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Original
Evolución clínica y presencia de edema óseo subcondral a los dos años de tratamiento con implante de condrocitos autólogos de alta de densidad en la rodilla
Clinical outcome and subchondral bone edema presence at two-year follow-up after high density autologous chondrocyte implantation treatment in the knee
J.M. López-Alcorocho
Autor para correspondencia
jm.lopez@amplicel.com

Autor para correspondencia.
, L. Aboli, E. Rodríguez-Iñigo, I. Guillén-Vicente, M. Guillén-Vicente, R. Caballero, M. Casqueiro, T.F. Fernández-Jaen, S. Abelow, P. Guillen-García
Unidad de Investigación y Departamento de Traumatología, Cínica CEMTRO, Madrid, España
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Mediante la t&#233;cnica de mosaicoplastia se puede llegar a resolver el problema cuando el defecto condral es peque&#241;o &#40;menor de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de di&#225;metro&#41; y se requiere un solo cilindro para la reparaci&#243;n&#46; Cuando el defecto es mayor es preciso utilizar m&#225;s de un cilindro y se puede llegar a formar un tejido fibrocartilaginoso entre los cilindros&#44; incapaz de conferir al cart&#237;lago reparado sus caracter&#237;sticas biom&#233;canicas&#46; Por otro lado&#44; los m&#233;todos de estimulaci&#243;n no resuelven el problema a largo plazo ya que conducen a la formaci&#243;n de un tejido de reparaci&#243;n fibrocartilaginoso&#44; rico en col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> que no puede restaurar las funciones de un tejido altamente especializado como el cart&#237;lago articular &#40;cart&#237;lago hialino con alto contenido en col&#225;geno de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No fue hasta finales del siglo pasado&#44; concretamente en 1994&#44; cuando Brittberg et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> describieron la utilizaci&#243;n del condrocito como agente terap&#233;utico y abrieron de manera clara las puertas de la Medicina Regenerativa al tratamiento efectivo de estas lesiones&#46; La Medicina Regenerativa trata de restablecer la funci&#243;n propia del &#243;rgano&#44; sustituyendo las c&#233;lulas da&#241;adas por c&#233;lulas sanas&#44; de modo que la causa subyacente desaparezca y se restituya la funci&#243;n original del &#243;rgano indefinidamente&#46; Hoy en d&#237;a&#44; el implante de condrocitos aut&#243;logos &#40;ACI&#41; es la &#250;nica terapia celular capaz de generar cart&#237;lago hialino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Se han publicado muchos datos sobre los beneficios cl&#237;nicos a largo plazo de este tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46; La t&#233;cnica ACI est&#225; basada en el aislamiento de condrocitos sanos a partir de una biopsia de cart&#237;lago tomada del paciente de una zona de no carga&#44; que posteriormente se cultivan e implantan en la regi&#243;n de cart&#237;lago da&#241;ada&#44; donde contribuyen a su regeneraci&#243;n&#46; En la t&#233;cnica original de ACI se empleaba una suspensi&#243;n de 20 millones de condrocitos cultivados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que se implantaban en la lesi&#243;n de cart&#237;lago &#40;independientemente de su tama&#241;o&#41; bajo un parche de periostio&#46; A pesar de sus buenos resultados&#44; en algunos casos la t&#233;cnica presenta algunos problemas ya que al encontrarse las c&#233;lulas en medio l&#237;quido hacen que su manejo sea complicado y el procedimiento quir&#250;rgico sea dificultoso&#46; Adem&#225;s el empleo de periostio a veces conlleva una cirug&#237;a de rescate ya que al ser un tejido vivo puede dar lugar a un crecimiento hipertr&#243;fico e incluso delaminaci&#243;n del tejido neoformado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Ante la dificultad de la t&#233;cnica ACI y la morbilidad asociada&#44; se comenz&#243; a desarrollar una segunda generaci&#243;n del procedimiento&#44; utilizando una membrana de col&#225;geno que act&#250;a como un soporte biol&#243;gico sobre la cual est&#225;n integrados los condrocitos&#44; naciendo de esta manera el MACI &#40;del ingl&#233;s Membrane-based Autologous Chondrocyte Implantation&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Una de las ventajas de la incorporaci&#243;n de la membrana es que la t&#233;cnica se puede realizar por v&#237;a artrosc&#243;pica y en un alto porcentaje de los casos se alcanza una regeneraci&#243;n total de la superficie articular&#44; mediante la formaci&#243;n de cart&#237;lago hialino&#44; rico en col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En la t&#233;cnica MACI la densidad celular empleada es de un mill&#243;n de condrocitos cultivados por cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de lesi&#243;n&#46; Por tanto&#44; seg&#250;n el tama&#241;o de la lesi&#243;n el n&#250;mero de c&#233;lulas implantadas es distinto y menor que el que se implantaba con ACI&#46; Recientemente se ha descrito un nuevo m&#233;todo de ACI&#44; HD-ACI &#40;del ingl&#233;s&#59; high density autologous chondrocyte implantation&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a> que utiliza tambi&#233;n una membrana de col&#225;geno como transportador pero a una densidad celular 5 veces mayor&#46; En HD-ACI&#44; durante la segunda cirug&#237;a se mide la lesi&#243;n y se recorta la membrana de acuerdo al tama&#241;o y forma de la misma&#46; Los condrocitos cultivados se siembran en la membrana a una densidad de 5 millones de c&#233;lulas por cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de lesi&#243;n y la membrana con los condrocitos se fija al defecto&#46; En este sentido&#44; Guillen-Garc&#237;a et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> compararon las caracter&#237;sticas histol&#243;gicas y moleculares del tejido reparado despu&#233;s del tratamiento de lesiones de cart&#237;lago con MACI o HD-ACI en el modelo animal de la oveja&#46; Los resultados histol&#243;gicos mostraron que el tejido neoformado despu&#233;s de HD-ACI fue m&#225;s similar en cuanto a su estructura&#44; celularidad y organizaci&#243;n al tejido control &#40;cart&#237;lago normal&#41; que el tejido sintetizado despu&#233;s del tratamiento con MACI&#46; Adem&#225;s&#44; los niveles de expresi&#243;n de col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y agrecano tras HD-ACI fueron m&#225;s cercanos a los niveles de expresi&#243;n del cart&#237;lago control que los encontrados tras MACI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Resultados observados en pacientes tratados con HD-ACI en lesiones en el cart&#237;lago articular de la rodilla mostraron que la t&#233;cnica es eficaz y segura&#44; con buena evoluci&#243;n en cuanto al dolor y la movilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en cuanto a la percepci&#243;n subjetiva de la funcionalidad de la rodilla&#44; medida por el &#237;ndice del Comit&#233; Internacional de Documentaci&#243;n de la Rodilla &#40;IKDC&#44; International Knee Documentation Committee&#41; se encontr&#243; una mejora estad&#237;sticamente significativa al a&#241;o y a los 2 a&#241;os de seguimiento por lo que el aumento de la densidad celular parece indicar una mejora en los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las complicaciones m&#225;s comunes despu&#233;s del ACI es la presencia de edema &#243;seo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El edema &#243;seo es un proceso inflamatorio que se produce cuando tras una sobrecarga o un traumatismo se produce una lesi&#243;n en el hueso&#46; Como respuesta del hueso se genera un infiltrado inflamatorio en la zona medular procedente de los vasos sangu&#237;neos presentes en el hueso esponjoso&#46; Dicho infiltrado presiona contra las terminaciones nerviosas irrit&#225;ndolas y produciendo dolor&#46; A menudo es causado por una respuesta a una lesi&#243;n&#44; una fractura &#243;sea o una contusi&#243;n&#46; Aunque el edema &#243;seo puede estar presente en diferentes articulaciones&#44; ocurre m&#225;s com&#250;nmente en las rodillas y&#44; en este caso&#44; es la causa principal del dolor localizado de rodilla y articulaci&#243;n y solo se puede diagnosticar mediante la prueba de imagen de resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El porcentaje de pacientes con edema &#243;seo tras el implante de condrocitos &#40;seg&#250;n lo publicado tras ACI en medio l&#237;quido o MACI&#41; es muy dispar seg&#250;n los diferentes autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a> y oscila entre el 50&#37; y el 79&#37;&#46; Se ha publicado que el edema &#243;seo est&#225; presente durante las primeras fases de la maduraci&#243;n del cart&#237;lago hasta los 2 a&#241;os de seguimiento&#44; luego tiende a desaparecer y&#44; en algunos casos&#44; vuelve a aparecer despu&#233;s de algunos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;17</span></a>&#46; En este trabajo estudiamos la incidencia en la aparici&#243;n de edema &#243;seo en 40 pacientes con lesiones de cart&#237;lago articular en la rodilla tratados con la t&#233;cnica HD-ACI y su correlaci&#243;n con el resultado funcional de la rodilla al a&#241;o y a los 2 a&#241;os del tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio retrospectivo se han incluido una serie de 40 pacientes que presentaban lesiones en el cart&#237;lago en la rodilla y que fueron tratados con HD-ACI en nuestro hospital&#46; Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado&#44; el estudio se llev&#243; a cabo siguiendo los principios dictados en la Declaraci&#243;n de Helsinki para la investigaci&#243;n m&#233;dica en seres humanos y fue aprobado por el Comit&#233; de Docencia e Investigaci&#243;n del Hospital&#46; Los criterios de inclusi&#243;n&#47;exclusi&#243;n del estudio se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; A todos los pacientes se les tom&#243; una biopsia de cart&#237;lago de una zona de no-carga&#46; Las muestras extra&#237;das se introdujeron en medio de cultivo DMEM &#40;Lonza Group Ltd&#46;&#44; Basilea&#44; Suiza&#41; y se procesaron antes de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en un laboratorio con acreditaci&#243;n GMP &#40;Good Manufacturing Practices&#41; aprobado y certificado por la Agencia Espa&#241;ola del Medicamento y Productos Sanitarios&#46; Para el aislamiento de los condrocitos&#44; las biopsias de cart&#237;lago fueron digeridas a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C con agitaci&#243;n durante 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en una soluci&#243;n 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml de colagenasa A &#40;Roche Diagnostics GmbH&#44; Mannheim&#44; Alemania&#41;&#46; Una vez aisladas&#44; las c&#233;lulas se cultivaron en monocapa en DMEM completo &#40;10&#37; de suero aut&#243;logo&#44; L-glutamina y penicilina-estreptomicina&#41; y se incubaron a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; con un 5&#37; de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y un 95&#37; de humedad relativa&#46; Una vez que el cultivo alcanz&#243; el 80&#37; de confluencia&#44; las c&#233;lulas se separaron de la base del recipiente de cultivo con tripsina-EDTA &#40;Hyclone Utah&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Las c&#233;lulas se contaron en c&#225;mara Neubauer mediante el m&#233;todo de exclusi&#243;n Azul-Tripan&#46; Se congel&#243; una al&#237;cuota de c&#233;lulas &#40;muestra de retenci&#243;n&#41; en este punto y se almacen&#243; en N<span class="elsevierStyleInf">2</span> l&#237;quido como una muestra de seguridad del cultivo&#46; Las c&#233;lulas restantes se subcultivaron un m&#225;ximo de 3 pases hasta que se obtuvieron 40-50 millones de c&#233;lulas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La t&#233;cnica de HD-ACI utiliza como transportador de las c&#233;lulas una membrana reabsorbible de col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de origen porcino &#40;Chondro-Gide&#44; Geistlich Biomaterials&#44; Wolhusen&#44; Suiza&#41;&#46; En una segunda cirug&#237;a &#40;la correspondiente al implante celular&#41;&#44; cada defecto condral se desbrida con una cureta eliminando las &#225;reas de cart&#237;lago inestable y dejando el cart&#237;lago estable&#44; llegando hasta el hueso subcondral pero evitando da&#241;ar la superficie del mismo&#46; Posteriormente se recorta la membrana seg&#250;n el tama&#241;o y forma de la lesi&#243;n&#46; Los condrocitos cultivados se siembran en la membrana a una densidad de 5 millones de c&#233;lulas&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de superficie de lesi&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Tras un periodo de espera de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a> &#40;tiempo en el que las c&#233;lulas son embebidas en la membrana&#41; esta se coloca sobre el defecto y se sutura al cart&#237;lago adyacente y se sellan los extremos con Tissucol &#40;Baxter&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a&#41;&#46; Todas las intervenciones se realizaron por el mismo equipo de cirujanos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La percepci&#243;n subjetiva del paciente de la mejora de los s&#237;ntomas y funcionalidad de la rodilla se midi&#243; con el cuestionario IKDC en la visita basal&#44; al a&#241;o y a los 2 a&#241;os de seguimiento&#46; La presencia de edema &#243;seo se evalu&#243; a los 6&#44; 12 y 24 meses de seguimiento por RM&#46; Todos los pacientes ten&#237;an una RM basal&#46; Asimismo&#44; el dolor se evalu&#243; con la escala visual anal&#243;gica a nivel basal y en los mismos periodos de seguimiento que la presencia de edema &#243;seo&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; utilizando el programa IBM SPSS&#44; versi&#243;n 22&#46;0&#46;0 &#40;Nueva York&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Las variables cuantitativas se expresaron como la media o la mediana como medida de tendencia central&#46; La dispersi&#243;n de estas variables se expres&#243; como la desviaci&#243;n est&#225;ndar o los valores m&#237;nimo y m&#225;ximo&#46; La normalidad de las variables cuantitativas se verific&#243; con el test Kolmogorov-Smirnov&#46; La comparaci&#243;n de los valores de las variables cuantitativas en los distintos momentos del seguimiento se llev&#243; a cabo utilizando el test no param&#233;trico de Friedman para muestras relacionadas&#46; Las comparaciones por pares se realizaron utilizando la prueba de rango con signo de Wilcoxon para muestras relacionadas&#46; La distribuci&#243;n de variables continuas entre los pacientes con o sin edema &#243;seo se compar&#243; utilizando la prueba de la U de Mann Whitney&#46; Las variables categ&#243;ricas se expresaron con la frecuencia absoluta y el porcentaje&#46; La evoluci&#243;n de estas variables a lo largo del periodo de seguimiento se estudi&#243; mediante tablas cruzadas&#44; cuya significaci&#243;n estad&#237;stica se determin&#243; mediante la prueba de la &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> de Pearson&#46; Todos los contrastes de hip&#243;tesis fueron bilaterales y se consider&#243; estad&#237;sticamente significativo un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad media de los 40 pacientes incluidos &#40;27 hombres y 13 mujeres&#41; fue de 34&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;6 a&#241;os &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desviaci&#243;n est&#225;ndar&#41; y el diagn&#243;stico m&#225;s frecuente fue lesi&#243;n condral&#46; La mayor&#237;a de los pacientes &#40;29 de 40 casos&#58; 72&#44;5&#37;&#41; presentaban cirug&#237;as previas en la rodilla&#44; antes de someterse a la cirug&#237;a de implante de condrocitos de alta densidad HD-ACI&#46; En algo m&#225;s de la mitad de estos pacientes con cirug&#237;as de rodilla previas &#40;17 de 29 casos&#58; 58&#44;6&#37;&#41;&#44; estas se debieron a problemas de cart&#237;lago&#46; Las cirug&#237;as de cart&#237;lago de rodilla que presentaban estos pacientes antes de someterse al implante HD-ACI correspond&#237;an a t&#233;cnicas de estimulaci&#243;n de la m&#233;dula &#243;sea &#40;perforaciones&#47;microfracturas&#41;&#46; La mediana del tama&#241;o de las lesiones de cart&#237;lago que presentaban los pacientes era 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;m&#237;nimo&#58; 1&#44;4 &#8211; m&#225;ximo&#58; 10&#44;5&#41;&#46; Veintisiete pacientes ten&#237;an solo una lesi&#243;n &#40;68&#37;&#41;&#44; 10 pacientes 2 lesiones &#40;25&#37;&#41;&#44; 2 pacientes presentaban 3 lesiones &#40;5&#37;&#41; y solo uno ten&#237;a 4 lesiones &#40;2&#37;&#41;&#46; La localizaci&#243;n de las lesiones dentro de la articulaci&#243;n se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46; En la mayor&#237;a de los casos &#40;27 pacientes&#41; la intervenci&#243;n para el implante celular se realiz&#243; mediante cirug&#237;a abierta&#46; El tiempo transcurrido entre la obtenci&#243;n de la biopsia y el implante de condrocitos oscil&#243; entre 8 y 24 semanas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evoluci&#243;n del dolor se estudi&#243; desde la visita basal hasta los 6&#44; 12 y 24 meses postratamiento&#46; En la visita basal&#44; todos los pacientes sufrieron dolor y el porcentaje de pacientes con dolor disminuy&#243; significativamente a los 6 meses del tratamiento y esta mejor&#237;a se mantuvo en las siguientes visitas del seguimiento &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La percepci&#243;n subjetiva del paciente de la funcionalidad de la rodilla&#44; medida con el cuestionario IKDC&#44; mostr&#243; una mejor&#237;a significativa cuando se compararon las visitas basales&#44; 12 y 24 de seguimiento &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Las puntuaciones de IKDC mejoraron progresivamente desde la visita basal hasta el seguimiento de 24 meses &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; En todos los casos se estim&#243; la diferencia media en la puntuaci&#243;n IKDC entre la visita basal y los periodos de seguimiento &#40;12 y 24 meses&#41; que el paciente percibe como cl&#237;nicamente relevante&#46; As&#237;&#44; la diferencia media de la puntuaci&#243;n de IKDC entre la visita basal y los 12 meses de seguimiento fue de 26&#44;3 puntos &#40;IC del 95&#37;&#58; 17&#44;6-35 puntos&#41; y de 31&#44;6 puntos &#40;IC del 95&#37;&#58; 22&#44;8-40&#44;3 puntos&#41; con respecto a los 24 meses del tratamiento con HD-ACI&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de edema &#243;seo se evalu&#243; por RM en los 40 pacientes incluidos en el estudio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; De acuerdo con los criterios de inclusi&#243;n&#47;exclusi&#243;n del estudio&#44; ninguno de los pacientes presentaba edema &#243;seo en la RM basal&#46; Los resultados de RM mostraron muy poca variaci&#243;n en el n&#250;mero de pacientes que mostraban edema &#243;seo a los 6 meses &#40;9 pacientes&#41;&#44; 12 meses &#40;10 pacientes&#41; y a los 24 meses &#40;11 pacientes&#41; del implante celular de alta densidad HD-ACI&#46; Asimismo&#44; no se encontraron diferencias estad&#237;sticas cuando se compararon los 3 periodos de tiempo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;223&#41;&#46; No se hallaron diferencias estad&#237;sticamente significativas en el n&#250;mero de cirug&#237;as previas entre los pacientes con o sin edema a los 6 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;406&#41;&#44; 12 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;701&#41; y 24 meses &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;455&#41; &#40;mediana &#91;m&#237;nimo-m&#225;ximo&#93;&#58; una cirug&#237;a previa &#91;0-5 cirug&#237;as&#93; en los pacientes con edema frente a una cirug&#237;a previa &#91;0-4 cirug&#237;as&#93; en los pacientes sin edema a los 6&#44; 12 y 24 meses&#41;&#46; Tampoco hubo diferencias significativas en el n&#250;mero de lesiones entre los pacientes con o sin edema a los 6 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;371&#41;&#44; 12 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;233&#41; y 24 meses &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;139&#41; &#40;una lesi&#243;n &#91;1-3 lesiones&#93;&#41; en los pacientes con edema frente a una lesi&#243;n &#91;1-3 lesiones&#93; en los pacientes sin edema en los 3 momentos del seguimiento&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; tampoco se encontraron diferencias significativas en el tama&#241;o de lesiones entre los pacientes con o sin edema a los 6 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;503&#41;&#44; 12 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;939&#41; y 24 meses &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;720&#41; &#40;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#91;1&#44;2-10&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#93; en los pacientes con edema frente a 4&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#91;1&#44;5-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#93; en los pacientes sin edema a los 6&#44; 12 y 24 meses&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para estudiar si exist&#237;a relaci&#243;n entre la presencia de edema &#243;seo y la evoluci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes&#44; se compararon los valores de la escala IKDC entre los pacientes que presentan edema &#243;seo frente a los que no&#44; a los 12 y 24 meses del tratamiento con HD-ACI &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; No se encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos en ninguno de los periodos de seguimiento &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;933 a los 12 meses&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;919 a los 20 meses&#41;&#46; Asimismo&#44; no exist&#237;a correlaci&#243;n con la presencia de edema &#243;seo y la diferencia media en los valores IKDC a los 12 meses &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;959&#59; coeficiente de correlaci&#243;n de Spearman<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;&#8722;0&#44;009&#41; y a los 24 meses &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;867&#59; coeficiente de correlaci&#243;n de Spearman<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;0&#44;029&#41; con respecto a la visita basal&#46; En todos los pacientes incluidos se observ&#243; que la zona del implante en las RM de seguimiento mostraron una se&#241;al homog&#233;nea y continua&#44; compatible con una correcta integraci&#243;n del implante en todos los casos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusi&#243;n</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo describimos el resultado cl&#237;nico de 40 pacientes con lesi&#243;n de cart&#237;lago articular en la rodilla tratados con implante de condrocitos de alta densidad&#44; HD-ACI&#44; y su relaci&#243;n con la incidencia de la aparici&#243;n de edema &#243;seo subcondral&#46; El dolor mostr&#243; una mejor&#237;a significativa a los 6 meses &#40;media&#58; 2&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;8&#41; despu&#233;s de la intervenci&#243;n con respecto a la visita basal &#40;8&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1&#41;&#44; que se mantuvo a los 12 &#40;2&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;1&#41; y 24 meses &#40;2&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;8&#41; del seguimiento&#46; En el mismo sentido&#44; el &#237;ndice IKDC aument&#243; progresivamente desde la visita basal &#40;mediana&#58; 39&#44;9 &#91;9&#44;8-77&#44;3&#93;&#41; hasta los 12 &#40;70&#44;1 &#91;19&#44;3-97&#44;8&#93;&#41; y los 24 meses &#40;76&#44;1 &#91;17&#44;6-98&#44;3&#93;&#41;&#44; indicando que la percepci&#243;n subjetiva del paciente sobre la funcionalidad de sus rodillas mejor&#243; con el tratamiento&#46; Se ha publicado la relaci&#243;n entre la mejora cl&#237;nica que percibe el paciente y la diferencia media en la puntuaci&#243;n IKDC entre la visita basal y los 12 meses de seguimiento&#44; cuyo valor se ha estimado en 16&#44;7 puntos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Este valor&#44; denominado diferencia m&#237;nima cl&#237;nicamente relevante&#44; significa que por encima del mismo los pacientes perciben una mejor&#237;a cl&#237;nica real 12 meses despu&#233;s del tratamiento con condrocitos aut&#243;logos&#46; En nuestros pacientes se observa una mejora media en los valores de IKDC de 26&#44;3 puntos a los 12 meses y de 31&#44;6 puntos a los 24 meses&#44; lo que significa que en nuestro caso los pacientes perciben esa diferencia como una mejor&#237;a real a los 12 y 24 meses&#44; con respecto a la situaci&#243;n basal&#46; Estos resultados est&#225;n en consonancia con los encontrados por otros autores en pacientes tratados con ACI en suspensi&#243;n o con MACI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El edema de hueso subcondral es un hallazgo com&#250;n despu&#233;s del tratamiento del cart&#237;lago&#44; pero su interpretaci&#243;n todav&#237;a se debate&#46; En el presente trabajo&#44; en el que se incluyeron pacientes sin edema &#243;seo en la visita basal&#44; el porcentaje que presentaron edema &#243;seo tras el tratamiento con HD-ACI fue muy similar a los 6 &#40;22&#44;5&#37;&#41;&#44; a los 12 &#40;25&#37;&#41; y a los 24 meses &#40;27&#44;5&#37;&#41;&#46; Diversos autores refieren una elevada y a la vez heterog&#233;nea incidencia de edema &#243;seo tras la intervenci&#243;n de implante de condrocitos&#46; La incidencia de edema &#243;seo al a&#241;o de tratamiento con ACI en suspensi&#243;n oscila entre un 47-56&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;21</span></a> mientras que con MACI se eleva hasta un 78&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> aunque en ning&#250;n caso los autores encontraron una correlaci&#243;n con una peor evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46; En otros estudios de tratamiento con MACI con periodos de seguimiento mayores se han encontrado unos valores de incidencia de edema &#243;seo subcondral muy similares que van desde el 47&#37; a los 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> de seguimiento al 65&#44;2&#37; a los 10 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> de la intervenci&#243;n&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para valorar este aspecto Filardo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> realizaron un estudio sobre 116 pacientes afectados por lesiones de cart&#237;lago en la rodilla&#46; El seguimiento por RM se realiz&#243; desde los 6 meses hasta los 9 a&#241;os postratamiento por MACI&#46; La puntuaci&#243;n subjetiva IKDC se recogi&#243; en el momento de cada RM&#46; Los autores concluyeron que el edema despu&#233;s del tratamiento se present&#243; durante las primeras fases de la maduraci&#243;n del cart&#237;lago hasta 2 a&#241;os de seguimiento&#44; luego se redujo notablemente a los 2 y 3 a&#241;os&#46; Posteriormente&#44; el nivel de edema aument&#243; nuevamente y permaneci&#243; constante en el seguimiento a medio&#47;largo plazo&#46; Al igual que ocurr&#237;a en periodos de seguimiento m&#225;s cortos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16&#44;21</span></a>&#44; la presencia de edema no se correlacion&#243; con un peor resultado cl&#237;nico&#46; En nuestro estudio encontramos un llamativo menor porcentaje de edema &#243;seo tras el tratamiento con HD-ACI &#40;25&#37; al a&#241;o&#59; 27&#44;5&#37; a los 2 a&#241;os&#41; del publicado por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;17&#44;21&#8211;23</span></a>&#46; Esto podr&#237;a ser debido al incremento en la densidad celular en la t&#233;cnica HD-ACI&#44; lo cual podr&#237;a dar lugar a un aumento de la densidad de la matriz extracelular&#44; y por lo tanto&#44; a la formaci&#243;n de un tejido neoformado con mayor similitud al cart&#237;lago hialino que restablezca las propiedades biomec&#225;nicas de este&#44; protegiendo al hueso subcondral del edema gracias a su mayor dureza&#46; Respecto a la relaci&#243;n entre la incidencia del edema subcondral y la mejora de los s&#237;ntomas y funciones de la rodilla percibida por nuestros pacientes&#44; se observa que a los 12 meses postimplante los pacientes que presentan edema tienen el mismo valor de IKDC &#40;70&#44;1&#41; que los que no&#46; Valores muy similares &#40;75&#44;1 frente 77&#41; son observados a los 2 a&#241;os de seguimiento&#46; Asimismo&#44; no hay correlaci&#243;n con la presencia de edema &#243;seo y la diferencia media en los valores IKDC a los 12 y a los 24 meses&#46; Al igual que el resto de autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;17&#44;21</span></a> en nuestros pacientes tampoco encontramos una correlaci&#243;n entre la presencia de edema &#243;seo y la evoluci&#243;n cl&#237;nica de los mismos&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque nuestros resultados indican que no parece haber ninguna relaci&#243;n entre la aparici&#243;n de edema &#243;seo y una peor evoluci&#243;n cl&#237;nica&#44; diversas publicaciones indican que esto podr&#237;a no ser as&#237; para otras patolog&#237;as&#46; En especial&#44; existen algunas patolog&#237;as en las cuales la presencia de edema &#243;seo predispone para una peor evoluci&#243;n de la patolog&#237;a subyacente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;27</span></a> e incluso podr&#237;a condicionar la progresi&#243;n hac&#237;a artrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; especialmente en mujeres con lesiones condrales de espesor completo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Los pacientes incluidos en este estudio tienen una edad media &#40;34&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;6&#41; similar a la que presentan pacientes de otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;29</span></a>&#46; Este periodo de edad coincide con uno de los periodos m&#225;s activos de la vida&#44; en el que el da&#241;o del cart&#237;lago de la articulaci&#243;n de la rodilla debido al ejercicio f&#237;sico o a lesiones traum&#225;ticas es altamente frecuente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;14</span></a>&#46; En m&#225;s de la mitad de nuestros pacientes&#44; HD-ACI no fue la primera opci&#243;n de tratamiento para tratar sus defectos del cart&#237;lago&#44; ya que fueron tratados con t&#233;cnicas de estimulaci&#243;n de la m&#233;dula &#243;sea como perforaciones o microfracturas&#46; Estas t&#233;cnicas&#44; junto con otras como la mosaicoplastia&#44; se recomiendan principalmente para tratar los defectos del cart&#237;lago menores de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; y en la pr&#225;ctica habitual el implante de condrocitos &#40;en cualquiera de sus modalidades&#41; se considera como una t&#233;cnica de rescate cuando las t&#233;cnicas anteriores fallan&#46; De hecho&#44; los defectos de los pacientes incluidos en este estudio son lesiones focales con un tama&#241;o medio superior a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> por lo que se convirtieron en candidatos para recibir un implante de condrocitos siguiendo nuestros propios criterios y los publicados por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;30</span></a>&#46; M&#225;s de la mitad de nuestros pacientes &#40;27 de 40&#41; se sometieron a una cirug&#237;a abierta&#46; Este n&#250;mero relativamente alto de pacientes se relaciona con el n&#250;mero de pacientes que tienen m&#225;s de una lesi&#243;n o con la ubicaci&#243;n de los defectos del cart&#237;lago&#44; lo que para nosotros constituye una indicaci&#243;n para la realizaci&#243;n de cirug&#237;a abierta&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra Unidad&#44; llevamos 22 a&#241;os utilizando t&#233;cnicas de Terapia Celular para el tratamiento de estas lesiones en rodilla y en tobillo bien con ACI l&#237;quido &#40;152 pacientes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> o el MACI &#40;174 pacientes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> habiendo realizado nuestro primer implante en el a&#241;o 1996<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Recientemente&#44; L&#243;pez-Alcorocho et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> han publicado resultados a 2 a&#241;os de seguimiento en 50 pacientes tratados con la t&#233;cnica de HD-ACI sobre membrana de col&#225;geno en lesiones en el cart&#237;lago articular de la rodilla&#46; Los resultados de este trabajo indican que la percepci&#243;n subjetiva de la funcionalidad de la rodilla&#44; medida mediante la escala IKDC&#44; la presencia de dolor as&#237; como el rango de movilidad &#40;grados de flexi&#243;n y de extensi&#243;n&#41; mejoraron significativamente a los 12 y a los 24 meses de seguimiento&#46; Estos resultados junto con la ausencia de eventos adversos demuestran que el HD-ACI es una t&#233;cnica es eficaz y segura&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal limitaci&#243;n del presente estudio es su car&#225;cter retrospectivo y la ausencia de grupo control&#46; En este sentido&#44; un estudio prospectivo en el que se estudiara la evoluci&#243;n del edema &#243;seo en pacientes con o sin esta patolog&#237;a en su visita basal podr&#237;a revelar de manera m&#225;s clara el papel de esta patolog&#237;a&#46; Sin embargo&#44; el objetivo de nuestro estudio era determinar la incidencia de la aparici&#243;n edema tras el tratamiento que en nuestro hospital se considera como est&#225;ndar para este tipo de lesiones y su relaci&#243;n con la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46; El dise&#241;o del presente estudio permite contestar esta pregunta&#44; aunque no se descarta el dise&#241;o comparativo para un futuro&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tomando en conjunto todos nuestros resultados&#44; podemos concluir que la incidencia del edema &#243;seo es del 22&#44;5-27&#44;5&#37; en nuestros pacientes tratados con la t&#233;cnica HD-ACI para las lesiones de cart&#237;lago articular de m&#225;s de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; No se observa correlaci&#243;n entre la presencia de edema &#243;seo y la evoluci&#243;n de los par&#225;metros cl&#237;nicos como el dolor&#44; la funcionalidad subjetiva de la rodilla y la movilidad&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Nivel de evidencia</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">III&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Financiaci&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado por la Fundaci&#243;n Dr&#46; Pedro Guill&#233;n&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno de los autores tiene conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Criterios de exclusi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Edad entre 18 y 55 a&#241;os&#8226; De 1 a 4 lesiones condrales en rodilla diagnosticadas mediante pruebas de imagen &#40;RX&#44; RM&#44; artro-RM&#41;&#8226; Lesiones grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> Outerbridge&#8226; Tama&#241;os entre 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de superficie&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Presencia de artrosis&#8226; Desalineaci&#243;n de la extremidad &#40;m&#225;s de 10&#176; de varo o valgo&#41;&#8226; Lesiones de menisco&#8226; Alergia a penicilina y&#47;o estreptomicina&#8226; Hipersensibilidad a derivados bovinos&#8226; Infecci&#243;n activa&#8226; Patolog&#237;a tumoral&#44; patolog&#237;a sist&#233;mica o autoinmune&#8226; Presencia de edema &#243;seo objetivado en la RM basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Presencia de edema &#243;seo</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">70&#44;1 &#40;16&#44;1-98&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">24 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">77&#44;0 &#40;14&#44;4-98&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">75&#44;1 &#40;20&#44;7-97&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 18884415
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