;</p><p class="elsevierStylePara">78&#46;<span class="elsevierStyleBold">Yancey&#44; RJ&#59; S&#225;nchez&#44; MS&#44;</span> y <span class="elsevierStyleBold">Ford&#44; CW&#58;</span> Activity of antibiotics against Staphylococcus aureus within polymorphonuclear neutrophils&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Eur J Clin Microbiol Infect Dis&#44;</span> 10&#58; 107-113&#44; 1991&#46;</p><p class="elsevierStylePara">79&#46;<span class="elsevierStyleBold">Yuehuei&#44; HA&#59; Bradley&#44; J&#59; Powers&#44; DL&#44; y Friedman&#44; RJ&#58;</span> The prevention of prosthetic infection using a crossed-linked albumin coating in a rabbit model&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Bone Joint Surg&#44;</span> 79-B&#58; 816-819&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">80&#46; <span class="elsevierStyleBold">Zimmerli&#44; W&#59; Widmer&#44; AF&#59; Blatter&#44; M&#59; Frei&#44; R&#44; y Ochsner&#44; PE&#58;</span> Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related staphylococcal infections&#58; a randomized controlled trial&#46; Foreign-body infection &#40;FBI&#41; study group&#46; <span class="elsevierStyleItalic">JAMA&#44;</span> 279&#58; 1537&#44; 1998&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 18884415
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	11	0	11
2024 Octubre	116	0	116
2024 Septiembre	111	0	111
2024 Agosto	79	0	79
2024 Julio	89	0	89
2024 Junio	91	0	91
2024 Mayo	92	0	92
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2024 Enero	101	4	105
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2021 Noviembre	76	1	77
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2021 Junio	212	5	217
2021 Mayo	57	1	58
2021 Abril	66	2	68
2021 Marzo	86	2	88
2021 Febrero	68	1	69
2021 Enero	51	0	51
2020 Mayo	1	0	1
2019 Mayo	2	0	2
2019 Enero	1	0	1
2018 Marzo	4	0	4
2018 Febrero	41	0	41
2018 Enero	46	0	46
2017 Diciembre	37	0	37
2017 Noviembre	58	0	58
2017 Octubre	63	1	64
2017 Septiembre	66	0	66
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2017 Julio	50	0	50
2017 Junio	84	1	85
2017 Mayo	64	7	71
2017 Abril	59	9	68
2017 Marzo	80	0	80
2017 Febrero	119	1	120
2017 Enero	48	0	48
2016 Diciembre	50	3	53
2016 Noviembre	82	0	82
2016 Octubre	72	1	73
2016 Septiembre	65	0	65
2016 Agosto	44	3	47
2016 Julio	51	1	52
2016 Junio	63	2	65
2016 Mayo	70	1	71
2016 Abril	33	2	35
2016 Marzo	47	0	47
2016 Febrero	40	1	41
2016 Enero	47	0	47
2015 Diciembre	45	0	45
2015 Noviembre	60	0	60
2015 Octubre	54	0	54
2015 Septiembre	35	1	36
2015 Agosto	65	0	65
2015 Julio	94	0	94
2015 Junio	34	0	34
2015 Mayo	46	1	47
2015 Abril	48	0	48
2015 Marzo	38	0	38
2015 Febrero	23	0	23
2015 Enero	31	0	31
2014 Diciembre	50	0	50
2014 Noviembre	34	0	34
2014 Octubre	43	0	43
2014 Septiembre	39	0	39
2014 Agosto	48	0	48
2014 Julio	57	0	57
2014 Junio	29	0	29
2014 Mayo	23	0	23
2014 Abril	25	0	25
2014 Marzo	30	0	30
2014 Febrero	30	0	30
2014 Enero	28	0	28
2013 Diciembre	29	0	29
2013 Noviembre	17	0	17
2013 Octubre	28	0	28
2013 Septiembre	21	0	21
2013 Agosto	27	0	27
2013 Julio	10	0	10
2013 Mayo	1	0	1
2000 Marzo	1444	0	1444

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