Original
Tratamiento de la enfermedad de Dupuytren mediante la colagenasa del Clostridium histolyticum
Treatment of Dupuytren's disease using collagenase from Clostridium histolyticum
M.Á. Martín-Ferrero, C. Simón-Pérez
, J.I. Rodríguez-Mateos, B. García-Medrano, R. Hernández-Ramajo, M. Brotat-García
Autor para correspondencia
Servicio de Cirugía ortopédica y Traumatología, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, España
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Control radiológico a las 6 semanas del traumatismo con signo de Hawkins positivo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>b). El paciente no sufrió necrosis del astrágalo.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "S. Rodríguez-Paz, J.M. Muñoz-Vives, M.Á. Froufe-Siota" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "S." "apellidos" => "Rodríguez-Paz" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "J.M." "apellidos" => "Muñoz-Vives" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "M.Á." 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Excelente resultado clínico y ausencia de recidiva 5 años después de la intervención quirúrgica.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "L.R. Ramos-Pascua, O.A. Guerra-Álvarez, S. Sánchez-Herráez, F.M. Izquierdo-García, J.Á. Maderuelo-Fernández" "autores" => array:5 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "L.R." "apellidos" => "Ramos-Pascua" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "O.A." "apellidos" => "Guerra-Álvarez" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "S." "apellidos" => "Sánchez-Herráez" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "F.M." "apellidos" => "Izquierdo-García" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "J.Á." 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El índice de recurrencia tras la cirugía es muy variable según las publicaciones desde el 0 al 85% dependiendo de las características del paciente y de la enfermedad y el tipo de intervención quirúrgica realizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, el tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Dupuytren tiene una morbilidad significativa, con un índice de complicaciones alrededor del 17%, incluyendo problemas en la piel, hematoma, lesiones nerviosas y la distrofia simpático refleja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En algunas series publicadas se eleva al 39% de complicaciones tanto en el acto quirúrgico como en el postoperatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La colagenasa proveniente del <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium histolyticum</span> es el único tratamiento farmacológico aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Dupuytren; es una entidad molecular formada por la mezcla en porcentaje fijo de 2 enzimas colagenolíticas purificadas (AUX-<span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> y AUX-<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>) aisladas de un cultivo de <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium histolyticum</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El propósito de este estudio es establecer la inyección de la colagenasa como una modalidad eficaz y segura para el tratamiento de la enfermedad de Dupuytren reduciendo el grado de contractura y evaluar el índice de recidiva de la enfermedad en un periodo de seguimiento corto.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y métodos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizamos un estudio prospectivo en el periodo comprendido entre 2011 hasta la actualidad; 35 pacientes afectos de enfermedad de Dupuytren, todos ellos varones, con edades comprendidas entre 45 y 89 años con una media de 68,14 años, fueron tratados en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid; 15 pacientes participan en un ensayo clínico en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> multicéntrico.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 35 pacientes incluidos en el estudio todos eran diestros, en 15 pacientes se les trató la mano izquierda (42,8%) y en 20 pacientes la mano derecha (57,1%).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se determinó la gravedad de la enfermedad mediante la clasificación de Tubiana como se refleja en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Veintidós pacientes (62,8%) fueron inyectados en cuerda palpable y única a nivel de la MCF (un paciente en el 3.° radio, 15 pacientes en el 4.° radio y 6 en el 5.° radio) y 6 pacientes (17,1%) en cuerda en Y que afectaba a 2 dedos; 5 pacientes (14,2%) fueron tratados mediante inyección de la cuerda a nivel de la IFP y en 2 pacientes se les realizó una punción doble a nivel de la MCF e IFP (5,7%).</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tres pacientes (8,7%) fueron previamente intervenidos por enfermedad de Dupuytren en la mano afecta. Veintidós pacientes (62,8%) presentaban enfermedades concomitantes y factores de riesgo para el tratamiento quirúrgico.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de inclusión fueron pacientes afectos de enfermedad de Dupuytren mayores de edad, procurando que la edad del paciente fuera superior a los 60 años salvo en los casos en que el paciente por petición expresa optaba por esta alternativa de tratamiento, con una cuerda palpable en al menos un dedo excluyendo el pulgar con contractura de al menos 20° hasta 90° a nivel de la MCF y de 80° en la IFP.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de exclusión son pacientes con trastornos hemorrágicos o ictus recientes, con otros trastornos neuromusculares en la mano, pacientes que han recibido tratamiento incluyendo cirugía de la contractura de Dupuytren en los últimos 90 días, alergia a la colagenasa o los excipientes, utilización de doxiciclina en los últimos 14 días o de fármacos anticoagulantes en los últimos 7 días.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes firmaron previo a la inyección de la colagenasa un consentimiento específico al tratamiento que iban a someterse.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes fueron tratados en régimen de cirugía ambulatoria teniendo en cuenta las dosis específicas tanto de disolvente como de colagenasa necesarias dependiendo de las articulaciones a tratar según las recomendaciones del producto.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La colagenasa fue administrada mediante inyección local directamente en la cuerda palpable administrando de forma tópica EMLA (pomada anestésica) en la zona de la punción, media hora antes en un quirófano de cirugía ambulatoria. Tras la punción se realiza un vendaje compresivo al paciente y se recomienda evitar el movimiento de los mismo.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La extensión del dedo y rotura de la cuerda se realizó a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en un quirófano ambulatorio con anestesia loco-regional o sedación y posterior vendaje compresivo de la mano.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizaron seguimientos a la semana, 2 semanas, al mes, 3 meses, 6 meses y al año valorando las complicaciones locales (hematoma, dehiscencia de la piel, etc.), disminución de la contractura articular y el aumento de la amplitud de movimiento medida mediante goniómetro.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se evaluó la satisfacción del paciente y la seguridad del fármaco mediante la constatación de las posibles complicaciones y la realización de un análisis sanguíneo al mes de la punción evaluando posibles anormalidades fundamentalmente de la función hepato-renal.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A todos los pacientes tratados mediante la colagenasa del CH se les administró una sola inyección en la cuerda palpable; en 2 pacientes se dividió la dosis entre la articulación MCF y la IFP, utilizando la máxima dosis del producto recomendada y añadiendo el disolvente correspondiente a la articulación MCF y administrando el resultante a 2 niveles según las dosis indicadas.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se refleja en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>, el índice de contractura del dedo en el grupo de las MCF previo a la punción fue de 64° y tras la punción fue de 8° a las 2 semanas y de 4° en la revisión de los 2, 3 y 6 meses. El índice de contractura del dedo en el grupo de las IFP previo a la punción fue de 83,3° y tras la punción fue de 20° a las 2 semanas, y de 15° en la revisión de los 2, 3 y 6 meses. El índice de contractura del dedo en el grupo de las MCF/IFP previo a la punción fue de 140° y tras la punción fue de 30° a las 2 semanas, de 25° en la revisión de los 2 meses y de 20° a los 3 y 6 meses.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con doble punción MCF/IFP se observó una menor eficacia del estiramiento a nivel de la IFP.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A medida que el grado de contractura previo es más severo el resultado final se empobrece como se puede observar en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 9 pacientes (25,7%) se produjo durante el estiramiento del dedo dehiscencia de la piel que se resolvió sin complicación con curas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>); 13 pacientes (37%) presentaron hematoma y/o flictenas en la zona de la punción; no existieron complicaciones locales, vasculares, tendinosas, nerviosas o infecciones.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2 pacientes (5,7%) se les detectó una adenopatía axilar horas después de la punción que desaparecieron en las primeras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, y un paciente (2,85%) refirió dolor axilar sin palparse adenopatía.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2 pacientes (5,7%) se observó un aumento de las transaminasas sin consecuencias clínicas en el estudio analítico realizado al mes de la punción.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hemos observado recurrencias de la enfermedad en el periodo de seguimiento.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recuperación funcional de los pacientes fue rápida y poco dolorosa, y solo 3 pacientes (8,5%) precisaron de tratamiento fisioterápico.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusión</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las opciones terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Dupuytren son múltiples dependiendo de las características del enfermo y de la propia enfermedad, mediante tratamiento quirúrgico: fasciectomías, dermofasciectomías, fasciotomías, etc., y tratamiento farmacológico: inyección local de la colagenasa del <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium histolyticum</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La colagenasa del <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium histolyticum</span> es una nueva alternativa terapéutica y la primera opción farmacológica aprobada para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Dupuytren evitando las complicaciones asociadas a la cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para obtener buenos resultados y minimizar los riesgos es imprescindible seguir las recomendaciones que garantizan el uso correcto del producto como viene recogido en su ficha técnica.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el estudio realizado se observa una eficacia de la colagenasa del CH en la enfermedad de Dupuytren con una mejoría clínica y funcional en todos los pacientes en los que se les ha administrado con una recuperación rápida como en otras series publicadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,3,5</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mejores resultados obtenidos son en pacientes en los que la punción se ha realizado a nivel de una cuerda palpable en la articulación MCF (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>) y en aquellos pacientes en los que los grados de contractura de la enfermedad de Dupuytren son menores como hemos podido observar en otras series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,3–5</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos constatado una seguridad a la administración de la colagenasa del CH debido a las pocas complicaciones acontecidas de poca gravedad, locales y con una resolución fácil. No hemos constatado complicaciones locales graves (lesión tendinosa, vascular, nerviosa, etc.) ni generales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, aunque existen publicaciones que documentan complicaciones graves por punción intratendinosa con rotura de tendones y necrosis cutáneas mayores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Comparado con las tasas globales de complicaciones tras la cirugía estas alcanzan según diferentes series entre el 4 y el 39%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un tratamiento poco invasivo y con pocas complicaciones, siendo una alternativa al tratamiento de la contractura de Dupuytren sobre todo en los pacientes de edad avanzada y con enfermedades múltiples asociadas, con limitación en las actividades cotidianas y en los que la cirugía supone un aumento en la tasa de complicaciones locales y generales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta alternativa farmacológica de tratamiento de la enfermedad de Dupuytren tiene indicaciones quirúrgicas comparables a la fasciotomía percutánea, técnica con poco coste económico, pero con índices de recurrencia altos del 33 al 100% según diferentes series<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, y que sería importante comparar en periodos de seguimiento más largos para determinar si existe o no mayor eficacia del tratamiento farmacológico de la enfermedad de Dupuytren.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al periodo de seguimiento de nuestros enfermos no podemos hablar de índice de recurrencia a largo plazo, pero existen estudios con periodos de seguimiento más largos que hablan de recurrencias sobre todo en los casos que afectan al grupo de las IFP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigación es necesaria para clarificar el índice de recurrencia de la enfermedad, las posibles reacciones adversas y comparar la eficacia y durabilidad con otras alternativas de tratamiento.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Nivel de evidencia</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nivel de evidencia <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres294320" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Objetivo" 2 => "Material y métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec278214" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres294319" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Objective" 2 => "Material and methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec278215" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Nivel de evidencia" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-06-10" "fechaAceptado" => "2013-07-17" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec278214" "palabras" => array:4 [ 0 => "Colagenasa" 1 => "Clostridium" 2 => "Histolyticum" 3 => "Dupuytren" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec278215" "palabras" => array:4 [ 0 => "Collagenase" 1 => "Clostridium" 2 => "Histolyticum" 3 => "Dupuytren" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Objetivo</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La colagenasa del <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium histolyticum</span> es una nueva opción terapéutica y el primer tratamiento farmacológico en el tratamiento de la enfermedad de Dupuytren.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Material y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio prospectivo de 35 pacientes afectos de la enfermedad de Dupuytren. Se evaluó los resultados clínicos, funcionales, la satisfacción del paciente y la seguridad del fármaco.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los resultados funcionales y clínicos tras su administración son buenos sobre todo en la articulación metacarpofalángica, con una recuperación rápida. El índice de contractura del dedo MCF previo a la punción fue de 64° y tras la punción de 4°; en las IFP previo a la punción fue de 83,3 grados y tras la punción de 15°; en MCF/IFP previo a la punción fue de 140° y tras la punción de 25°.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Es una alternativa de tratamiento de la enfermedad de Dupuytren, fundamentalmente en los ancianos. La investigación es necesaria para clarificar el índice de recurrencia de la enfermedad, las posibles reacciones adversas y comparar la eficacia y durabilidad con otras alternativas de tratamiento.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Objective</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The collagenase from <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium histolyticum</span> is a new therapeutic option, and the first pharmacological one, in the treatment of Dupuytren's disease.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Material and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A prospective study was conducted on 35 patients with Dupuytren's disease. The clinical and functional variables, as well as patient satisfaction and drug safety were evaluated.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The functional and clinical results after its administration were good, with a rapid recovery, especially at the metacarpophalangeal (MCP) joint. The index finger contracture prior to MCP puncture was 64 degrees and after puncture it was 4 degrees. In the proximal interphalangeal (PIP) prior to puncture it was 83.3 degrees and after puncture it was 15 degrees; In the MCP/PIP prior to puncture it was 140 degrees, and after puncture it 25 degrees.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Collagenase from <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium histolyticum</span> an alternative of treatment of Dupuytren's disease, mainly in the elderly. More research is required in order to clarify the rate of recurrence of the disease, the possible adverse reactions, and to compare the efficiency and permanence with other treatment options.</p>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 839 "Ancho" => 1613 "Tamanyo" => 61422 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Grados de contractura previos a la punción de CCH y a las 2 semanas, 2, 3 y 6 meses después de la punción.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1225 "Ancho" => 1599 "Tamanyo" => 79249 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => 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style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Porcentaje \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n 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\t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">91-135 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>135 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab428588.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Grados de la clasificación de Tubiana de los pacientes del estudio</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 22 | 0 | 22 |
| 2024 Octubre | 151 | 19 | 170 |
| 2024 Septiembre | 154 | 20 | 174 |
| 2024 Agosto | 127 | 15 | 142 |
| 2024 Julio | 144 | 4 | 148 |
| 2024 Junio | 151 | 3 | 154 |
| 2024 Mayo | 130 | 14 | 144 |
| 2024 Abril | 132 | 16 | 148 |
| 2024 Marzo | 119 | 10 | 129 |
| 2024 Febrero | 160 | 10 | 170 |
| 2024 Enero | 179 | 12 | 191 |
| 2023 Diciembre | 130 | 9 | 139 |
| 2023 Noviembre | 170 | 19 | 189 |
| 2023 Octubre | 192 | 10 | 202 |
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| 2023 Agosto | 110 | 7 | 117 |
| 2023 Julio | 175 | 15 | 190 |
| 2023 Junio | 169 | 2 | 171 |
| 2023 Mayo | 168 | 11 | 179 |
| 2023 Abril | 165 | 15 | 180 |
| 2023 Marzo | 164 | 17 | 181 |
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| 2023 Enero | 119 | 12 | 131 |
| 2022 Diciembre | 106 | 14 | 120 |
| 2022 Noviembre | 122 | 11 | 133 |
| 2022 Octubre | 107 | 20 | 127 |
| 2022 Septiembre | 99 | 38 | 137 |
| 2022 Agosto | 91 | 27 | 118 |
| 2022 Julio | 78 | 13 | 91 |
| 2022 Junio | 56 | 20 | 76 |
| 2022 Mayo | 61 | 18 | 79 |
| 2022 Abril | 63 | 12 | 75 |
| 2022 Marzo | 73 | 22 | 95 |
| 2022 Febrero | 88 | 4 | 92 |
| 2022 Enero | 142 | 8 | 150 |
| 2021 Diciembre | 91 | 18 | 109 |
| 2021 Noviembre | 85 | 4 | 89 |
| 2021 Octubre | 117 | 19 | 136 |
| 2021 Septiembre | 145 | 15 | 160 |
| 2021 Agosto | 93 | 7 | 100 |
| 2021 Julio | 79 | 9 | 88 |
| 2021 Junio | 51 | 6 | 57 |
| 2021 Mayo | 59 | 17 | 76 |
| 2021 Abril | 107 | 17 | 124 |
| 2021 Marzo | 74 | 14 | 88 |
| 2021 Febrero | 46 | 14 | 60 |
| 2021 Enero | 44 | 8 | 52 |
| 2020 Diciembre | 4 | 1 | 5 |
| 2020 Noviembre | 1 | 2 | 3 |
| 2019 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2019 Junio | 0 | 4 | 4 |
| 2019 Febrero | 1 | 2 | 3 |
| 2019 Enero | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Abril | 3 | 1 | 4 |
| 2018 Marzo | 4 | 0 | 4 |
| 2018 Febrero | 71 | 2 | 73 |
| 2018 Enero | 86 | 4 | 90 |
| 2017 Diciembre | 79 | 1 | 80 |
| 2017 Noviembre | 81 | 11 | 92 |
| 2017 Octubre | 61 | 2 | 63 |
| 2017 Septiembre | 60 | 6 | 66 |
| 2017 Agosto | 65 | 4 | 69 |
| 2017 Julio | 64 | 3 | 67 |
| 2017 Junio | 89 | 5 | 94 |
| 2017 Mayo | 85 | 9 | 94 |
| 2017 Abril | 64 | 3 | 67 |
| 2017 Marzo | 93 | 20 | 113 |
| 2017 Febrero | 129 | 2 | 131 |
| 2017 Enero | 102 | 6 | 108 |
| 2016 Diciembre | 71 | 12 | 83 |
| 2016 Noviembre | 100 | 6 | 106 |
| 2016 Octubre | 99 | 8 | 107 |
| 2016 Septiembre | 128 | 18 | 146 |
| 2016 Agosto | 63 | 13 | 76 |
| 2016 Julio | 29 | 3 | 32 |
| 2016 Junio | 47 | 12 | 59 |
| 2016 Mayo | 34 | 15 | 49 |
| 2016 Abril | 30 | 12 | 42 |
| 2016 Marzo | 27 | 11 | 38 |
| 2016 Febrero | 28 | 17 | 45 |
| 2016 Enero | 14 | 7 | 21 |
| 2015 Diciembre | 15 | 7 | 22 |
| 2015 Noviembre | 34 | 19 | 53 |
| 2015 Octubre | 0 | 1 | 1 |
| 2015 Julio | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Junio | 1 | 1 | 2 |
| 2015 Abril | 3 | 2 | 5 |
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| 2014 Marzo | 2 | 0 | 2 |
| 2014 Febrero | 4 | 1 | 5 |
| 2014 Enero | 9 | 4 | 13 |
| 2013 Diciembre | 12 | 7 | 19 |
| 2013 Noviembre | 6 | 2 | 8 |
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