Factores de riesgo vascular y enfermedad de Alzheimer | Revista Española de Geriatría y Gerontología

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Así, la palabra demencia fue utilizada inicialmente por los romanos (proviene de la expresión de mens, es decir, ausencia de mente). Fue San Isidoro, obispo de Sevilla, quien en el año 600 definió el término por primera vez, en el libro iv de su obra Etimologías. En el siglo xvii, Thomas Willis describió los primeros casos de demencia vascular, diferenciándolos del retraso mental y exponiendo con notable acierto muchas de sus causas. Pero la historia moderna del concepto de demencia vascular comienza con Otto Biswanger (1852–1929), quien, en 1894, fue el primero que relacionó la encefalopatía vascular subcortical lentamente progresiva con déficits neurológicos focales y lesiones en la sustancia blanca. En 1898, Alois Alzheimer (1864–1915) documentó histopatológicamente las observaciones de Binswanger y desarrolló una clasificación de la demencia vascular que comprendía 4 tipos: la demencia postaplopejía (posteriormente denominada demencia postinfarto), la degeneración arteriosclerótica cerebral (estado lacunar), la atrofia vascular cortical y la encefalopatía subcortical (o enfermedad de Binswanger).Posteriormente, en 1906, Alzheimer describió en una paciente de 51 años la enfermedad que lleva su nombre mediante una detallada presentación que, aunque pasó aparentemente inadvertida, fue recogida por E. Kraepelin en la 8.a edición de su famoso libro de psiquiatría (1910). Kraepelin diferenció la demencia de origen vascular, a la que denominó demencia senil, de la nueva enfermedad descrita por Alzheimer, que fue identificada en personas más jóvenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>.Su gran influencia hizo que este equívoco durara cerca de 70 años. En un análisis de la literatura científica de la época queda claro que Kraepelin en aquella época sufría una fuerte presión para mantener el liderazgo investigador y la descripción de una nueva enfermedad aumentó su reputación y dio un fuerte impulso a su equipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. A finales de los años sesenta, Sir Martin Roth y su equipo en Newcastle demostraron que la gravedad de la demencia dependía de la cantidad de lesiones neuropatológicas, trayendo a un primer plano la importancia de la enfermedad de Alzheimer (EA) como principal etiología del síndrome demencial también en los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>. Durante los años setenta, la definición de la demencia vascular también evolucionó y Hachinski, en 1974, sustituyó el antiguo término de arterioesclerosis cerebral por el de demencia multiinfarto. Con este término se enfatizó en la relación causal entre los infartos cerebrales múltiples y la demencia vascular. La escala propuesta por Hachinski et al en 1975 se ha utilizado ampliamente en la clínica para facilitar la distinción entre la demencia degenerativa y la vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4">4</a>. Posteriormente, la evolución en la comprensión de los complejos mecanismos de control metabólico, químico y neurogénico del cerebro hizo que el concepto de la demencia vascular y de la patología vascular cerebral en general fuera complicándose progresivamente. Así, se ha estudiado la influencia de la hipertensión y de los factores de riesgo vascular en la función cognitiva; se comprobó que la demencia vascular no necesariamente seguía al infarto cerebral y que se relacionaba más bien con la gravedad de las lesiones isquémicas y su localización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5</a>.Durante los años ochenta aumentó mucho el interés sobre las lesiones isquémicas de la sustancia blanca, en parte por los avances producidos en las técnicas de neuroimagen; se introdujeron términos como leucoaraiosis (del griego leukos, blanco, y araios, rarificado), baja atenuación de la sustancia blanca, leucoencefalopatía y “lesiones periventriculares de la sustancia blanca”. Frente al indudable acierto de las clasificaciones iniciales de la demencia vascular realizadas por Alzheimer y Kraepelin, hasta hace poco tiempo la clasificación de la demencia vascular era muy simplista. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud mantuvo la separación entre demencias preseniles (EA y enfermedad de Pick) frente a la demencia senil durante muchas décadas. En los años noventa, diversas versiones del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th. Edition (DSM-IV), y sobre todo los criterios National Institute of Neurologic Disorders and Stroke - Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN), consiguieron una clasificación diagnóstica con una sensibilidad cercana al 90%, pero la existencia de múltiples clasificaciones diagnósticas que obtienen diversos resultados indica que la clasificación y los criterios diagnósticos de la demencia vascular son temas que aún no están ni mucho menos cerrados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a>. De hecho, el mismo Hachinski, en fecha tan reciente como 1994, ha sugerido un enfoque alternativo definiendo el término “deterioro cognitivo vascular”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>. Además, a mediados de los años ochenta se demostró que dos tercios de los pacientes con EA mostraban afectación isquémica de la sustancia blanca. En los últimos años, múltiples evidencias epidemiológicas, clínicas, fisiopatológicas y neuropatológicas relacionan la EA con la enfermedad vascular cerebral, relación en la que pretendemos profundizar a continuación.Relación entre la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascularLa importancia de la relación entre la EA y la demencia vascular no sólo es nosológica, sino que también tiene importantes implicaciones terapéuticas y preventivas. Estudiar la relación entre ambas patologías no es tarea sencilla. Para empezar, los criterios diagnósticos de la EA excluyen a cualquier paciente que presente demencia vascular. No obstante, la relación entre ambas parece existir a diversos niveles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a>.Cada vez resulta más evidente que el hecho de que la EA se presente predominantemente en la última época de la vida debe guiar nuestros intentos de comprensión de los factores que la determinan. Probablemente la aparición o no de la patología es el complejo resultado de factores protectores y de riesgo durante muchos años, así como de una propensión genética cuya expresión también puede modificarse en el tiempo y en relación con diversos factores ambientales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>.Se han demostrado, mediante autopsia, la coexistencia de lesiones anatomopatológicas propias de EA y lesiones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10">10</a>, pero esta coincidencia puede interpretarse de muchas maneras: a) podría ser la simple coincidencia de dos patologías muy prevalentes en el anciano; b) la patología cardiovascular podría provocar o precipitar la aparición de la EA; c) la patogenia de la demencia podría ser aditiva (Alzheimer más vascular), y d) clasificación errónea del tipo de demencia. En el caso de que exista una verdadera influencia de los factores vasculares sobre la EA, esta influencia podría deberse a efectos puramente vasculares o bien a efectos directos sobre la acumulación de betaamiloide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11">11</a>.En los últimos años, se ha reunido una importante evidencia epidemiológica que relaciona la enfermedad cardiovascular, el deterioro cognitivo y la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12">12</a>. Estos estudios son metodológicamente muy sólidos, ya que cuentan con un elevado número de participantes, representan culturas diversas y llegan a conclusiones similares en poblaciones muy distintas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>.Uno de los estudios más importantes de este tipo es el Rótterdam Study, un estudio prospectivo de cohorte, que en 1990 incluyó inicialmente a casi 8.000 participantes mayores de 55 años de edad, de un área geográfica muy bien delimitada, el condado de Omoord de la ciudad de Rotterdam, en Holanda. El objetivo principal de este estudio era la obtención de los factores de riesgo para las principales patologías degenerativas a las que habría que hacer frente en las décadas siguientes, así como las relaciones entre ellas. El estudio se centró en la patología cardiovascular, neurológica y endocrina. Se han realizado varias adiciones más de pacientes a este estudio y a finales de 2008 se espera que se esté estudiando a más de 15.000 sujetos. Este estudio ha sido enormemente prolífico y ha dado lugar a más de 600 artículos y publicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a>. Los resultados de este estudio establecieron que los factores de riesgo cardiovascular y algunos indicadores de afectación vascular se relacionaban claramente con la EA, especialmente en sujetos ancianos.Por otro lado, Snowdon, con su magnífico trabajo en el Nun Study<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>, puso de relieve algunos hallazgos intrigantes que ponían en cuestión la relación lineal entre las lesiones neuropatológicas y la clínica de la EA que estableció Sir M. Roth años antes y que permitió clasificar las demencias de forma racional y operativa. Su descubrimiento principal fue que algunos de los sujetos de su cohorte, pese a tener una fuerte carga de lesiones neuropatológicas, manifestaban muy pocas manifestaciones clínicas de EA. Este hallazgo dio origen a varios conceptos muy importantes para el futuro de la investigación en este campo, como el de reserva cognitiva (que enfatiza el papel del desarrollo intelectual previo y de la actividad intelectual continuada) y el concepto de la probable interacción de factores vasculares que “modulan” la clínica de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a>. De esta manera, queda definida una de las intersecciones entre la demencia vascular y la EA, antaño separadas y actualmente cada vez más imbricadas. El otro gran punto de intersección serían los factores de riesgo vascular, que revisaremos a continuación.Factores de riesgo vascularResistencia a la insulina y diabetes mellitusLos valores elevados de insulina son frecuentes en pacientes de edad avanzada sin diabetes pero con un riesgo elevado de enfermedad cardio o cerebrovascular. En muchas ocasiones, constituyen un estado que se ha considerado previo a la instauración de la diabetes mellitus (DM) tipo II, una especie de estado “prediabético”. En esta situación, la glucosa basal aún es normal, pero la insulinemia está elevada. Suele asociarse a trastornos endocrinos, vasculares y metabólicos (p. ej., hipertensión arterial, obesidad, elevación de los triglicéridos y colesterol total en plasma y disminución de las lipoproteínas de alta densidad [HDL] plasmática), lo que configura el llamado síndrome de resistencia a la insulina, también conocido como síndrome metabólico o síndrome X. Este síndrome confiere un importante riesgo para presentar trastornos isquémicos y cardíacos, y accidente cerebrovascualr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>.El síndrome metabólico se define por la presencia de 3 o más de las siguientes características: circunferencia abdominal > 102cm en varones o 88cm en mujeres, concentración de triglicéridos > 150mg/dl, colesterol unido a HDL (cHDL)<40mg/dl en varones o 50mg/dl en mujeres, presión arterial (PA) >130/85mmHg y glucosa en ayunas >110mg/dl. La resistencia a la insulina parece desempeñar un papel importante en este síndrome. Prácticamente todos los factores de riesgo que incluye se han relacionado con la aparición de la EA de forma individual y la relación del síndrome como agrupación de factores de riesgo (cluster) con la EA se ha puesto de manifiesto en varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18">18–21</a>.Los mecanismos íntimos de la resistencia a la insulina aún no han sido completamente elucidados. Se barajan posibles anomalías en el propio receptor insulínico o en sus vías de señalización, así como trastornos en el transporte de la insulina o en su metabolización.En el cerebro, las fluctuaciones en las concentraciones de glucosa provocadas por la resistencia a la insulina pueden provocar apoptosis neuronal y la formación de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares (las lesiones típicas de la EA) mediante varios mecanismos: a) afectando la utilización de la glucosa en áreas cerebrales sensibles a la insulina; b) modulando las concentraciones de acetilcolina en el hipocampo, y c) disminuyendo la fosforilación en el microtúbulo asociado a la proteína tau (que se sabe que desempeña un papel fundamental en la formación de los ovillos neurofibrilares)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>.Recientemente se ha descubierto que la encima que degrada el amiloide en el cerebro también regula la acumulación de betaamiloide cerebral. Se sabe que los valores elevados de insulina en el cerebro disminuyen la metabolización del betaamiloide por parte de esta encima mediante un mecanismo competitivo y se ha demostrado experimentalmente que la infusión de insulina en el líquido cefalorraquídeo en humanos aumenta los valores de betaamiloide en éste<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23">23,24</a>. También se han demostrado anomalías en la señalización en el cerebro, tanto de la propia insulina como de los factores de crecimiento similares a la insulina tipo 1 (IGF) asociados. Por tanto, podría resumirse diciendo que la EA podría estar condicionada, al menos en parte, por una resistencia cerebral a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21">21</a>, una especie de diabetes cerebral. Incluso se ha sugerido que podría utilizarse el término diabetes tipo 3 para describir todos estos cambios íntimamente ligados a la etiopatogenia de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25">25</a>.Se ha demostrado la relación entre la hiperglucemia y el deterioro de diversos dominios cognitivos en pacientes de mediana edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26">26</a>.Aunque la imbricación de los distintos factores de riesgo del síndrome metabólico dificulta el análisis preciso de la contribución de cada factor, existen estudios transversales que relacionan la resistencia a la insulina con un mayor riesgo de EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11">11,27–29</a>.Un estudio prospectivo demostró que los sujetos estudiados, mayores de 65 años, con hiperinsulinemia, tenían el doble de posibilidades de presentar EA (cociente de riesgo=2,1; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,5–2,9). La hiperinsulinemia también se relacionó con un declive en las puntuaciones neuropsicológicas relacionadas con la memoria, pero no así con otras áreas cognitivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23">23</a>. En un estudio realizado en pacientes de 50 años de edad, con un seguimiento de 32 años, la secreción reducida de insulina tras la infusión de glucosa por vía intravenosa también se ha relacionado con un riesgo mayor de presentar EA tras un seguimiento de 32 años (cociente de riesgo =1,31; IC del 95%, 1,10–1,56), mientras que la intolerancia a la glucosa se relacionaba con la demencia vascular (cociente de riesgo=1,45; IC del 95%, 1,05–2,00), pero no con la EA. Estos datos ponen de manifiesto la complejidad de la relación entre la glucemia, la insulinemia y el riesgo de deterioro cognitivo y demencia (tanto EA como vascular). También demuestran la importancia de los efectos de la insulina, tanto a corto como a largo plazo en el funcionamiento cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30">30</a>.En cambio, otros estudios poblacionales prospectivos realizados con un gran número de sujetos y un largo seguimiento (Honolulu-Asia Aging Study) no han demostrado asociación entre la resistencia a la insulina y la EA, aunque sí con la demencia vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31">31</a>. Sobre esta misma cohorte de sujetos se realizó otro estudio que relacionó la insulinemia en ayunas con la incidencia acumulativa de demencia, y encontró una relación en forma de “U” con mayores grados de incidencia de demencia tanto para valores elevados como bajos de insulinemia. En este caso, el aumento de riesgo es similar tanto para la demencia vascular como para la EA. La explicación que ofrecen los autores encaja con la tesis del déficit insulínico cerebral en la EA, ya que el aumento periférico de insulina sería la expresión de la resistencia a la insulina, cuya acción en el cerebro estaría, también, disminuida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32">32</a>.La DM es un factor de riesgo conocido para la aparición de deterioro cognitivo y de demencia vascular, mediante el aumento de las lesiones isquémicas cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33">33</a>. En los últimos años se han ido sumando pruebas epidemiológicas que apuntan hacia una relación también con la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib34">34–37</a>. LA DM no sólo puede resultar un factor de riesgo para la EA por la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina a las que se asocia, como se expuso anteriormente, sino también por aumentar el estrés oxidativo y los productos metabólicos finales glucosilados.En el seguimiento de una cohorte de 5.000 pacientes mayores de 55 años, sin demencia inicialmente, durante 2 años en el marco del Rótterdam Study, la presencia de DM casi duplicó el riesgo de demencia (riesgo relativo [RR] =1,9; IC del 95%, 1,3–2,8) y de EA (RR=1,9; IC del 95%, 1,2–3,1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35">35</a>. Otro seguimiento de una cohorte de 1.445 sujetos durante 15 años mostró también un riesgo relativo similar, tanto de demencia como de EA (RR de demencia por cualquier causa=1,66; IC del 95%, 1,34–2,05; RR de EA en varones=2,27; IC del 95%, 1,55–3,31; RR en mujeres=1,37; IC del 95%, 0,94–2,01)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34">34</a>. En el Honolulu-Asia Aging Study, se siguió a 25.474 sujetos, incluidos 216 de ellos a los que se les realizó una autopsia, y se encontró que los individuos con diabetes tenían mayor riesgo de presentar EA y también lesiones neuropatológicas de EA en la autopsia, particularmente en sujetos con alelo APO-E4, lo que proporcionó un vínculo anatomopatológico a esta relación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36">36</a>. Esta especial relación en los sujetos portadores de APOE-Σ4 haría más plausible la relación etiopatogénica de la DM con la EA por vías diferentes de la vascular, aunque los resultados en los estudios realizados son contradictorios, ya que aunque algunos autores han encontrado correlación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38">38</a>, otros no<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib39">39,40</a>, por lo que esta importante incógnita aún está por resolver. También se ha relacionado la DM con el deterioro cognitivo leve de tipo amnésico, una entidad objeto de activo estudio en la actualidad que podría corresponder a una forma prodrómica de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41">41</a>.Hipertensión arterialMuchos estudios han puesto de manifiesto que la hipertensión es un factor de riesgo para presentar deterioro cognitivo y demencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib42">42–48</a>. Aunque la mayoría de los trabajos sugieren la existencia de una relación inversamente proporcional entre la hipertensión y el rendimiento cognitivo, algunos datos hacen pensar que esta relación puede ser bastante más compleja. Algunos autores han hallado una relación curvilínea, que se aproxima a una curva en forma de “U”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49">49</a>. Esta relación curvilínea podría significar que la hipotensión también desempeña un papel etiopatogénico en la producción del deterioro cognitivo, especialmente en los sujetos de mayor edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50">50</a>. La hipertensión es un factor de riesgo bien establecido para la enfermedad cerebrovascular, especialmente para el accidente cerebrovascular y las lesiones isquémicas en la sustancia blanca; el mecanismo que suele invocarse para explicar la lesión isquémica de la sustancia blanca es que los cambios en la pared arterial provocan una reducción de la luz de las pequeñas arterias perforantes y las arteriolas terminales que nutren la sustancia blanca profunda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib51">51,52</a>. Esta lesión de la sustancia blanca sería el factor principal que explicaría la relación entre hipertensión, deterioro cognitivo y demencia. Últimamente se ha teorizado que episodios de hipotensión aislados o producidos por hipotensión ortostática o disfunción de la autorregulación cerebral también podrían tener un papel relevante en las lesiones de la sustancia blanca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53">53</a>.Respecto a la relación de la EA con la hipertensión, los estudios transversales muestran resultados discordantes; muchos de ellos han mostrado un aumento del riesgo, mientras que alguno incluso parece mostrar una reducción, con la hipotensión como factor de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib54">54</a>. En los últimos 15 años, la mayoría de los estudios longitudinales (aunque no todos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55">55</a>) han mostrado que la hipertensión en la mediana edad es un factor de riesgo para la demencia en general, y en particular para padecer EA. Así, en el Honolulu-Asia Aging Study, el seguimiento de una cohorte de 3.707 sujetos varones durante 25 años mostró que la hipertensión sistólica y diastólica sin tratamiento en la mediana edad aumentaba el riesgo de demencia 25 años después, tanto de tipo vascular como EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56">56</a>. En el estudio FINMONICA, se siguió a 1.449 sujetos durante 21 años, y se observó que los valores más elevados de colesterol, así como la hipertensión, eran factores de riesgo para el deterioro cognitivo leve y la EA, y también para presentar demencia vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57">57</a>. En cambio, los sujetos con tensiones más bajas en los estudios de Rótterdam y Gothenburg H-70 mayores de 85 años tenían un mayor riesgo de desarrollar demencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58">58</a>. La combinación de los resultados de los estudios transversales y longitudinales sugiere la idea de que quizás el riesgo lo confiere el daño vascular producido durante la mediana edad, mientras que en el período prodrómico o durante la EA incipiente la PA disminuye, dificultando la interpretación aislada de los estudios transversales. Esta disminución de la PA en los pródromos de la EA y durante su evolución podría estar relacionada con la afectación de centros cerebrales implicados en el control del sistema nervioso autonómico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59">59</a>.La relación entre hipertensión y EA admite variadas explicaciones: en primer lugar, los mecanismos puramente vasculares pueden aumentar las posibilidades de que individuos con lesiones típicas de EA expresen la clínica de la enfermedad, tal y como puso de manifiesto Snowdon en el Nun Study<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a>. También la hipoxia crónica producida por los cambios vasculares puede precipitar apoptosis neuronal, alteraciones de la barrera hematoencefálica y estrés oxidativo, alteraciones todas ellas que se han relacionado, de una u otra forma, con la patogenia de la EA. Se ha demostrado que la hipertensión durante la mediana edad es un factor de riesgo para la atrofia del hipocampo. Esta lesión en la EA habitualmente se atribuye a la acumulación de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares, pero se cree que alteraciones selectivas de la microcirculación provocadas por el daño crónico de la hipertensión mantenida podrían también desempeñar un importante papel en su génesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib60">60</a>. Algunos estudios experimentales sugieren que la isquemia podría producir acumulación de la proteína precursora del amiloide y del betaamiloide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib61">61,62</a>. El sistema renina-angiotensina no sólo media efectos cerebrales a través de sus efectos vasculares, sino que también parece existir un efecto específico cerebral, ya que se ha demostrado que los valores elevados de angiotensina II en el cerebro dificultan el aprendizaje; en modelos animales, los antagonistas de la angiotensina II y los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina mejoran la función cognitiva. En pacientes con EA se ha detectado una hiperactivación del sistema renina-angiotensina cerebral en algunas zonas del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib52">52,63</a>.Esta relación entre la hipertensión arterial y la demencia, muy conocida en el caso de la demencia vascular, abre interesantes perspectivas en el caso de la EA, ya que permite elaborar estrategias de prevención sobre un factor de riesgo bien conocido y largamente estudiado. Así, además de los efectos preventivos en la enfermedad cardiovascular, el tratamiento a largo plazo de la hipertensión previene la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib64">64–66</a>, aunque también existen estudios discordantes que muestran beneficios en algunas áreas cognitivas y leve empeoramiento en otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib67">67</a>, así como ausencia de beneficio cuando el tratamiento empieza en edades avanzadas y con un seguimiento de 54 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib68">68</a>, lo que indica que probablemente a edades avanzadas el daño vascular ya se ha producido y subraya la necesidad de controlar la hipertensión lo más precozmente posible. Aún quedan aspectos importantes por descubrir de la compleja relación entre la hipertensión y la EA. Uno de estos estudios mostró un efecto protector de los antagonistas de los canales del calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib65">65</a>, mientras que otro encontró la mayor reducción del riesgo con los diuréticos ahorradores de potasio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64">64</a>.HipercolesterolemiaLa elevación del colesterol y otros trastornos del metabolismo lipídico son factores de riesgo conocidos para el desarrollo de arteriosclerosis y la aparición de eventos cardiovasculares. La relación entre los valores de colesterol y la aparición de EA es compleja y, al igual que en el caso de la hipertensión, el factor tiempo parece desempeñar un papel muy importante. Los resultados de los diversos estudios han sido, en ocasiones, discordantes y difíciles de interpretar. Algunos trabajos han estudiado la relación entre los valores de colesterol durante la mediana edad y la aparición de EA, mientras que otros se han centrado en la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>.Un estudio realizado sobre una muestra de 444 sujetos pertenecientes a la cohorte finlandesa del Seven Countries Study mostró que los pacientes que, en la edad mediana de la vida, tenían un colesterol >6,5mmol/l, tenían un riesgo mayor de presentar EA (odds ratio [OR]=3,1; IC del 95%, 1,2–8,5)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69">69</a>. El estudio CAIDE, que siguió a 1.449 pacientes durante 21 años (edad inicial 50 años)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70">70</a>, demostró que valores de colesterol >6,5mmol/l constituían un importante factor de riesgo para la EA (OR=2,6; IC del 95%, 2,1–6,0), ajustando con las posibles variables de confusión. En el Honolulu-Asia Study<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a> los resultados fueron más contradictorios; resultó evidente que la agrupación (clusters) de factores de riesgo vascular metabólico en la mediana edad se asociaba a un aumento de la frecuencia de demencia 26 años después en varones de origen japonés-americano; no obstante, el RR para la hipercolesterolemia aislada fue sólo de 1,10 (IC del 95%, 0,95–1,26), y en un análisis por tipo de demencia, la asociación sólo se mantuvo con la demencia vascular y no con la EA. Un estudio retrospectivo analizó una cohorte multiétnica de 8.845 sujetos (Kaiser Permanent Medical Care Program of Northern California) que se sometieron a reconocimientos de salud entre los años 1963 y 1974, cuando contaban entre 40 y 44 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71">71</a>. Posteriormente, se analizaron los diagnósticos de demencia basándose en los registros médicos entre los años 1994 y 2003. Cada uno de los factores de riesgo cardiovasculares analizados (tabaquismo, colesterol, diabetes, hipertensión) supusieron entre un 20 y un 40% de aumento del riesgo de presentar demencia, con un cociente de riesgo de 1,42 (IC del 95%, 1,22–1,66). No obstante, en este estudio no se diferencia entre EA y demencia vascular.Existen también algunos estudios que señalan una relación neuropatológica entre la hipercolesterolemia y las lesiones características de la EA. Estudios necrópsicos de una serie de 140 pacientes mostraron una correlación entre la deposición de amiloide cerebral y los valores de colesterol sanguíneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72">72</a>. Como parte del ya citado Honolulu-Asia Study, se realizó un análisis anatomopatológico de 218 varones fallecidos a lo largo del estudio; se encontró, tras ajustar el resto de los factores de riesgo, una importante correlación entre los valores de cHDL y la presencia de placas neuríticas, patognomónicas de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib73">73</a>. Aunque este estudio podría estar afectado por sesgos de selección (a mayor hipercolesterolemia, más posibilidad de ser autopsiado, mejor estado de salud, etc.), la asociación resulta potente tanto para las placas neocorticales (5.o frente a 1.er quintil, relación de 2,30; IC del 95%, 1,05 a 5,06) como para las hipocampales (relación de 2,63; IC del 95%, 1, 25 a 5,50). No se encontró asociación entre el cHDL y la mortalidad, lo que disminuye la posibilidad del citado sesgo de selección.Un estudio realizado sobre la famosa cohorte del estudio de Framingham consistió en el seguimiento de 1.026 sujetos pertenecientes a esa cohorte desde 1950 hasta 1990, con 40 años de seguimiento en los que se realizaron 19 determinaciones de colesterol y, en el reconocimiento final, una genotipificación de la apolipoproteína E (apo E)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74">74</a>. Tras realizar un ajuste por edad, sexo, genotipo apo E, hábito tabáquico, índice de masa corporal (IMC), enfermedad coronaria y diabetes, no se encontró relación entre los valores de colesterol total y la incidencia de EA.En cuanto a los estudios que se han centrado en la relación entre la EA y los valores de colesterol en el momento del diagnóstico o en el período previo, hay que señalar que la mayoría son estudios realizados con seguimientos cortos, entre 2 y 6 años antes del diagnóstico de la enfermedad, y han proporcionado datos contradictorios. Varios estudios de seguimiento a corto plazo hallaron una relación inversa entre la hipercolesterolemia y el riesgo de EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib29">29,75–77</a>. Un estudio de una cohorte de 392 pacientes, con un seguimiento de los 70 a los 88 años (18 años), encontró una relación inversa entre la hipercolesterolemia y la aparición de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78">78</a>. En cambio, otros 2 estudios recientes, con un seguimiento corto, no han encontrado ninguna relación entre los valores de colesterol y la incidencia de EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib79">79,80</a>.La clave para la interpretación de estos trabajos que, a primera vista, parecen ser contradictorios parece radicar en la cronología. Aquellos cuyo punto inicial de estudio son los factores de riesgo en la mediana edad, con seguimientos a largo plazo hasta detectar la aparición de la enfermedad, dan como resultado un claro aumento del riesgo en presencia de hipercolesterolemia (con la notable excepción del estudio de Framingham<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74">74</a>). En cambio, en los estudios de sujetos ya ancianos, la relación es inversa, o no se encuentra ningún efecto. La explicación más probable es que el patrón lipídico adverso cambia con el tiempo, ya que se ha demostrado una disminución progresiva de los lípidos sanguíneos en relación con la edad, así como una relación bidireccional con la afección, ya que muchas enfermedades graves hacen disminuir el colesterol, cuyos valores bajos se convierten en un factor de riesgo de mortalidad global en los ancianos; no obstante, no puede descartarse totalmente que esta evolución de los valores de lípidos se deba a un mecanismo de “mortalidad selectiva” (los sujetos con mayores niveles de colesterol fallecen antes, por tanto, los supervivientes como grupo tienen unos valores de colesterol cada vez menores a medida que aumenta su edad)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib81">81</a>. Por otro lado, parece que la aparición de la EA (o incluso en sus fases prodrómicas) hace disminuir el colesterol en sangre, como han demostrado estudios longitudinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82">82</a>. La “anomalía” del estudio de Framingham puede explicarse también desde esta óptica, ya que utilizó una metodología acumulativa que, teniendo en cuenta la naturaleza cambiante de los valores de lípidos en sangre a lo largo de la vida, podría no ser la más adecuada para la detección de un factor de riesgo cuyo máximo efecto podría situarse en la mediana edad.Se han invocado diversos mecanismos por los que el colesterol podría aumentar el riesgo de presentar EA. Está bien establecido que el colesterol modula el metabolismo de la proteína precursora del amiloide; el exceso de colesterol promueve su producción, mientras que los valores bajos la reducen. También puede causar un aumento de la actividad tanto betasecretasa como gammasecretasa, aumentando así la acumulación de péptidos betaamiloidogénicos en la neurona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib83">83,84</a>.En conclusión, la evidencia de la que se dispone actualmente parece indicar, aunque aún son necesarios más estudios, que la hipercolesterolemia en la mediana edad es un factor de riesgo para el desarrollo de la EA en las últimas décadas de la vida y que los valores bajos de colesterol observados en los pacientes que presentan esta enfermedad, o detectados pocos años antes de su debut, podrían estar causados por la misma enfermedad o por sus pródromos, así como por un proceso asociado a la edad de reducción de los valores lipídicos progresivo, de significado aún no completamente establecido. Estas conclusiones abren la puerta a la posibilidad de actuar sobre un factor de riesgo modificable y, por tanto, poder realizar la prevención primaria de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib85">85</a>.ObesidadUn IMC elevado aumenta la resistencia a la insulina y es una de las causas de hiperinsulinemia y diabetes en adultos. No obstante, es bien conocido que muchas de las consecuencias adversas propias de un IMC elevado disminuyen en la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib86">86</a>, por lo que la relación entre el aumento del IMC y la demencia no resulta tan obvia. Existe algún estudio poblacional con seguimiento a largo plazo que no ha encontrado ninguna relación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87">87</a>; un estudio poblacional sueco con seguimiento de 18 años que sólo lo ha hallado en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88">88</a> y varios estudios bien realizados y con seguimiento a largo plazo que parecen avalar la existencia de esta relación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib89">89–92</a>. De igual forma que para otros factores de riesgo vascular, encontramos que algunos de estos estudios hallan que la obesidad en la mediana edad es un factor de riesgo para la demencia y la EA en la edad avanzada, con seguimientos de 21 años en el Estudio CAIDE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89">89</a> (con un riesgo entre el doble y el triple de presentar EA en pacientes con IMC >30 frente a IMC normal) y de 36 años en el Kaiser Permanente of Northern California<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib91">91</a> (con un riesgo triple de presentar EA en pacientes con un IMC >30 frente a IMC normal). Una reciente publicación de este último estudio muestra que la distribución central de la grasa durante la mediana edad es un factor de riesgo para la demencia tres décadas más tarde, si bien este estudio no distingue entre demencia vascular y EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib92">92</a>.Dos recientes trabajos de revisión de todos los estudios sobre este tema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib93">93,94</a>, uno de ellos un metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib94">94</a>, encuentran una moderada asociación entre la obesidad y el riesgo de EA, aunque ambos autores coinciden en señalar la necesidad de nuevas investigaciones que aclaren los mecanismos por los que se produce esta relación.HomocisteínaLos valores de homocisteína en sangre han cobrado relevancia en los últimos años como factor de riesgo vascular. La elevación de las concentraciones totales de homocisteína en sangre se han relacionado con un aumento del riesgo de muerte por causa cardiovascular, enfermedad coronaria, arterioesclerosis carotídea y accidente cerebrovascular. A partir de aquí surge la hipótesis de que los valores de homocisteína elevados podrían ser un factor de riesgo para presentar demencia y EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib95">95</a>. La elevación de los valores de homocisteína afecta al cerebro mediante un efecto neurotóxico (induce apoptosis e hiperactivación de los receptores de N-metil-aspartato) y otro vascular (aumento de la proliferación de células musculares lisas vasculares, aumento de la agregación plaquetaria y aumento del número de lesiones de la sustancia blanca)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib96">96</a>. Las vitaminas del grupo B, es decir, la cobalamina, la vitamina B6 y el ácido fólico actúan como cofactores de las enzimas implicadas en el metabolismo de la metionina; en general, sus valores se relacionan inversamente con los de la homocisteína en sangre. La encima 5,10-metiltetrahidrofolato reductasa metila la homocisteína para convertirla en metionina; una mutación muy común la hace menos eficiente y aumenta así los valores de homocisteína en sangre. También la edad influye en los valores de homocisteína, permaneciendo relativamente estable hasta aproximadamente los 70 años e incrementándose a partir de entonces. Se ha observado un valor ligeramente superior en los varones, seguramente producido por un efecto estrogénico.Los estudios sobre la relación entre la función cognitiva en sujetos sanos y los valores de homocisteína son contradictorios. Varios trabajos han encontrado una correlación inversa entre los valores de homocisteína y el rendimiento cognitivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib97">97–99</a>, mientras que otros han obtenido resultados negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100">100</a>. En cambio, parece clara la relación entre los valores de homocisteína y la demencia, con diversos estudios que han encontrado que es un factor de riesgo independiente para la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib95">95,101,102</a>. Desafortunadamente, no existen pruebas de que la utilización de vitamina B pueda revertir el riesgo, pese a que normaliza en muchas ocasiones los valores de homocisteína. Posiblemente los efectos de la hiperhomocisteinemia sobre el cerebro son irreversibles o, al menos, los efectos beneficiosos de la suplementación una vez que se ha producido el daño son limitados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib103">103</a>.TabaquismoEl tabaquismo es un factor de riesgo vascular muy importante, sobre cuyos nocivos efectos nunca se insistirá lo suficiente. No obstante, esta cuestión se presta a la polémica, ya que algunos estudios iniciales de casos y controles parecieron sugerir un cierto efecto protector frente a la EA, mientras que algunos estudios in vitro mostraban ciertas propiedades “antiamiloideas”. No obstante, en los últimos años, varios estudios prospectivos de cohorte revelaron un riesgo aumentado de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib104">104</a> o ningún efecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib105">105,106</a>, por lo que ha quedado de manifiesto que muy probablemente los resultados anteriores de casos y controles se debieron a un efecto de mortalidad selectiva. En el Rótterdam Study, con 6.868 participantes, tras un seguimiento medio de 7,1 años, el hábito tabáquico inicial se relacionaba con un cociente de riesgo para la demencia tras el seguimiento de 1,47 (IC del 95%, 1,18–1,86) y de EA de 1,56 (IC del 95%, 1,21 a 2,02)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107">107</a>. Este aumento de riesgo únicamente se detecta en los sujetos sin el alelo APOEΣ4. La explicación de este hecho es difícil; una vez más puede ser un fenómeno de mortalidad selectiva en los portadores de APOEΣ4, o un efecto “equilibrador” del tabaco sobre la actividad colinérgica, ya que se sabe que los portadores de APOEΣ4 tienen menor densidad de receptores nicotínicos y menor actividad de la acetilcolinesterasa que los no portadores y quizás el tabaco podría facilitar la liberación de la acetilcolina o incrementar la densidad de receptores nicotínicos. En cualquier caso, desde el punto de vista preventivo, los perjuicios del hábito tabáquico son tan importantes que el posible efecto en el riesgo de EA no modifica en nada las recomendaciones de salud pública sobre la abstinencia tabáquica y únicamente tiene interés en la medida en que puede proporcionar datos que ayuden a aclarar aún más la patogenia de la enfermedad.AlcoholEl alcohol consumido moderadamente tiene un efecto beneficioso en la biología vascular, a través del aumento de los valores de HDL, de la disminución de la agregación plaquetaria y de la mejora de la función endotelial. Probablemente por esta razón, existe una asociación entre la ingesta moderada de alcohol y la mejoría del riesgo cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108">108</a>. Existen muchos trabajos que prueban la asociación entre una ingesta moderada y una disminución del riesgo total de demencia en general y de EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib109">109–113</a>, pero no existen estudios aleatorizados disponibles sobre los efectos de la ingesta de distintas cantidades y tipos de bebidas alcohólicas en los eventos cardiovasculares en general y en la demencia en particular. La ingesta excesiva de alcohol tiene efectos deletéreos de sobra conocidos, por lo que es necesario aconsejar a los sujetos que ya ingieren bebidas alcohólicas que sean muy moderados y, ante la falta de conocimientos precisos y el potencial de abuso y complicaciones del alcohol, no debe recomendarse la ingesta a los sujetos que no consumen.Otros factores de riesgo vascularLa evidencia cada vez mayor de que muchos factores de riesgo vascular, como la hipercolesterolemia, la hipertensión y la diabetes, también eran factores de riesgo de la EA hizo que se realizaran estudios sobre otros factores de riesgo conocidos, para tratar de averiguar su posible relación con la EA. Así, existen estudios que señalan a la fibrilación auricular como un factor de riesgo para la demencia, independientemente de sus complicaciones tromboembólicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114">114</a>; una posible explicación sería la reducción del gasto cardíaco y la hipoperfusión relativa continuada cerebral, ya que algunos trabajos han mostrado también una relación entre la insuficiencia cardíaca y la demencia y la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115">115</a>. No obstante, otros estudios no han podido confirmar esta relación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib116">116</a>.ConclusiónEl hallazgo de factores de riesgo vascular para la EA potencialmente corregibles abre una nueva era en el campo de la prevención de la EA. Aunque la acción sobre esos factores de riesgo en la fase prodrómica de la enfermedad, o una vez que ésta se ha iniciado, no parece haber dado resultados positivos, es necesario tener en cuenta que la mayoría de los estudios realizados parecen confirmar que la acción dañina de estos factores se produce décadas antes de la presentación de la enfermedad. Esto implica que las actuaciones preventivas tendrán que planificarse a muy largo plazo y realizarse en personas de mediana edad, cuando el perjuicio sobre el cerebro aún no se ha producido. Aún queda mucho que investigar para acabar de describir y caracterizar todos los factores de riesgo vascular que también actúan sobre la EA y conocer más íntimamente sus mecanismos de actuación para poder diseñar los planes preventivos más adecuados. Es de esperar que, sobre las bases ya establecidas de los grandes estudios poblacionales realizados, se avance en los próximos años hasta conseguir estos objetivos." 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ACTUALIZACIONES TERAPÉUTICAS

Factores de riesgo vascular y enfermedad de Alzheimer

Vascular risk factors and Alzheimer's disease

Pedro J. Regalado Doñaa,

Autor para correspondencia

33365prd@comb.es

Autor para correspondencia.

, Pilar Azpiazu Artigasb, M. Luisa Sánchez Guerrac, Consuelo Almenar Monfortc

a Geriatra. Área de Psicogeriatría, CASM Benito Menni, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, España

b Psiquiatra, Área de Psicogeriatría, CASM Benito Menni, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, España

c Neurólogo, Área de Psicogeriatría, CASM Benito Menni, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, España

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Pero la historia moderna del concepto de demencia vascular comienza con Otto Biswanger &#40;1852&#8211;1929&#41;&#44; quien&#44; en 1894&#44; fue el primero que relacion&#243; la encefalopat&#237;a vascular subcortical lentamente progresiva con d&#233;ficits neurol&#243;gicos focales y lesiones en la sustancia blanca&#46; En 1898&#44; Alois Alzheimer &#40;1864&#8211;1915&#41; document&#243; histopatol&#243;gicamente las observaciones de Binswanger y desarroll&#243; una clasificaci&#243;n de la demencia vascular que comprend&#237;a 4 tipos&#58; la demencia postaplopej&#237;a &#40;posteriormente denominada demencia postinfarto&#41;&#44; la degeneraci&#243;n arterioscler&#243;tica cerebral &#40;estado lacunar&#41;&#44; la atrofia vascular cortical y la encefalopat&#237;a subcortical &#40;o enfermedad de Binswanger&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; en 1906&#44; Alzheimer describi&#243; en una paciente de 51 a&#241;os la enfermedad que lleva su nombre mediante una detallada presentaci&#243;n que&#44; aunque pas&#243; aparentemente inadvertida&#44; fue recogida por E&#46; Kraepelin en la 8&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> edici&#243;n de su famoso libro de psiquiatr&#237;a &#40;1910&#41;&#46; Kraepelin diferenci&#243; la demencia de origen vascular&#44; a la que denomin&#243; demencia senil&#44; de la nueva enfermedad descrita por Alzheimer&#44; que fue identificada en personas m&#225;s j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;Su gran influencia hizo que este equ&#237;voco durara cerca de 70 a&#241;os&#46; En un an&#225;lisis de la literatura cient&#237;fica de la &#233;poca queda claro que Kraepelin en aquella &#233;poca sufr&#237;a una fuerte presi&#243;n para mantener el liderazgo investigador y la descripci&#243;n de una nueva enfermedad aument&#243; su reputaci&#243;n y dio un fuerte impulso a su equipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; A finales de los a&#241;os sesenta&#44; Sir Martin Roth y su equipo en Newcastle demostraron que la gravedad de la demencia depend&#237;a de la cantidad de lesiones neuropatol&#243;gicas&#44; trayendo a un primer plano la importancia de la enfermedad de Alzheimer &#40;EA&#41; como principal etiolog&#237;a del s&#237;ndrome demencial tambi&#233;n en los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Durante los a&#241;os setenta&#44; la definici&#243;n de la demencia vascular tambi&#233;n evolucion&#243; y Hachinski&#44; en 1974&#44; sustituy&#243; el antiguo t&#233;rmino de arterioesclerosis cerebral por el de demencia multiinfarto&#46; Con este t&#233;rmino se enfatiz&#243; en la relaci&#243;n causal entre los infartos cerebrales m&#250;ltiples y la demencia vascular&#46; La escala propuesta por Hachinski et al en 1975 se ha utilizado ampliamente en la cl&#237;nica para facilitar la distinci&#243;n entre la demencia degenerativa y la vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Posteriormente&#44; la evoluci&#243;n en la comprensi&#243;n de los complejos mecanismos de control metab&#243;lico&#44; qu&#237;mico y neurog&#233;nico del cerebro hizo que el concepto de la demencia vascular y de la patolog&#237;a vascular cerebral en general fuera complic&#225;ndose progresivamente&#46; As&#237;&#44; se ha estudiado la influencia de la hipertensi&#243;n y de los factores de riesgo vascular en la funci&#243;n cognitiva&#59; se comprob&#243; que la demencia vascular no necesariamente segu&#237;a al infarto cerebral y que se relacionaba m&#225;s bien con la gravedad de las lesiones isqu&#233;micas y su localizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;Durante los a&#241;os ochenta aument&#243; mucho el inter&#233;s sobre las lesiones isqu&#233;micas de la sustancia blanca&#44; en parte por los avances producidos en las t&#233;cnicas de neuroimagen&#59; se introdujeron t&#233;rminos como leucoaraiosis &#40;del griego <span class="elsevierStyleItalic">leukos&#44;</span> blanco&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">araios&#44;</span> rarificado&#41;&#44; baja atenuaci&#243;n de la sustancia blanca&#44; leucoencefalopat&#237;a y &#8220;lesiones periventriculares de la sustancia blanca&#8221;&#46; Frente al indudable acierto de las clasificaciones iniciales de la demencia vascular realizadas por Alzheimer y Kraepelin&#44; hasta hace poco tiempo la clasificaci&#243;n de la demencia vascular era muy simplista&#46; La clasificaci&#243;n de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud mantuvo la separaci&#243;n entre demencias preseniles &#40;EA y enfermedad de Pick&#41; frente a la demencia senil durante muchas d&#233;cadas&#46; En los a&#241;os noventa&#44; diversas versiones del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders&#44; 4th&#46; Edition &#40;DSM-IV&#41;&#44; y sobre todo los criterios National Institute of Neurologic Disorders and Stroke - Association Internationale pour la Recherche et l&#39;Enseignement en Neurosciences &#40;NINDS-AIREN&#41;&#44; consiguieron una clasificaci&#243;n diagn&#243;stica con una sensibilidad cercana al 90&#37;&#44; pero la existencia de m&#250;ltiples clasificaciones diagn&#243;sticas que obtienen diversos resultados indica que la clasificaci&#243;n y los criterios diagn&#243;sticos de la demencia vascular son temas que a&#250;n no est&#225;n ni mucho menos cerrados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; De hecho&#44; el mismo Hachinski&#44; en fecha tan reciente como 1994&#44; ha sugerido un enfoque alternativo definiendo el t&#233;rmino &#8220;deterioro cognitivo vascular&#8221;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; a mediados de los a&#241;os ochenta se demostr&#243; que dos tercios de los pacientes con EA mostraban afectaci&#243;n isqu&#233;mica de la sustancia blanca&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; m&#250;ltiples evidencias epidemiol&#243;gicas&#44; cl&#237;nicas&#44; fisiopatol&#243;gicas y neuropatol&#243;gicas relacionan la EA con la enfermedad vascular cerebral&#44; relaci&#243;n en la que pretendemos profundizar a continuaci&#243;n&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Relaci&#243;n entre la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia de la relaci&#243;n entre la EA y la demencia vascular no s&#243;lo es nosol&#243;gica&#44; sino que tambi&#233;n tiene importantes implicaciones terap&#233;uticas y preventivas&#46; Estudiar la relaci&#243;n entre ambas patolog&#237;as no es tarea sencilla&#46; Para empezar&#44; los criterios diagn&#243;sticos de la EA excluyen a cualquier paciente que presente demencia vascular&#46; No obstante&#44; la relaci&#243;n entre ambas parece existir a diversos niveles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez resulta m&#225;s evidente que el hecho de que la EA se presente predominantemente en la &#250;ltima &#233;poca de la vida debe guiar nuestros intentos de comprensi&#243;n de los factores que la determinan&#46; Probablemente la aparici&#243;n o no de la patolog&#237;a es el complejo resultado de factores protectores y de riesgo durante muchos a&#241;os&#44; as&#237; como de una propensi&#243;n gen&#233;tica cuya expresi&#243;n tambi&#233;n puede modificarse en el tiempo y en relaci&#243;n con diversos factores ambientales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han demostrado&#44; mediante autopsia&#44; la coexistencia de lesiones anatomopatol&#243;gicas propias de EA y lesiones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; pero esta coincidencia puede interpretarse de muchas maneras&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> podr&#237;a ser la simple coincidencia de dos patolog&#237;as muy prevalentes en el anciano&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la patolog&#237;a cardiovascular podr&#237;a provocar o precipitar la aparici&#243;n de la EA&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> la patogenia de la demencia podr&#237;a ser aditiva &#40;Alzheimer m&#225;s vascular&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> clasificaci&#243;n err&#243;nea del tipo de demencia&#46; En el caso de que exista una verdadera influencia de los factores vasculares sobre la EA&#44; esta influencia podr&#237;a deberse a efectos puramente vasculares o bien a efectos directos sobre la acumulaci&#243;n de betaamiloide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha reunido una importante evidencia epidemiol&#243;gica que relaciona la enfermedad cardiovascular&#44; el deterioro cognitivo y la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Estos estudios son metodol&#243;gicamente muy s&#243;lidos&#44; ya que cuentan con un elevado n&#250;mero de participantes&#44; representan culturas diversas y llegan a conclusiones similares en poblaciones muy distintas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los estudios m&#225;s importantes de este tipo es el R&#243;tterdam Study&#44; un estudio prospectivo de cohorte&#44; que en 1990 incluy&#243; inicialmente a casi 8&#46;000 participantes mayores de 55 a&#241;os de edad&#44; de un &#225;rea geogr&#225;fica muy bien delimitada&#44; el condado de Omoord de la ciudad de Rotterdam&#44; en Holanda&#46; El objetivo principal de este estudio era la obtenci&#243;n de los factores de riesgo para las principales patolog&#237;as degenerativas a las que habr&#237;a que hacer frente en las d&#233;cadas siguientes&#44; as&#237; como las relaciones entre ellas&#46; El estudio se centr&#243; en la patolog&#237;a cardiovascular&#44; neurol&#243;gica y endocrina&#46; Se han realizado varias adiciones m&#225;s de pacientes a este estudio y a finales de 2008 se espera que se est&#233; estudiando a m&#225;s de 15&#46;000 sujetos&#46; Este estudio ha sido enormemente prol&#237;fico y ha dado lugar a m&#225;s de 600 art&#237;culos y publicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Los resultados de este estudio establecieron que los factores de riesgo cardiovascular y algunos indicadores de afectaci&#243;n vascular se relacionaban claramente con la EA&#44; especialmente en sujetos ancianos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; Snowdon&#44; con su magn&#237;fico trabajo en el <span class="elsevierStyleItalic">Nun Study</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; puso de relieve algunos hallazgos intrigantes que pon&#237;an en cuesti&#243;n la relaci&#243;n lineal entre las lesiones neuropatol&#243;gicas y la cl&#237;nica de la EA que estableci&#243; Sir M&#46; Roth a&#241;os antes y que permiti&#243; clasificar las demencias de forma racional y operativa&#46; Su descubrimiento principal fue que algunos de los sujetos de su cohorte&#44; pese a tener una fuerte carga de lesiones neuropatol&#243;gicas&#44; manifestaban muy pocas manifestaciones cl&#237;nicas de EA&#46; Este hallazgo dio origen a varios conceptos muy importantes para el futuro de la investigaci&#243;n en este campo&#44; como el de reserva cognitiva &#40;que enfatiza el papel del desarrollo intelectual previo y de la actividad intelectual continuada&#41; y el concepto de la probable interacci&#243;n de factores vasculares que &#8220;modulan&#8221; la cl&#237;nica de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; De esta manera&#44; queda definida una de las intersecciones entre la demencia vascular y la EA&#44; anta&#241;o separadas y actualmente cada vez m&#225;s imbricadas&#46; El otro gran punto de intersecci&#243;n ser&#237;an los factores de riesgo vascular&#44; que revisaremos a continuaci&#243;n&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores de riesgo vascular</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resistencia a la insulina y diabetes mellitus</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores elevados de insulina son frecuentes en pacientes de edad avanzada sin diabetes pero con un riesgo elevado de enfermedad cardio o cerebrovascular&#46; En muchas ocasiones&#44; constituyen un estado que se ha considerado previo a la instauraci&#243;n de la diabetes mellitus &#40;DM&#41; tipo II&#44; una especie de estado &#8220;prediab&#233;tico&#8221;&#46; En esta situaci&#243;n&#44; la glucosa basal a&#250;n es normal&#44; pero la insulinemia est&#225; elevada&#46; Suele asociarse a trastornos endocrinos&#44; vasculares y metab&#243;licos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; obesidad&#44; elevaci&#243;n de los triglic&#233;ridos y colesterol total en plasma y disminuci&#243;n de las lipoprote&#237;nas de alta densidad &#91;HDL&#93; plasm&#225;tica&#41;&#44; lo que configura el llamado s&#237;ndrome de resistencia a la insulina&#44; tambi&#233;n conocido como s&#237;ndrome metab&#243;lico o s&#237;ndrome X&#46; Este s&#237;ndrome confiere un importante riesgo para presentar trastornos isqu&#233;micos y card&#237;acos&#44; y accidente cerebrovascualr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome metab&#243;lico se define por la presencia de 3 o m&#225;s de las siguientes caracter&#237;sticas&#58; circunferencia abdominal &#62; 102<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en varones o 88<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en mujeres&#44; concentraci&#243;n de triglic&#233;ridos &#62; 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; colesterol unido a HDL &#40;cHDL&#41;&#60;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl en varones o 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl en mujeres&#44; presi&#243;n arterial &#40;PA&#41; &#62;130&#47;85<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y glucosa en ayunas &#62;110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#46; La resistencia a la insulina parece desempe&#241;ar un papel importante en este s&#237;ndrome&#46; Pr&#225;cticamente todos los factores de riesgo que incluye se han relacionado con la aparici&#243;n de la EA de forma individual y la relaci&#243;n del s&#237;ndrome como agrupaci&#243;n de factores de riesgo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cluster&#41;</span> con la EA se ha puesto de manifiesto en varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;21</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos &#237;ntimos de la resistencia a la insulina a&#250;n no han sido completamente elucidados&#46; Se barajan posibles anomal&#237;as en el propio receptor insul&#237;nico o en sus v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n&#44; as&#237; como trastornos en el transporte de la insulina o en su metabolizaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el cerebro&#44; las fluctuaciones en las concentraciones de glucosa provocadas por la resistencia a la insulina pueden provocar apoptosis neuronal y la formaci&#243;n de placas neur&#237;ticas y ovillos neurofibrilares &#40;las lesiones t&#237;picas de la EA&#41; mediante varios mecanismos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> afectando la utilizaci&#243;n de la glucosa en &#225;reas cerebrales sensibles a la insulina&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> modulando las concentraciones de acetilcolina en el hipocampo&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> disminuyendo la fosforilaci&#243;n en el microt&#250;bulo asociado a la prote&#237;na tau &#40;que se sabe que desempe&#241;a un papel fundamental en la formaci&#243;n de los ovillos neurofibrilares&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha descubierto que la encima que degrada el amiloide en el cerebro tambi&#233;n regula la acumulaci&#243;n de betaamiloide cerebral&#46; Se sabe que los valores elevados de insulina en el cerebro disminuyen la metabolizaci&#243;n del betaamiloide por parte de esta encima mediante un mecanismo competitivo y se ha demostrado experimentalmente que la infusi&#243;n de insulina en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo en humanos aumenta los valores de betaamiloide en &#233;ste<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han demostrado anomal&#237;as en la se&#241;alizaci&#243;n en el cerebro&#44; tanto de la propia insulina como de los factores de crecimiento similares a la insulina tipo 1 &#40;IGF&#41; asociados&#46; Por tanto&#44; podr&#237;a resumirse diciendo que la EA podr&#237;a estar condicionada&#44; al menos en parte&#44; por una resistencia cerebral a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; una especie de diabetes cerebral&#46; Incluso se ha sugerido que podr&#237;a utilizarse el t&#233;rmino diabetes tipo 3 para describir todos estos cambios &#237;ntimamente ligados a la etiopatogenia de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado la relaci&#243;n entre la hiperglucemia y el deterioro de diversos dominios cognitivos en pacientes de mediana edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la imbricaci&#243;n de los distintos factores de riesgo del s&#237;ndrome metab&#243;lico dificulta el an&#225;lisis preciso de la contribuci&#243;n de cada factor&#44; existen estudios transversales que relacionan la resistencia a la insulina con un mayor riesgo de EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;27&#8211;29</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio prospectivo demostr&#243; que los sujetos estudiados&#44; mayores de 65 a&#241;os&#44; con hiperinsulinemia&#44; ten&#237;an el doble de posibilidades de presentar EA &#40;cociente de riesgo&#61;2&#44;1&#59; intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 1&#44;5&#8211;2&#44;9&#41;&#46; La hiperinsulinemia tambi&#233;n se relacion&#243; con un declive en las puntuaciones neuropsicol&#243;gicas relacionadas con la memoria&#44; pero no as&#237; con otras &#225;reas cognitivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En un estudio realizado en pacientes de 50 a&#241;os de edad&#44; con un seguimiento de 32 a&#241;os&#44; la secreci&#243;n reducida de insulina tras la infusi&#243;n de glucosa por v&#237;a intravenosa tambi&#233;n se ha relacionado con un riesgo mayor de presentar EA tras un seguimiento de 32 a&#241;os &#40;cociente de riesgo &#61;1&#44;31&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;10&#8211;1&#44;56&#41;&#44; mientras que la intolerancia a la glucosa se relacionaba con la demencia vascular &#40;cociente de riesgo&#61;1&#44;45&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;05&#8211;2&#44;00&#41;&#44; pero no con la EA&#46; Estos datos ponen de manifiesto la complejidad de la relaci&#243;n entre la glucemia&#44; la insulinemia y el riesgo de deterioro cognitivo y demencia &#40;tanto EA como vascular&#41;&#46; Tambi&#233;n demuestran la importancia de los efectos de la insulina&#44; tanto a corto como a largo plazo en el funcionamiento cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cambio&#44; otros estudios poblacionales prospectivos realizados con un gran n&#250;mero de sujetos y un largo seguimiento &#40;Honolulu-Asia Aging Study&#41; no han demostrado asociaci&#243;n entre la resistencia a la insulina y la EA&#44; aunque s&#237; con la demencia vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Sobre esta misma cohorte de sujetos se realiz&#243; otro estudio que relacion&#243; la insulinemia en ayunas con la incidencia acumulativa de demencia&#44; y encontr&#243; una relaci&#243;n en forma de &#8220;U&#8221; con mayores grados de incidencia de demencia tanto para valores elevados como bajos de insulinemia&#46; En este caso&#44; el aumento de riesgo es similar tanto para la demencia vascular como para la EA&#46; La explicaci&#243;n que ofrecen los autores encaja con la tesis del d&#233;ficit insul&#237;nico cerebral en la EA&#44; ya que el aumento perif&#233;rico de insulina ser&#237;a la expresi&#243;n de la resistencia a la insulina&#44; cuya acci&#243;n en el cerebro estar&#237;a&#44; tambi&#233;n&#44; disminuida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DM es un factor de riesgo conocido para la aparici&#243;n de deterioro cognitivo y de demencia vascular&#44; mediante el aumento de las lesiones isqu&#233;micas cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se han ido sumando pruebas epidemiol&#243;gicas que apuntan hacia una relaci&#243;n tambi&#233;n con la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;37</span></a>&#46; LA DM no s&#243;lo puede resultar un factor de riesgo para la EA por la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina a las que se asocia&#44; como se expuso anteriormente&#44; sino tambi&#233;n por aumentar el estr&#233;s oxidativo y los productos metab&#243;licos finales glucosilados&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el seguimiento de una cohorte de 5&#46;000 pacientes mayores de 55 a&#241;os&#44; sin demencia inicialmente&#44; durante 2 a&#241;os en el marco del R&#243;tterdam Study&#44; la presencia de DM casi duplic&#243; el riesgo de demencia &#40;riesgo relativo &#91;RR&#93; &#61;1&#44;9&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;3&#8211;2&#44;8&#41; y de EA &#40;RR&#61;1&#44;9&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;2&#8211;3&#44;1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Otro seguimiento de una cohorte de 1&#46;445 sujetos durante 15 a&#241;os mostr&#243; tambi&#233;n un riesgo relativo similar&#44; tanto de demencia como de EA &#40;RR de demencia por cualquier causa&#61;1&#44;66&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;34&#8211;2&#44;05&#59; RR de EA en varones&#61;2&#44;27&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;55&#8211;3&#44;31&#59; RR en mujeres&#61;1&#44;37&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;94&#8211;2&#44;01&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En el Honolulu-Asia Aging Study&#44; se sigui&#243; a 25&#46;474 sujetos&#44; incluidos 216 de ellos a los que se les realiz&#243; una autopsia&#44; y se encontr&#243; que los individuos con diabetes ten&#237;an mayor riesgo de presentar EA y tambi&#233;n lesiones neuropatol&#243;gicas de EA en la autopsia&#44; particularmente en sujetos con alelo APO-E4&#44; lo que proporcion&#243; un v&#237;nculo anatomopatol&#243;gico a esta relaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Esta especial relaci&#243;n en los sujetos portadores de APOE-&#931;4 har&#237;a m&#225;s plausible la relaci&#243;n etiopatog&#233;nica de la DM con la EA por v&#237;as diferentes de la vascular&#44; aunque los resultados en los estudios realizados son contradictorios&#44; ya que aunque algunos autores han encontrado correlaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; otros no<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#44; por lo que esta importante inc&#243;gnita a&#250;n est&#225; por resolver&#46; Tambi&#233;n se ha relacionado la DM con el deterioro cognitivo leve de tipo amn&#233;sico&#44; una entidad objeto de activo estudio en la actualidad que podr&#237;a corresponder a una forma prodr&#243;mica de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hipertensi&#243;n arterial</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos estudios han puesto de manifiesto que la hipertensi&#243;n es un factor de riesgo para presentar deterioro cognitivo y demencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42&#8211;48</span></a>&#46; Aunque la mayor&#237;a de los trabajos sugieren la existencia de una relaci&#243;n inversamente proporcional entre la hipertensi&#243;n y el rendimiento cognitivo&#44; algunos datos hacen pensar que esta relaci&#243;n puede ser bastante m&#225;s compleja&#46; Algunos autores han hallado una relaci&#243;n curvil&#237;nea&#44; que se aproxima a una curva en forma de &#8220;U&#8221;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Esta relaci&#243;n curvil&#237;nea podr&#237;a significar que la hipotensi&#243;n tambi&#233;n desempe&#241;a un papel etiopatog&#233;nico en la producci&#243;n del deterioro cognitivo&#44; especialmente en los sujetos de mayor edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; La hipertensi&#243;n es un factor de riesgo bien establecido para la enfermedad cerebrovascular&#44; especialmente para el accidente cerebrovascular y las lesiones isqu&#233;micas en la sustancia blanca&#59; el mecanismo que suele invocarse para explicar la lesi&#243;n isqu&#233;mica de la sustancia blanca es que los cambios en la pared arterial provocan una reducci&#243;n de la luz de las peque&#241;as arterias perforantes y las arteriolas terminales que nutren la sustancia blanca profunda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46; Esta lesi&#243;n de la sustancia blanca ser&#237;a el factor principal que explicar&#237;a la relaci&#243;n entre hipertensi&#243;n&#44; deterioro cognitivo y demencia&#46; &#218;ltimamente se ha teorizado que episodios de hipotensi&#243;n aislados o producidos por hipotensi&#243;n ortost&#225;tica o disfunci&#243;n de la autorregulaci&#243;n cerebral tambi&#233;n podr&#237;an tener un papel relevante en las lesiones de la sustancia blanca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la relaci&#243;n de la EA con la hipertensi&#243;n&#44; los estudios transversales muestran resultados discordantes&#59; muchos de ellos han mostrado un aumento del riesgo&#44; mientras que alguno incluso parece mostrar una reducci&#243;n&#44; con la hipotensi&#243;n como factor de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib54"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; En los &#250;ltimos 15 a&#241;os&#44; la mayor&#237;a de los estudios longitudinales &#40;aunque no todos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#41; han mostrado que la hipertensi&#243;n en la mediana edad es un factor de riesgo para la demencia en general&#44; y en particular para padecer EA&#46; As&#237;&#44; en el Honolulu-Asia Aging Study&#44; el seguimiento de una cohorte de 3&#46;707 sujetos varones durante 25 a&#241;os mostr&#243; que la hipertensi&#243;n sist&#243;lica y diast&#243;lica sin tratamiento en la mediana edad aumentaba el riesgo de demencia 25 a&#241;os despu&#233;s&#44; tanto de tipo vascular como EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; En el estudio FINMONICA&#44; se sigui&#243; a 1&#46;449 sujetos durante 21 a&#241;os&#44; y se observ&#243; que los valores m&#225;s elevados de colesterol&#44; as&#237; como la hipertensi&#243;n&#44; eran factores de riesgo para el deterioro cognitivo leve y la EA&#44; y tambi&#233;n para presentar demencia vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; En cambio&#44; los sujetos con tensiones m&#225;s bajas en los estudios de R&#243;tterdam y Gothenburg H-70 mayores de 85 a&#241;os ten&#237;an un mayor riesgo de desarrollar demencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; La combinaci&#243;n de los resultados de los estudios transversales y longitudinales sugiere la idea de que quiz&#225;s el riesgo lo confiere el da&#241;o vascular producido durante la mediana edad&#44; mientras que en el per&#237;odo prodr&#243;mico o durante la EA incipiente la PA disminuye&#44; dificultando la interpretaci&#243;n aislada de los estudios transversales&#46; Esta disminuci&#243;n de la PA en los pr&#243;dromos de la EA y durante su evoluci&#243;n podr&#237;a estar relacionada con la afectaci&#243;n de centros cerebrales implicados en el control del sistema nervioso auton&#243;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n entre hipertensi&#243;n y EA admite variadas explicaciones&#58; en primer lugar&#44; los mecanismos puramente vasculares pueden aumentar las posibilidades de que individuos con lesiones t&#237;picas de EA expresen la cl&#237;nica de la enfermedad&#44; tal y como puso de manifiesto Snowdon en el Nun Study<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Tambi&#233;n la hipoxia cr&#243;nica producida por los cambios vasculares puede precipitar apoptosis neuronal&#44; alteraciones de la barrera hematoencef&#225;lica y estr&#233;s oxidativo&#44; alteraciones todas ellas que se han relacionado&#44; de una u otra forma&#44; con la patogenia de la EA&#46; Se ha demostrado que la hipertensi&#243;n durante la mediana edad es un factor de riesgo para la atrofia del hipocampo&#46; Esta lesi&#243;n en la EA habitualmente se atribuye a la acumulaci&#243;n de placas neur&#237;ticas y ovillos neurofibrilares&#44; pero se cree que alteraciones selectivas de la microcirculaci&#243;n provocadas por el da&#241;o cr&#243;nico de la hipertensi&#243;n mantenida podr&#237;an tambi&#233;n desempe&#241;ar un importante papel en su g&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib60"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Algunos estudios experimentales sugieren que la isquemia podr&#237;a producir acumulaci&#243;n de la prote&#237;na precursora del amiloide y del betaamiloide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib61"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; El sistema renina-angiotensina no s&#243;lo media efectos cerebrales a trav&#233;s de sus efectos vasculares&#44; sino que tambi&#233;n parece existir un efecto espec&#237;fico cerebral&#44; ya que se ha demostrado que los valores elevados de angiotensina II en el cerebro dificultan el aprendizaje&#59; en modelos animales&#44; los antagonistas de la angiotensina II y los inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de angiotensina mejoran la funci&#243;n cognitiva&#46; En pacientes con EA se ha detectado una hiperactivaci&#243;n del sistema renina-angiotensina cerebral en algunas zonas del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;63</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta relaci&#243;n entre la hipertensi&#243;n arterial y la demencia&#44; muy conocida en el caso de la demencia vascular&#44; abre interesantes perspectivas en el caso de la EA&#44; ya que permite elaborar estrategias de prevenci&#243;n sobre un factor de riesgo bien conocido y largamente estudiado&#46; As&#237;&#44; adem&#225;s de los efectos preventivos en la enfermedad cardiovascular&#44; el tratamiento a largo plazo de la hipertensi&#243;n previene la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib64"><span class="elsevierStyleSup">64&#8211;66</span></a>&#44; aunque tambi&#233;n existen estudios discordantes que muestran beneficios en algunas &#225;reas cognitivas y leve empeoramiento en otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib67"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; as&#237; como ausencia de beneficio cuando el tratamiento empieza en edades avanzadas y con un seguimiento de 54 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib68"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#44; lo que indica que probablemente a edades avanzadas el da&#241;o vascular ya se ha producido y subraya la necesidad de controlar la hipertensi&#243;n lo m&#225;s precozmente posible&#46; A&#250;n quedan aspectos importantes por descubrir de la compleja relaci&#243;n entre la hipertensi&#243;n y la EA&#46; Uno de estos estudios mostr&#243; un efecto protector de los antagonistas de los canales del calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib65"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#44; mientras que otro encontr&#243; la mayor reducci&#243;n del riesgo con los diur&#233;ticos ahorradores de potasio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hipercolesterolemia</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevaci&#243;n del colesterol y otros trastornos del metabolismo lip&#237;dico son factores de riesgo conocidos para el desarrollo de arteriosclerosis y la aparici&#243;n de eventos cardiovasculares&#46; La relaci&#243;n entre los valores de colesterol y la aparici&#243;n de EA es compleja y&#44; al igual que en el caso de la hipertensi&#243;n&#44; el factor tiempo parece desempe&#241;ar un papel muy importante&#46; Los resultados de los diversos estudios han sido&#44; en ocasiones&#44; discordantes y dif&#237;ciles de interpretar&#46; Algunos trabajos han estudiado la relaci&#243;n entre los valores de colesterol durante la mediana edad y la aparici&#243;n de EA&#44; mientras que otros se han centrado en la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio realizado sobre una muestra de 444 sujetos pertenecientes a la cohorte finlandesa del Seven Countries Study mostr&#243; que los pacientes que&#44; en la edad mediana de la vida&#44; ten&#237;an un colesterol &#62;6&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;l&#44; ten&#237;an un riesgo mayor de presentar EA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#91;OR&#93;&#61;3&#44;1&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;2&#8211;8&#44;5&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; El estudio CAIDE&#44; que sigui&#243; a 1&#46;449 pacientes durante 21 a&#241;os &#40;edad inicial 50 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#44; demostr&#243; que valores de colesterol &#62;6&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;l constitu&#237;an un importante factor de riesgo para la EA &#40;OR&#61;2&#44;6&#59; IC del 95&#37;&#44; 2&#44;1&#8211;6&#44;0&#41;&#44; ajustando con las posibles variables de confusi&#243;n&#46; En el Honolulu-Asia Study<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> los resultados fueron m&#225;s contradictorios&#59; result&#243; evidente que la agrupaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;clusters&#41;</span> de factores de riesgo vascular metab&#243;lico en la mediana edad se asociaba a un aumento de la frecuencia de demencia 26 a&#241;os despu&#233;s en varones de origen japon&#233;s-americano&#59; no obstante&#44; el RR para la hipercolesterolemia aislada fue s&#243;lo de 1&#44;10 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;95&#8211;1&#44;26&#41;&#44; y en un an&#225;lisis por tipo de demencia&#44; la asociaci&#243;n s&#243;lo se mantuvo con la demencia vascular y no con la EA&#46; Un estudio retrospectivo analiz&#243; una cohorte multi&#233;tnica de 8&#46;845 sujetos &#40;Kaiser Permanent Medical Care Program of Northern California&#41; que se sometieron a reconocimientos de salud entre los a&#241;os 1963 y 1974&#44; cuando contaban entre 40 y 44 a&#241;os de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Posteriormente&#44; se analizaron los diagn&#243;sticos de demencia bas&#225;ndose en los registros m&#233;dicos entre los a&#241;os 1994 y 2003&#46; Cada uno de los factores de riesgo cardiovasculares analizados &#40;tabaquismo&#44; colesterol&#44; diabetes&#44; hipertensi&#243;n&#41; supusieron entre un 20 y un 40&#37; de aumento del riesgo de presentar demencia&#44; con un cociente de riesgo de 1&#44;42 &#40;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;22&#8211;1&#44;66&#41;&#46; No obstante&#44; en este estudio no se diferencia entre EA y demencia vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen tambi&#233;n algunos estudios que se&#241;alan una relaci&#243;n neuropatol&#243;gica entre la hipercolesterolemia y las lesiones caracter&#237;sticas de la EA&#46; Estudios necr&#243;psicos de una serie de 140 pacientes mostraron una correlaci&#243;n entre la deposici&#243;n de amiloide cerebral y los valores de colesterol sangu&#237;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Como parte del ya citado Honolulu-Asia Study&#44; se realiz&#243; un an&#225;lisis anatomopatol&#243;gico de 218 varones fallecidos a lo largo del estudio&#59; se encontr&#243;&#44; tras ajustar el resto de los factores de riesgo&#44; una importante correlaci&#243;n entre los valores de cHDL y la presencia de placas neur&#237;ticas&#44; patognom&#243;nicas de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib73"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Aunque este estudio podr&#237;a estar afectado por sesgos de selecci&#243;n &#40;a mayor hipercolesterolemia&#44; m&#225;s posibilidad de ser autopsiado&#44; mejor estado de salud&#44; etc&#46;&#41;&#44; la asociaci&#243;n resulta potente tanto para las placas neocorticales &#40;5&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> frente a 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">er</span> quintil&#44; relaci&#243;n de 2&#44;30&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;05 a 5&#44;06&#41; como para las hipocampales &#40;relaci&#243;n de 2&#44;63&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44; 25 a 5&#44;50&#41;&#46; No se encontr&#243; asociaci&#243;n entre el cHDL y la mortalidad&#44; lo que disminuye la posibilidad del citado sesgo de selecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio realizado sobre la famosa cohorte del estudio de Framingham consisti&#243; en el seguimiento de 1&#46;026 sujetos pertenecientes a esa cohorte desde 1950 hasta 1990&#44; con 40 a&#241;os de seguimiento en los que se realizaron 19 determinaciones de colesterol y&#44; en el reconocimiento final&#44; una genotipificaci&#243;n de la apolipoprote&#237;na E &#40;apo E&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Tras realizar un ajuste por edad&#44; sexo&#44; genotipo apo E&#44; h&#225;bito tab&#225;quico&#44; &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41;&#44; enfermedad coronaria y diabetes&#44; no se encontr&#243; relaci&#243;n entre los valores de colesterol total y la incidencia de EA&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los estudios que se han centrado en la relaci&#243;n entre la EA y los valores de colesterol en el momento del diagn&#243;stico o en el per&#237;odo previo&#44; hay que se&#241;alar que la mayor&#237;a son estudios realizados con seguimientos cortos&#44; entre 2 y 6 a&#241;os antes del diagn&#243;stico de la enfermedad&#44; y han proporcionado datos contradictorios&#46; Varios estudios de seguimiento a corto plazo hallaron una relaci&#243;n inversa entre la hipercolesterolemia y el riesgo de EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;75&#8211;77</span></a>&#46; Un estudio de una cohorte de 392 pacientes&#44; con un seguimiento de los 70 a los 88 a&#241;os &#40;18 a&#241;os&#41;&#44; encontr&#243; una relaci&#243;n inversa entre la hipercolesterolemia y la aparici&#243;n de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; En cambio&#44; otros 2 estudios recientes&#44; con un seguimiento corto&#44; no han encontrado ninguna relaci&#243;n entre los valores de colesterol y la incidencia de EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79&#44;80</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clave para la interpretaci&#243;n de estos trabajos que&#44; a primera vista&#44; parecen ser contradictorios parece radicar en la cronolog&#237;a&#46; Aquellos cuyo punto inicial de estudio son los factores de riesgo en la mediana edad&#44; con seguimientos a largo plazo hasta detectar la aparici&#243;n de la enfermedad&#44; dan como resultado un claro aumento del riesgo en presencia de hipercolesterolemia &#40;con la notable excepci&#243;n del estudio de Framingham<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#41;&#46; En cambio&#44; en los estudios de sujetos ya ancianos&#44; la relaci&#243;n es inversa&#44; o no se encuentra ning&#250;n efecto&#46; La explicaci&#243;n m&#225;s probable es que el patr&#243;n lip&#237;dico adverso cambia con el tiempo&#44; ya que se ha demostrado una disminuci&#243;n progresiva de los l&#237;pidos sangu&#237;neos en relaci&#243;n con la edad&#44; as&#237; como una relaci&#243;n bidireccional con la afecci&#243;n&#44; ya que muchas enfermedades graves hacen disminuir el colesterol&#44; cuyos valores bajos se convierten en un factor de riesgo de mortalidad global en los ancianos&#59; no obstante&#44; no puede descartarse totalmente que esta evoluci&#243;n de los valores de l&#237;pidos se deba a un mecanismo de &#8220;mortalidad selectiva&#8221; &#40;los sujetos con mayores niveles de colesterol fallecen antes&#44; por tanto&#44; los supervivientes como grupo tienen unos valores de colesterol cada vez menores a medida que aumenta su edad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib81"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Por otro lado&#44; parece que la aparici&#243;n de la EA &#40;o incluso en sus fases prodr&#243;micas&#41; hace disminuir el colesterol en sangre&#44; como han demostrado estudios longitudinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; La &#8220;anomal&#237;a&#8221; del estudio de Framingham puede explicarse tambi&#233;n desde esta &#243;ptica&#44; ya que utiliz&#243; una metodolog&#237;a acumulativa que&#44; teniendo en cuenta la naturaleza cambiante de los valores de l&#237;pidos en sangre a lo largo de la vida&#44; podr&#237;a no ser la m&#225;s adecuada para la detecci&#243;n de un factor de riesgo cuyo m&#225;ximo efecto podr&#237;a situarse en la mediana edad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han invocado diversos mecanismos por los que el colesterol podr&#237;a aumentar el riesgo de presentar EA&#46; Est&#225; bien establecido que el colesterol modula el metabolismo de la prote&#237;na precursora del amiloide&#59; el exceso de colesterol promueve su producci&#243;n&#44; mientras que los valores bajos la reducen&#46; Tambi&#233;n puede causar un aumento de la actividad tanto betasecretasa como gammasecretasa&#44; aumentando as&#237; la acumulaci&#243;n de p&#233;ptidos betaamiloidog&#233;nicos en la neurona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83&#44;84</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; la evidencia de la que se dispone actualmente parece indicar&#44; aunque a&#250;n son necesarios m&#225;s estudios&#44; que la hipercolesterolemia en la mediana edad es un factor de riesgo para el desarrollo de la EA en las &#250;ltimas d&#233;cadas de la vida y que los valores bajos de colesterol observados en los pacientes que presentan esta enfermedad&#44; o detectados pocos a&#241;os antes de su debut&#44; podr&#237;an estar causados por la misma enfermedad o por sus pr&#243;dromos&#44; as&#237; como por un proceso asociado a la edad de reducci&#243;n de los valores lip&#237;dicos progresivo&#44; de significado a&#250;n no completamente establecido&#46; Estas conclusiones abren la puerta a la posibilidad de actuar sobre un factor de riesgo modificable y&#44; por tanto&#44; poder realizar la prevenci&#243;n primaria de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib85"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Obesidad</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un IMC elevado aumenta la resistencia a la insulina y es una de las causas de hiperinsulinemia y diabetes en adultos&#46; No obstante&#44; es bien conocido que muchas de las consecuencias adversas propias de un IMC elevado disminuyen en la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib86"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#44; por lo que la relaci&#243;n entre el aumento del IMC y la demencia no resulta tan obvia&#46; Existe alg&#250;n estudio poblacional con seguimiento a largo plazo que no ha encontrado ninguna relaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#59; un estudio poblacional sueco con seguimiento de 18 a&#241;os que s&#243;lo lo ha hallado en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> y varios estudios bien realizados y con seguimiento a largo plazo que parecen avalar la existencia de esta relaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib89"><span class="elsevierStyleSup">89&#8211;92</span></a>&#46; De igual forma que para otros factores de riesgo vascular&#44; encontramos que algunos de estos estudios hallan que la obesidad en la mediana edad es un factor de riesgo para la demencia y la EA en la edad avanzada&#44; con seguimientos de 21 a&#241;os en el Estudio CAIDE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a> &#40;con un riesgo entre el doble y el triple de presentar EA en pacientes con IMC &#62;30 frente a IMC normal&#41; y de 36 a&#241;os en el Kaiser Permanente of Northern California<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib91"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> &#40;con un riesgo triple de presentar EA en pacientes con un IMC &#62;30 frente a IMC normal&#41;&#46; Una reciente publicaci&#243;n de este &#250;ltimo estudio muestra que la distribuci&#243;n central de la grasa durante la mediana edad es un factor de riesgo para la demencia tres d&#233;cadas m&#225;s tarde&#44; si bien este estudio no distingue entre demencia vascular y EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib92"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos recientes trabajos de revisi&#243;n de todos los estudios sobre este tema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib93"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94</span></a>&#44; uno de ellos un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib94"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#44; encuentran una moderada asociaci&#243;n entre la obesidad y el riesgo de EA&#44; aunque ambos autores coinciden en se&#241;alar la necesidad de nuevas investigaciones que aclaren los mecanismos por los que se produce esta relaci&#243;n&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Homociste&#237;na</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores de homociste&#237;na en sangre han cobrado relevancia en los &#250;ltimos a&#241;os como factor de riesgo vascular&#46; La elevaci&#243;n de las concentraciones totales de homociste&#237;na en sangre se han relacionado con un aumento del riesgo de muerte por causa cardiovascular&#44; enfermedad coronaria&#44; arterioesclerosis carot&#237;dea y accidente cerebrovascular&#46; A partir de aqu&#237; surge la hip&#243;tesis de que los valores de homociste&#237;na elevados podr&#237;an ser un factor de riesgo para presentar demencia y EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib95"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; La elevaci&#243;n de los valores de homociste&#237;na afecta al cerebro mediante un efecto neurot&#243;xico &#40;induce apoptosis e hiperactivaci&#243;n de los receptores de N-metil-aspartato&#41; y otro vascular &#40;aumento de la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas vasculares&#44; aumento de la agregaci&#243;n plaquetaria y aumento del n&#250;mero de lesiones de la sustancia blanca&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib96"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; Las vitaminas del grupo B&#44; es decir&#44; la cobalamina&#44; la vitamina B<span class="elsevierStyleInf">6</span> y el &#225;cido f&#243;lico act&#250;an como cofactores de las enzimas implicadas en el metabolismo de la metionina&#59; en general&#44; sus valores se relacionan inversamente con los de la homociste&#237;na en sangre&#46; La encima 5&#44;10-metiltetrahidrofolato reductasa metila la homociste&#237;na para convertirla en metionina&#59; una mutaci&#243;n muy com&#250;n la hace menos eficiente y aumenta as&#237; los valores de homociste&#237;na en sangre&#46; Tambi&#233;n la edad influye en los valores de homociste&#237;na&#44; permaneciendo relativamente estable hasta aproximadamente los 70 a&#241;os e increment&#225;ndose a partir de entonces&#46; Se ha observado un valor ligeramente superior en los varones&#44; seguramente producido por un efecto estrog&#233;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios sobre la relaci&#243;n entre la funci&#243;n cognitiva en sujetos sanos y los valores de homociste&#237;na son contradictorios&#46; Varios trabajos han encontrado una correlaci&#243;n inversa entre los valores de homociste&#237;na y el rendimiento cognitivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib97"><span class="elsevierStyleSup">97&#8211;99</span></a>&#44; mientras que otros han obtenido resultados negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; En cambio&#44; parece clara la relaci&#243;n entre los valores de homociste&#237;na y la demencia&#44; con diversos estudios que han encontrado que es un factor de riesgo independiente para la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib95"><span class="elsevierStyleSup">95&#44;101&#44;102</span></a>&#46; Desafortunadamente&#44; no existen pruebas de que la utilizaci&#243;n de vitamina B pueda revertir el riesgo&#44; pese a que normaliza en muchas ocasiones los valores de homociste&#237;na&#46; Posiblemente los efectos de la hiperhomocisteinemia sobre el cerebro son irreversibles o&#44; al menos&#44; los efectos beneficiosos de la suplementaci&#243;n una vez que se ha producido el da&#241;o son limitados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib103"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tabaquismo</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tabaquismo es un factor de riesgo vascular muy importante&#44; sobre cuyos nocivos efectos nunca se insistir&#225; lo suficiente&#46; No obstante&#44; esta cuesti&#243;n se presta a la pol&#233;mica&#44; ya que algunos estudios iniciales de casos y controles parecieron sugerir un cierto efecto protector frente a la EA&#44; mientras que algunos estudios in vitro mostraban ciertas propiedades &#8220;antiamiloideas&#8221;&#46; No obstante&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; varios estudios prospectivos de cohorte revelaron un riesgo aumentado de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib104"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a> o ning&#250;n efecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib105"><span class="elsevierStyleSup">105&#44;106</span></a>&#44; por lo que ha quedado de manifiesto que muy probablemente los resultados anteriores de casos y controles se debieron a un efecto de mortalidad selectiva&#46; En el R&#243;tterdam Study&#44; con 6&#46;868 participantes&#44; tras un seguimiento medio de 7&#44;1 a&#241;os&#44; el h&#225;bito tab&#225;quico inicial se relacionaba con un cociente de riesgo para la demencia tras el seguimiento de 1&#44;47 &#40;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;18&#8211;1&#44;86&#41; y de EA de 1&#44;56 &#40;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;21 a 2&#44;02&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46; Este aumento de riesgo &#250;nicamente se detecta en los sujetos sin el alelo APOE&#931;4&#46; La explicaci&#243;n de este hecho es dif&#237;cil&#59; una vez m&#225;s puede ser un fen&#243;meno de mortalidad selectiva en los portadores de APOE&#931;4&#44; o un efecto &#8220;equilibrador&#8221; del tabaco sobre la actividad colin&#233;rgica&#44; ya que se sabe que los portadores de APOE&#931;4 tienen menor densidad de receptores nicot&#237;nicos y menor actividad de la acetilcolinesterasa que los no portadores y quiz&#225;s el tabaco podr&#237;a facilitar la liberaci&#243;n de la acetilcolina o incrementar la densidad de receptores nicot&#237;nicos&#46; En cualquier caso&#44; desde el punto de vista preventivo&#44; los perjuicios del h&#225;bito tab&#225;quico son tan importantes que el posible efecto en el riesgo de EA no modifica en nada las recomendaciones de salud p&#250;blica sobre la abstinencia tab&#225;quica y &#250;nicamente tiene inter&#233;s en la medida en que puede proporcionar datos que ayuden a aclarar a&#250;n m&#225;s la patogenia de la enfermedad&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alcohol</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alcohol consumido moderadamente tiene un efecto beneficioso en la biolog&#237;a vascular&#44; a trav&#233;s del aumento de los valores de HDL&#44; de la disminuci&#243;n de la agregaci&#243;n plaquetaria y de la mejora de la funci&#243;n endotelial&#46; Probablemente por esta raz&#243;n&#44; existe una asociaci&#243;n entre la ingesta moderada de alcohol y la mejor&#237;a del riesgo cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; Existen muchos trabajos que prueban la asociaci&#243;n entre una ingesta moderada y una disminuci&#243;n del riesgo total de demencia en general y de EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib109"><span class="elsevierStyleSup">109&#8211;113</span></a>&#44; pero no existen estudios aleatorizados disponibles sobre los efectos de la ingesta de distintas cantidades y tipos de bebidas alcoh&#243;licas en los eventos cardiovasculares en general y en la demencia en particular&#46; La ingesta excesiva de alcohol tiene efectos delet&#233;reos de sobra conocidos&#44; por lo que es necesario aconsejar a los sujetos que ya ingieren bebidas alcoh&#243;licas que sean muy moderados y&#44; ante la falta de conocimientos precisos y el potencial de abuso y complicaciones del alcohol&#44; no debe recomendarse la ingesta a los sujetos que no consumen&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros factores de riesgo vascular</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia cada vez mayor de que muchos factores de riesgo vascular&#44; como la hipercolesterolemia&#44; la hipertensi&#243;n y la diabetes&#44; tambi&#233;n eran factores de riesgo de la EA hizo que se realizaran estudios sobre otros factores de riesgo conocidos&#44; para tratar de averiguar su posible relaci&#243;n con la EA&#46; As&#237;&#44; existen estudios que se&#241;alan a la fibrilaci&#243;n auricular como un factor de riesgo para la demencia&#44; independientemente de sus complicaciones tromboemb&#243;licas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#59; una posible explicaci&#243;n ser&#237;a la reducci&#243;n del gasto card&#237;aco y la hipoperfusi&#243;n relativa continuada cerebral&#44; ya que algunos trabajos han mostrado tambi&#233;n una relaci&#243;n entre la insuficiencia card&#237;aca y la demencia y la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46; No obstante&#44; otros estudios no han podido confirmar esta relaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib116"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hallazgo de factores de riesgo vascular para la EA potencialmente corregibles abre una nueva era en el campo de la prevenci&#243;n de la EA&#46; Aunque la acci&#243;n sobre esos factores de riesgo en la fase prodr&#243;mica de la enfermedad&#44; o una vez que &#233;sta se ha iniciado&#44; no parece haber dado resultados positivos&#44; es necesario tener en cuenta que la mayor&#237;a de los estudios realizados parecen confirmar que la acci&#243;n da&#241;ina de estos factores se produce d&#233;cadas antes de la presentaci&#243;n de la enfermedad&#46; Esto implica que las actuaciones preventivas tendr&#225;n que planificarse a muy largo plazo y realizarse en personas de mediana edad&#44; cuando el perjuicio sobre el cerebro a&#250;n no se ha producido&#46; A&#250;n queda mucho que investigar para acabar de describir y caracterizar todos los factores de riesgo vascular que tambi&#233;n act&#250;an sobre la EA y conocer m&#225;s &#237;ntimamente sus mecanismos de actuaci&#243;n para poder dise&#241;ar los planes preventivos m&#225;s adecuados&#46; Es de esperar que&#44; sobre las bases ya establecidas de los grandes estudios poblacionales realizados&#44; se avance en los pr&#243;ximos a&#241;os hasta conseguir estos objetivos&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 0211139X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.regg.2008.12.004

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2024 Septiembre	275	19	294
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2022 Mayo	149	26	175
2022 Abril	86	27	113
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2022 Febrero	108	30	138
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