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Esp. Med. Nuclear 18, 1 (1-3), 1999</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Monitorización <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de la multirresistencia a quimioterápicos (MDR)</p><p class="elsevierStylePara">M Fraile</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Medicina Nuclear. Hospital German Trias i Pujol. Badalona</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">M Fraile.­Monitorización</span> in vivo <span class="elsevierStyleItalic">de la multirresistencia a quimioterápicos (MDR) X</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Determinados tumores multirresistentes a quimioterápicos presentan un exceso de glicoproteina p (Pgp) en la membrana celular como consecuencia de un aumento en la expresión del gen MDRl (multidrug resistance). La Pgp, o proteína de membrana P170, produce una extrusión hacia el espacio extracelular de productos utilizados en el tratamiento farmacológico de los tumores, especialmente de antraciclinas, alcaloides de la vinca y actinomicina D <span class="elsevierStyleSup"> 1</span>. En un intento de contrarrestar este fenómeno se han investigado otras sustancias que serían capaces de revertir o de «modular» el efecto de la Pgp por inhibición competitiva. Entre estas sustancias se encuentran antagonistas de los canales del calcio, como el verapamilo, derivados de las quininas, tamoxifeno y ciclosporinas. La característica físico-química común en estos moduladores es que son sustancias catiónicas lipofílicas al pH-fisiológico y ello dio pie a pensar que el MIBI (metoxi-isobutil-isonitrilo), desarrollado inicialmente como trazador miocárdico pero que comparte esas mismas carcaterísticas, pudiera actuar también como sustrato de la Pgp.</p><p class="elsevierStylePara">Aparentemente la hipótesis de que el MIBI es útil como trazador <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de la MDR podría ser aceptada en base a un cuerpo bastante amplio de evidencia empírica que indica, no sólo que este trazador es eficaz en general para la detección de diversos tumores, cosa ya bien conocida de antemano, sino que, además, su biodistribución y cinética de captación en los propios tumores es en cierto modo capaz de predecir la respuesta a la quimioterapia. Estas mismas consideraciones podrían ser aplicables también a otros trazadores similares al MIBI, como la tetrafosmina (TF) o la furifosmina <span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Como trazador tumoral, el MIBI ha sido propuesto para la evaluación clínica del cáncer de mama <span class="elsevierStyleSup">3, 4</span> del cáncer pulmonar microcítico <span class="elsevierStyleSup">5</span>, de los linfomas <span class="elsevierStyleSup">6</span>, del mieloma múltiple <span class="elsevierStyleSup"> 7</span>, de gliomas <span class="elsevierStyleSup">8</span>, de sarcomas musculoesqueléticos <span class="elsevierStyleSup">9, 10</span> etc. Como se ha señalado, también existe una cierta experiencia sobre el rendimiento del MIBI como predictor de respuesta a la quimioterapia en distintas neoplasias: linfomas <span class="elsevierStyleSup">11,12</span>, mieloma múltiple <span class="elsevierStyleSup">13</span>, cáncer microcítico de pulmón <span class="elsevierStyleSup">5, 14, 15</span>, gliomas <span class="elsevierStyleSup">16</span>, osteosarcoma <span class="elsevierStyleSup">17</span>, carcinoma nasofaríngeo <span class="elsevierStyleSup">18</span> y en cáncer de mama <span class="elsevierStyleSup"> 19, 20, 21</span>. Para valorar la capacidad de predicción de respuesta a la quimioterapia con el MIBI se suelen utilizar métodos cuantitativos, aplicados sobre todo en imágenes de SPECT, generando índices de captación respecto del tejido sano del mismo órgano en el que asienta el tumor y también índices de retención o de «lavado», analizando la evolución de la captación del trazador a lo largo de varias horas. Existe una asociación inversa entre la captación y la retención del trazador y la quiomiorresistencia, ya que el MIBI puede ser «bombeado» fuera de la célula neoplásica por la Pgp, al igual que los distintos quimioterápicos, cuando existe una sobreexpresión génica del MDR1 en el tumor.</p><p class="elsevierStylePara">Paralelamente a los estudios de índole clínica, se han llevado a cabo estudios de investigación básica, especialmente en cultivos celulares, que también demuestran una asociación inversa entre captación del MIBI y expresión génica del MDR1 en distintas líneas celulares tumorales bien caracterizadas <span class="elsevierStyleSup">1, 22</span>. Asimismo esta asociación se ha podido demostrar en tejidos humanos, por ejemplo, en estudios inmediatamente prequirúrgicos con MIBI o TF <span class="elsevierStyleSup">23, 2</span>. Algunos estudios han ilustrado, además, el efecto de distintos moduladores de la Pgp sobre la captación de estos trazadores, tanto en modelos experimentales como en estudios humanos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">1, 24, 25</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Podríamos decir, por tanto, que existe un terreno abonado para el uso clínico del MIBI o de la TF para valorar de forma no invasiva una posible MDR en pacientes afectos de distintos tipos de neoplasia maligna. Ello conllevaría un claro beneficio clínico, ya que podría modificarse a tiempo un régimen quimioterápico inefectivo. Sin embargo, antes de que eso sea posible deberán superarse ciertas dificultades prácticas y despejarse bastantes interrogantes.</p><p class="elsevierStylePara">Sabemos, por ejemplo, que la MDR seguramente no es unifactorial y dependiente de la Pgp sino que es multifactorial y que existen otros sistemas celulares implicados en la misma, por ejemplo, la multirresistencia asociada al glutation <span class="elsevierStyleSup">26</span>. Ello explicaría por qué puede producirse captación de MIBI en neoplasias multirresistentes, con la consecuente merma del valor predictivo de la técnica. También es probable que exista una considerable heterogeneidad en la expresión del MDR1 dentro de un mismo tumor <span class="elsevierStyleSup">2</span>, cosa que complicaría bastante la detección <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>. Otros problemas podrían derivar de limitaciones en la propia técnica de detección gammagráfica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>. Las imágenes planares son poco adecuadas para la cuantificación y, en cuanto al SPECT, los médicos nucleares somos conscientes de los problemas derivados del filtrado digital de imágenes, de la corrección por atenuación, del efecto del «scatering» fotónico o del efecto de volumen parcial. No sabemos si alguno de los trazadores propuestos (MIBI, TF, furifosmina) es superior a los demás en general o en determinadas líneas tumorales. Otro factor que no puede pasar desapercibido es el fenómeno de la necrosis tumoral y su efecto sobre la captación de estos trazadores. Quizá otro aspecto técnico a desarrollar en mayor profundidad sería la utilización clínica de moduladores de la Pgp en el protocolo gammagráfico, para caracterizar más específicamente una posible MDR.</p><p class="elsevierStylePara">En otro orden de cosas, los estudios clínicos en los que nos basamos para proponer el estudio gammagráfico de la MDR todavía son escasos y con un número pequeño de pacientes en las muestras, de manera que la incerteza estadística inherente a los mismos hace que las conclusiones no sean muy «robustas» por el momento. Conocemos la asociación inversa entre captación y MDR, pero debemos definirla con mayor profundidad. Para que las conclusiones de estos estudios iniciales tengan aplicabilidad práctica en un paciente concreto, más allá de tendencias estadísticas de grupo, se requerirá prácticamente una relación de tipo lineal y el establecimiento de valores «umbral» suficientemente fiables.</p><p class="elsevierStylePara">En opinión del autor, el tema de la detección del MDR por métodos de medicina nuclear abre una interesante expectativa de desarrollo y de colaboración con los servicios de oncología clínica. El futuro inmediato dirá si se despejan las dudas hoy existentes sobre la potencial aplicabilidad práctica de esta técnica. Para ello deberán llevarse a cabo más y más extensos ensayos dirigidos a establecer la sensibilidad, el valor predictivo y las posibles limitaciones de la técnica. Todo ello dará lugar finalmente a una definición clara de las indicaciones. También habrá que hacer un esfuerzo por demostrar, en la era que nos ha tocado vivir del «managed care», que se ofrece una adecuada relación coste-beneficio, así como la posibilidad de acceso a la técnica desde lugares o centros oncológicos que no dispongan de medicina nuclear, atendiendo al principio de equidad. La comunidad científica de medicina nuclear tiene, pues, un nuevo reto ante sí, y sería interesante poder contar con la contribución de muchos profesionales y de servicios interesados en el desarrollo de esta técnica Los beneficios que se adivinan para el paciente oncológico serían la mejor recompensa.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIBLIOGRAFÍA</span></p><p class="elsevierStylePara">1. Piwica-Worms D, Chiu ML, Budding M, Kronauge JF, Kramer RA, Croop JM. Functional imaging of multidrug-resistant P-glygoprotein with an organotechnetium complex. Cancer Res l993;53:977-84.</p><p class="elsevierStylePara">2. Tabuenca MJ, Vargas JA, Varela A, Salas C, Durántez A, Ortiz Berrocal J. Correlación entre la captación de <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc-tetrofosmín y la expresión de P-glicoproteína en cáncer de pulmón no microcítico. Rev Esp Med Nuclear 1998;12:427-43</p><p class="elsevierStylePara">3. Khalkali I, Mena I, Diggles L. Review of imaging tecniques for the diagnosis of breast cancer: a new role of prone scintimammography using technetium-<span class="elsevierStyleSup">99m</span> sestamibi. Eur J Nucl Med 1994;21:357-62.</p><p class="elsevierStylePara">4. Prats E, Carril JM, Herranz R, Meroño E, Banzo J y GTEMEGMMT. Estudio Multicéntrico Español Gammagrafía de Mama con MIBI. Presentación de resultados. Rev Esp Med Nuclear 1998;17:338-50.</p><p class="elsevierStylePara">5. Yamoto Y, Nishiyama Y, Satoh K, Takashima H, Ohkasva M, Fujita J y cols. Comparative study of technetium-<span class="elsevierStyleSup">99m</span>-sestamibi and thallium-<span class="elsevierStyleSup">201</span> SPECT in predicting chemotherapeutic response in small cell lung cancer. J Nucl Med 1998;39:1626-9.</p><p class="elsevierStylePara">6. Maurea S, Acampa W, Varrella P, De Rosa V, Fimiani P, Abate G y cols. Tc-<span class="elsevierStyleSup">99m</span> sestamibi imaging in the diagnostic assessment of patients with lymphomas: comparison with clinical and radiological evaluation. Clin Nucl Med 1998;23:283-90.</p><p class="elsevierStylePara">7. Pace L, Catalano L, Pinto A, De Renzo A, Di Gennaro F, Califano C y cols. Different patterns of technetium-<span class="elsevierStyleSup">99m</span> sestamibi uptake in multiple myeloma. Eur J N ucl Med 1998;25:714-20.</p><p class="elsevierStylePara">8. O''Tuama LA, Treves ST, Lara JN, Packerd AB, Kwan AJ, Barnes PD y cols. Thallium<span class="elsevierStyleSup">201</span><span class="elsevierStyleItalic">versus</span> technetium-<span class="elsevierStyleSup">99m</span>-MIBI SPECT in evaluation of childhood brain tumors: a within subject comparison. J Nucl Med 1993;34:1045-51.</p><p class="elsevierStylePara">9. Soderlund V, Johnson C, Bauer HC, Brosjo O, Jacobsson H. Comparison of technetium<span class="elsevierStyleSup">99m</span>-MIBI and technetium-<span class="elsevierStyleSup">99m</span>-tetrofosmin uptake by musculoskeletal sarcomas. J Nucl Med 1997;38:682-6.</p><p class="elsevierStylePara">10. Taki J, Sumiya H, Tsuchiya H, Tomita K, Nonomura A, Tonami N. Evaluating benign and malignant bone and soft-tissue lesions with technetium-<span class="elsevierStyleSup">99m</span>-MIBI scintigraphy J Nucl Med 1997;38:501-6.</p><p class="elsevierStylePara">11. Kapucu LO, Akyuz C, Vural G, Oguz A, Atasever T, Buyukpamucku M y cols. 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ISSN: 2253654XIdioma original: Español
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