Interpretación de resultados toxicológicos post-mórtem: criterios de garantía de calidad

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Los resultados toxicológicos presentan, por tanto, numerosas implicaciones médicas, sociales y judiciales. Así, se considera indispensable no concluir el informe con la expresión de la concentración del analito en la muestra analizada e incluir una interpretación que explique el significado y la trascendencia de los resultados obtenidos. La interpretación de los resultados resulta ser la etapa más compleja del análisis toxicológico-forense<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.Es un hecho generalmente aceptado que la interpretación de los resultados se debe realizar teniendo en cuenta el historial médico, las circunstancias que rodearon la muerte y la manera en que se produjo, los efectos probables de la concentración de la sustancia presente, la consideración de factores farmacocinéticos, la presencia concomitante de otras sustancias y la exclusión de otras causas potenciales. Además, la interpretación apropiada de las concentraciones sanguíneas debe tener en cuenta las limitaciones del método analítico empleado, la naturaleza de las muestras analizadas y el conocimiento de los cambios post mórtem<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,2</a>.Se presenta en este trabajo una revisión bibliográfica con el propósito de proporcionar al toxicólogo forense, en la medida de lo posible, criterios de garantía de calidad necesarios para facilitar la interpretación de los resultados toxicológicos post mórtem y asegurar la fiabilidad de la misma.Factores que influyen en la concentración sanguínea post mórtemUn resultado analítico en toxicología post mórtem está influido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a> por una serie de condiciones preanalíticas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) relacionadas con las características de la muestra analizada, por factores relacionados con el método analítico, por factores relacionados con la sustancia presente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>) y con la idiosincrasia del individuo (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0015">tablas 3 y 4</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Condiciones preanalíticas: características de la muestra analizadaLa sangre post mórtem es la muestra con mayor interés interpretativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Es un hecho demostrado que la concentración post mórtem de una sustancia no es necesariamente la presente en el momento de la muerte, ya que tras la muerte del individuo, comienzan una serie de procesos bioquímicos que pueden alterar el valor de dicha concentración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>.Tras la muerte, se produce la sedimentación de los eritrocitos por acción de la gravedad y formación de coágulos desiguales, motivo por el que no se dispone de plasma y sí de sangre total. La muerte celular provoca una salida del contenido celular al líquido extracelular que se vuelve ácido debido al metabolismo anaerobio: ello provoca un cambio en la composición de los fluidos corporales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,5</a>. No se dispone de marcadores bioquímicos adecuados que indiquen la magnitud de los cambios post mórtem producidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.La descomposición del cadáver implica procesos de autólisis enzimática y de putrefacción bacteriana. La extensión de los procesos putrefactivos varía según la temperatura, las circunstancias que rodean la muerte y el vaso sanguíneo del que se obtenga la muestra de sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>.El embalsamamiento del cadáver afecta a la calidad de las muestras que se pueden obtener, ya que se obtiene una muestra de un fluido diluido en el que, en ocasiones, se observan coágulos, pudiendo los productos utilizados en el proceso enmascarar, alterar o destruir las sustancias químicas presentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>.Los cambios post mórtem se pueden minimizar manteniendo el cadáver refrigerado a 4°C, realizando la toma de muestras lo antes posible mediante aspiración con aguja a partir de un vaso periférico, preferentemente la vena femoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>, ya que normalmente es un líquido fluido homogéneo libre de coágulos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>.Para evitar la alteración de las sustancias presentes en la sangre, se recomienda la adición de un conservante. Por lo general, se utiliza fluoruro sódico en una concentración que varía entre el 1-5% p/v. El fluoruro sódico está especialmente indicado en los casos en los que se quiera determinar cocaína, alcohol etílico, monóxido de carbono y cianuro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,10,11</a>. Se desaconseja su utilización si se necesita determinar plaguicidas organofosforados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. Las normas de remisión de muestras para análisis del Instituto Nacional de Toxicología y Ciencias Forenses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> exigen que además del fluoruro sódico se añada oxalato cálcico como anticoagulante. Asimismo, no se recomienda la utilización de citrato como conservante debido a su capacidad tamponadora, a que favorece la cesión de plastificantes desde los contenedores de la muestra y a que contribuye a la formación in vitro de GHB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>.Es muy frecuente que los tubos y tapones de plástico cedan plastificantes a la muestra, especialmente ftalatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Por ejemplo, el cloruro de polivinilo puede ceder p,p-di-2-etilhexilftalato a las muestras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.La influencia de las condiciones preanalíticas sobre la incertidumbre de la medida de concentración puede ser importante e incluso mayor que la incertidumbre asociada al método analítico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Por ejemplo, se ha demostrado que la incertidumbre asociada a la concentración de metadona en sangre femoral se incrementa 5 veces cuando se tienen en cuenta los factores preanalíticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Por ello, la interpretación de la concentración post mórtem no debe realizarse sin el conocimiento preciso de los procesos que afectan al valor de la concentración presente en la sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.Lo expuesto con anterioridad muestra la gran influencia de las condiciones preanalíticas sobre el resultado y su interpretación. Por ello, y para facilitar y armonizar los procesos de toma de muestras, se han publicado varias recomendaciones, como las efectuadas por de Zeeuw et al. en 2001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a> y Flanagan et al. en 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>, la Sociedad de Toxicólogos Forenses estadounidense en 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>, la Sociedad de toxicólogos forenses alemana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a> o la Sociedad británica de toxicólogos forenses en 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>.Características del resultado analíticoUna de las razones que hace que el análisis toxicológico sea tan complicado es que frecuentemente se pretende la determinación de cualquier sustancia que pudiera tener interés toxicológico. Esta aproximación, aunque idealista, no es útil para un laboratorio que recibe miles de casos al año. Hay que tener presente que pueden existir sustancias de difícil detección o que no están incluidas en los protocolos habituales y que solo serán determinadas si la información que concierne al caso así lo sugiere. En la práctica, resulta indispensable que el laboratorio reciba la información más completa posible, incluyendo detalles de las circunstancias en las que ocurrió la muerte y los hallazgos de la autopsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>.El toxicólogo forense debe conocer las limitaciones y la fiabilidad de los métodos analíticos utilizados debido a que la calidad de la interpretación dependerá de la calidad de los resultados obtenidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. En este sentido, debe saber si el método analítico empleado está correctamente validado y es lo suficientemente específico, si se utilizaron calibradores preparados en la matriz y si la calibración efectuada era válida en el intervalo de interés<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21-23</a>.Por todo lo expuesto, resulta prácticamente imposible conocer la concentración «real» del analito en la muestra de sangre post mórtem. Sin embargo, la fiabilidad del resultado aumenta con la especificidad del análisis, con la replicación del mismo o mediante la aplicación de 2 técnicas analíticas basadas en principios físico-químicos diferentes. Tradicionalmente, se ha considerado la cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas en modalidad de monitorización de iones (SIM) como la técnica instrumental que proporciona una mayor confianza en la exactitud y la precisión del resultado analítico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,26</a>.Por último, la obtención de un resultado negativo no implica necesariamente la ausencia de intoxicación. Este hecho puede deberse bien a una mala aplicación del método analítico o bien a la utilización de un método analítico inapropiado para la determinación solicitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>.Características de la sustancia presenteEl comportamiento de las distintas sustancias tóxicas en el organismo está caracterizado por diversos parámetros toxicocinéticos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">–Volumen de distribución: es una medida de la extensión de la distribución de la sustancia en el organismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,29</a>. Leikin y Watson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a> establecieron que cuando la relación concentración en sangre central:concentración en sangre periférica es<3, el volumen de distribución de la sustancia en cuestión es elevado.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">–Liposolubilidad: definida por el coeficiente de partición octanol-agua. No se ha podido establecer una relación entre el cociente de concentraciones central y periférica y el coeficiente de partición octanol:agua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">–Grado de ionización de las sustancias: la disminución post mórtem del pH sanguíneo puede modificar el grado de ionización, alterando las propiedades físico-químicas y parámetros toxicocinéticos que condicionan la distribución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">–Existencia de mecanismos de transporte activo</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">–Grado de unión a proteínas plasmáticas. Las sustancias unidas a proteínas plasmáticas suponen un reservorio circulante de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>.</li></ul>Idiosincrasia del individuoLos distintos individuos suelen reaccionar de forma distinta a una dosis determinada de una sustancia concreta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. Son numerosos los factores que pueden influir en los efectos manifestados. Entre ellos, podemos citar:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">–Factores individuales: sexo, edad, masa corporal, factores genéticos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">–Interacción con otras sustancias consumidas simultáneamente: alcohol, otros medicamentos, drogas de abuso.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">–Influencia del estado fisiopatológico del paciente: embarazo, enfermedades anteriores, presencia de heridas, quemaduras, infecciones.</li></ul>En general, se estima que los factores genéticos suponen entre el 15 y el 30% de las diferencias toxicocinéticas y toxicodinámicas interindividuales. En algunos casos, la influencia de los factores genéticos puede llegar a ser hasta del 95%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>.La familia enzimática del citocromo P450 presenta un elevado polimorfismo en la población. Los individuos presentan una distinta actividad metabólica, lo que determina la concentración presente en sangre. Se puede clasificar a los individuos en: metabolizadores ultrarrápidos, extensos, intermedios y pobres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Se sabe también que la frecuencia de los distintos alelos varía con la raza, por lo que varía también la actividad enzimática. Por ejemplo, entre el 7 y el 8% de los caucásicos es deficiente en el CYP-P450 IID6, motivo por el que dichas personas presentan una menor actividad oxidativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>.Algunos autores recomiendan la realización de la genotipificación para mejorar la interpretación de las concentraciones post mórtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. En la actualidad, se dispone de un protocolo para determinar, en cada caso forense, la utilidad de realizar la genotipificación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Dicho protocolo se basa en el cociente de concentraciones metabolito/compuesto original, el consumo concomitante de otras sustancias y la existencia de polimorfismo enzimático. Resulta indispensable, además, tener en cuenta la capacidad metabólica global del individuo y la ingesta concomitante de sustancias que pudieran interaccionar con las enzimas metabolizadoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>.Wong et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a> resumieron en su trabajo publicado en el año 2010 las ventajas y las desventajas de la aplicación de la farmacogenómica a la interpretación de resultados en toxicología forense (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>).Variación de las concentraciones post mórtem: fenómenos de redistribución post mórtemLas concentraciones post mórtem de las sustancias tóxicas pueden variar debido a la existencia de fenómenos putrefactivos y de redistribución post mórtem. Los fenómenos putrefactivos pueden originar la degradación de algunos compuestos y la formación de otros, como son las aminas biógenas y el alcohol etílico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>.La existencia de los fenómenos de redistribución post mórtem es un hecho conocido desde hace varias décadas, siendo la digoxina la primera sustancia para la que se describieron<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">38-40</a>. Se definen como el movimiento que los fármacos tienen dentro del cuerpo una vez que se ha producido la muerte. Dicho proceso es responsable de la detección de concentraciones más altas que las presentes en el momento de la muerte. Comienza tan pronto como acaba la fase de agonía debido a la lisis celular que se produce al ir disminuyendo los procesos bioquímicos necesarios para el mantenimiento de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>.Por tanto, se trata de un fenómeno que complica enormemente la interpretación de las concentraciones post mórtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Tanto es así que ha llegado a ser considerado una «pesadilla toxicológica»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. La redistribución post mórtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a> se puede producir mediante los siguientes mecanismos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">–Liberación tras la muerte de la sustancias desde los tejidos donde se ha depositado a los vasos pulmonares o cardíacos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">–Difusión simple de la sustancia a favor de gradiente de concentración al cesar, tras la muerte, los mecanismos de transporte activo e incrementarse la permeabilidad de la membrana plasmática. Este fenómeno tiene mucha influencia en la distribución de moléculas pequeñas apolares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>, como el etanol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. La difusión se puede producir a partir de la liberación traumática a partir del estómago, la aspiración agónica del contenido estomacal a los pulmones, la absorción a partir del esófago o la tráquea tras vómitos o reflujo y de la liberación continuada a partir de un sistema de liberación retardada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. Las sustancias pueden acumularse en la vejiga urinaria tras difundir desde la orina si el individuo permanece varias horas inconsciente antes de producirse la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">–Distribución incompleta de la sustancia en el momento de la muerte. La muerte se produce, en esos casos, antes de que se alcance el estado estacionario de las concentraciones.</li></ul>Las sustancias con volumen de distribución alto (> 3 l/kg) son más propensas a sufrir los fenómenos de redistribución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. En general, las sustancias alcalinas y liposolubles tienden a tener un volumen de distribución elevado, pudiendo acumularse en los pulmones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a> y difundir, tras la muerte, al corazón. De esta manera, la concentración en sangre cardíaca aumenta artificialmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. La mayoría de los metabolitos de las drogas de abuso sufren en menor grado los efectos de la redistribución post mórtem, ya que son más hidrosolubles que el compuesto original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>.La relación entre las concentraciones presentes en sangre cardíaca y sangre femoral se ha utilizado para predecir si una sustancia sufrirá redistribución post mórtem. Dicha relación dependerá del volumen de distribución de la sustancia, de su pKa, el grado de unión a proteínas plasmáticas, el rango de concentraciones y el intervalo transcurrido entre la muerte y la autopsia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48,49</a>.Se ha establecido la relación existente para diversas sustancias. Así, por ejemplo, la carbamacepina no presenta redistribución, mientras que alprazolam, fenobarbital, venlafaxina y tramadol presentan una redistribución poco extensa. El delta-9-tetrahidrocannabinol y sus principales metabolitos presentan una redistribución moderada, siendo las sustancias con mayor tendencia a la redistribución amitripilina, fluoxetina, sertralina, trazodona, zolpidem, nordiazepam y propofol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">50,51</a>.Interpretación de la concentración sanguíneaLa interpretación de los resultados post mórtem es muy complicada y debe hacerse con un conocimiento completo de la historia del caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>. El mayor reto al que se enfrenta el toxicólogo forense es definir cuál es la concentración en sangre post mórtem que indica la presencia ante mórtem de una concentración letal.La concentración post mórtem suele aumentar de manera significativa a medida que el intervalo entre el momento de la muerte y el momento de la toma de la muestra se incrementa. Este aumento de concentración puede llegar a ser mayor que la incertidumbre del método analítico empleado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>.Relación entre las concentraciones obtenidas antes y después de la muerteLos resultados obtenidos en el escaso número de estudios realizados en humanos en los que se relacionen las concentraciones ante mórtem y post mórtem están sujetos a una gran incertidumbre. Ello desaconseja la estimación de las concentraciones ante mórtem a partir de los resultados post mórtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>.Algunos estudios peri mórtem demuestran que las concentraciones post mórtem obtenidas en vena femoral son similares a las concentraciones in vivo obtenidas justo antes de la muerte. Sin embargo, no se puede generalizar, ya que cuando se calcula la relación existente entre concentraciones en sangre femoral post mórtem y concentraciones ante mórtem se obtiene un factor de 3 para antidepresivos tricíclicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a> y de 4 para la clozapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>.Existen numerosos estudios realizados con animales de experimentación en los que se han podido demostrar las diferencias existentes en la concentración post mórtem en virtud del sitio de muestreo para sustancias como citalopram, morfina, 3,4-metilendioximetilanfet amina(MDMA), paracetamol o fluoxetina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">55-59</a>. Los resultados de dichos estudios son difíciles de aplicar al trabajo forense diario debido a las diferencias existentes en fisiología y anatomía entre animales de experimentación y el ser humano.Para poder distinguir entre una intoxicación aguda, un tratamiento crónico y la existencia de redistribución post mórtem, se ha propuesto la utilización del cociente entre concentraciones de la sustancia y su metabolito principal. Como referencia, se utilizan los cocientes calculados para un tratamiento crónico; así, si el cociente obtenido es alto, se puede suponer la existencia de una intoxicación aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>.Realización de cálculos toxicocinéticosLa estimación de la dosis consumida por un individuo a partir de la concentración encontrada en sangre utilizando como parámetro el volumen de distribución es un cálculo común en farmacocinética clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a> que se ha utilizado, en ocasiones, en la interpretación de concentraciones post mórtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>. En la actualidad, dichos cálculos están desaconsejados, ya que se desconoce el valor del volumen de distribución de las sustancias en el organismo una vez que se ha producido la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>. Se estima que la utilización de este tipo de cálculos puede llevar a la sobreestimación de la dosis por un factor de 10 o más<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>.Algunos autores han propuesto el análisis cuantitativo de varias muestras de tejidos para poder estimar la carga corporal total o «la mínima dosis administrada»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a> en un intento de evitar los errores inherentes al uso del volumen de distribución en el cálculo de la dosis.Relación concentración post mórtem y efectosUno de los dogmas centrales de la farmacología clínica es que la acción de un fármaco está determinada por su concentración en el sitio de acción. Los efectos fisiológicos de la mayoría de los fármacos y los tóxicos se correlacionan con sus concentraciones en sangre o fracciones sanguíneas como plasma o suero. De esta manera, se han establecido rangos terapéuticos para diversas sustancias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>.Se asume, por tanto, que la concentración en el compartimento de muestreo es la presente en el sitio de acción y que, a su vez, se corresponde con la dosis administrada. Sin embargo, las relaciones entre dosis y concentración plasmática y entre la concentración y los efectos pueden variar enormemente entre los diferentes individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>.A pesar de que las relaciones dosis-respuesta ante mórtem son conocidas, la obtención de dicho tipo de relaciones post mórtem es complicada. Los datos farmacológicos tienen una aplicación limitada en la interpretación de concentraciones post mórtem, ya que se obtuvieron a partir de individuos vivos y no tienen en cuenta los cambios que se producen tras la muerte, como son la autólisis y la putrefacción. Además, muchos intervalos se basan en medidas efectuadas a un número relativamente pequeño de individuos. Ello conlleva una incertidumbre estadística considerable tanto para intervalos ante mórtem como post mórtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>.Normalmente, los datos farmacológicos se obtienen a partir del análisis de muestras de suero o plasma, mientras que las concentraciones post mórtem se obtienen en sangre. Además, en casos de sobredosis, habría que tener en cuenta la posible saturación de los sistemas enzimáticos. Con frecuencia, los datos farmacológicos disponibles hacen referencia únicamente al compuesto original y no a sus metabolitos. En cualquier caso, los datos tienen aplicación en una población sana, por lo que no se recomienda la extrapolación a una población de adictos a drogas. Por tanto, no se puede establecer una relación directa entre la concentración en sangre post mórtem y los efectos de una sustancia determinada.ToleranciaLa tolerancia disminuye los efectos que produce una dosis determinada de una droga, lo que implica que hace falta una dosis mayor para lograr los mismos efectos. Parece ser que la tolerancia es un fenómeno que depende del tiempo y que suele desaparecer una vez que el individuo se vuelve abstinente. El tiempo necesario para perder la tolerancia a una droga depende en parte de su vida media de eliminación. Así, la tolerancia a la heroína se pierde tras 2 días de abstinencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>, la tolerancia a la cocaína aparece tras una semana de consumo y se pierde aproximadamente tras una semana de abstinencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>. Por otro lado, el cese del consumo de GHB puede precipitar los efectos adversos de manera inmediata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>.Se ha demostrado una regulación a la baja de receptores en el caso del tratamiento crónico con opiáceos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">69,70</a> y con agonistas del GABA, como el alcohol etílico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a> y la clozapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a>, de manera que se necesita una dosis mayor para obtener los mismos efectos.Un estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a> realizado con 693 víctimas que murieron a causa de intoxicación letal por etanol demostró la influencia de los fenómenos de tolerancia en las concentraciones post mórtem de etanol, ya que la concentración letal para algunas víctimas era 3 veces más alta que para otras.Por tanto, la interpretación de los efectos farmacodinámicos a partir de concentraciones sanguíneas debe realizarse teniendo en cuenta el contexto de las posibles variaciones de la relación concentración-respuesta y la existencia de tolerancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>.Utilización de tablas de referenciaEl toxicólogo forense dispone desde hace años en la bibliografía científica de tablas de referencia que incluyen datos de concentraciones terapéuticas, tóxicas y letales de distintas sustancias. Las primeras compilaciones de datos post mórtem no especificaban el lugar de muestreo pero en 1997 se publicó la primera tabla de concentraciones en sangre femoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>. Posteriormente, se han publicado numerosas compilaciones de distinta extensión y utilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">62,74-84</a>.Como inconvenientes de estas tablas, hay que mencionar que están construidas a partir de datos clínicos, no teniendo en cuenta las circunstancias del uso de los distintos fármacos, los fenómenos de tolerancia, las circunstancias en las que ocurrió la muerte y la existencia de redistribución post mórtem. Los datos de las tablas deberían reflejar también los casos en los que la persona ha sobrevivido durante un periodo corto gracias a una intervención médica, muriendo finalmente con unas concentraciones sanguíneas menores a las iniciales. La aplicación inapropiada de las tablas puede, por tanto, resultar en infravaloración o en sobrevaloración de la toxicidad potencial de una sustancia.Para mejorar la calidad de la interpretación se ha propuesto la creación de tablas de referencia para sangre post mórtem en las que se establezcan categorías de acuerdo con la causa de la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>.Reis et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a> aplicaron esta propuesta al estudio de las muertes causadas por intoxicación con antidepresivos, distinguiendo entre los casos en los que se detectó una única sustancia, los casos en los que se detectó más de una sustancia y un tercer grupo en el que se incluyen los casos en los que la muerte no se produjo por intoxicación. Un estudio similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a>, en el que se relacionaban las concentraciones post mórtem con la causa de la muerte, se centró en las sustancias serotoninérgicas. Los autores de ambos trabajos afirman que con este tipo de tablas de referencia la interpretación de resultados post mórtem sería más acertada, a pesar de que es bastante probable que las concentraciones en los diversos grupos establecidos se superpongan debido a la variabilidad biológica interindividual, la variabilidad analítica y de muestreo.Linnet et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> desaconsejaron la utilización de compilaciones de datos obtenidos in vivo, como las listas TIAFT o los publicados por Baselt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">87</a> y Schulz y Schmoldt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">75</a>. Opinan que sería más apropiada la utilización de los percentiles superiores obtenidos a partir de concentraciones post mórtem procedentes de casos donde no se produjo intoxicación.Una propuesta diferente es la realizada en 2009 por Jones y Homlgren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>, que proponen el cálculo de los percentiles superiores 90, 95 y 97,5 de las concentraciones de 25 sustancias y la utilización de los mismos en la interpretación de concentraciones post mórtem. Los percentiles son útiles para realizar comparaciones con nuevos casos de autopsias. Así, una concentración mayor que el percentil 97,5% puede indicar una sobredosificación y que la muerte se pueda deber a una intoxicación.Existe también la posibilidad de utilizar, en lugar de las tablas de referencia, la relación de concentraciones entre metabolito y compuesto original en la interpretación de concentraciones post mórtem. Así se ha propuesto en los casos de muertes relacionadas con el consumo de heroína, el cálculo de la relación entre las concentraciones de morfina y de codeína en sangre. Si el valor del cociente es mayor de uno, podemos afirmar que el individuo consumió heroína, incluso si no se detecta la presencia de 6-monoacetilmorfina. Sin embargo, un valor del cociente menor de uno puede indicar un consumo simultáneo de codeína y heroína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">89</a>.Como consecuencia de lo expuesto, la mayoría de los toxicólogos con experiencia utilizan sus propios casos como referencia y utilizan monografías en las que las referencias estén disponibles, así como las circunstancias de cada caso para interpretar las concentraciones obtenidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>.Criterios de calidad en la interpretación toxicológica post mórtemComo ya se ha mencionado, la correcta interpretación de los resultados toxicológicos post mórtem depende de la calidad de los datos analíticos y del conocimiento de los procesos post mórtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>.Las normas publicadas por las diferentes organizaciones profesionales internacionales recomiendan que los laboratorios de toxicología forense tengan instaurado un sistema de calidad que les permita garantizar que los resultados generados en el mismo son fiables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19-23</a>. Resulta indispensable que un laboratorio de toxicología forense tenga la capacidad de poder asegurar la fiabilidad de sus resultados, ya que van a ser utilizados por el sistema legal en toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">90</a>.Un sistema de calidad describe todos los procedimientos y los criterios adoptados por el laboratorio para asegurar la integridad de la muestra recibida, la continuidad de la cadena de custodia y la trazabilidad de los resultados analíticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">91,92</a>. La evaluación de los mecanismos de control se realiza mediante la participación en pruebas de aptitud<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,93</a>. En este sentido, un ejercicio de intercomparación realizado en el Reino Unido en el año 2001 demostró cómo, a pesar de que los laboratorios participantes obtuvieron unos resultados analíticos adecuados, la interpretación de los mismos varió notablemente entre unos laboratorios y otros. Los autores reconocen la necesidad de seguir diseñando ejercicios similares en los que se evalúe la interpretación de resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">94</a>.Una vez obtenido el resultado analítico, las normas internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19-23</a> recomiendan que, antes de realizar la interpretación, se revise todo el proceso seguido documentando la cadena de custodia, los controles realizados y la validez del resultado. Para ello, se dispone de criterios de calidad cualitativos y cuantitativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">95,96</a>. Sin embargo, las normas no establecen criterios para la interpretación de los resultados post mórtem<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19-23</a>.En el mismo sentido, la norma UNE-EN ISO/IEC 17025:2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">97</a> dispone que la interpretación de resultados quedará al criterio del facultativo responsable, que tendrá que haber demostrado su competencia técnica. Sin embargo, la interpretación de resultados en sí misma no es acreditable.Por consiguiente, el cumplimiento de las directrices gubernamentales y las recomendaciones realizadas por asociaciones profesionales y la implantación de un sistema de calidad pueden asegurar que el proceso preanalítico y analítico se realice con total fiabilidad. Sin embargo, no aseguran que la interpretación de resultados sea correcta.Por ello, en los casos en los que se carece del fundamento científico necesario para realizar la interpretación, el toxicólogo forense no debe ceder a presiones externas encaminadas a que decida si una determinada concentración sanguínea es la responsable de la muerte de un individuo o no<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">98</a>.ConclusionesLa interpretación de una determinada concentración en sangre requiere una revisión cuidadosa de cada caso concreto, ya que un valor aislado de concentración no determina por sí mismo la etiología de un suceso. Asimismo, ha quedado patente la necesidad de realizar estudios experimentales encaminados a un mejor conocimiento de los procesos post mórtem.La interpretación de los resultados analíticos en los que se detectan sustancias de reciente aparición en el mercado, también conocidas como sustancias emergentes, es aún más complicada debido a la escasez de conocimientos existentes sobre las propiedades toxicológicas de las mismas. El estudio de los factores que afectan a la interpretación de las concentraciones de dichas sustancias merece por sí mismo un artículo específico.Sería recomendable que se publicara por parte de las asociaciones profesionales internacionales algún protocolo que guiara al toxicólogo forense en la interpretación de los resultados post mórtem. Además, resulta de gran utilidad la participación en ejercicios de intercomparación en el que, además de demostrar la capacidad de producir resultados analíticos fiables, se pudiera demostrar la corrección de la interpretación de resultados y acreditar la capacitación profesional.Por último, y aunque su estudio no está incluido en los objetivos del presente trabajo, cabría resaltar la información complementaria que el análisis del humor vítreo podría aportar para facilitar la interpretación post mórtem de los resultados analíticos de determinados compuestos tóxicos, como por ejemplo el alcohol etílico.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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El ajuste de la interpretación de resultados a la realidad de los hechos acontecidos será función de la calidad de la muestra analizada y de los resultados analíticos y del conocimiento de la existencia diversos fenómenos post mórtem y de las circunstancias en la que ocurrió la muerte. Todo el proceso está dificultado por la inexistencia de recomendaciones o protocolos que guíen al toxicólogo en el proceso de la interpretación. Constituye, por tanto, la etapa más compleja de la investigación toxicológica. Con el objetivo de ayudar al toxicólogo forense en esta tarea, se presenta esta revisión bibliográfica sobre los conocimientos existentes." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The correct interpretation of postmortem toxicology results offers an explanation on the meaning and significance of the obtained analytical results. Interpretation agreement to reality will depend on the quality of the sample and analytical results. 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In order to assist the forensic toxicologist in this task, this review of the existing knowledge on this matter is presented." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Relacionados con causa/manera muerte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Trauma, pérdida de sangre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Relacionados con tiempo transcurrido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Intervalo post mórtem Existencia de putrefacción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Relacionados con toma y conservación de la muestra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Sitio de muestreo Volumen de sangre y conservante añadido Calidad de la muestra de sangre: fluidez, coágulos, contenido en agua y lípidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Otros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Disponibilidad de otras matrices Conocimiento estabilidad analitos tras la muerte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1431103.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Factores preanalíticos que influyen en la interpretación de resultados" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de sustancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sustancia legal o ilegal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Parámetros toxicocinéticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tiempo de vida media Volumen de distribución Existencia metabolitos activos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Forma de consumo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Forma dosificación y receta valida Vía de administración Dosis y frecuencia de uso: ¿desarrollo tolerancia? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Interacciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Consumo de otras sustancias activas SNC Consumo de sustancias que comparten vías metabólicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1431102.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Factores relacionados con las propiedades de los analitos que influyen en la interpretación de resultados" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Tomado de Eicherlbaum et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>." 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Estadísticas

REVISIÓN

Interpretación de resultados toxicológicos post-mórtem: criterios de garantía de calidad

Postmortem toxicological results interpretation: Quality assurance criteria

Rosario García-Repetto

Instituto Nacional de Toxicología y Ciencias Forenses, Departamento de Sevilla, Sevilla, España

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las circunstancias que rodearon la muerte y la manera en que se produjo&#44; los efectos probables de la concentraci&#243;n de la sustancia presente&#44; la consideraci&#243;n de factores farmacocin&#233;ticos&#44; la presencia concomitante de otras sustancias y la exclusi&#243;n de otras causas potenciales&#46; Adem&#225;s&#44; la interpretaci&#243;n apropiada de las concentraciones sangu&#237;neas debe tener en cuenta las limitaciones del m&#233;todo anal&#237;tico empleado&#44; la naturaleza de las muestras analizadas y el conocimiento de los cambios post m&#243;rtem<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presenta en este trabajo una revisi&#243;n bibliogr&#225;fica con el prop&#243;sito de proporcionar al toxic&#243;logo forense&#44; en la medida de lo posible&#44; criterios de garant&#237;a de calidad necesarios para facilitar la interpretaci&#243;n de los resultados toxicol&#243;gicos post m&#243;rtem y asegurar la fiabilidad de la misma&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Factores que influyen en la concentraci&#243;n sangu&#237;nea post m&#243;rtem</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un resultado anal&#237;tico en toxicolog&#237;a post m&#243;rtem est&#225; influido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> por una serie de condiciones preanal&#237;ticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; relacionadas con las caracter&#237;sticas de la muestra analizada&#44; por factores relacionados con el m&#233;todo anal&#237;tico&#44; por factores relacionados con la sustancia presente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; y con la idiosincrasia del individuo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0015">tablas 3 y 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Condiciones preanal&#237;ticas&#58; caracter&#237;sticas de la muestra analizada</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sangre post m&#243;rtem es la muestra con mayor inter&#233;s interpretativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Es un hecho demostrado que la concentraci&#243;n post m&#243;rtem de una sustancia no es necesariamente la presente en el momento de la muerte&#44; ya que tras la muerte del individuo&#44; comienzan una serie de procesos bioqu&#237;micos que pueden alterar el valor de dicha concentraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la muerte&#44; se produce la sedimentaci&#243;n de los eritrocitos por acci&#243;n de la gravedad y formaci&#243;n de co&#225;gulos desiguales&#44; motivo por el que no se dispone de plasma y s&#237; de sangre total&#46; La muerte celular provoca una salida del contenido celular al l&#237;quido extracelular que se vuelve &#225;cido debido al metabolismo anaerobio&#58; ello provoca un cambio en la composici&#243;n de los fluidos corporales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; No se dispone de marcadores bioqu&#237;micos adecuados que indiquen la magnitud de los cambios post m&#243;rtem producidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La descomposici&#243;n del cad&#225;ver implica procesos de aut&#243;lisis enzim&#225;tica y de putrefacci&#243;n bacteriana&#46; La extensi&#243;n de los procesos putrefactivos var&#237;a seg&#250;n la temperatura&#44; las circunstancias que rodean la muerte y el vaso sangu&#237;neo del que se obtenga la muestra de sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El embalsamamiento del cad&#225;ver afecta a la calidad de las muestras que se pueden obtener&#44; ya que se obtiene una muestra de un fluido diluido en el que&#44; en ocasiones&#44; se observan co&#225;gulos&#44; pudiendo los productos utilizados en el proceso enmascarar&#44; alterar o destruir las sustancias qu&#237;micas presentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cambios post m&#243;rtem se pueden minimizar manteniendo el cad&#225;ver refrigerado a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; realizando la toma de muestras lo antes posible mediante aspiraci&#243;n con aguja a partir de un vaso perif&#233;rico&#44; preferentemente la vena femoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; ya que normalmente es un l&#237;quido fluido homog&#233;neo libre de co&#225;gulos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evitar la alteraci&#243;n de las sustancias presentes en la sangre&#44; se recomienda la adici&#243;n de un conservante&#46; Por lo general&#44; se utiliza fluoruro s&#243;dico en una concentraci&#243;n que var&#237;a entre el 1-5&#37; p&#47;v&#46; El fluoruro s&#243;dico est&#225; especialmente indicado en los casos en los que se quiera determinar coca&#237;na&#44; alcohol et&#237;lico&#44; mon&#243;xido de carbono y cianuro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;10&#44;11</span></a>&#46; Se desaconseja su utilizaci&#243;n si se necesita determinar plaguicidas organofosforados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Las normas de remisi&#243;n de muestras para an&#225;lisis del Instituto Nacional de Toxicolog&#237;a y Ciencias Forenses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> exigen que adem&#225;s del fluoruro s&#243;dico se a&#241;ada oxalato c&#225;lcico como anticoagulante&#46; Asimismo&#44; no se recomienda la utilizaci&#243;n de citrato como conservante debido a su capacidad tamponadora&#44; a que favorece la cesi&#243;n de plastificantes desde los contenedores de la muestra y a que contribuye a la formaci&#243;n in vitro de GHB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es muy frecuente que los tubos y tapones de pl&#225;stico cedan plastificantes a la muestra&#44; especialmente ftalatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; el cloruro de polivinilo puede ceder p&#44;p-di-2-etilhexilftalato a las muestras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La influencia de las condiciones preanal&#237;ticas sobre la incertidumbre de la medida de concentraci&#243;n puede ser importante e incluso mayor que la incertidumbre asociada al m&#233;todo anal&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; se ha demostrado que la incertidumbre asociada a la concentraci&#243;n de metadona en sangre femoral se incrementa 5 veces cuando se tienen en cuenta los factores preanal&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por ello&#44; la interpretaci&#243;n de la concentraci&#243;n post m&#243;rtem no debe realizarse sin el conocimiento preciso de los procesos que afectan al valor de la concentraci&#243;n presente en la sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo expuesto con anterioridad muestra la gran influencia de las condiciones preanal&#237;ticas sobre el resultado y su interpretaci&#243;n&#46; Por ello&#44; y para facilitar y armonizar los procesos de toma de muestras&#44; se han publicado varias recomendaciones&#44; como las efectuadas por de Zeeuw et al&#46; en 2001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y Flanagan et al&#46; en 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; la Sociedad de Toxic&#243;logos Forenses estadounidense en 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; la Sociedad de toxic&#243;logos forenses alemana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> o la Sociedad brit&#225;nica de toxic&#243;logos forenses en 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Caracter&#237;sticas del resultado anal&#237;tico</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las razones que hace que el an&#225;lisis toxicol&#243;gico sea tan complicado es que frecuentemente se pretende la determinaci&#243;n de cualquier sustancia que pudiera tener inter&#233;s toxicol&#243;gico&#46; Esta aproximaci&#243;n&#44; aunque idealista&#44; no es &#250;til para un laboratorio que recibe miles de casos al a&#241;o&#46; Hay que tener presente que pueden existir sustancias de dif&#237;cil detecci&#243;n o que no est&#225;n incluidas en los protocolos habituales y que solo ser&#225;n determinadas si la informaci&#243;n que concierne al caso as&#237; lo sugiere&#46; En la pr&#225;ctica&#44; resulta indispensable que el laboratorio reciba la informaci&#243;n m&#225;s completa posible&#44; incluyendo detalles de las circunstancias en las que ocurri&#243; la muerte y los hallazgos de la autopsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El toxic&#243;logo forense debe conocer las limitaciones y la fiabilidad de los m&#233;todos anal&#237;ticos utilizados debido a que la calidad de la interpretaci&#243;n depender&#225; de la calidad de los resultados obtenidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En este sentido&#44; debe saber si el m&#233;todo anal&#237;tico empleado est&#225; correctamente validado y es lo suficientemente espec&#237;fico&#44; si se utilizaron calibradores preparados en la matriz y si la calibraci&#243;n efectuada era v&#225;lida en el intervalo de inter&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21-23</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo lo expuesto&#44; resulta pr&#225;cticamente imposible conocer la concentraci&#243;n &#171;real&#187; del analito en la muestra de sangre post m&#243;rtem&#46; Sin embargo&#44; la fiabilidad del resultado aumenta con la especificidad del an&#225;lisis&#44; con la replicaci&#243;n del mismo o mediante la aplicaci&#243;n de 2 t&#233;cnicas anal&#237;ticas basadas en principios f&#237;sico-qu&#237;micos diferentes&#46; Tradicionalmente&#44; se ha considerado la cromatograf&#237;a de gases acoplada a espectrometr&#237;a de masas en modalidad de monitorizaci&#243;n de iones &#40;SIM&#41; como la t&#233;cnica instrumental que proporciona una mayor confianza en la exactitud y la precisi&#243;n del resultado anal&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; la obtenci&#243;n de un resultado negativo no implica necesariamente la ausencia de intoxicaci&#243;n&#46; Este hecho puede deberse bien a una mala aplicaci&#243;n del m&#233;todo anal&#237;tico o bien a la utilizaci&#243;n de un m&#233;todo anal&#237;tico inapropiado para la determinaci&#243;n solicitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Caracter&#237;sticas de la sustancia presente</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El comportamiento de las distintas sustancias t&#243;xicas en el organismo est&#225; caracterizado por diversos par&#225;metros toxicocin&#233;ticos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Volumen de distribuci&#243;n&#58; es una medida de la extensi&#243;n de la distribuci&#243;n de la sustancia en el organismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Leikin y Watson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> establecieron que cuando la relaci&#243;n concentraci&#243;n en sangre central&#58;concentraci&#243;n en sangre perif&#233;rica es<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44; el volumen de distribuci&#243;n de la sustancia en cuesti&#243;n es elevado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Liposolubilidad&#58; definida por el coeficiente de partici&#243;n octanol-agua&#46; No se ha podido establecer una relaci&#243;n entre el cociente de concentraciones central y perif&#233;rica y el coeficiente de partici&#243;n octanol&#58;agua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grado de ionizaci&#243;n de las sustancias&#58; la disminuci&#243;n post m&#243;rtem del pH sangu&#237;neo puede modificar el grado de ionizaci&#243;n&#44; alterando las propiedades f&#237;sico-qu&#237;micas y par&#225;metros toxicocin&#233;ticos que condicionan la distribuci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existencia de mecanismos de transporte activo</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grado de uni&#243;n a prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#46; Las sustancias unidas a prote&#237;nas plasm&#225;ticas suponen un reservorio circulante de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Idiosincrasia del individuo</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los distintos individuos suelen reaccionar de forma distinta a una dosis determinada de una sustancia concreta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Son numerosos los factores que pueden influir en los efectos manifestados&#46; Entre ellos&#44; podemos citar&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Factores individuales&#58; sexo&#44; edad&#44; masa corporal&#44; factores gen&#233;ticos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Interacci&#243;n con otras sustancias consumidas simult&#225;neamente&#58; alcohol&#44; otros medicamentos&#44; drogas de abuso&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Influencia del estado fisiopatol&#243;gico del paciente&#58; embarazo&#44; enfermedades anteriores&#44; presencia de heridas&#44; quemaduras&#44; infecciones&#46;</p></li></ul></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; se estima que los factores gen&#233;ticos suponen entre el 15 y el 30&#37; de las diferencias toxicocin&#233;ticas y toxicodin&#225;micas interindividuales&#46; En algunos casos&#44; la influencia de los factores gen&#233;ticos puede llegar a ser hasta del 95&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La familia enzim&#225;tica del citocromo P450 presenta un elevado polimorfismo en la poblaci&#243;n&#46; Los individuos presentan una distinta actividad metab&#243;lica&#44; lo que determina la concentraci&#243;n presente en sangre&#46; Se puede clasificar a los individuos en&#58; metabolizadores ultrarr&#225;pidos&#44; extensos&#44; intermedios y pobres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Se sabe tambi&#233;n que la frecuencia de los distintos alelos var&#237;a con la raza&#44; por lo que var&#237;a tambi&#233;n la actividad enzim&#225;tica&#46; Por ejemplo&#44; entre el 7 y el 8&#37; de los cauc&#225;sicos es deficiente en el CYP-P450 IID6&#44; motivo por el que dichas personas presentan una menor actividad oxidativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos autores recomiendan la realizaci&#243;n de la genotipificaci&#243;n para mejorar la interpretaci&#243;n de las concentraciones post m&#243;rtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En la actualidad&#44; se dispone de un protocolo para determinar&#44; en cada caso forense&#44; la utilidad de realizar la genotipificaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Dicho protocolo se basa en el cociente de concentraciones metabolito&#47;compuesto original&#44; el consumo concomitante de otras sustancias y la existencia de polimorfismo enzim&#225;tico&#46; Resulta indispensable&#44; adem&#225;s&#44; tener en cuenta la capacidad metab&#243;lica global del individuo y la ingesta concomitante de sustancias que pudieran interaccionar con las enzimas metabolizadoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wong et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> resumieron en su trabajo publicado en el a&#241;o 2010 las ventajas y las desventajas de la aplicaci&#243;n de la farmacogen&#243;mica a la interpretaci&#243;n de resultados en toxicolog&#237;a forense &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Variaci&#243;n de las concentraciones post m&#243;rtem&#58; fen&#243;menos de redistribuci&#243;n post m&#243;rtem</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las concentraciones post m&#243;rtem de las sustancias t&#243;xicas pueden variar debido a la existencia de fen&#243;menos putrefactivos y de redistribuci&#243;n post m&#243;rtem&#46; Los fen&#243;menos putrefactivos pueden originar la degradaci&#243;n de algunos compuestos y la formaci&#243;n de otros&#44; como son las aminas bi&#243;genas y el alcohol et&#237;lico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La existencia de los fen&#243;menos de redistribuci&#243;n post m&#243;rtem es un hecho conocido desde hace varias d&#233;cadas&#44; siendo la digoxina la primera sustancia para la que se describieron<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38-40</span></a>&#46; Se definen como el movimiento que los f&#225;rmacos tienen dentro del cuerpo una vez que se ha producido la muerte&#46; Dicho proceso es responsable de la detecci&#243;n de concentraciones m&#225;s altas que las presentes en el momento de la muerte&#46; Comienza tan pronto como acaba la fase de agon&#237;a debido a la lisis celular que se produce al ir disminuyendo los procesos bioqu&#237;micos necesarios para el mantenimiento de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; se trata de un fen&#243;meno que complica enormemente la interpretaci&#243;n de las concentraciones post m&#243;rtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Tanto es as&#237; que ha llegado a ser considerado una &#171;pesadilla toxicol&#243;gica&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La redistribuci&#243;n post m&#243;rtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> se puede producir mediante los siguientes mecanismos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Liberaci&#243;n tras la muerte de la sustancias desde los tejidos donde se ha depositado a los vasos pulmonares o card&#237;acos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Difusi&#243;n simple de la sustancia a favor de gradiente de concentraci&#243;n al cesar&#44; tras la muerte&#44; los mecanismos de transporte activo e incrementarse la permeabilidad de la membrana plasm&#225;tica&#46; Este fen&#243;meno tiene mucha influencia en la distribuci&#243;n de mol&#233;culas peque&#241;as apolares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; como el etanol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La difusi&#243;n se puede producir a partir de la liberaci&#243;n traum&#225;tica a partir del est&#243;mago&#44; la aspiraci&#243;n ag&#243;nica del contenido estomacal a los pulmones&#44; la absorci&#243;n a partir del es&#243;fago o la tr&#225;quea tras v&#243;mitos o reflujo y de la liberaci&#243;n continuada a partir de un sistema de liberaci&#243;n retardada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Las sustancias pueden acumularse en la vejiga urinaria tras difundir desde la orina si el individuo permanece varias horas inconsciente antes de producirse la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Distribuci&#243;n incompleta de la sustancia en el momento de la muerte&#46; La muerte se produce&#44; en esos casos&#44; antes de que se alcance el estado estacionario de las concentraciones&#46;</p></li></ul></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las sustancias con volumen de distribuci&#243;n alto &#40;&#62; 3 l&#47;kg&#41; son m&#225;s propensas a sufrir los fen&#243;menos de redistribuci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En general&#44; las sustancias alcalinas y liposolubles tienden a tener un volumen de distribuci&#243;n elevado&#44; pudiendo acumularse en los pulmones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y difundir&#44; tras la muerte&#44; al coraz&#243;n&#46; De esta manera&#44; la concentraci&#243;n en sangre card&#237;aca aumenta artificialmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los metabolitos de las drogas de abuso sufren en menor grado los efectos de la redistribuci&#243;n post m&#243;rtem&#44; ya que son m&#225;s hidrosolubles que el compuesto original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n entre las concentraciones presentes en sangre card&#237;aca y sangre femoral se ha utilizado para predecir si una sustancia sufrir&#225; redistribuci&#243;n post m&#243;rtem&#46; Dicha relaci&#243;n depender&#225; del volumen de distribuci&#243;n de la sustancia&#44; de su pKa&#44; el grado de uni&#243;n a prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#44; el rango de concentraciones y el intervalo transcurrido entre la muerte y la autopsia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha establecido la relaci&#243;n existente para diversas sustancias&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; la carbamacepina no presenta redistribuci&#243;n&#44; mientras que alprazolam&#44; fenobarbital&#44; venlafaxina y tramadol presentan una redistribuci&#243;n poco extensa&#46; El delta-9<span class="elsevierStyleItalic">-</span>tetrahidrocannabinol y sus principales metabolitos presentan una redistribuci&#243;n moderada&#44; siendo las sustancias con mayor tendencia a la redistribuci&#243;n amitripilina&#44; fluoxetina&#44; sertralina&#44; trazodona&#44; zolpidem&#44; nordiazepam y propofol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Interpretaci&#243;n de la concentraci&#243;n sangu&#237;nea</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interpretaci&#243;n de los resultados post m&#243;rtem es muy complicada y debe hacerse con un conocimiento completo de la historia del caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; El mayor reto al que se enfrenta el toxic&#243;logo forense es definir cu&#225;l es la concentraci&#243;n en sangre post m&#243;rtem que indica la presencia ante m&#243;rtem de una concentraci&#243;n letal&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concentraci&#243;n post m&#243;rtem suele aumentar de manera significativa a medida que el intervalo entre el momento de la muerte y el momento de la toma de la muestra se incrementa&#46; Este aumento de concentraci&#243;n puede llegar a ser mayor que la incertidumbre del m&#233;todo anal&#237;tico empleado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Relaci&#243;n entre las concentraciones obtenidas antes y despu&#233;s de la muerte</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados obtenidos en el escaso n&#250;mero de estudios realizados en humanos en los que se relacionen las concentraciones ante m&#243;rtem y post m&#243;rtem est&#225;n sujetos a una gran incertidumbre&#46; Ello desaconseja la estimaci&#243;n de las concentraciones ante m&#243;rtem a partir de los resultados post m&#243;rtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios peri m&#243;rtem demuestran que las concentraciones post m&#243;rtem obtenidas en vena femoral son similares a las concentraciones in vivo obtenidas justo antes de la muerte&#46; Sin embargo&#44; no se puede generalizar&#44; ya que cuando se calcula la relaci&#243;n existente entre concentraciones en sangre femoral post m&#243;rtem y concentraciones ante m&#243;rtem se obtiene un factor de 3 para antidepresivos tric&#237;clicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y de 4 para la clozapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen numerosos estudios realizados con animales de experimentaci&#243;n en los que se han podido demostrar las diferencias existentes en la concentraci&#243;n post m&#243;rtem en virtud del sitio de muestreo para sustancias como citalopram&#44; morfina&#44; 3&#44;4-metilendioximetilanfet amina&#40;MDMA&#41;&#44; paracetamol o fluoxetina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55-59</span></a>&#46; Los resultados de dichos estudios son dif&#237;ciles de aplicar al trabajo forense diario debido a las diferencias existentes en fisiolog&#237;a y anatom&#237;a entre animales de experimentaci&#243;n y el ser humano&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para poder distinguir entre una intoxicaci&#243;n aguda&#44; un tratamiento cr&#243;nico y la existencia de redistribuci&#243;n post m&#243;rtem&#44; se ha propuesto la utilizaci&#243;n del cociente entre concentraciones de la sustancia y su metabolito principal&#46; Como referencia&#44; se utilizan los cocientes calculados para un tratamiento cr&#243;nico&#59; as&#237;&#44; si el cociente obtenido es alto&#44; se puede suponer la existencia de una intoxicaci&#243;n aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Realizaci&#243;n de c&#225;lculos toxicocin&#233;ticos</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estimaci&#243;n de la dosis consumida por un individuo a partir de la concentraci&#243;n encontrada en sangre utilizando como par&#225;metro el volumen de distribuci&#243;n es un c&#225;lculo com&#250;n en farmacocin&#233;tica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> que se ha utilizado&#44; en ocasiones&#44; en la interpretaci&#243;n de concentraciones post m&#243;rtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; En la actualidad&#44; dichos c&#225;lculos est&#225;n desaconsejados&#44; ya que se desconoce el valor del volumen de distribuci&#243;n de las sustancias en el organismo una vez que se ha producido la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Se estima que la utilizaci&#243;n de este tipo de c&#225;lculos puede llevar a la sobreestimaci&#243;n de la dosis por un factor de 10 o m&#225;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos autores han propuesto el an&#225;lisis cuantitativo de varias muestras de tejidos para poder estimar la carga corporal total o &#171;la m&#237;nima dosis administrada&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> en un intento de evitar los errores inherentes al uso del volumen de distribuci&#243;n en el c&#225;lculo de la dosis&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Relaci&#243;n concentraci&#243;n post m&#243;rtem y efectos</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los dogmas centrales de la farmacolog&#237;a cl&#237;nica es que la acci&#243;n de un f&#225;rmaco est&#225; determinada por su concentraci&#243;n en el sitio de acci&#243;n&#46; Los efectos fisiol&#243;gicos de la mayor&#237;a de los f&#225;rmacos y los t&#243;xicos se correlacionan con sus concentraciones en sangre o fracciones sangu&#237;neas como plasma o suero&#46; De esta manera&#44; se han establecido rangos terap&#233;uticos para diversas sustancias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se asume&#44; por tanto&#44; que la concentraci&#243;n en el compartimento de muestreo es la presente en el sitio de acci&#243;n y que&#44; a su vez&#44; se corresponde con la dosis administrada&#46; Sin embargo&#44; las relaciones entre dosis y concentraci&#243;n plasm&#225;tica y entre la concentraci&#243;n y los efectos pueden variar enormemente entre los diferentes individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que las relaciones dosis-respuesta ante m&#243;rtem son conocidas&#44; la obtenci&#243;n de dicho tipo de relaciones post m&#243;rtem es complicada&#46; Los datos farmacol&#243;gicos tienen una aplicaci&#243;n limitada en la interpretaci&#243;n de concentraciones post m&#243;rtem&#44; ya que se obtuvieron a partir de individuos vivos y no tienen en cuenta los cambios que se producen tras la muerte&#44; como son la aut&#243;lisis y la putrefacci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; muchos intervalos se basan en medidas efectuadas a un n&#250;mero relativamente peque&#241;o de individuos&#46; Ello conlleva una incertidumbre estad&#237;stica considerable tanto para intervalos ante m&#243;rtem como post m&#243;rtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Normalmente&#44; los datos farmacol&#243;gicos se obtienen a partir del an&#225;lisis de muestras de suero o plasma&#44; mientras que las concentraciones post m&#243;rtem se obtienen en sangre&#46; Adem&#225;s&#44; en casos de sobredosis&#44; habr&#237;a que tener en cuenta la posible saturaci&#243;n de los sistemas enzim&#225;ticos&#46; Con frecuencia&#44; los datos farmacol&#243;gicos disponibles hacen referencia &#250;nicamente al compuesto original y no a sus metabolitos&#46; En cualquier caso&#44; los datos tienen aplicaci&#243;n en una poblaci&#243;n sana&#44; por lo que no se recomienda la extrapolaci&#243;n a una poblaci&#243;n de adictos a drogas&#46; Por tanto&#44; no se puede establecer una relaci&#243;n directa entre la concentraci&#243;n en sangre post m&#243;rtem y los efectos de una sustancia determinada&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Tolerancia</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tolerancia disminuye los efectos que produce una dosis determinada de una droga&#44; lo que implica que hace falta una dosis mayor para lograr los mismos efectos&#46; Parece ser que la tolerancia es un fen&#243;meno que depende del tiempo y que suele desaparecer una vez que el individuo se vuelve abstinente&#46; El tiempo necesario para perder la tolerancia a una droga depende en parte de su vida media de eliminaci&#243;n&#46; As&#237;&#44; la tolerancia a la hero&#237;na se pierde tras 2 d&#237;as de abstinencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; la tolerancia a la coca&#237;na aparece tras una semana de consumo y se pierde aproximadamente tras una semana de abstinencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el cese del consumo de GHB puede precipitar los efectos adversos de manera inmediata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado una regulaci&#243;n a la baja de receptores en el caso del tratamiento cr&#243;nico con opi&#225;ceos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a> y con agonistas del GABA&#44; como el alcohol et&#237;lico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> y la clozapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#44; de manera que se necesita una dosis mayor para obtener los mismos efectos&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> realizado con 693 v&#237;ctimas que murieron a causa de intoxicaci&#243;n letal por etanol demostr&#243; la influencia de los fen&#243;menos de tolerancia en las concentraciones post m&#243;rtem de etanol&#44; ya que la concentraci&#243;n letal para algunas v&#237;ctimas era 3 veces m&#225;s alta que para otras&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; la interpretaci&#243;n de los efectos farmacodin&#225;micos a partir de concentraciones sangu&#237;neas debe realizarse teniendo en cuenta el contexto de las posibles variaciones de la relaci&#243;n concentraci&#243;n-respuesta y la existencia de tolerancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Utilizaci&#243;n de tablas de referencia</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El toxic&#243;logo forense dispone desde hace a&#241;os en la bibliograf&#237;a cient&#237;fica de tablas de referencia que incluyen datos de concentraciones terap&#233;uticas&#44; t&#243;xicas y letales de distintas sustancias&#46; Las primeras compilaciones de datos post m&#243;rtem no especificaban el lugar de muestreo pero en 1997 se public&#243; la primera tabla de concentraciones en sangre femoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Posteriormente&#44; se han publicado numerosas compilaciones de distinta extensi&#243;n y utilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;74-84</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como inconvenientes de estas tablas&#44; hay que mencionar que est&#225;n construidas a partir de datos cl&#237;nicos&#44; no teniendo en cuenta las circunstancias del uso de los distintos f&#225;rmacos&#44; los fen&#243;menos de tolerancia&#44; las circunstancias en las que ocurri&#243; la muerte y la existencia de redistribuci&#243;n post m&#243;rtem&#46; Los datos de las tablas deber&#237;an reflejar tambi&#233;n los casos en los que la persona ha sobrevivido durante un periodo corto gracias a una intervenci&#243;n m&#233;dica&#44; muriendo finalmente con unas concentraciones sangu&#237;neas menores a las iniciales&#46; La aplicaci&#243;n inapropiada de las tablas puede&#44; por tanto&#44; resultar en infravaloraci&#243;n o en sobrevaloraci&#243;n de la toxicidad potencial de una sustancia&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para mejorar la calidad de la interpretaci&#243;n se ha propuesto la creaci&#243;n de tablas de referencia para sangre post m&#243;rtem en las que se establezcan categor&#237;as de acuerdo con la causa de la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a> aplicaron esta propuesta al estudio de las muertes causadas por intoxicaci&#243;n con antidepresivos&#44; distinguiendo entre los casos en los que se detect&#243; una &#250;nica sustancia&#44; los casos en los que se detect&#243; m&#225;s de una sustancia y un tercer grupo en el que se incluyen los casos en los que la muerte no se produjo por intoxicaci&#243;n&#46; Un estudio similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#44; en el que se relacionaban las concentraciones post m&#243;rtem con la causa de la muerte&#44; se centr&#243; en las sustancias serotonin&#233;rgicas&#46; Los autores de ambos trabajos afirman que con este tipo de tablas de referencia la interpretaci&#243;n de resultados post m&#243;rtem ser&#237;a m&#225;s acertada&#44; a pesar de que es bastante probable que las concentraciones en los diversos grupos establecidos se superpongan debido a la variabilidad biol&#243;gica interindividual&#44; la variabilidad anal&#237;tica y de muestreo&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Linnet et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> desaconsejaron la utilizaci&#243;n de compilaciones de datos obtenidos in vivo&#44; como las listas TIAFT o los publicados por Baselt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a> y Schulz y Schmoldt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Opinan que ser&#237;a m&#225;s apropiada la utilizaci&#243;n de los percentiles superiores obtenidos a partir de concentraciones post m&#243;rtem procedentes de casos donde no se produjo intoxicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una propuesta diferente es la realizada en 2009 por Jones y Homlgren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#44; que proponen el c&#225;lculo de los percentiles superiores 90&#44; 95 y 97&#44;5 de las concentraciones de 25 sustancias y la utilizaci&#243;n de los mismos en la interpretaci&#243;n de concentraciones post m&#243;rtem&#46; Los percentiles son &#250;tiles para realizar comparaciones con nuevos casos de autopsias&#46; As&#237;&#44; una concentraci&#243;n mayor que el percentil 97&#44;5&#37; puede indicar una sobredosificaci&#243;n y que la muerte se pueda deber a una intoxicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe tambi&#233;n la posibilidad de utilizar&#44; en lugar de las tablas de referencia&#44; la relaci&#243;n de concentraciones entre metabolito y compuesto original en la interpretaci&#243;n de concentraciones post m&#243;rtem&#46; As&#237; se ha propuesto en los casos de muertes relacionadas con el consumo de hero&#237;na&#44; el c&#225;lculo de la relaci&#243;n entre las concentraciones de morfina y de code&#237;na en sangre&#46; Si el valor del cociente es mayor de uno&#44; podemos afirmar que el individuo consumi&#243; hero&#237;na&#44; incluso si no se detecta la presencia de 6-monoacetilmorfina&#46; Sin embargo&#44; un valor del cociente menor de uno puede indicar un consumo simult&#225;neo de code&#237;na y hero&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como consecuencia de lo expuesto&#44; la mayor&#237;a de los toxic&#243;logos con experiencia utilizan sus propios casos como referencia y utilizan monograf&#237;as en las que las referencias est&#233;n disponibles&#44; as&#237; como las circunstancias de cada caso para interpretar las concentraciones obtenidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Criterios de calidad en la interpretaci&#243;n toxicol&#243;gica post m&#243;rtem</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha mencionado&#44; la correcta interpretaci&#243;n de los resultados toxicol&#243;gicos post m&#243;rtem depende de la calidad de los datos anal&#237;ticos y del conocimiento de los procesos post m&#243;rtem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las normas publicadas por las diferentes organizaciones profesionales internacionales recomiendan que los laboratorios de toxicolog&#237;a forense tengan instaurado un sistema de calidad que les permita garantizar que los resultados generados en el mismo son fiables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19-23</span></a>&#46; Resulta indispensable que un laboratorio de toxicolog&#237;a forense tenga la capacidad de poder asegurar la fiabilidad de sus resultados&#44; ya que van a ser utilizados por el sistema legal en toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un sistema de calidad describe todos los procedimientos y los criterios adoptados por el laboratorio para asegurar la integridad de la muestra recibida&#44; la continuidad de la cadena de custodia y la trazabilidad de los resultados anal&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91&#44;92</span></a>&#46; La evaluaci&#243;n de los mecanismos de control se realiza mediante la participaci&#243;n en pruebas de aptitud<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;93</span></a>&#46; En este sentido&#44; un ejercicio de intercomparaci&#243;n realizado en el Reino Unido en el a&#241;o 2001 demostr&#243; c&#243;mo&#44; a pesar de que los laboratorios participantes obtuvieron unos resultados anal&#237;ticos adecuados&#44; la interpretaci&#243;n de los mismos vari&#243; notablemente entre unos laboratorios y otros&#46; Los autores reconocen la necesidad de seguir dise&#241;ando ejercicios similares en los que se eval&#250;e la interpretaci&#243;n de resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez obtenido el resultado anal&#237;tico&#44; las normas internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19-23</span></a> recomiendan que&#44; antes de realizar la interpretaci&#243;n&#44; se revise todo el proceso seguido documentando la cadena de custodia&#44; los controles realizados y la validez del resultado&#46; Para ello&#44; se dispone de criterios de calidad cualitativos y cuantitativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95&#44;96</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las normas no establecen criterios para la interpretaci&#243;n de los resultados post m&#243;rtem<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19-23</span></a>&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el mismo sentido&#44; la norma UNE-EN ISO&#47;IEC 17025&#58;2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a> dispone que la interpretaci&#243;n de resultados quedar&#225; al criterio del facultativo responsable&#44; que tendr&#225; que haber demostrado su competencia t&#233;cnica&#46; Sin embargo&#44; la interpretaci&#243;n de resultados en s&#237; misma no es acreditable&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por consiguiente&#44; el cumplimiento de las directrices gubernamentales y las recomendaciones realizadas por asociaciones profesionales y la implantaci&#243;n de un sistema de calidad pueden asegurar que el proceso preanal&#237;tico y anal&#237;tico se realice con total fiabilidad&#46; Sin embargo&#44; no aseguran que la interpretaci&#243;n de resultados sea correcta&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello&#44; en los casos en los que se carece del fundamento cient&#237;fico necesario para realizar la interpretaci&#243;n&#44; el toxic&#243;logo forense no debe ceder a presiones externas encaminadas a que decida si una determinada concentraci&#243;n sangu&#237;nea es la responsable de la muerte de un individuo o no<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclusiones</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interpretaci&#243;n de una determinada concentraci&#243;n en sangre requiere una revisi&#243;n cuidadosa de cada caso concreto&#44; ya que un valor aislado de concentraci&#243;n no determina por s&#237; mismo la etiolog&#237;a de un suceso&#46; Asimismo&#44; ha quedado patente la necesidad de realizar estudios experimentales encaminados a un mejor conocimiento de los procesos post m&#243;rtem&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interpretaci&#243;n de los resultados anal&#237;ticos en los que se detectan sustancias de reciente aparici&#243;n en el mercado&#44; tambi&#233;n conocidas como sustancias emergentes&#44; es a&#250;n m&#225;s complicada debido a la escasez de conocimientos existentes sobre las propiedades toxicol&#243;gicas de las mismas&#46; El estudio de los factores que afectan a la interpretaci&#243;n de las concentraciones de dichas sustancias merece por s&#237; mismo un art&#237;culo espec&#237;fico&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ser&#237;a recomendable que se publicara por parte de las asociaciones profesionales internacionales alg&#250;n protocolo que guiara al toxic&#243;logo forense en la interpretaci&#243;n de los resultados post m&#243;rtem&#46; Adem&#225;s&#44; resulta de gran utilidad la participaci&#243;n en ejercicios de intercomparaci&#243;n en el que&#44; adem&#225;s de demostrar la capacidad de producir resultados anal&#237;ticos fiables&#44; se pudiera demostrar la correcci&#243;n de la interpretaci&#243;n de resultados y acreditar la capacitaci&#243;n profesional&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; y aunque su estudio no est&#225; incluido en los objetivos del presente trabajo&#44; cabr&#237;a resaltar la informaci&#243;n complementaria que el an&#225;lisis del humor v&#237;treo podr&#237;a aportar para facilitar la interpretaci&#243;n post m&#243;rtem de los resultados anal&#237;ticos de determinados compuestos t&#243;xicos&#44; como por ejemplo el alcohol et&#237;lico&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Relacionados con causa&#47;manera muerte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Trauma&#44; p&#233;rdida de sangre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Relacionados con tiempo transcurrido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">Intervalo post m&#243;rtem<br>Existencia de putrefacci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Relacionados con toma y conservaci&#243;n de la muestra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">Sitio de muestreo<br>Volumen de sangre y conservante a&#241;adido<br>Calidad de la muestra de sangre&#58; fluidez&#44; co&#225;gulos&#44; contenido en agua y l&#237;pidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">Disponibilidad de otras matrices<br>Conocimiento estabilidad analitos tras la muerte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de sustancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sustancia legal o ilegal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Par&#225;metros toxicocin&#233;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tiempo de vida media<br>Volumen de distribuci&#243;n<br>Existencia metabolitos activos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forma de consumo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forma dosificaci&#243;n y receta valida<br>V&#237;a de administraci&#243;n<br>Dosis y frecuencia de uso&#58; &#191;desarrollo tolerancia&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interacciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Consumo de otras sustancias activas SNC<br>Consumo de sustancias que comparten v&#237;as metab&#243;licas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Factores a determinar</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#191;Polimorfismo enzim&#225;tico&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#191;Interacci&#243;n&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#191;Genotipificaci&#243;n&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cociente compuesto original&#47;metabolito elevado&#58; muerte accidental o suicidio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;<br>&#8211;<br>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;<br>No<br>&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Considerar<br>S&#237;<br>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cociente compuesto original&#47;metabolito elevado anormalmente alto o bajo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;<br>&#8211;<br>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;<br>No<br>&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Considerar<br>Considerar<br>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reacciones adversas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;<br>&#8211;<br>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;<br>No<br>&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Considerar<br>Considerar<br>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cociente compuesto original&#47;metabolito elevado&#58; ingesta acorde prescripci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;<br>&#8211;<br>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;<br>No<br>&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Considerar<br>S&#237;<br>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estabilidad ADN<br>Evaluaci&#243;n respuesta individualizada<br>Evaluaci&#243;n cumplimiento terap&#233;utico<br><br>Diferenciaci&#243;n toxicidad aguda&#47;cr&#243;nica<br><br>Coste asumible por laboratorios forenses<br><br>Tiempo necesario an&#225;lisis acorde con lo requerido en toxicolog&#237;a forense&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Informaci&#243;n limitada en casos post m&#243;rtem<br><br>Interacciones debida a factores medioambientales&#44; presencia de inhibidores o inductores enzim&#225;ticos<br><br>Implicaci&#243;n m&#250;ltiples sistemas enzim&#225;ticos<br><br>No informa modificaciones postraslacionales<br><br>Complejidad interpretaci&#243;n legal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 03774732
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.reml.2014.05.001

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