Investigación
Tratamiento de lesiones condrales agudas de espesor completo con ácido hialurónico de alto peso molecular; un modelo experimental
Treatment of acute full-thickness chondral defects with high molecular weight hyaluronic acid; an experimental model
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Sabemos que estas lesiones tienen un potencial de reparación muy limitado, incluso las lesiones de pequeño tamaño que, sin tratamiento, pueden predisponer a la degeneración articular, con discapacidad funcional y un alto coste de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En el manejo de las lesiones del cartílago articular se han propuesto múltiples opciones de tratamiento como son las perforaciones subcondrales, microfracturas, autoinjertos osteocondrales e implante de condrocitos autólogos, con resultados, a veces, pobres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. También se han recomendado nuevas opciones terapéuticas para prevenir el desarrollo de la artrosis tras sufrir lesiones condrales focales, como son fármacos orales de acción lenta (SYSADOAS), como la glucosamina y el condroitín sulfato, y las inyecciones intraarticulares, como el ácido hialurónico (AH), que tienen un mecanismo de protección articular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5–8</span></a>. El AH es un mucopolisacárido de alto peso molecular (5 - 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da) con las propiedades viscoelásticas del líquido sinovial esencial para desarrollar una función articular normal. El AH tiene, por lo tanto, un efecto mecánico y también un efecto curativo sobre las células del cartílago y de la membrana sinovial. En pacientes con artrosis, la concentración de AH en el líquido sinovial de la rodilla se reduce de 2 a 3 veces y su peso molecular también disminuye hasta alcanzar niveles mínimos, 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">5</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las inyecciones intraarticulares de AH han demostrado aliviar el dolor y mejoran la función articular en pacientes con artrosis de rodilla, a corto y medio plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. Estudios experimentales han demostrado que el AH disminuye la expresión de las metaloproteinasas (MMP) y de la IL-1 en la sinovial y previene cambios en los proteoglicanos (PG) de la matriz, disminuyendo la inflamación sinovial, y aumentando el contenido de PG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12–14</span></a>. Kaplan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, realizaron un estudio sobre lesiones condrales agudas en ovejas, demostrando que 3 dosis de AH mejoraban los parámetros histológicos y el contenido de PG del cartílago articular.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestras hipótesis fueron que el uso de AH aumenta la regeneración del cartílago hialino en lesiones condrales focales y que 3 inyecciones de AH aumentan la regeneración tisular. Por ello, el objetivo de nuestro estudio es evaluar, en un modelo animal, la regeneración del cartílago articular con dos protocolos diferentes de tratamiento con AH de alto peso molecular, en lesiones condrales agudas de espesor completo.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Materiales y métodos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Efectuamos lesiones condrales de espesor completo en los cóndilos femorales (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30) de 15 conejos New Zealand, machos, de 3 meses de edad, y entre 2,5 y 3,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg de peso, siguiendo el protocolo de trabajo expuesto en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los animales se mantuvieron en jaulas separadas, de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, a una temperatura y humedad constante, con un ciclo de luz-oscuridad de 12/12 horas y con alimentación <span class="elsevierStyleItalic">ad libitum</span> y también deambularon libremente, sin inmovilización.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo. Todos los procedimientos se efectuaron bajo condiciones de asepsia, utilizando anestesia intramuscular con ketamina (35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg), xilazina (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) y acepromazina (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg). Se utilizó además enrofloxacino (10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) y tramadol (4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) en aplicación preoperatoria y hasta 2 días después de la cirugía.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Técnica quirúrgica</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los defectos condrales fueron de espesor completo, de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, realizados en las áreas de carga de los cóndilos femorales laterales de cada rodilla, a través de una artrotomía parapatelar longitudinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Los defectos condrales fueron realizados con un osteótomo de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm hasta la capa calcificada, la cual fue retirada con una cucharilla cuidando de no dañar el hueso subcondral. Los cóndilos fueron divididos en 4 grupos. En el grupo 1, no se realizó defecto y tampoco tratamiento (grupo normal, n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12). En el grupo 2, se realizó un defecto condral pero no recibieron tratamiento alguno (grupo lesionado no tratado, n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6). En el grupo 3, se realizó el defecto condral y recibieron una dosis única de AH (Hylan G-F 20®, 3,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml) al finalizar la cirugía (grupo dosis única de Hylan G-F 20, n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6). En el grupo 4, se realizó el defecto condral y recibieron 3 dosis semanales de AH (Hylan G-F 20® (grupo 3 dosis Hylan G-F 20, n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se observaron complicaciones y ningún animal debió ser sacrificado antes de finalizar el estudio. Los conejos fueron sacrificados, a las 12 semanas, con una sobredosis intravenosa de pentobarbital, y los cóndilos fueron resecados para su estudio.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Análisis macroscópico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los cóndilos (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30) fueron observados de forma directa, inmediatamente después de su obtención. Se registraron las características de color del tejido, apariencia de la superficie articular y la presencia o no de exposición de hueso subcondral.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Análisis histológico</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cóndilos (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30) fueron fijados en formalina, decalcificados en EDTA y luego embebidos en parafina. Se realizaron cortes sagitales del tejido de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm de grosor. Los cortes fueron teñidos con hematoxilina/eosina (H/E) y analizados, en ciego, por un especialista entrenado de anatomía patológica, utilizando la escala International Cartilage Repair Society (ICRS) para evaluar la reparación del cartílago<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Esta escala está compuesta por 6 categorías y se asigna la puntuación de acuerdo a la característica más representativa presente en cada muestra.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Análisis estadístico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La unidad de análisis utilizada en este estudio fue cada cóndilo femoral lateral (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30). La puntuación de la escala de la ICRS (medianas) fue analizada mediante la prueba de U de Mann-Whitney y los valores de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05 se consideraron como estadísticamente significativos.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Análisis macroscópico</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo 1 (grupo normal) presentó un tejido suave, brillante y semitransparente. A las 12 semanas de la intervención, los cóndilos femorales del grupo 2 (grupo lesionado no tratado) presentaron un tejido muy fino, irregular, de aspecto rugoso y con un área de lesión bien definida. En el grupo 3 (grupo dosis única de AH), el tejido era fino, con apariencia hialina pero con áreas deprimidas y exposición de hueso subcondral. En el grupo 4 (grupo 3 dosis AH), el nuevo tejido formado fue levemente irregular y fino, similar al observado en el grupo 3 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). En los grupos intervenidos, si bien los defectos fueron claramente diferenciados del cartílago circundante, no se observaron signos degenerativos articulares.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Análisis histológico</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cóndilos del grupo 1 presentaron una superficie articular regular con una matriz hialina y condrocitos organizados en columnas. En los cóndilos del grupo 2, se observó que la mayoría presentó una superficie irregular con una matriz de fibrocartílago y condrocitos desorganizados en su distribución. En el grupo 3, la mayoría de las muestras presentaron una superficie irregular con una matriz predominantemente hialina pero con una distribución celular con columnas y zonas de clusters. Finalmente, en el grupo 4 los cóndilos presentaron superficies irregulares con gran variabilidad en la distribución celular entre las muestras, observándose muestras con una distribución desorganizada y otras con una columnar y de clusters (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis cuantitativo de los datos histológicos demostró que la viabilidad celular, el compromiso del hueso subcondral y la mineralización del cartílago se mantuvo sin cambios en todos los grupos. Sin embargo, la superficie articular, la matriz extracelular y la distribución celular varió de un grupo a otro (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Los cóndilos del grupo 1 presentaron la máxima puntuación (3 puntos); las muestras del grupo 2 demostraron una reducción significativa de puntuación en las tres categorías (3-0, 3-2, 3-1, respectivamente) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05). Tanto los cóndilos del grupo 3 como los del grupo 4 presentaron una mediana para la categoría de superficie igual a la del grupo 2 (0-0–0) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05). En la categoría de matriz y distribución celular, los grupos 3 y 4 presentaron más muestras con características hialinas que el grupo 2, sin embargo estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Discusión</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio, en conejos, no pudimos demostrar que el tratamiento de lesiones condrales de espesor completo con Hylan G-F 20® mejore significativamente la regeneración del cartílago articular a los 3 meses. Además, al comparar el protocolo de dosis única con 3 dosis semanales, no encontramos diferencias en las características macroscópicas e histológicas del tejido neoformado. En estos grupos, los defectos se rellenaron con un tejido mixto, de características hialinas y de fibrocartílago, con una presentación variable entre las muestras. De acuerdo a estos resultados, el uso de Hylan G-F 20®, en lesiones condrales agudas, tiene algún efecto aunque no parece ser significativo.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En clínica se ofrecen múltiples opciones para el tratamiento de lesiones condrales. Sin embargo, ninguna de estas estrategias ha sido capaz de regenerar el cartílago articular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Actualmente, la viscosuplementación intraarticular con AH se utiliza como una alternativa en los pacientes con artrosis y se han publicado estudios, multicéntricos, a doble ciego, aleatorizados y comparados contra placebo, que incluyen un elevado número de pacientes, demostrando que la infiltración con AH es una intervención segura, bien tolerada, que otorga un alivio mantenido del dolor y mejora la función del paciente con pocas reacciones adversas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,18,19</span></a>. Sin embargo, estos estudios se han efectuado, en su mayoría, sobre pacientes artrósicos que poco tienen que ver con las lesiones condrales aisladas.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, algunos estudios experimentales han publicado buenos resultados con el AH en la regeneración y viabilidad celular de los condrocitos, pero estos modelos no son comparables con nuestro trabajo ya que evalúan lesiones condrales parciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a> y no de espesor completo como en nuestro trabajo.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La viscosuplementación con AH ha sido evaluada en lesiones aisladas del cartílago articular asociada con las microfracturas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>. Strauss et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> demostraron, en conejos, que el uso de microfracturas asociadas a 3 dosis semanales de AH rellenan el defecto condral y mejoran la apariencia macroscópica del tejido. Adicionalmente, los cambios degenerativos articulares disminuyeron significativamente con el uso de AH. Esto podría ser explicado por el efecto sinérgico de ambos procedimientos y no de cada uno por separado.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modo de acción preciso del AH en la reparación del cartílago aún no se conoce con certeza. Sin embargo, existen estudios que demuestran que el efecto no es sólo a través de sus propiedades mecánicas, sino que también tendría otras funciones como el aumento de la producción endógena de AH, la inhibición de la degradación de PG y un efecto antiinflamatorio in vitro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23–25</span></a> que generará un ambiente más favorable en la articulación, retrasando el desarrollo de los cambios degenerativos y que promueve la regeneración del cartílago hialino. Sin embargo, de acuerdo a nuestros resultados, estos beneficios serían solo teóricos.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hemos encontrado estudios, experimentales o clínicos, que comparen el uso del mismo AH en dosis única contra 3 dosis. Strauss et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> asociaron a las microfracturas un protocolo de 3 o 5 dosis semanales de AH, señalando una diferencia estadísticamente significativa en favor del uso de 3 dosis, a los 3 meses, aunque la apariencia macroscópica e histológica del tejido formado en la lesión, a los 6 meses, fue similar a la del grupo control.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una limitación de nuestro estudio es que sólo evaluamos parámetros morfológicos y no funcionales. Sin embargo, nuestro objetivo fue describir el efecto de dos diferentes protocolos de tratamiento con AH, analizando su capacidad regenerativa en el tratamiento de lesiones condrales y no su impacto en la función articular. Probablemente, la mayor fortaleza del presente trabajo es el uso de un método fácil y reproducible, en cuanto al uso de un mismo procedimiento anestésico, técnica quirúrgica y manejo perioperatorio. El hecho de que los resultados macroscópicos e histológicos fueran similares entre ellos también sugiere que nuestro análisis fue preciso y representa una doble comprobación del tejido generado.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio, nosotros demostramos que el uso de un protocolo de 3 dosis de AH en comparación con la dosis única no mejora significativamente la regeneración del cartílago hialino en lesiones condrales agudas de espesor completo en conejos.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Protección de personas y animales</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de 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condrales agudas de espesor completo.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Material y método</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se realizaron lesiones condrales de espesor completo de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en los cóndilos femorales de conejos New Zealand, tratados con una dosis única o tres dosis de AH. Los animales fueron sacrificaron a las 12 semanas y el tejido regenerado fue evaluado mediante observación directa e histología con la escala ICRS.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Macroscópicamente, en ambos grupos tratados con AH los defectos se rellenaron con tejido irregular, con zonas similares al cartílago hialino y otras en las que se observaron áreas deprimidas con exposición de hueso subcondral. El análisis histológico demostró en ambos grupos tratados con AH un tejido similar al cartílago hialino comparado con el grupo control. Sin embargo, la puntuación de la escala Internacional Cartilage Repair Society (ICRS) no mostró diferencias entre los grupos tratados con AH.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusión</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El uso de dosis única o 3 dosis de AH en lesiones condrales agudas tiene un beneficio limitado y similar en la regeneración del cartílago articular.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Purpose</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To evaluate the effect of 2 different protocols of intra-articular hyaluronic acid (HA, hylan G-F20) to articular cartilage regeneration in acute full-thickness chondral defects.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Materials and Methods</span><p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Full-thickness chondral defects of 3x6mm were performed into the lateral femoral condyles of New Zealand rabbits, treated with a single or three doses of HA. The animals were sacrified at 12 weeks and the regenerated tissue was evaluated by direct observation and histology with the ICRS scale. Macroscopically, in both groups treated with HA the defects were filled with irregular tissue with areas similar to hyaline cartilage and others in which depressed areas with exposed subchondral bone were observed. Histological analysis showed in both groups treated with HA a hyaline-like cartilage compared to control group. However, the score of the International Cartilage Repair Society (ICRS) scale did not show differences between the groups treated with HA.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conclusion</span><p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The use of single dose or 3 doses of AH in acute chondral lesions has a limited and similar benefit in articular cartilage regeneration.</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1497 "Ancho" => 2935 "Tamanyo" => 193820 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Protocolo experimental.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 762 "Ancho" => 1786 "Tamanyo" => 126829 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Caracterización macroscópica del tejido formado a las 12 semanas de la intervención. a) Grupo 1 o normal (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12);b) Grupo 2 o lesionado no tratado (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6); c) Grupo 3 o dosis única de Hylan G-F 20 (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6); d) Grupo 4 o 3 dosis de Hylan G-F 20 (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6).</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1735 "Ancho" => 2250 "Tamanyo" => 336381 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Análisis histológico del cartílago 12 semanas después de la intervención. Los datos mostrados son representativos de 4 cortes (20X) por animal. a) Grupo 1 o normal (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12); b) Grupo 2 o lesionado no tratado (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6); c) Grupo 3 o dosis única de Hylan G-F 20 (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6); d) Grupo 4 o 3 dosis de Hylan G-F 20 (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6).</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1155 "Ancho" => 2960 "Tamanyo" => 169751 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evaluación de la reparación del cartílago mediante escala International Cartilage Repair Society. 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| 2024 Septiembre | 96 | 16 | 112 |
| 2024 Agosto | 92 | 10 | 102 |
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| 2021 Junio | 42 | 4 | 46 |
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| 2018 Noviembre | 1 | 2 | 3 |
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| 2018 Febrero | 12 | 0 | 12 |
| 2018 Enero | 13 | 1 | 14 |
| 2017 Diciembre | 20 | 1 | 21 |
| 2017 Noviembre | 15 | 3 | 18 |
| 2017 Octubre | 27 | 2 | 29 |
| 2017 Septiembre | 26 | 3 | 29 |
| 2017 Agosto | 21 | 4 | 25 |
| 2017 Julio | 27 | 7 | 34 |
| 2017 Junio | 26 | 3 | 29 |
| 2017 Mayo | 25 | 4 | 29 |
| 2017 Abril | 19 | 12 | 31 |
| 2017 Marzo | 27 | 69 | 96 |
| 2017 Febrero | 17 | 8 | 25 |
| 2017 Enero | 19 | 5 | 24 |
| 2016 Diciembre | 34 | 9 | 43 |
| 2016 Noviembre | 39 | 4 | 43 |
| 2016 Octubre | 55 | 9 | 64 |
| 2016 Septiembre | 53 | 9 | 62 |
| 2016 Agosto | 3 | 6 | 9 |
| 2016 Julio | 0 | 1 | 1 |
| 2016 Junio | 0 | 1 | 1 |
| 2016 Mayo | 0 | 4 | 4 |
| 2016 Abril | 1 | 8 | 9 |
| 2016 Marzo | 0 | 2 | 2 |
| 2016 Febrero | 0 | 1 | 1 |
| 2016 Enero | 0 | 4 | 4 |
| 2015 Diciembre | 0 | 1 | 1 |
| 2015 Noviembre | 1 | 2 | 3 |
| 2015 Octubre | 0 | 3 | 3 |
| 2015 Septiembre | 0 | 2 | 2 |
| 2015 Agosto | 1 | 1 | 2 |
| 2015 Julio | 0 | 1 | 1 |
| 2015 Mayo | 0 | 2 | 2 |
| 2015 Abril | 0 | 1 | 1 |
| 2015 Marzo | 0 | 1 | 1 |
| 2015 Febrero | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Enero | 1 | 1 | 2 |
| 2014 Diciembre | 2 | 1 | 3 |
| 2014 Noviembre | 5 | 3 | 8 |
| 2014 Octubre | 12 | 4 | 16 |
| 2014 Septiembre | 33 | 15 | 48 |
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