Radiofármacos PET | Revista Española de Medicina Nuclear e Imagen Molecular

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La abundancia de los isótopos emisores de positrones de uso más frecuente (18F, 11C) en las moléculas biológicas o en los fármacos, permite el cambio del isótopo frío por el radiactivo sin que se vean en absoluto afectadas las características químicas del compuesto. Además, el reducido período de semidesintegración de los emisores de positrones hace posible la realización de múltiples estudios en un mismo sujeto en un intervalo de pocas horas.La técnica tomográfica posibilita la generación de imágenes volumétricas para obtener una visión global de la distribución del radiotrazador en el organismo, siendo además posible la cuantificación absoluta de la radiactividad presente en los tejidos en cada momento. La obtención de imágenes y/o datos dinámicos permite analizar la evolución de la concentración del radiotrazador a lo largo del tiempo, abriendo una nueva dimensión en los estudios farmacocinéticos.Debido al reducido período de semidesintegración de los radionucleidos empleados para marcar los radiofármacos utilizados, estos deben producirse mediante un ciclotrón situado junto al laboratorio de radiofarmacia. Para los radiofármacos marcados con radionucleidos tales como carbono-11, nitrógeno-13 u oxígeno-15, la radiosíntesis debe llevarse a cabo «a pie de tomógrafo»; sin embargo, los radiofármacos fluorados, y en particular la 2-(18F)-fluoro-2-deoxi-D-glucosa (18FDG), pueden sintetizarse en una Unidad de Radiofarmacia y ser distribuidos regionalmente a centros equipados con una cámara PET o una gammacámara de coincidencia. Dado que en una instalación PET el mayor costo se debe al ciclotrón y los laboratorios de síntesis y control de calidad, la existencia de los mencionados centros satélites ha permitido hacer de la PET un procedimiento diagnóstico cada día más extendido no solo por la mayor disponibilidad de la técnica, sino también por el favorable costo-beneficio que su aplicación ha venido demostrado en la aplicación de un sistema global de salud1,2. DESINTEGRACION Y ANIQUILACIONLa desintegración de un radionucleido emisor de positrones ocurre según el esquema general siguiente:<img src="125v20n06-13018738tab01.gif"></img>La emisión del positrón conlleva la estabilización del nucleido generado, ya que éste está más cerca de la línea de estabilidad. La emisión concomitante de un neutrino (ν) en cada desintegración hace que la energía de la emisión del positrón (β+) sea variable, al contrario de lo que ocurre con las emisiones gamma, que tienen una energía fija para un radionucleido dado debido a que se deben a transiciones entre dos estados energéticos con valores definidos. Se habla por lo tanto de energía máxima y de energía media de emisión del positrón para cada radionucleido.Tras la emisión del positrón, éste recorre una distancia (que será mayor cuanto mayor sea la energía de emisión del mismo) antes de chocar con un electrón y producirse la aniquilación. En este fenómeno la masa de ambas partículas se transforma en energía según la ecuación E = mc2. La distancia recorrida por el positrón hasta su aniquilación es de unos pocos mm (en un medio acuoso, asimilable básicamente a un tejido) y ocurre en un tiempo muy corto desde la desintegración (en torno a 10-9 segundos).PRODUCCION DE RADIONUCLEIDOS EMISORES DE POSITRONESEn Medicina Nuclear se utilizan radionucleidos de origen artificial emisores de radiaciones ionizantes que se obtienen bombardeando núcleos de átomos estables con partículas subatómicas (neutrones, protones, etc.) causando reacciones nucleares y convirtiendo núcleos estables en inestables (radiactivos). Los dispositivos y métodos usados para producir radionucleidos incluyen: reactores nucleares, aceleradores de partículas (lineales, ciclotrones...), generadores y el fenómeno de fotodesintegración.La obtención de los radionucleidos utilizados en tomografía de emisión de positrones3 se lleva a cabo fundamentalmente por medio de ciclotrones4, aunque existe también la posibilidad, hasta ahora poco explotada, de la utilización de generadores5,6, si bien los isótopos obtenidos tienen unas características físicas y químicas desfavorables con respecto a los obtenidos en ciclotrones. FUNDAMENTOS MOLECULARES DE LA APLICACION DE LOS RADIOFARMACOS PETLa PET se basa en la utilización de radiofármacos marcados con isótopos emisores de positrones que permitan visualizar in vivo diversos procesos fisiológicos o fisiopatológicos7,8. De este modo, es posible monitorizar la evolución temporal de la distribución regional de la concentración de un radiofármaco tras la administración del compuesto marcado. El número de radiofármacos PET empleados hasta la fecha es muy elevado; no obstante la mayor parte de ellos se han utilizado en estudios de investigación y a excepción de unos pocos (singularmente la 18FDG, la 18FDOPA, la 11C-metionina, el 15O-agua, y el 13N-amoníaco) no han logrado introducirse en la práctica clínica habitual, si bien muchos de ellos presentan unas características inmejorables para el estudio de múltiples patologías. En la tabla I se recoge una selección de algunos de los radiofármacos PET utilizados hasta la fecha.<img src="125v20n06-13018738tab02.gif"></img>Para su aplicación in vivo, las características ideales que debe presentar un radiofármaco PET son:-- Fácil penetración en el tejido diana.-- Baja absorción inespecífica.-- Elevada afinidad por su sitio de unión.-- Disociación suficientemente lenta del lugar de unión como para detectar dicha unión tras la eliminación del compuesto unido inespecíficamente y del presente en el pool vascular.-- Metabolización escasa (o nula) para facilitar el modelado matemático.La PET permite estudiar, visualizar y cuantificar múltiples procesos bioquímicos y fisiológicos tales como el metabolismo glicídico9, la tasa de síntesis proteica10, la proliferación celular11,12, la actividad enzimática13, la tasa de consumo de oxígeno14, el metabolismo β-oxidativo15, el pH intracelular16, el flujo sanguíneo17, la transmisión de señales e incluso la expresión génica18,19 y su regulación, entre otros. Pero además es posible mediante PET analizar la densidad de receptores de una zona concreta20,21, la cinética de la unión receptor ligando22 o enzima-sustrato23, la afinidad de un compuesto por un receptor determinado24, o el efecto de un fármaco en cualquiera de los procesos fisiológicos previamente referidos25,26. A pesar de esta gran diversidad, y mediante una simplificación que quizá pudiera resultar excesiva, se pueden clasificar los radiofármacos PET en tres grandes grupos:1. Sustratos de vías metabólicas.2. Ligandos que interactúan selectivamente en un proceso de neurotransmisión.3. Radiofármacos para la medida del flujo sanguíneo regional.Punto clave 1 Características ideales radiofármacos PET:-- Fácil penetración en tejido diana.-- Baja absorción inespecífica.-- Elevada afinidad por su sitio de unión.-- Disociación lenta.-- Metabolización escasa.SUSTRATOS DE VIAS METABOLICAS 18FDGLa 18FDG es sin duda el radiofármaco PET más importante9. Esto se debe no sólo a su aplicación al estudio de patologías muy diversas, sino también a sus características metabólicas y a la rapidez de su síntesis. Tanto la glucosa como la FDG atraviesan la barrera hematoencefálica y entran fácilmente en las células, aunque este paso de incorporación es ligeramente más rápido en el caso del análogo fluorado. Tras su entrada en la célula, ambos compuestos inician la vía glicolítica, con la fosforilación por la enzima hexoquinasa en el carbono 6.El siguiente paso de la vía glicolítica es la isomerización por acción de la enzima fosfoglucosa isomerasa para formar fructosa-6-fosfato. Puesto que tanto la glucosa-6-fosfato, como la fructosa-6-fosfato existen predominantemente en su forma cíclica, la reacción requiere la apertura del anillo, seguidamente la isomerización y finalmente el cierre del nuevo anillo de furanosa formado.La intervención del grupo hidroxilo de C2 es fundamental para que pueda llevarse a cabo la isomerización; por lo tanto, la 2-18FDG-6-P, que carece de dicho grupo funcional, no es un sustrato adecuado para la fosfoglucosa isomerasa, por lo que la 18FDG sufre únicamente el primer paso de la vía glicolítica: la fosforilación en C6 por acción de la hexoquinasa, ya que el compuesto resultante sufre atrapamiento metabólico por no poder ser metabolizado.La reacción de desfosforilación de los derivados fosforilados (glucosa-6-P y 18FDG-6-P) es catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasa, cuya actividad solo es significativa en el hígado, dado que este órgano no emplea glucosa como fuente principal de energía y es además el encargado de regular la concentración de glucosa en sangre liberando la glucosa obtenida en la reacción de defosforilación referida. Por otra parte, las características de la glucokinasa hepática (la enzima encargada de fosforilar la glucosa a glucosa-6-P en este órgano, dado que la hexokinasa prácticamente no se expresa en los hepatocitos) son bastante diferentes de las de la hexokinasa. La hexokinasa tiene una elevada afinidad por la glucosa (KM < 0,1 mM) y es inhibida por el producto de la reacción que cataliza. En contraposición, la glucokinasa tiene una afinidad mucho menor por la glucosa (KM = 10 mM), de tal modo que su actividad es proporcional a la concentración de glucosa en sangre. Además, la glucokinasa no es inhibida por la glucosa-6-P. Con todo esto, no puede decirse que en el hígado la FDG sufra atrapamiento metabólico ya que las tasas de fijación en forma de FDG-6-P e hidrólisis a FDG son significativamente diferentes a las de otros tejidos.Punto clave 2Tras la fosforilación en C6 por la hexokinasa, el derivado fosforilado (18FDG-6P) sufre atrapamiento metabólico por no ser un sustrato adecuado para la fosfoglucosa isomerasa por carecer del OH en C2.Sin embargo, en el resto de los tejidos, se puede asumir que toda la FDG que entra en la célula queda fijada en su interior por sufrir atrapamiento metabólico: su conversión a FDG-6-P impide su difusión atravesando la membrana celular, y una vez que se encuentra en la forma fosforilada, esta molécula no puede ser metabolizada, por lo que el resultado final del proceso es el acúmulo progresivo del derivado fosforilado en el interior de la célula. ¿Por qué se acumula 18FDG en las células tumorales?A pesar de la amplia utilización de la FDG como radiofármaco principal en el estudio de la patología tumoral, debe quedar claro que este radiofármaco no es en absoluto un marcador de proliferación celular, sino del metabolismo glicídico celular. La concentración de la 18FDG en las células tumorales es un reflejo del aumento de su metabolismo glicídico para poder mantener una elevada tasa de crecimiento y/o proliferación27. La necesidad de ATP para los procesos anabólicos referidos se traduce en un incremento de la captación de glucosa. Por lo tanto, la utilización de la 18FDG en oncología se fundamenta en la observación de que las células tumorales muestran una glicolisis aumentada, debido a tres factores:1. El incremento en el número de transportadores de membrana para la glucosa28,29--los denominados GLUT-1 a GLUT-9-- originado por un incremento de la expresión de sus genes (tal es así que para algunos autores el incremento de la expresión del gen GLUT-1 es uno de los marcadores más tempranos de transformación tumoral).2. El aumento de la actividad de varias enzimas de la vía glicolítica30 (entre ellas la hexokinasa, fosfofructokinasa y piruvato deshidrogenasa) tanto por modificaciones alostéricas como por un incremento de la expresión de sus genes.3. A todo esto se une el hecho de que la degradación de la glucosa en las células tumorales tiene lugar mediante una vía anaeróbica, en la que el rendimiento energético es de únicamente 2 moléculas de ATP por molécula de glucosa, mientras que mediante la oxidación aeróbica de la glucosa a CO2 y H2O se obtienen 38 ATP. El motivo de que la célula tumoral utilice preferentemente el metabolismo anaeróbico (a pesar de su menor rendimiento energético) se debe fundamentalmente a la velocidad con que se obtiene la energía en uno y otro caso, siendo ésta casi 100 veces mayor en la fermentación que en el catabolismo oxidativo. De este modo, y siempre que el aporte del sustrato energético sea suficiente, una célula tumoral en crecimiento compensa el menor rendimiento energético del proceso anaeróbico con su mayor velocidad, de tal modo que el consumo de glucosa es muy elevado.En conjunto, estos tres factores conllevan la sustancial diferencia en el acúmulo de 18FDG entre las células tumorales y las que no lo son, y posibilita la utilización de este radiofármaco como un indicador indirecto de proliferación celular.Sustratos para el estudio de la β-oxidaciónEl estudio del metabolismo oxidativo miocárdico es de gran interés clínico porque permite la identificación del miocardio viable. En condiciones fisiológicas existe una estrecha relación entre la perfusión y el metabolismo miocárdicos y la función contráctil cardíaca. A pesar de que el corazón es capaz de metabolizar diversos sustratos, tiene clara preferencia por los ácidos grasos, aunque en determinadas circunstancias puede producirse una disminución de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos en beneficio de un incremento del catabolismo de la glucosa.Los radiofármacos más utilizados para el estudio del metabolismo oxidativo cardíaco son ácidos grasos marcados con carbono-11 (tales como el 11C-palmitato31 o el propio 11C-acetato32,33). No es sin embargo sencillo el análisis cuantitativo de las imágenes obtenidas con estos radiofármacos, puesto que sufren una metabolización rápida con la generación de gran cantidad de productos intermediarios marcados (entre ellos 11CO2).Para simplificar el análisis cuantitativo, se ha utilizado un radiotrazador marcado con flúor-18, el ácido 14(R,S)-[18F]fluoro-6-tio-heptadecanoico15,34 (18FTHA). En este caso la presencia del átomo de azufre en el carbono 6 detiene la catabolización del compuesto, dando lugar al atrapamiento metabólico.El 18FTHA entra en la vía β-oxidativa por su similitud con un ácido graso natural, sufriendo la activación al acil-coenzima A correspondiente y posteriormente las dos primeras vueltas completas de la β-oxidación, con lo que se eliminan los carbonos 1 a 4 en forma de 2 moléculas de acetil-CoA y queda el derivado fluorado activado como un acil CoA de 13 carbonos, con el azufre en la posición 2. En la siguiente vuelta, no puede llevarse a cabo ni siquiera la primera reacción de deshidrogenación catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa, ya que la presencia del átomo de azufre imposibilita la formación del doble enlace. De este modo, se va acumulando progresivamente el metabolito fluorado en función de la tasa del metabolismo β-oxidativo.Sustratos para el estudio de la proliferación: medida de la síntesis de DNAEl modo más preciso de medir la proliferación celular es determinando directamente la tasa de síntesis del DNA, ya que tanto el incremento de la glicolisis como de la tasa de síntesis de proteínas son indicadores indirectos que pueden por tanto dar lugar a diagnósticos erróneos en determinadas circunstancias.Los radiofármacos ideales para visualizar proliferación celular mediante PET son por lo tanto análogos de las bases del DNA cuya incorporación a éste (esto es, su fijación intracelular) sí es una medida directa de la proliferación celular. La elección de la timidina como el nucleósido ideal es evidente, ya que la utilización de guanosina, citidina o adenosina conllevaría la incorporación del átomo radiactivo no sólo al DNA, sino también al RNA. Puesto que se intenta ver replicación (biosíntesis de DNA) y no síntesis de RNA, debe elegirse la base que es diferente entre ambos tipos de ácido nucleico.Entre los radiofármacos utilizados destaca la 11C-timidina35, pero la dificultad de su síntesis y su rápido catabolismo36,37 dificultan en gran medida su aplicación clínica38,39. La introducción de otros análogos de la timidina marcados con flúor (especialmente la fluoro-timidina11,12) y que no sean degradados tan rápidamente in vivo ha supuesto un avance considerable en este campo.Punto clave 3El modo más preciso de medir la proliferación celular es determinando directamente la tasa de síntesis del DNA, ya que tanto el incremento de la glicolisis como de la tasa de síntesis de proteínas son indicadores indirectos que pueden dar lugar a diagnósticos erróneos en determinadas circunstancias. Síntesis de proteínasLos aminoácidos no sólo se utilizan para la síntesis de proteínas, sino que además son los precursores de muchos compuestos nitrogenados, como por ejemplo nucleótidos, coenzimas, el grupo hemo, varias hormonas o neurotransmisores (epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina, histamina...).Por lo tanto, el destino final de un aminoácido va a depender de muchos factores, y sus productos de degradación o de biosíntesis van a ser muy diversos.La mayor parte de los estudios PET con aminoácidos marcados se centran en su incorporación a las proteínas en el cerebro o en tejidos tumorales40. Antes de incorporarse a las proteínas cerebrales, el aminoácido debe atravesar la barrera hematoencefálica, mediante un sistema específico de transportadores de aminoácidos. Estos transportadores son saturables, por lo que la tasa de transporte va a depender de la relación entre el aminoácido marcado inyectado y la concentración en la sangre de aminoácidos endógenos que puedan competir con éste por su unión al transportador.Los aminoácidos L-fenilalamina, L-leucina, L-tirosina y L-metionina tienen las tasas de captación cerebral más alta, por lo que se consideran los aminoácidos ideales para la medida de la tasa de síntesis proteica en el cerebro41,42.El problema del destino del aminoácido marcado (fundamentalmente la disyuntiva entre la síntesis de proteínas y el metabolismo no proteico del precursor) y la eliminación de los metabolitos radiactivos, es el problema fundamental cuando se quiere llevar a cabo un análisis cuantitativo10, pero puede solventarse mediante la utilización combinada de varios radiofármacos.En cuanto a la posición del marcaje radiactivo, lo más sencillo es marcar el carbono carboxílico del aminoácido, pero el catabolismo de los aminoácidos así marcados conlleva la rápida producción de 11CO2, que va a dificultar tanto el análisis visual de la imagen como el cálculo de parámetros semicuantitativos43.Respecto a su aplicación clínica principal, la dinámica de incorporación diferencial a los tejidos la L-[metil-11C]metionina puede ser de utilidad para analizar cualitativamente diferencias metabólicas entre distintos tejidos, o para identificar transformaciones tumorales.Además de participar en la síntesis de proteínas, el metabolismo de la L-[metil-11C]metionina es complejo y conlleva la aparición del carbono radiactivo en otros múltiples compuestos, ya que es éste carbono el que se transfiere a otras moléculas en las reacciones de transmetilación mediadas por la S-adenosil-metionina (SAM), uno de los agentes metilantes de mayor importancia biológica por la reactividad del metilo unido al ion sulfonio y que se produce in vivo a partir de metionina. La SAM actúa, p. ej. como dador de metilos en la síntesis de fosfatidilcolina a partir de fosfatidiletanolamina, o de epinefrina a partir de norepinefrina. Las reacciones de transmetilación que implican a la SAM producen finalmente homocisteína, que puede transformarse de nuevo en metionina mediante una reacción de transmetilación con N5-metil-tetrahidrofurano, o finalmente en alfa-cetobutirato, y succinil-CoA, un sustrato del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, por lo que finalmente el carbono-11 aparecerá también en forma de 11CO2.Los análogos de aminoácidos marcados con 18F (especialmente los derivados fluorados de la tirosina44-46, e incluso la propia 18FDOPA47) presentan varias ventajas con respecto a los marcados con 11C, fundamentalmente en relación con el mayor período de semidesintegración del flúor-18 --que permite llevar a cabo estudios en tejidos con tasas de síntesis proteica reducidas--, y con la menor metabolización de los análogos fluorados, ya que al no tratarse de aminoácidos naturales han sido diseñados para poder obtener datos cuantitativos con mayor facilidad. Sin embargo, los procedimientos de síntesis son relativamente complejos, lo que hace que los aminoácidos fluorados no se utilicen profusamente para estudios PET.Punto clave 4La dinámica de incorporación diferencial a los tejidos de la L-[metil-11C]metionina puede ser de utilidad para analizar cualitativamente diferencias metabólicas entre distintos tejidos, o para identificar transformaciones tumorales.LIGANDOS QUE INTERACTUAN SELECTIVAMENTE EN UN PROCESO DE NEUROTRANSMISIONLa evaluación cuantitativa, semicuantitativa o simplemente el análisis visual de la unión de un ligando a un receptor, es quizá la aplicación más clara de la tomografía de emisión de positrones al análisis farmacológico in vivo.Los estudios de unión a receptores se pueden clasificar en tres grandes áreas:1. Determinación de la interacción del fármaco con un receptor, de tal modo que la utilización como radiotrazador del propio fármaco marcado no produce alteración alguna en los parámetros bioquímicos que se quieren determinar48.2. En otros casos se procede a la co-administración del radiotrazador con el fármaco de interés para determinar, mediante la competición entre ambos, si el compuesto frío es capaz de disminuir la unión del marcado, lo que implicaría la unión de aquél al receptor con mayor afinidad que éste49.3. Se pueden determinar de manera indirecta los cambios en la concentración de un neurotransmisor endógeno en respuesta a un fármaco; si un fármaco actúa, p. ej., mediante el incremento de la liberación de dopamina, haciendo estudios PET con 11C-raclopride (un antagonista D2) se puede comprobar que la ocupación de receptores por el compuesto marcado disminuye tras la administración de la droga, puesto que al liberarse el neurotransmisor éste ocupa los receptores50. Una variación de este último método permite medir la inhibición de una enzima por un fármaco determinando la concentración del neurotransmisor que degrada aquélla; esto se ha hecho midiendo el incremento de la concentración de acetilcolina en respuesta a la inhibición de la acetilcolinesterasa por distintas drogas: el incremento del neurotransmisor se mide indirectamente utilizando un agonista muscarínico marcado51.Punto clave 5Para la determinación de la interacción de un fármaco con un receptor se puede usar la PET de tal modo que la utilización como radiotrazador del propio fármaco marcado no produce alteración alguna en los parámetros bioquímicos que se quieren determinar.Para demostrar la actividad enzimática in vivo mediante PET se pueden utilizar dos aproximaciones experimentales distintas. La primera se basa en la utilización de un sustrato marcado cuyo producto sufre atrapamiento metabólico en el lugar de la catálisis, mientras que la segunda implica la utilización de un inhibidor marcado que se una a la enzima con una tasa de disociación lenta. Entre los enzimas utilizados como dianas se incluyen la monoamina oxidasa52,53, la acetilcolinesterasa54, la dopamina descarboxilasa55, o la fosfodiesterasa56. La utilización de un sustrato PET puede permitirnos localizar los lugares donde una enzima se expresa, en qué concentración aparece e incluso cuál es su actividad. Este tipo de estudios aportan valiosa información sobre la actividad enzimática en diversos estados fisiológicos y patológicos y permite estudiar in vivo el efecto de distintas drogas sobre estos sistemas enzimáticos.Un ejemplo clásico de los estudios de ocupación de receptores son los llevados a cabo con neurolépticos57. Se ha propuesto que la inducción de efectos extrapiramidales por los antipsicóticos clásicos se debe a una ocupación de receptores dopaminérgicos superior al 80%, mientras que el efecto antipsicótico sólo se manifiesta clínicamente cuando la ocupación es superior al 70%58. Existe por lo tanto un estrecho margen en el que el fármaco debe funcionar49. La acción simultánea sobre receptores D2 y 5HT2 de algunos compuestos (como p. ej. risperidona o clozapina59,60) podría ser la causa que hace disminuir los efectos extrapiramidales. La única forma de determinar la ocupación de receptores in vivo tras el tratamiento con distintos neurolépticos, es mediante PET: utilizando como radiotrazadores 11C-raclopride y 11C-N-metil-espiperona (un antagonista 5HT2) se puede determinar el porcentaje de receptores a los que se une el radiofármaco61.En ocasiones no es posible marcar con un isótopo emisor de positrones el compuesto de interés, pero incluso en estos casos puede ser útil la PET. La estrategia a seguir se basa habitualmente en cuantificar en qué medida la administración del fármaco no marcado reduce la incorporación del compuesto marcado. Si se utiliza una molécula selectiva por un subtipo de receptor concreto y se comprueba una disminución de la fijación del compuesto marcado tras la administración del fármaco frío, se demuestra que in vivo éste se fija al mismo receptor que el compuesto marcado, con lo que se obtiene una información de gran utilidad para las fases subsiguientes de desarrollo del proceso62.Punto clave 6La utilización de un radiofármaco PET adecuado permite localizar los lugares donde una enzima se expresa en el SNC, en qué concentración aparece e incluso cuál es su actividad.Si bien el estudio de receptores con PET se ha dedicado mayoritariamente al SNC, son también numerosos los trabajos que mediante tomografía de emisión de positrones han permitido la caracterización in vivo de diversos tipos de receptores en el corazón. Se han estudiado de este modo receptores muscarínicos63, alfa-64,65 y beta-adrenérgicos66,67 y se ha podido visualizar in vivo la innervación del corazón con falsos neurotransmisores como 18F-6-fluorometaraminol68, o 18F-6-fluorodopamina69. Estos estudios han permitido un conocimiento más preciso de la neurofisiología cardíaca y posibilitado el análisis in vivo del efecto de diversas drogas sobre la función del corazón, con la consiguiente aplicación al desarrollo de nuevos fármacos más seguros, potentes y específicos. RADIOFARMACOS PARA LA MEDIDA DEL FLUJO SANGUINEO REGIONALEntre los trazadores difusibles, esto es, que son lavados del tejido por difusión simple, cabe destacar el H215O, radiofármaco aplicado para la determinación y cuantificación del flujo sanguíneo, bien sea para el análisis de la perfusión de una lesión tumoral70 o para estudios de activación cerebral en respuesta a un estímulo71 o a un tratamiento farmacológico72.Los radiofármacos extraíbles son atrapados en el tejido diana por un mecanismo dependiente de energía. Entre ellos cabe destacar el rubidio-8273 --cuyo mecanismo de acción se basa en la similitud del Rb+ con el K+-- y el 13N-amoníaco74,75.SINTESIS DE RADIOFARMACOS EMISORES DE POSITRONES GeneralidadesLa síntesis de radiofármacos PET presenta unas características muy peculiares que la diferencian notablemente de los procedimientos de preparación de radiofármacos en Medicina Nuclear convencional.Debe considerarse en primer lugar el tiempo de síntesis, ya que al trabajar con isótopos de vida media muy corta, deben buscarse necesariamente procedimientos en los que se reduzca al máximo el número de pasos, en los que cada uno de ellos transcurra con una gran eficiencia, y en los que la reacción de incorporación del isótopo tenga lugar en los pasos finales de la síntesis. De este modo se consiguen dos objetivos: reducir el tiempo total de síntesis y disminuir el número de sustancias obtenidas como producto secundario de la reacción.Las síntesis de radiofármacos PET se llevan siempre a cabo a muy pequeña escala desde el punto de vista de la cantidad del compuesto producido (habitualmente tan solo unas pocas decenas de microgramos), lo que implica que siempre va a existir un gran exceso del precursor, y que por lo tanto es necesario utilizar un sistema de purificación adecuado del producto final. Estos han de ser rápidos y eficientes, por lo que lo más habitual es recurrir a la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), aunque en los casos en que sea posible, la utilización de sistemas de cartuchos de extracción en fase sólida es más adecuado ya que requiere un equipamiento más sencillo.Cuando se desea afrontar un procedimiento de síntesis debe tenerse también en cuenta si el precursor necesario está disponible en el mercado; si no lo estuviera, debería sintetizarse in situ, lo que complica notablemente el proceso global, puesto que se requiere un equipamiento adicional costoso.Es sin duda de gran importancia la posición del isótopo en el compuesto marcado, ya que esto puede condicionar el comportamiento biológico de la molécula, o los metabolitos marcados que se originen a partir del radiotrazador, lo que a su vez es importante cuando se llevan a cabo estudios de cuantificación absoluta.La existencia de estereoisómeros de los que uno es activo y el otro no, hace que sea la estereoselectividad de las reacciones de síntesis un punto importante a tener en cuenta. En caso de existir la posibilidad, siempre es mejor utilizar un precursor en el que el centro quiral esté ya establecido y no se altere durante la síntesis, puesto que la obtención de una mezcla de isómeros implicaría un sistema de purificación mediante HPLC quiral que es bastante complejo.Los procedimientos de síntesis deben además ser fácilmente automatizables, dado que el manejo de actividades muy elevadas (varios curios) hace inviable la utilización de procesos manuales; de ahí la importancia del establecimiento de procesos de manipulación adecuados a las actividades manejadas y la necesidad de utilizar sistemas de protección apropiados.A todo esto debe añadirse que los radiofármacos deben ser estériles y apirógenos, ya que se van a administrar a los pacientes por vía endovenosa, por lo que todo el sistema de síntesis debe estar diseñado para obtener un producto final de las características referidas.Finalmente, y cuando es necesario utilizar reacciones de sustitución electrofílica con F2, debe considerarse la dificultad para obtener cantidades elevadas del radioisótopo en esta forma química, como veremos más adelante.Con todas estas consideraciones previas, es patente la necesidad de un equipamiento complejo tecnológicamente avanzado para la síntesis de radiofármacos PET, a lo que hay que añadir los requerimientos de personal altamente especializado formado en los campos de la radiofarmacia, radioquímica, química orgánica, bioquímica, farmacología, informática, micromecánica, gestión de calidad, etc. AutomatizaciónLa aplicación de sistemas de síntesis automatizada o de sistemas robotizados para la realización de diversas tareas en el laboratorio PET permite por una parte reducir extraordinariamente la exposición del personal a la radiación --protección al personal--, llevar a cabo las síntesis en condiciones fijadas y exactamente reproducibles --reproducibilidad--, minimizar la posibilidad del fallo humano --seguridad--, lo que a su vez redunda en la obtención de rendimientos mayores --eficiencia-- de radiofármacos de calidad asegurada y constante, todo lo cual facilita el cumplimiento de las buenas prácticas de laboratorio y las buenas prácticas radiofarmacéuticas y por lo tanto el funcionamiento de la unidad de acuerdo a un sistema global de aseguramiento y control de calidad.La automatización o la robotización puede incluir diversos procesos, tales como síntesis, purificación del compuesto, control de calidad, preparación de monodosis listas para la administración, administración de dosis al paciente...Las ventajas de la automatización son evidentes, y sólo tiene un inconveniente fundamental: su elevado costo. Por ello cuando se diseña un laboratorio de síntesis de radiofármacos PET debe considerarse el objetivo global del centro en el que la unidad PET está encuadrada: si se trata de un centro fundamentalmente clínico dedicado casi exclusivamente a estudios de 18FDG, un centro clínico con capacidad de utilizar radiofármacos marcados con otros isótopos distintos del 18F, un centro de investigación de nuevos radiotrazadores e incluso un centro dedicado exclusivamente a la producción centralizada de radiofármacos PET (18FDG) para su distribución a centros satélites equipados con tomocámaras adecuadas. La inversión será diferente en cada caso, condicionando el tipo de centro no solo qué se automatiza, sino también cómo se lleva a cabo la automatización.La automatización y los problemas anteriormente referidos relativos a la síntesis de radiofármacos PET, básicamente el del reducido período de semidesintegración de los isótopos utilizados, hace muy necesaria la existencia de una coordinación muy precisa entre el personal encargado de la preparación de los radiofármacos y el encargado de la administración de las dosis y la adquisición de las imágenes. Deben por tanto programarse cuidadosamente las exploraciones que se llevan a cabo, lo que en definitiva afectará a la programación de la producción de isótopos en el ciclotrón y a la síntesis de radiofármacos.Punto clave 7La automatización puede incluir diversos procesos, tales como síntesis, purificación del radiofármaco, control de calidad, preparación de monodosis listas para la administración, administración de dosis al paciente...Esquema general de síntesisLa aproximación a la síntesis química de un radiofármaco PET, teniendo en cuenta todas las consideraciones anteriormente apuntadas, podría no obstante reducirse a un esquema de síntesis que conceptualmente es muy sencillo (Fig. 1):<img src="125v20n06-13018738tab03.gif"></img>* Se debe disponer de un compuesto (precursor frío) adecuado que tenga tres características básicas: un centro reactivo sobre el que se produzca el ataque del isótopo emisor de positrones durante la síntesis, en el que los grupos que no deben reaccionar estén protegidos con algún sustituyente adecuado, y que tenga los carbonos asimétricos en la configuración adecuada y que ésta no se altere en el transcurso de la reacción.* El radionucleido (o una forma química reactiva derivada de éste) reacciona con el precursor frío, atacando el centro reactivo e incorporándose a la molécula.* Una vez producida la reacción de incorporación del radionucleido, deben eliminarse los grupos protectores, para de esta forma obtener ya el producto deseado.* Puesto que las reacciones químicas no transcurren con una eficiencia del 100%, siempre tendremos en la mezcla de reacción productos secundarios, por lo que el paso final de la síntesis consistirá en la purificación del compuesto y su formulación como solución inyectable.Si bien la idea es muy sencilla, existen dificultades notables en cada uno de los pasos, empezando por la dificultad para obtener el precursor adecuado, conseguir una reacción directa con pocos productos secundarios y en la que no se den alteraciones de la configuración de los centros quirales, lograr un sistema de purificación que permita separar eficientemente el producto final de otros productos secundarios o restos de reactivos, y finalmente, que todo el proceso sea fácilmente automatizable. Radiofármacos marcados con flúor-18El flúor-18 es sin duda el radionucleido que cuantitativamente más se utiliza en tomografía de emisión de positrones. No obstante, este hecho se debe casi exclusivamente a la utilización de la 18FDG, el radiofármaco que ha posibilitado el salto del PET del ámbito de la investigación a la aplicación clínica diaria con gran impacto en el manejo del paciente76,77.Por otra parte, es sorprendente que con la excepción de la 18FDG y en cierta medida de la 18FDOPA, la utilización de otros radiofármacos PET marcados con flúor-18 sea muy escasa78, a pesar de que las características nucleares y químicas de este radioisótopo son excelentes:-- Puede producirse en cantidades de hasta varios curios sin dificultad (en el caso del 18F-, no así en el del 18F2 para cuya producción existen dificultades importantes que hacen muy difícil la producción rutinaria de actividades elevadas).-- Su energía de emisión del positrón es de tan sólo 0,64 MeV (la menor de todos los emisores de positrones con aplicación en PET), lo que conlleva diversas ventajas:* La dosis recibida por el paciente será menor que en los casos en que la energía de emisión del positrón sea mayor; dado que la energía depositada hasta la aniquilación será menor en el caso del 18F, la dosis absorbida será también inferior.* La distancia recorrida por el positrón hasta su aniquilación será asimismo reducida, lo que permitirá obtener imágenes con mayor resolución porque la incertidumbre entre el punto de desintegración del radionucleido y de aniquilación del positrón será menor.-- En la desintegración del 18F no se emiten rayos gamma que puedan interferir la detección de los fotones de aniquilación, ni partículas (ß-, *) que puedan suponer un incremento en la dosis recibida por el paciente.-- Su período de semidesintegración (109,8 minutos) permite:* Llevar a cabo síntesis complejas.* Aplicar protocolos de estudio mediante PET que se prolonguen varias horas, lo que facilita la realización de estudios de farmacocinética (estudios dinámicos) y análisis de metabolitos.* El transporte de radiofármacos marcados con flúor-18 a centros satélite u hospitales que dispongan de un tomógrafo PET o una gammacámara de coincidencia.En cuanto a la presencia del flúor en las moléculas biológicas, hay que tener en cuenta que no es un átomo frecuente; sin embargo, muchos fármacos contienen flúor, ya que la introducción de este elemento en la estructura de una molécula pequeña lleva por lo general a una prolongación de la vida media de ésta en el organismo porque se dificulta su metabolización mediante reacciones de hidroxilación o conjugación, ya que el enlace C-F es más fuerte que el C-H, lo que lo hace más estable in vivo. Por otra parte, el átomo de flúor y el de hidrógeno tienen un radio muy similar (ligeramente mayor el primero), por lo que el cambio de H por F no conlleva habitualmente modificaciones sustanciales en la estructura molecular por impedimentos estéricos. La electronegatividad del átomo de flúor es bien distinta de la del H (4,0 frente a 2,1), por lo que la presencia del F sí que va a afectar sustancialmente a muchas de las propiedades fisicoquímicas de la molécula en cuestión: efecto sobre los pKa de grupos cercanos, reactividad, posibilidad de formar puentes de hidrógeno (con todo lo que esto conlleva), etc.La introducción de un átomo de flúor aumenta generalmente la lipofilicidad del compuesto, por lo que la repercusión en la biodistribución del radiotrazador va a ser notable, especialmente en lo que a la incorporación cerebral respecta.Punto clave 8El flúor-18 es el radionucleido más utilizado en PET, pero con la excepción de la 18FDG y en cierta medida de la 18FDOPA, la utilización de otros radiofármacos marcados con flúor-18 es muy escasa a pesar de que las características nucleares y químicas de este radioisótopo son excelentesNo es por lo tanto posible asumir que el comportamiento biológico de una molécula y de su análogo fluorado vaya a ser similar, ya que es previsible que se altere su biodistribución, unión a proteínas, afinidad por receptores y/o transportadores específicos, metabolización, etc. Sin embargo, en muchos casos estas modificaciones son beneficiosas desde el punto de vista de la utilización del análogo fluorado como radiofármaco PET, dado que el cambio de H por F, que es probablemente la forma más sencilla de diseñar un nuevo radiofármaco fluorado, con frecuencia lleva a la producción de un compuesto que se comporta como un antimetabolito, sufre atrapamiento metabólico y por lo tanto presenta una farmacocinética que puede asimilarse a un modelo matemático sencillo que permita la cuantificación.El flúor-18 puede obtenerse en dos formas químicas diferentes: ion fluoruro y flúor molecular, que poseen características químicas bien distintas y que van a utilizarse para la síntesis de radiofármacos fluorados mediante estrategias de síntesis diferentes. Sustitución nucleofílica. Síntesis de 18FDGLa utilización de 18F- permite llevar a cabo reacciones de sustitución nucleofílica. El ejemplo más característico es sin duda la síntesis de 18FDG.El método más usado es la sustitución nucleofílica del triflato de manosa (1, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-2-O-trifluorometanosulfonil-β-D-manopiranosa) con 18F- promovido o bien por el aminopoliéter Kryptofix 2.2.279 o bien por carbonato de tetrabutil-amonio (TBA)80,81. En ambos casos, la hidrólisis --ácida o básica-- del producto fluorado, seguida de la purificación de la 18FDG mediante extracción en fase sólida, produce finalmente 18FDG epiméricamente pura. A continuación se describen brevemente cada uno de los pasos de la síntesis.* Separación del 18F-, recuperación del H218O y elución del 18F-. El 18F- se separa del H218O mediante una resina de intercambio iónico. Cuando el material del blanco (18F- en H218O) pasa a través de la resina, el fluoruro queda retenido en la misma. Una vez recuperada el H218O, se eluye la resina con una solución que libere el 18F- para su utilización en la reacción de sustitución.* Reacción con el precursor e hidrólisis. Para solventar el problema de la solubilización del fluoruro en un medio no acuoso y que a su vez mantenga al 18F- en una forma altamente reactiva, se utiliza uno de los catalizadores de transferencia de fase mencionados (Kryptofix 2.2.2 o TBA). La utilización de la forma carbonatada del catalizador se debe a la escasa nucleofilia del anión, por lo que no interferirá en la reacción de sustitución nucleofílica compitiendo con el 18F-. Puesto que la reacción debe desarrollarse en medio anhidro (la elevada electronegatividad del ion fluoruro hace que en un medio acuoso esté fuertemente solvatado), se utiliza como disolvente acetonitrilo seco. Para la síntesis de 18FDG se utiliza un derivado en el que el ataque nucleofílico del 18F- se produce sobre un grupo trifluorometanosulfonato (triflato). El ácido trifluorometanosulfónico y sus derivados se usan profusamente en síntesis química, ya que es uno de los ácidos orgánicos monopróticos más fuertes que se conocen, y en consecuencia el anión trifluorometanosulfonato es un excelente grupo saliente. En el proceso de síntesis de 18FDG mediante sustitución nucleofílica, la utilización del triflato de manosa como precursor permite una síntesis muy rápida, en condiciones suaves y con escasas o nulas reacciones colaterales. La incorporación del 18F- tiene lugar únicamente en el carbono 2 del precursor, porque los otros carbonos están protegidos por grupos acetilo. Dichos grupos deben eliminarse para obtener el producto final marcado, lo que se lleva a cabo mediante hidrólisis ácida con HCl o bien mediante hidrólisis básica con NaOH.* Purificación y formulación. Los productos colaterales de la reacción (tales como los grupos acetato, el 18F- no reaccionado, subproductos parcialmente acetilados...) deben eliminarse, lo que se lleva a cabo mediante varios cartuchos de extracción en fase sólida. El producto final (18FDG) se hace isotónico con NaCl concentrado y se esteriliza a través de un filtro de 0,22 µm antes de su administración.Punto clave 9Pasos de la síntesis de 18FDG:* Separación del 18F- y recuperación del H218O.* Reacción con el precursor (triflato de manosa).* Hidrólisis de los grupos protectores.* Purificación (SPE) y formulación. Sustitución electrofílica con [18F]F2. Síntesis de 18FDOPAPara la síntesis de radiofármacos fluorados mediante sustitución electrofílica se utiliza 18F en forma de 18F2 (gas), cuya producción en elevadas cantidades es muy complicada como se ha comentado anteriormente. Además, la utilización 18F2 plantea problemas adicionales, relacionados con la reactividad y toxicidad de esta forma química, por lo que la síntesis de radiofármacos PET mediante sustitución electrofílica con 18F2 se lleva a cabo en pocos centros PET, a pesar de las enormes posibilidades que esta vía de síntesis nos abre.En cuanto a la síntesis de 18FDOPA, solo recientemente se ha sintetizado un precursor que mediante una reacción de fluorodesmetalación permita obtener el radiofármaco enantioméricamente puro en un sistema automatizado82, ya que los procedimientos de síntesis anteriores producían una mezcla de isómeros fluorados que complicaba la obtención del producto deseado puesto que se hacían imprescindibles complejos sistemas de purificación mediante HPLC quiral. A continuación se describen brevemente los pasos de la síntesis de 18FDOPA.* Producción de [18F]F2 y captura en el módulo de síntesis. La obtención de [18F]F2 se lleva a cabo mediante el bombardeo con deuterones de una mezcla de 19F2 al 0,5% en Neón. La reacción nuclear 20Ne(d,α)18F tiene una sección eficaz muy reducida, por lo que a las energías disponibles en un ciclotrón de uso clínico la actividad de saturación del blanco, y por lo tanto la cantidad de [18F]F2 producido, será pequeña. El [18F]F2 se atrapa en triclorofluorometano (enfriado a 20 ºC con nitrógeno líquido) en el que se ha disuelto previamente el precursor (4,5-di[(1,1-dimetiletoxicarbonil)oxi]-N-formil-2-trimetilestannil-L-fenilalanina etil éster).* Reacción con el precursor e hidrólisis de los grupos protectores. La reacción de sustitución electrofílica se produce al aumentar la temperatura. El átomo de 18F sustituye en el anillo aromático a un grupo -Sn(CH3)3, tras lo cual se produce la hidrólisis con ácido bromhídrico de los grupos protectores de otros carbonos no implicados en la reacción. La solución resultante se neutraliza con NH3 y se ajusta el pH a un valor próximo a 4 con un tampón fosfato adecuado.* Purificación y formulación. La solución tamponada obtenida se purifica mediante radio-HPLC preparativa, consiguiéndose la separación de la 18F-DOPA de otros productos secundarios (básicamente dopa) y se esteriliza por filtración a través de un filtro de 0,22 µm.Punto clave 10Pasos de la síntesis de 18FDOPA:* Captura del 18F2 en freón.* Reacción con el precursor.* Hidrólisis de los grupos protectores.* Purificación (HPLC) y formulación. Radiofármacos marcados con carbono-11El carbono-11 es un radionucleido emisor de positrones caracterizado por un período de semidesintegración de tan sólo 20,4 minutos. La posibilidad de sustituir el carbono presente en la práctica totalidad de las moléculas biológicas por un isótopo emisor de positrones, permite obtener compuestos marcados con unas propiedades (químicas, farmacológicas...) exactamente iguales a la molécula sin marcar. El reducido período de semidesintegración del 11C hace que la aplicación de este isótopo en estudios in vivo en humanos no suponga una dosis de radiación de importancia para el sujeto, y que además se puedan llevar a cabo estudios repetitivos en un mismo individuo en un corto intervalo de tiempo. Los compuestos marcados con 11C deben sintetizarse justo antes de su utilización, lo que requiere en primer lugar la producción del radionucleido en un ciclotrón situado en el propio centro donde se lleve a cabo el estudio.El 11C decae mediante la emisión de un positrón con una energía máxima de 960 KeV, un valor que hace que la distancia recorrida por el positrón hasta su aniquilación con un electrón sea pequeña. Precursores primariosLa reacción más habitual de obtención del 11C es 14N(p,α)11C sobre un blanco de nitrógeno natural con una pequeña cantidad de O2. El carbono-11 se obtiene en forma de 11CO2, una forma química muy poco reactiva, por lo que es necesario transformar esta molécula en un precursor primario adecuado que sea reactivo y que permita la incorporación del carbono inorgánico a una molécula orgánica.El yoduro de metilo (11CH3I) es hasta la fecha el precursor primario más ampliamente utilizado para el marcaje con carbono-11, debido a su versatilidad en las reacciones de metilación, preferentemente para formar enlaces N-11CH3, S-11CH3, y O-11CH3. El desarrollo de nuevos precursores más reactivos (como p. ej. el triflato de metilo) está desplazando en los últimos años al yoduro de metilo como precursor. A pesar de todo, la investigación de nuevas técnicas de marcaje en las que se desarrollen las propiedades electrofílicas del yoduro de metilo frente a los carbaniones podría en un futuro cercano ampliar el abanico de reacciones en las que esta molécula se puede utilizar como precursor.La forma más habitual de preparar el 11CH3I es mediante la reacción del 11C-metanol con ácido yodhídrico concentrado, aunque existen métodos de producción del 11CH3I en fase gaseosa con los que se obtienen rendimientos superiores, pero que requieren un equipamiento adicional complejo. Síntesis de L-[metil-11C]metioninaComo ejemplo de la síntesis de un radiofármaco PET marcado con carbono-11, vamos a describir brevemente la de la L-[metil-11C]metionina, quizá el radiofármaco PET marcado con 11C más utilizado.El 11C, obtenido en forma de 11CO2 en el blanco mediante la reacción 14N(ρ, α)11C, se hace pasar por una trampa de frío mantenida a -150 ºC con nitrógeno líquido, con lo que se puede condensar una gran cantidad de 11CO2 en un volumen muy pequeño. Una vez conseguida la cantidad adecuada de 11CO2 en la trampa de frío, se incrementa la temperatura y se transfiere el 11CO2 liberado hasta el primer recipiente de reacción, donde se produce la reducción con tetrahidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. La adición de ácido yodhídrico produce [11C]yoduro de metilo, que se destila a un segundo reactor donde se produce la reacción de metilación del precursor, en este caso la lactona de L-homoserina --que ya tiene el centro quiral en la configuración adecuada para producir únicamente el isómero L de la metionina--, en un medio hidroalcohólico fuertemente básico.Tras la reacción de metilación, se neutraliza la solución con un tampón fosfato y se inyecta la solución resultante en un sistema de HPLC preparativa provisto de detectores de UV y de radiactividad, se recoge la fracción que contiene el compuesto deseado y se procede a la formulación del radiotrazador como una solución isotónica estéril.Punto clave 11Pasos de la síntesis de L-[metil-11C]metionina:* Captura del 11CO2.* Producción del precursor primario (11CH3I).* Reacción con el precursor (tiolactona de L-homoserina).* Purificación (HPLC) y formulación. Radiofármacos marcados con oxígeno-15El 15O es un radionucleido emisor de positrones caracterizado por un período de semidesintegración de tan sólo 2,05 minutos, por lo que su aplicación fundamental se basa en la posibilidad de llevar a cabo múltiples estudios repetidos en un mismo sujeto dejando transcurrir entre cada estudio tiempos tan cortos como 16-20 minutos.La energía de emisión del positrón es en el caso del 15O de 1.720 KeV (casi tres veces superior a la del 18F), lo que implica que las imágenes obtenidas en estudios con radiofármacos PET marcados con 15O van a tener necesariamente una resolución peor que las obtenidas con radiofármacos fluorados.Debido al reducido período de semidesintegración de este radionucleido, la síntesis de radiofármacos complejos es imposible. De hecho los únicos radiofármacos PET marcados con 15O que se utilizan son compuestos sencillos, tales como monóxido de carbono83, dióxido de carbono84, butanol85 o agua86, con aplicación en estudios del metabolismo del oxígeno y del flujo sanguíneo.Gases marcados con oxígeno-15: C15O, C15O2, y 15O2La producción de gases marcados con oxígeno-15 para su utilización como radiofármacos PET puede llevarse a cabo directamente en el blanco (lo que en ocasiones puede presentar diversos problemas químicos) o más frecuentemente, mediante la producción de 15O2 y su posterior conversión a los gases carbonados referidos mediante reacciones en línea con distintos catalizadores. El producto de la reacción se dirige directamente al paciente para su administración en forma gaseosa. En estos casos es extremadamente importante el control del proceso de producción, puesto que se están manejando gases potencialmente tóxicos para el paciente. Asimismo, es complicado controlar con precisión la dosis del compuesto radiactivo administrada al paciente (incluso incluyendo un activímetro en la línea de administración), lo que junto con otra serie de dificultades técnicas --como p. ej. la emisión de gases radiactivos-- hace que los gases marcados con oxígeno-15 se utilicen en pocos centros. 15O-aguaLa producción de 15O-agua es muy sencilla, puesto que se reduce a la obtención de vapor de agua mediante la reacción del oxígeno radiactivo --que viene del blanco en forma de 15O2-- con hidrógeno gaseoso en un horno a 150 ºC. La reacción se favorece mediante un catalizador metálico tal como el paladio. El vapor de 15O-agua se condensa haciéndolo burbujear en un vial con suero salino fisiológico a temperatura ambiente.Como característica diferencial de este sistema de obtención de agua marcada debe destacarse que en este caso el blanco no es una cavidad cerrada, sino que en él existe un flujo de gas que se va dirigiendo continuamente al laboratorio a medida que es bombardeado. Pueden de este modo obtenerse varios lotes del producto en muy poco tiempo, lo que es fundamental para la realización de estudios de activación cerebral utilizando este radiofármaco.Punto clave 12 Síntesis de 15O-agua. Producción de 15O2 en continuo. Reacción con H2 a 150 ºC catalizada por paladio. Condensación del vapor de 15O-agua en suero salino. Radiofármacos marcados con nitrógeno-13Los radiofármacos PET marcados con nitrógeno-13 se limitan casi exclusivamente al amoníaco (13NH3). La posibilidad de incorporar 13N a moléculas orgánicas, tales como aminoácidos, que pudieran ser utilizadas en el diagnóstico de diversas patologías (como los análogos marcados con 11C) tras su administración en humanos, es prácticamente inviable por varios factores: en primer lugar, el período de semidesintegración del 13N es de tan sólo 9,97 minutos, lo que impide llevar a cabo síntesis largas; en segundo lugar la incorporación de un átomo de nitrógeno a una molécula orgánica no es demasiado sencilla si se quiere obtener un producto puro; finalmente, debe considerarse que aunque en ocasiones se han llevado a cabo síntesis enzimáticas de algunos aminoácidos --utilizando enzimas adsorbidas en una columna-- es casi imposible obtener en un tiempo razonable el compuesto marcado libre completamente de restos de proteína proveniente de la columna, por lo que su administración en humanos ha sido muy cuestionada. Síntesis de 13N-amoníacoPara la producción de este radiotrazador existen dos métodos diferentes mediante el bombardeo de H216O con protones: la reducción de los óxidos de nitrógeno obtenidos y la producción en el blanco. Existen además sistemas de obtención de 13N mediante bombardeo de carbono-13 con protones de baja energía.En el primer método (el más ampliamente utilizado), el 13NH4+ puede obtenerse o bien directamente en el blanco87, o bien mediante reducción de los óxidos de nitrógeno formados tras el bombardeo. Si se añade una pequeña cantidad de etanol al agua que va a ser bombardeada, el alcohol actúa como scavenger de los radicales libres producidos y posibilita la obtención directa de 13NH4+ en el blanco, ya que se produce la reducción in situ de los óxidos de nitrógeno generados. No obstante, es recomendable retener el catión radiactivo en una resina de intercambio catiónico, que es posteriormente eluída con una solución isotónica para la obtención de la solución inyectable de 13N-amoníaco. Sin embargo, si no se coloca en el blanco el mencionado scavenger, tras el bombardeo se transfiere el material irradiado a un reactor que contiene un agente reductor en medio alcalino, de tal modo que los nitratos y nitritos producidos pueden reducirse para obtener 13NH4+. Los medios reductores más empleados son el cloruro de titanio (III), el hidróxido de titanio (III) o la aleación de DeVarda en solución acuosa de hidróxido sódico. El 13NH3 así obtenido se destila y es atrapado en una solución ligeramente ácida en forma de 13NH4+.GARANTIA Y CONTROL DE CALIDADEl reducido período de semidesintegración de los radiofármacos PET les dota de unas características excepcionales, fundamentalmente en lo que se refiere a la necesidad de síntesis rápidas y eficientes, que tienen lugar justo antes de la administración (excepto en algunos casos para los productos marcados con 18F), y en los que cada lote se usa para una sola administración (con excepción una vez más de algunos radiofármacos marcados con 18F). En muchos casos, la realización de un control de calidad exhaustivo en cada lote no es posible, o muchos de los controles sólo podrán estar terminados una vez que el radiofármaco haya sido administrado al paciente. Estos factores hacen que la validación del proceso de síntesis de los radiofármacos PET sea crucial para la obtención de compuestos con la calidad y pureza requeridas, por lo que debe desarrollarse un sistema de gestión de calidad que incluya no sólo los controles de calidad analíticos en el producto terminado, sino también un programa de garantía de calidad que permita controlar todo el proceso de preparación del radiofármaco, especialmente en lo que se refiere al sistema automatizado empleado para la síntesis.La garantía de calidad es un concepto muy amplio que se refiere a todos los temas que afectan, individual o colectivamente, a la calidad de un producto, y que consiste en la suma total de las actividades organizadas con el objetivo de garantizar que los medicamentos posean la calidad requerida para el uso previsto88. La garantía de calidad incluye cinco aspectos esenciales89:* Las normas de correcta fabricación.* Las buenas prácticas de laboratorio.* El sistema de control de calidad.* El sistema de documentación.* La autoinspección.Las normas de correcta fabricación son la parte de la garantía de calidad que garantiza que los productos se producen de forma homogénea y se controlan para conseguir los niveles de calidad adecuados. Estas normas se refieren tanto a la producción como al control de calidad.Punto clave 13La garantía de calidad es un concepto muy amplio que se refiere a todos los temas que afectan, individual o colectivamente, a la calidad de un producto, y que consiste en la suma total de las actividades organizadas con el objetivo de garantizar que los medicamentos posean la calidad requerida para el uso previsto.Normas generalesPara la preparación y manipulación de radiofármacos deberá implantarse en las Unidades de Radiofarmacia un sistema de garantía de calidad que asegure que los radiofármacos PET poseen la calidad requerida para el uso previsto, y por tanto que se elaboran y controlan según las normas de correcta elaboración y control de calidad de medicamentos radiofármacos en las que se describen las condiciones que deben reunir las materias primas, los locales, el utillaje, la documentación, el personal, la elaboración, la dispensación, y en suma todos los procesos o factores que afecten al resultado final, tanto desde el punto de vista material como humano.El sistema de garantía de calidad debe asegurar que los radiofármacos se diseñan y desarrollan teniendo en cuenta las normas de protección radiológica, las normas de correcta fabricación y las buenas prácticas de laboratorio; que la producción, el control y las responsabilidades del personal están especificadas claramente; que se realizan todos los controles necesarios durante los procesos y la validación del método, tanto en cuanto a la calidad de los materiales como a la idoneidad y estado del equipamiento; que se certifica la calidad de cada lote; que todo el proceso se documenta adecuadamente y que existe un procedimiento interno de auditoría de la calidad para la evaluación de la efectividad y aplicabilidad del sistema de garantía de calidad.Controles de calidadEl control de calidad puede definirse como la parte de las normas de correcta fabricación relacionada con el muestreo, especificaciones, ensayos, y con la organización de la documentación que asegura que la calidad del producto ha sido juzgada como satisfactoria.Los controles de calidad a efectuar a los radiofármacos PET en cada lote podrán en ocasiones finalizar después de la administración al paciente. En el caso de los radiofármacos PET existe disparidad de criterios sobre qué debe considerarse un lote: para los radiofármacos marcados con un radionucleido con un período de semidesintegración menor de 20 minutos, puede considerarse un lote a todas las preparaciones de ese radiofármaco llevadas a cabo en un mismo día, mientras que para los radiofármacos marcados con radionucleidos con período de semidesintegración superior a 20 minutos, cada síntesis corresponde a un lote distinto90.Para aquellos radiofármacos PET que cuentan con monografía en la Real Farmacopea Española, se deberá cumplir lo especificado en la misma; en su defecto se deberá emplear la Farmacopea Europea, cualquiera de las farmacopeas de los estados miembros de la Unión Europea, la Farmacopea Americana, u otros textos científicos de reconocido prestigio.Como norma general, los controles de calidad que deberán llevarse a cabo en cada lote para los radiofármacos PET son:* pH.* Inspección visual (presencia de partículas, color...).* Pureza radioquímica: para calcularla es necesario separar las diferentes especies químicas que contienen el radionucleido de interés para poder estimar el porcentaje de radiactividad asociado a la forma química del radiofármaco. Los métodos más empleados son la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la cromatografía en capa fina (TLC), aunque debido a la mayor sensibilidad de la primera para la detección y cuantificación de cantidades muy pequeñas, es la más utilizada en radiofarmacia PET.* Pureza química: permite identificar y cuantificar las sustancias no radiactivas presentes en la muestra (restos de los materiales de partida y reactivos empleados...); se emplean habitualmente sistemas cromatográficos (HPLC y TLC).* Pureza radionucleídica: el método más ampliamente utilizado es la espectrometría gamma, aunque no es un método completamente fiable por varios motivos. En primer lugar, es difícil detectar impurezas emisoras de partículas alfa o beta; en segundo lugar, cuando se emplean detectores de yoduro sódico no es posible identificar con claridad los picos correspondientes a impurezas emisoras gamma sobre el espectro del radionucleido principal; y finalmente, los espectros gamma de muchos emisores de positrones son indistinguibles con el equipamiento utilizado habitualmente, ya que únicamente se identifica un pico principal a 511 KeV (y en ocasiones un pico secundario a 1.022 KeV en función de la geometría del detector). Por ello es importante en los radiofármacos emisores de positrones determinar además el período de semidesintegración de la muestra, lo que nos permite tener una aproximación bastante certera de la identidad radionucleídica.* Actividad específica:* Presencia de disolventes residuales: en el caso de que pudieran aparecer, deberá determinarse su cantidad, generalmente mediante cromatografía de gases, y comprobar que no se superan los límites establecidos en la legislación vigente91.* Test de endotoxinas (valor límite).* Esterilidad.La frecuencia de los ensayos límite de endotoxinas y de esterilidad podrá modificarse y adaptarla a una periodicidad distinta a la de cada lote, en el caso de que después de una documentación exhaustiva se obtengan siempre resultados negativos90. Certificación prospectiva de la calidadEl sistema global de garantía de calidad en la producción de radiofármacos PET tiene como objetivo principal la certificación prospectiva de la calidad y pureza de cada lote. Sólo es posible garantizar la calidad de un medicamento mediante un sistema de garantía de calidad diseñado adecuadamente, correctamente implantado, que comprenda un sistema de documentación completo y bien organizado, en el que las operaciones son llevadas a cabo por personal cualificado que disponga de los medios e instalaciones adecuados, y todo ello monitorizado con los necesarios controles antes, durante y después de la producción.Las singulares características de los radiofármacos PET y la necesidad de tomar la decisión de liberar un lote antes de haber finalizado muchos de los controles de calidad necesarios, hacen de la consecución del objetivo global de calidad en la preparación de radiofármacos PET una necesidad ineludible para asegurar que son adecuados para el uso previsto, seguros y efectivos y que por lo tanto permiten la obtención de datos diagnósticos de la máxima fiabilidad.Punto clave 14El sistema global de garantía de calidad en la producción de radiofármacos PET tiene como objetivo principal la certificación prospectiva de la calidad y pureza de cada lote.LA PET EN LA INVESTIGACION Y DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOSExisten campos de la investigación biomédica en el desarrollo de nuevos fármacos en los que la valoración de los resultados es muy compleja y costosa; podrían citarse como ejemplo paradigmático las enfermedades cerebrales crónicas, en las que es necesario el estudio de un gran número de pacientes y períodos de observación muy prolongados, con la inversión que ello conlleva, para poder obtener conclusiones científicamente validables. En estos casos, para las empresas farmacéuticas la decisión de comenzar ensayos clínicos a gran escala debe fundamentarse en evidencias suficientes para casi asegurar el éxito de la inversión, por lo que son necesarios muchos estudios previos in vitro y en animales de experimentación que no solo prolongan la investigación durante mucho tiempo, sino que además tienen un costo muy notable. La tomografía de emisión de positrones constituye en este sentido una técnica con un incalculable valor añadido92,93 ya que es el único método que permite obtener datos cuantificables objetivamente sobre variables fisiológicas o patológicas relacionadas con la gravedad, evolución y pronóstico de dichos trastornos.Esta tecnología abre por lo tanto una nueva era en la investigación farmacéutica y biológica en múltiples campos94,95; sin embargo, para que la aplicación de la imagen metabólica en la investigación y desarrollo de nuevos fármacos tenga utilidad, debe aplicarse un método en el que estén perfectamente definidos diversos parámetros que van a afectar al resultado final.Por otra parte, debe destacarse el desarrollo de los tomógrafos construidos para su utilización con animales pequeños (microPET), que permiten la aplicación de la tecnología PET con una resolución de pocos milímetros96,97. Estos nuevos tomógrafos han sido diseñados para la investigación en animales de experimentación como ratas y ratones, lo que junto con la posibilidad de utilizar ratones quiméricos genéticamente modificados, abre una nueva vía a la investigación en el campo de las ciencias biomédicas que sin duda va a tener en los próximos años gran impacto en la estrategia de I + D de las empresas farmacéuticas98.Dada la tasa actual de evolución de la biología molecular de los receptores del SNC, la diferencia entre el número de radiotrazadores disponibles y las drogas potenciales va creciendo rápidamente99. Debemos por tanto insistir en que la utilidad de la tecnología PET en la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos descansa sin duda en la obtención de compuestos marcados, por lo que la potenciación de la radioquímica y la radiofarmacia van a ser puntos clave en el desarrollo de este apasionante campo." 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Radiofármacos PET

PET radiopharmaceuticals

I. Peñuelas Sáncheza

a Unidad de Radiofarmacia. Servicio de Medicina Nuclear. Clínica Universitaria de Navarra.

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<span class="elsevierStyleSup">11</span>C&#41; en las mol&#233;culas biol&#243;gicas o en los f&#225;rmacos&#44; permite el cambio del is&#243;topo fr&#237;o por el radiactivo sin que se vean en absoluto afectadas las caracter&#237;sticas qu&#237;micas del compuesto&#46; Adem&#225;s&#44; el reducido per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n de los emisores de positrones hace posible la realizaci&#243;n de m&#250;ltiples estudios en un mismo sujeto en un intervalo de pocas horas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La t&#233;cnica tomogr&#225;fica posibilita la generaci&#243;n de im&#225;genes volum&#233;tricas para obtener una visi&#243;n global de la distribuci&#243;n del radiotrazador en el organismo&#44; siendo adem&#225;s posible la cuantificaci&#243;n absoluta de la radiactividad presente en los tejidos en cada momento&#46; La obtenci&#243;n de im&#225;genes y&#47;o datos din&#225;micos permite analizar la evoluci&#243;n de la concentraci&#243;n del radiotrazador a lo largo del tiempo&#44; abriendo una nueva dimensi&#243;n en los estudios farmacocin&#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debido al reducido per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n de los radionucleidos empleados para marcar los radiof&#225;rmacos utilizados&#44; estos deben producirse mediante un ciclotr&#243;n situado junto al laboratorio de radiofarmacia&#46; Para los radiof&#225;rmacos marcados con radionucleidos tales como carbono-11&#44; nitr&#243;geno-13 u ox&#237;geno-15&#44; la radios&#237;ntesis debe llevarse a cabo &#171;a pie de tom&#243;grafo&#187;&#59; sin embargo&#44; los radiof&#225;rmacos fluorados&#44; y en particular la 2-&#40;<span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#41;-fluoro-2-deoxi-D-glucosa &#40;<span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG&#41;&#44; pueden sintetizarse en una Unidad de Radiofarmacia y ser distribuidos regionalmente a centros equipados con una c&#225;mara PET o una gammac&#225;mara de coincidencia&#46; Dado que en una instalaci&#243;n PET el mayor costo se debe al ciclotr&#243;n y los laboratorios de s&#237;ntesis y control de calidad&#44; la existencia de los mencionados centros sat&#233;lites ha permitido hacer de la PET un procedimiento diagn&#243;stico cada d&#237;a m&#225;s extendido no solo por la mayor disponibilidad de la t&#233;cnica&#44; sino tambi&#233;n por el favorable costo-beneficio que su aplicaci&#243;n ha venido demostrado en la aplicaci&#243;n de un sistema global de salud<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> DESINTEGRACION Y ANIQUILACION</span></p><p class="elsevierStylePara">La desintegraci&#243;n de un radionucleido emisor de positrones ocurre seg&#250;n el esquema general siguiente&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf"><img src="125v20n06-13018738tab01.gif"></img></span></span></p><p class="elsevierStylePara">La emisi&#243;n del positr&#243;n conlleva la estabilizaci&#243;n del nucleido generado&#44; ya que &#233;ste est&#225; m&#225;s cerca de la l&#237;nea de estabilidad&#46; La emisi&#243;n concomitante de un neutrino &#40;&#957;&#41; en cada desintegraci&#243;n hace que la energ&#237;a de la emisi&#243;n del positr&#243;n &#40;&#946;<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; sea variable&#44; al contrario de lo que ocurre con las emisiones gamma&#44; que tienen una energ&#237;a fija para un radionucleido dado debido a que se deben a transiciones entre dos estados energ&#233;ticos con valores definidos&#46; Se habla por lo tanto de energ&#237;a m&#225;xima y de energ&#237;a media de emisi&#243;n del positr&#243;n para cada radionucleido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras la emisi&#243;n del positr&#243;n&#44; &#233;ste recorre una distancia &#40;que ser&#225; mayor cuanto mayor sea la energ&#237;a de emisi&#243;n del mismo&#41; antes de chocar con un electr&#243;n y producirse la aniquilaci&#243;n&#46; En este fen&#243;meno la masa de ambas part&#237;culas se transforma en energ&#237;a seg&#250;n la ecuaci&#243;n E &#61; mc<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La distancia recorrida por el positr&#243;n hasta su aniquilaci&#243;n es de unos pocos mm &#40;en un medio acuoso&#44; asimilable b&#225;sicamente a un tejido&#41; y ocurre en un tiempo muy corto desde la desintegraci&#243;n &#40;en torno a 10<span class="elsevierStyleSup">-9</span> segundos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PRODUCCION DE RADIONUCLEIDOS EMISORES DE POSITRONES</span></p><p class="elsevierStylePara">En Medicina Nuclear se utilizan radionucleidos de origen artificial emisores de radiaciones ionizantes que se obtienen bombardeando n&#250;cleos de &#225;tomos estables con part&#237;culas subat&#243;micas &#40;neutrones&#44; protones&#44; etc&#46;&#41; causando reacciones nucleares y convirtiendo n&#250;cleos estables en inestables &#40;radiactivos&#41;&#46; Los dispositivos y m&#233;todos usados para producir radionucleidos incluyen&#58; reactores nucleares&#44; aceleradores de part&#237;culas &#40;lineales&#44; ciclotrones&#46;&#46;&#46;&#41;&#44; generadores y el fen&#243;meno de fotodesintegraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La obtenci&#243;n de los radionucleidos utilizados en tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones<span class="elsevierStyleSup">3</span> se lleva a cabo fundamentalmente por medio de ciclotrones<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; aunque existe tambi&#233;n la posibilidad&#44; hasta ahora poco explotada&#44; de la utilizaci&#243;n de generadores<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#44; si bien los is&#243;topos obtenidos tienen unas caracter&#237;sticas f&#237;sicas y qu&#237;micas desfavorables con respecto a los obtenidos en ciclotrones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> FUNDAMENTOS MOLECULARES DE LA APLICACION DE LOS RADIOFARMACOS PET</span></p><p class="elsevierStylePara">La PET se basa en la utilizaci&#243;n de radiof&#225;rmacos marcados con is&#243;topos emisores de positrones que permitan visualizar <span class="elsevierStyleItalic"> in vivo</span> diversos procesos fisiol&#243;gicos o fisiopatol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; De este modo&#44; es posible monitorizar la evoluci&#243;n temporal de la distribuci&#243;n regional de la concentraci&#243;n de un radiof&#225;rmaco tras la administraci&#243;n del compuesto marcado&#46; El n&#250;mero de radiof&#225;rmacos PET empleados hasta la fecha es muy elevado&#59; no obstante la mayor parte de ellos se han utilizado en estudios de investigaci&#243;n y a excepci&#243;n de unos pocos &#40;singularmente la <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG&#44; la <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDOPA&#44; la <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>C-metionina&#44; el <span class="elsevierStyleSup">15</span>O-agua&#44; y el <span class="elsevierStyleSup"> 13</span>N-amon&#237;aco&#41; no han logrado introducirse en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; si bien muchos de ellos presentan unas caracter&#237;sticas inmejorables para el estudio de m&#250;ltiples patolog&#237;as&#46; En la tabla I se recoge una selecci&#243;n de algunos de los radiof&#225;rmacos PET utilizados hasta la fecha&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v20n06-13018738tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Para su aplicaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo&#44;</span> las caracter&#237;sticas ideales que debe presentar un radiof&#225;rmaco PET son&#58;</p><p class="elsevierStylePara">-- F&#225;cil penetraci&#243;n en el tejido diana&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Baja absorci&#243;n inespec&#237;fica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Elevada afinidad por su sitio de uni&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Disociaci&#243;n suficientemente lenta del lugar de uni&#243;n como para detectar dicha uni&#243;n tras la eliminaci&#243;n del compuesto unido inespec&#237;ficamente y del presente en el <span class="elsevierStyleItalic">pool</span> vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Metabolizaci&#243;n escasa &#40;o nula&#41; para facilitar el modelado matem&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La PET permite estudiar&#44; visualizar y cuantificar m&#250;ltiples procesos bioqu&#237;micos y fisiol&#243;gicos tales como el metabolismo glic&#237;dico<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; la tasa de s&#237;ntesis proteica<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; la proliferaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#44; la actividad enzim&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; la tasa de consumo de ox&#237;geno<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; el metabolismo &#946;-oxidativo<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; el pH intracelular<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; el flujo sangu&#237;neo<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; la transmisi&#243;n de se&#241;ales e incluso la expresi&#243;n g&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span> y su regulaci&#243;n&#44; entre otros&#46; Pero adem&#225;s es posible mediante PET analizar la densidad de receptores de una zona concreta<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#44; la cin&#233;tica de la uni&#243;n receptor ligando<span class="elsevierStyleSup">22</span> o enzima-sustrato<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; la afinidad de un compuesto por un receptor determinado<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; o el efecto de un f&#225;rmaco en cualquiera de los procesos fisiol&#243;gicos previamente referidos<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; A pesar de esta gran diversidad&#44; y mediante una simplificaci&#243;n que quiz&#225; pudiera resultar excesiva&#44; se pueden clasificar los radiof&#225;rmacos PET en tres grandes grupos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Sustratos de v&#237;as metab&#243;licas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Ligandos que interact&#250;an selectivamente en un proceso de neurotransmisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Radiof&#225;rmacos para la medida del flujo sangu&#237;neo regional&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 1</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Caracter&#237;sticas ideales radiof&#225;rmacos PET&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">-- F&#225;cil penetraci&#243;n en tejido diana&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">-- Baja absorci&#243;n inespec&#237;fica&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">-- Elevada afinidad por su sitio de uni&#243;n&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">-- Disociaci&#243;n lenta&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">-- Metabolizaci&#243;n escasa&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SUSTRATOS DE VIAS METABOLICAS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup"> 18</span>FDG</span></p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG es sin duda el radiof&#225;rmaco PET m&#225;s importante<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Esto se debe no s&#243;lo a su aplicaci&#243;n al estudio de patolog&#237;as muy diversas&#44; sino tambi&#233;n a sus caracter&#237;sticas metab&#243;licas y a la rapidez de su s&#237;ntesis&#46; Tanto la glucosa como la FDG atraviesan la barrera hematoencef&#225;lica y entran f&#225;cilmente en las c&#233;lulas&#44; aunque este paso de incorporaci&#243;n es ligeramente m&#225;s r&#225;pido en el caso del an&#225;logo fluorado&#46; Tras su entrada en la c&#233;lula&#44; ambos compuestos inician la v&#237;a glicol&#237;tica&#44; con la fosforilaci&#243;n por la enzima hexoquinasa en el carbono 6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El siguiente paso de la v&#237;a glicol&#237;tica es la isomerizaci&#243;n por acci&#243;n de la enzima fosfoglucosa isomerasa para formar fructosa-6-fosfato&#46; Puesto que tanto la glucosa-6-fosfato&#44; como la fructosa-6-fosfato existen predominantemente en su forma c&#237;clica&#44; la reacci&#243;n requiere la apertura del anillo&#44; seguidamente la isomerizaci&#243;n y finalmente el cierre del nuevo anillo de furanosa formado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La intervenci&#243;n del grupo hidroxilo de C<span class="elsevierStyleInf">2</span> es fundamental para que pueda llevarse a cabo la isomerizaci&#243;n&#59; por lo tanto&#44; la 2-<span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG-6-P&#44; que carece de dicho grupo funcional&#44; no es un sustrato adecuado para la fosfoglucosa isomerasa&#44; por lo que la <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG sufre &#250;nicamente el primer paso de la v&#237;a glicol&#237;tica&#58; la fosforilaci&#243;n en C<span class="elsevierStyleInf">6</span> por acci&#243;n de la hexoquinasa&#44; ya que el compuesto resultante sufre atrapamiento metab&#243;lico por no poder ser metabolizado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reacci&#243;n de desfosforilaci&#243;n de los derivados fosforilados &#40;glucosa-6-P y <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG-6-P&#41; es catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasa&#44; cuya actividad solo es significativa en el h&#237;gado&#44; dado que este &#243;rgano no emplea glucosa como fuente principal de energ&#237;a y es adem&#225;s el encargado de regular la concentraci&#243;n de glucosa en sangre liberando la glucosa obtenida en la reacci&#243;n de defosforilaci&#243;n referida&#46; Por otra parte&#44; las caracter&#237;sticas de la glucokinasa hep&#225;tica &#40;la enzima encargada de fosforilar la glucosa a glucosa-6-P en este &#243;rgano&#44; dado que la hexokinasa pr&#225;cticamente no se expresa en los hepatocitos&#41; son bastante diferentes de las de la hexokinasa&#46; La hexokinasa tiene una elevada afinidad por la glucosa &#40;K<span class="elsevierStyleInf">M</span> &#60; 0&#44;1 mM&#41; y es inhibida por el producto de la reacci&#243;n que cataliza&#46; En contraposici&#243;n&#44; la glucokinasa tiene una afinidad mucho menor por la glucosa &#40;K<span class="elsevierStyleInf">M</span> &#61; 10 mM&#41;&#44; de tal modo que su actividad es proporcional a la concentraci&#243;n de glucosa en sangre&#46; Adem&#225;s&#44; la glucokinasa no es inhibida por la glucosa-6-P&#46; Con todo esto&#44; no puede decirse que en el h&#237;gado la FDG sufra atrapamiento metab&#243;lico ya que las tasas de fijaci&#243;n en forma de FDG-6-P e hidr&#243;lisis a FDG son significativamente diferentes a las de otros tejidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 2</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tras la fosforilaci&#243;n en C<span class="elsevierStyleInf">6</span> por la hexokinasa&#44; el derivado fosforilado &#40;<span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG-6P&#41; sufre atrapamiento metab&#243;lico por no ser un sustrato adecuado para la fosfoglucosa isomerasa por carecer del &#173;OH en C<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; en el resto de los tejidos&#44; se puede asumir que toda la FDG que entra en la c&#233;lula queda fijada en su interior por sufrir atrapamiento metab&#243;lico&#58; su conversi&#243;n a FDG-6-P impide su difusi&#243;n atravesando la membrana celular&#44; y una vez que se encuentra en la forma fosforilada&#44; esta mol&#233;cula no puede ser metabolizada&#44; por lo que el resultado final del proceso es el ac&#250;mulo progresivo del derivado fosforilado en el interior de la c&#233;lula&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> &#191;Por qu&#233; se acumula <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG en las c&#233;lulas tumorales&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">A pesar de la amplia utilizaci&#243;n de la FDG como radiof&#225;rmaco principal en el estudio de la patolog&#237;a tumoral&#44; debe quedar claro que este radiof&#225;rmaco no es en absoluto un marcador de proliferaci&#243;n celular&#44; sino del metabolismo glic&#237;dico celular&#46; La concentraci&#243;n de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG en las c&#233;lulas tumorales es un reflejo del aumento de su metabolismo glic&#237;dico para poder mantener una elevada tasa de crecimiento y&#47;o proliferaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; La necesidad de ATP para los procesos anab&#243;licos referidos se traduce en un incremento de la captaci&#243;n de glucosa&#46; Por lo tanto&#44; la utilizaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG en oncolog&#237;a se fundamenta en la observaci&#243;n de que las c&#233;lulas tumorales muestran una glicolisis aumentada&#44; debido a tres factores&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; El incremento en el n&#250;mero de transportadores de membrana para la glucosa<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>--los denominados GLUT-1 a GLUT-9-- originado por un incremento de la expresi&#243;n de sus genes &#40;tal es as&#237; que para algunos autores el incremento de la expresi&#243;n del gen GLUT-1 es uno de los marcadores m&#225;s tempranos de transformaci&#243;n tumoral&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El aumento de la actividad de varias enzimas de la v&#237;a glicol&#237;tica<span class="elsevierStyleSup">30</span> &#40;entre ellas la hexokinasa&#44; fosfofructokinasa y piruvato deshidrogenasa&#41; tanto por modificaciones alost&#233;ricas como por un incremento de la expresi&#243;n de sus genes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; A todo esto se une el hecho de que la degradaci&#243;n de la glucosa en las c&#233;lulas tumorales tiene lugar mediante una v&#237;a anaer&#243;bica&#44; en la que el rendimiento energ&#233;tico es de &#250;nicamente 2 mol&#233;culas de ATP por mol&#233;cula de glucosa&#44; mientras que mediante la oxidaci&#243;n aer&#243;bica de la glucosa a CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O se obtienen 38 ATP&#46; El motivo de que la c&#233;lula tumoral utilice preferentemente el metabolismo anaer&#243;bico &#40;a pesar de su menor rendimiento energ&#233;tico&#41; se debe fundamentalmente a la velocidad con que se obtiene la energ&#237;a en uno y otro caso&#44; siendo &#233;sta casi 100 veces mayor en la fermentaci&#243;n que en el catabolismo oxidativo&#46; De este modo&#44; y siempre que el aporte del sustrato energ&#233;tico sea suficiente&#44; una c&#233;lula tumoral en crecimiento compensa el menor rendimiento energ&#233;tico del proceso anaer&#243;bico con su mayor velocidad&#44; de tal modo que el consumo de glucosa es muy elevado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conjunto&#44; estos tres factores conllevan la sustancial diferencia en el ac&#250;mulo de <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG entre las c&#233;lulas tumorales y las que no lo son&#44; y posibilita la utilizaci&#243;n de este radiof&#225;rmaco como un indicador indirecto de proliferaci&#243;n celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sustratos para el estudio de la &#946;-oxidaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio del metabolismo oxidativo mioc&#225;rdico es de gran inter&#233;s cl&#237;nico porque permite la identificaci&#243;n del miocardio viable&#46; En condiciones fisiol&#243;gicas existe una estrecha relaci&#243;n entre la perfusi&#243;n y el metabolismo mioc&#225;rdicos y la funci&#243;n contr&#225;ctil card&#237;aca&#46; A pesar de que el coraz&#243;n es capaz de metabolizar diversos sustratos&#44; tiene clara preferencia por los &#225;cidos grasos&#44; aunque en determinadas circunstancias puede producirse una disminuci&#243;n de la beta-oxidaci&#243;n mitocondrial de los &#225;cidos grasos en beneficio de un incremento del catabolismo de la glucosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los radiof&#225;rmacos m&#225;s utilizados para el estudio del metabolismo oxidativo card&#237;aco son &#225;cidos grasos marcados con carbono-11 &#40;tales como el <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-palmitato<span class="elsevierStyleSup">31</span> o el propio <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#41;&#46; No es sin embargo sencillo el an&#225;lisis cuantitativo de las im&#225;genes obtenidas con estos radiof&#225;rmacos&#44; puesto que sufren una metabolizaci&#243;n r&#225;pida con la generaci&#243;n de gran cantidad de productos intermediarios marcados &#40;entre ellos <span class="elsevierStyleSup">11</span>CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para simplificar el an&#225;lisis cuantitativo&#44; se ha utilizado un radiotrazador marcado con fl&#250;or-18&#44; el &#225;cido 14&#40;R&#44;S&#41;-&#91;<span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#93;fluoro-6-tio-heptadecanoico<span class="elsevierStyleSup">15&#44;34</span> &#40;<span class="elsevierStyleSup">18</span>FTHA&#41;&#46; En este caso la presencia del &#225;tomo de azufre en el carbono 6 detiene la catabolizaci&#243;n del compuesto&#44; dando lugar al atrapamiento metab&#243;lico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleSup">18</span>FTHA entra en la v&#237;a &#946;-oxidativa por su similitud con un &#225;cido graso natural&#44; sufriendo la activaci&#243;n al acil-coenzima A correspondiente y posteriormente las dos primeras vueltas completas de la &#946;-oxidaci&#243;n&#44; con lo que se eliminan los carbonos 1 a 4 en forma de 2 mol&#233;culas de acetil-CoA y queda el derivado fluorado activado como un acil CoA de 13 carbonos&#44; con el azufre en la posici&#243;n 2&#46; En la siguiente vuelta&#44; no puede llevarse a cabo ni siquiera la primera reacci&#243;n de deshidrogenaci&#243;n catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa&#44; ya que la presencia del &#225;tomo de azufre imposibilita la formaci&#243;n del doble enlace&#46; De este modo&#44; se va acumulando progresivamente el metabolito fluorado en funci&#243;n de la tasa del metabolismo &#946;-oxidativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sustratos para el estudio de la proliferaci&#243;n&#58; medida de la s&#237;ntesis de DNA</span></p><p class="elsevierStylePara">El modo m&#225;s preciso de medir la proliferaci&#243;n celular es determinando directamente la tasa de s&#237;ntesis del DNA&#44; ya que tanto el incremento de la glicolisis como de la tasa de s&#237;ntesis de prote&#237;nas son indicadores indirectos que pueden por tanto dar lugar a diagn&#243;sticos err&#243;neos en determinadas circunstancias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los radiof&#225;rmacos ideales para visualizar proliferaci&#243;n celular mediante PET son por lo tanto an&#225;logos de las bases del DNA cuya incorporaci&#243;n a &#233;ste &#40;esto es&#44; su fijaci&#243;n intracelular&#41; s&#237; es una medida directa de la proliferaci&#243;n celular&#46; La elecci&#243;n de la timidina como el nucle&#243;sido ideal es evidente&#44; ya que la utilizaci&#243;n de guanosina&#44; citidina o adenosina conllevar&#237;a la incorporaci&#243;n del &#225;tomo radiactivo no s&#243;lo al DNA&#44; sino tambi&#233;n al RNA&#46; Puesto que se intenta ver replicaci&#243;n &#40;bios&#237;ntesis de DNA&#41; y no s&#237;ntesis de RNA&#44; debe elegirse la base que es diferente entre ambos tipos de &#225;cido nucleico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los radiof&#225;rmacos utilizados destaca la <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>C-timidina<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; pero la dificultad de su s&#237;ntesis y su r&#225;pido catabolismo<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span> dificultan en gran medida su aplicaci&#243;n cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span>&#46; La introducci&#243;n de otros an&#225;logos de la timidina marcados con fl&#250;or &#40;especialmente la fluoro-timidina<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#41; y que no sean degradados tan r&#225;pidamente <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> ha supuesto un avance considerable en este campo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 3</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">El modo m&#225;s preciso de medir la proliferaci&#243;n celular es determinando directamente la tasa de s&#237;ntesis del DNA&#44; ya que tanto el incremento de la glicolisis como de la tasa de s&#237;ntesis de prote&#237;nas son indicadores indirectos que pueden dar lugar a diagn&#243;sticos err&#243;neos en determinadas circunstancias&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> S&#237;ntesis de prote&#237;nas</span></p><p class="elsevierStylePara">Los amino&#225;cidos no s&#243;lo se utilizan para la s&#237;ntesis de prote&#237;nas&#44; sino que adem&#225;s son los precursores de muchos compuestos nitrogenados&#44; como por ejemplo nucle&#243;tidos&#44; coenzimas&#44; el grupo hemo&#44; varias hormonas o neurotransmisores &#40;epinefrina&#44; norepinefrina&#44; dopamina&#44; serotonina&#44; histamina&#46;&#46;&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; el destino final de un amino&#225;cido va a depender de muchos factores&#44; y sus productos de degradaci&#243;n o de bios&#237;ntesis van a ser muy diversos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor parte de los estudios PET con amino&#225;cidos marcados se centran en su incorporaci&#243;n a las prote&#237;nas en el cerebro o en tejidos tumorales<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Antes de incorporarse a las prote&#237;nas cerebrales&#44; el amino&#225;cido debe atravesar la barrera hematoencef&#225;lica&#44; mediante un sistema espec&#237;fico de transportadores de amino&#225;cidos&#46; Estos transportadores son saturables&#44; por lo que la tasa de transporte va a depender de la relaci&#243;n entre el amino&#225;cido marcado inyectado y la concentraci&#243;n en la sangre de amino&#225;cidos end&#243;genos que puedan competir con &#233;ste por su uni&#243;n al transportador&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los amino&#225;cidos L-fenilalamina&#44; L-leucina&#44; L-tirosina y L-metionina tienen las tasas de captaci&#243;n cerebral m&#225;s alta&#44; por lo que se consideran los amino&#225;cidos ideales para la medida de la tasa de s&#237;ntesis proteica en el cerebro<span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El problema del destino del amino&#225;cido marcado &#40;fundamentalmente la disyuntiva entre la s&#237;ntesis de prote&#237;nas y el metabolismo no proteico del precursor&#41; y la eliminaci&#243;n de los metabolitos radiactivos&#44; es el problema fundamental cuando se quiere llevar a cabo un an&#225;lisis cuantitativo<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; pero puede solventarse mediante la utilizaci&#243;n combinada de varios radiof&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la posici&#243;n del marcaje radiactivo&#44; lo m&#225;s sencillo es marcar el carbono carbox&#237;lico del amino&#225;cido&#44; pero el catabolismo de los amino&#225;cidos as&#237; marcados conlleva la r&#225;pida producci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">11</span>CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; que va a dificultar tanto el an&#225;lisis visual de la imagen como el c&#225;lculo de par&#225;metros semicuantitativos<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a su aplicaci&#243;n cl&#237;nica principal&#44; la din&#225;mica de incorporaci&#243;n diferencial a los tejidos la L-&#91;metil-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C&#93;metionina puede ser de utilidad para analizar cualitativamente diferencias metab&#243;licas entre distintos tejidos&#44; o para identificar transformaciones tumorales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de participar en la s&#237;ntesis de prote&#237;nas&#44; el metabolismo de la L-&#91;metil-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C&#93;metionina es complejo y conlleva la aparici&#243;n del carbono radiactivo en otros m&#250;ltiples compuestos&#44; ya que es &#233;ste carbono el que se transfiere a otras mol&#233;culas en las reacciones de transmetilaci&#243;n mediadas por la S-adenosil-metionina &#40;SAM&#41;&#44; uno de los agentes metilantes de mayor importancia biol&#243;gica por la reactividad del metilo unido al ion sulfonio y que se produce <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> a partir de metionina&#46; La SAM act&#250;a&#44; p&#46; ej&#46; como dador de metilos en la s&#237;ntesis de fosfatidilcolina a partir de fosfatidiletanolamina&#44; o de epinefrina a partir de norepinefrina&#46; Las reacciones de transmetilaci&#243;n que implican a la SAM producen finalmente homociste&#237;na&#44; que puede transformarse de nuevo en metionina mediante una reacci&#243;n de transmetilaci&#243;n con N<span class="elsevierStyleSup">5</span>-metil-tetrahidrofurano&#44; o finalmente en alfa-cetobutirato&#44; y succinil-CoA&#44; un sustrato del ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos&#44; por lo que finalmente el carbono-11 aparecer&#225; tambi&#233;n en forma de <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los an&#225;logos de amino&#225;cidos marcados con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F &#40;especialmente los derivados fluorados de la tirosina<span class="elsevierStyleSup">44-46</span>&#44; e incluso la propia <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDOPA<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#41; presentan varias ventajas con respecto a los marcados con <span class="elsevierStyleSup">11</span>C&#44; fundamentalmente en relaci&#243;n con el mayor per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n del fl&#250;or-18 --que permite llevar a cabo estudios en tejidos con tasas de s&#237;ntesis proteica reducidas--&#44; y con la menor metabolizaci&#243;n de los an&#225;logos fluorados&#44; ya que al no tratarse de amino&#225;cidos naturales han sido dise&#241;ados para poder obtener datos cuantitativos con mayor facilidad&#46; Sin embargo&#44; los procedimientos de s&#237;ntesis son relativamente complejos&#44; lo que hace que los amino&#225;cidos fluorados no se utilicen profusamente para estudios PET&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 4</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">La din&#225;mica de incorporaci&#243;n diferencial a los tejidos de la L-&#91;metil-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C&#93;metionina puede ser de utilidad para analizar cualitativamente diferencias metab&#243;licas entre distintos tejidos&#44; o para identificar transformaciones tumorales&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LIGANDOS QUE INTERACTUAN SELECTIVAMENTE EN UN PROCESO DE NEUROTRANSMISION</span></p><p class="elsevierStylePara">La evaluaci&#243;n cuantitativa&#44; semicuantitativa o simplemente el an&#225;lisis visual de la uni&#243;n de un ligando a un receptor&#44; es quiz&#225; la aplicaci&#243;n m&#225;s clara de la tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones al an&#225;lisis farmacol&#243;gico <span class="elsevierStyleItalic">in vivo&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de uni&#243;n a receptores se pueden clasificar en tres grandes &#225;reas&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Determinaci&#243;n de la interacci&#243;n del f&#225;rmaco con un receptor&#44; de tal modo que la utilizaci&#243;n como radiotrazador del propio f&#225;rmaco marcado no produce alteraci&#243;n alguna en los par&#225;metros bioqu&#237;micos que se quieren determinar<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; En otros casos se procede a la co-administraci&#243;n del radiotrazador con el f&#225;rmaco de inter&#233;s para determinar&#44; mediante la competici&#243;n entre ambos&#44; si el compuesto fr&#237;o es capaz de disminuir la uni&#243;n del marcado&#44; lo que implicar&#237;a la uni&#243;n de aqu&#233;l al receptor con mayor afinidad que &#233;ste<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Se pueden determinar de manera indirecta los cambios en la concentraci&#243;n de un neurotransmisor end&#243;geno en respuesta a un f&#225;rmaco&#59; si un f&#225;rmaco act&#250;a&#44; p&#46; ej&#46;&#44; mediante el incremento de la liberaci&#243;n de dopamina&#44; haciendo estudios PET con <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-raclopride &#40;un antagonista D<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; se puede comprobar que la ocupaci&#243;n de receptores por el compuesto marcado disminuye tras la administraci&#243;n de la droga&#44; puesto que al liberarse el neurotransmisor &#233;ste ocupa los receptores<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Una variaci&#243;n de este &#250;ltimo m&#233;todo permite medir la inhibici&#243;n de una enzima por un f&#225;rmaco determinando la concentraci&#243;n del neurotransmisor que degrada aqu&#233;lla&#59; esto se ha hecho midiendo el incremento de la concentraci&#243;n de acetilcolina en respuesta a la inhibici&#243;n de la acetilcolinesterasa por distintas drogas&#58; el incremento del neurotransmisor se mide indirectamente utilizando un agonista muscar&#237;nico marcado<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 5</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Para la determinaci&#243;n de la interacci&#243;n de un f&#225;rmaco con un receptor se puede usar la PET de tal modo que la utilizaci&#243;n como radiotrazador del propio f&#225;rmaco marcado no produce alteraci&#243;n alguna en los par&#225;metros bioqu&#237;micos que se quieren determinar&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Para demostrar la actividad enzim&#225;tica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> mediante PET se pueden utilizar dos aproximaciones experimentales distintas&#46; La primera se basa en la utilizaci&#243;n de un sustrato marcado cuyo producto sufre atrapamiento metab&#243;lico en el lugar de la cat&#225;lisis&#44; mientras que la segunda implica la utilizaci&#243;n de un inhibidor marcado que se una a la enzima con una tasa de disociaci&#243;n lenta&#46; Entre los enzimas utilizados como dianas se incluyen la monoamina oxidasa<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#44; la acetilcolinesterasa<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#44; la dopamina descarboxilasa<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#44; o la fosfodiesterasa<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; La utilizaci&#243;n de un sustrato PET puede permitirnos localizar los lugares donde una enzima se expresa&#44; en qu&#233; concentraci&#243;n aparece e incluso cu&#225;l es su actividad&#46; Este tipo de estudios aportan valiosa informaci&#243;n sobre la actividad enzim&#225;tica en diversos estados fisiol&#243;gicos y patol&#243;gicos y permite estudiar <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> el efecto de distintas drogas sobre estos sistemas enzim&#225;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un ejemplo cl&#225;sico de los estudios de ocupaci&#243;n de receptores son los llevados a cabo con neurol&#233;pticos<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Se ha propuesto que la inducci&#243;n de efectos extrapiramidales por los antipsic&#243;ticos cl&#225;sicos se debe a una ocupaci&#243;n de receptores dopamin&#233;rgicos superior al 80&#37;&#44; mientras que el efecto antipsic&#243;tico s&#243;lo se manifiesta cl&#237;nicamente cuando la ocupaci&#243;n es superior al 70&#37;<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; Existe por lo tanto un estrecho margen en el que el f&#225;rmaco debe funcionar<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; La acci&#243;n simult&#225;nea sobre receptores D<span class="elsevierStyleInf">2</span> y 5HT<span class="elsevierStyleInf">2</span> de algunos compuestos &#40;como p&#46; ej&#46; risperidona o clozapina<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span>&#41; podr&#237;a ser la causa que hace disminuir los efectos extrapiramidales&#46; La &#250;nica forma de determinar la ocupaci&#243;n de receptores <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> tras el tratamiento con distintos neurol&#233;pticos&#44; es mediante PET&#58; utilizando como radiotrazadores <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-raclopride y <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>C-N-metil-espiperona &#40;un antagonista 5HT<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; se puede determinar el porcentaje de receptores a los que se une el radiof&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ocasiones no es posible marcar con un is&#243;topo emisor de positrones el compuesto de inter&#233;s&#44; pero incluso en estos casos puede ser &#250;til la PET&#46; La estrategia a seguir se basa habitualmente en cuantificar en qu&#233; medida la administraci&#243;n del f&#225;rmaco no marcado reduce la incorporaci&#243;n del compuesto marcado&#46; Si se utiliza una mol&#233;cula selectiva por un subtipo de receptor concreto y se comprueba una disminuci&#243;n de la fijaci&#243;n del compuesto marcado tras la administraci&#243;n del f&#225;rmaco fr&#237;o&#44; se demuestra que <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> &#233;ste se fija al mismo receptor que el compuesto marcado&#44; con lo que se obtiene una informaci&#243;n de gran utilidad para las fases subsiguientes de desarrollo del proceso<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 6</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">La utilizaci&#243;n de un radiof&#225;rmaco PET adecuado permite localizar los lugares donde una enzima se expresa en el SNC&#44; en qu&#233; concentraci&#243;n aparece e incluso cu&#225;l es su actividad&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Si bien el estudio de receptores con PET se ha dedicado mayoritariamente al SNC&#44; son tambi&#233;n numerosos los trabajos que mediante tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones han permitido la caracterizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de diversos tipos de receptores en el coraz&#243;n&#46; Se han estudiado de este modo receptores muscar&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#44; alfa-<span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span> y beta-adren&#233;rgicos<span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span> y se ha podido visualizar <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> la innervaci&#243;n del coraz&#243;n con falsos neurotransmisores como <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>F-6-fluorometaraminol<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#44; o <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>F-6-fluorodopamina<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Estos estudios han permitido un conocimiento m&#225;s preciso de la neurofisiolog&#237;a card&#237;aca y posibilitado el an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> del efecto de diversas drogas sobre la funci&#243;n del coraz&#243;n&#44; con la consiguiente aplicaci&#243;n al desarrollo de nuevos f&#225;rmacos m&#225;s seguros&#44; potentes y espec&#237;ficos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> RADIOFARMACOS PARA LA MEDIDA DEL FLUJO SANGUINEO REGIONAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre los trazadores difusibles&#44; esto es&#44; que son lavados del tejido por difusi&#243;n simple&#44; cabe destacar el H<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">15</span>O&#44; radiof&#225;rmaco aplicado para la determinaci&#243;n y cuantificaci&#243;n del flujo sangu&#237;neo&#44; bien sea para el an&#225;lisis de la perfusi&#243;n de una lesi&#243;n tumoral<span class="elsevierStyleSup">70</span> o para estudios de activaci&#243;n cerebral en respuesta a un est&#237;mulo<span class="elsevierStyleSup">71</span> o a un tratamiento farmacol&#243;gico<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los radiof&#225;rmacos extra&#237;bles son atrapados en el tejido diana por un mecanismo dependiente de energ&#237;a&#46; Entre ellos cabe destacar el rubidio-82<span class="elsevierStyleSup">73</span> --cuyo mecanismo de acci&#243;n se basa en la similitud del Rb<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> con el K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-- y el <span class="elsevierStyleSup">13</span>N-amon&#237;aco<span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SINTESIS DE RADIOFARMACOS EMISORES DE POSITRONES</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Generalidades</span></p><p class="elsevierStylePara">La s&#237;ntesis de radiof&#225;rmacos PET presenta unas caracter&#237;sticas muy peculiares que la diferencian notablemente de los procedimientos de preparaci&#243;n de radiof&#225;rmacos en Medicina Nuclear convencional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debe considerarse en primer lugar el tiempo de s&#237;ntesis&#44; ya que al trabajar con is&#243;topos de vida media muy corta&#44; deben buscarse necesariamente procedimientos en los que se reduzca al m&#225;ximo el n&#250;mero de pasos&#44; en los que cada uno de ellos transcurra con una gran eficiencia&#44; y en los que la reacci&#243;n de incorporaci&#243;n del is&#243;topo tenga lugar en los pasos finales de la s&#237;ntesis&#46; De este modo se consiguen dos objetivos&#58; reducir el tiempo total de s&#237;ntesis y disminuir el n&#250;mero de sustancias obtenidas como producto secundario de la reacci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las s&#237;ntesis de radiof&#225;rmacos PET se llevan siempre a cabo a muy peque&#241;a escala desde el punto de vista de la cantidad del compuesto producido &#40;habitualmente tan solo unas pocas decenas de microgramos&#41;&#44; lo que implica que siempre va a existir un gran exceso del precursor&#44; y que por lo tanto es necesario utilizar un sistema de purificaci&#243;n adecuado del producto final&#46; Estos han de ser r&#225;pidos y eficientes&#44; por lo que lo m&#225;s habitual es recurrir a la cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n &#40;HPLC&#41;&#44; aunque en los casos en que sea posible&#44; la utilizaci&#243;n de sistemas de cartuchos de extracci&#243;n en fase s&#243;lida es m&#225;s adecuado ya que requiere un equipamiento m&#225;s sencillo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando se desea afrontar un procedimiento de s&#237;ntesis debe tenerse tambi&#233;n en cuenta si el precursor necesario est&#225; disponible en el mercado&#59; si no lo estuviera&#44; deber&#237;a sintetizarse <span class="elsevierStyleItalic">in situ&#44;</span> lo que complica notablemente el proceso global&#44; puesto que se requiere un equipamiento adicional costoso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es sin duda de gran importancia la posici&#243;n del is&#243;topo en el compuesto marcado&#44; ya que esto puede condicionar el comportamiento biol&#243;gico de la mol&#233;cula&#44; o los metabolitos marcados que se originen a partir del radiotrazador&#44; lo que a su vez es importante cuando se llevan a cabo estudios de cuantificaci&#243;n absoluta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La existencia de estereois&#243;meros de los que uno es activo y el otro no&#44; hace que sea la estereoselectividad de las reacciones de s&#237;ntesis un punto importante a tener en cuenta&#46; En caso de existir la posibilidad&#44; siempre es mejor utilizar un precursor en el que el centro quiral est&#233; ya establecido y no se altere durante la s&#237;ntesis&#44; puesto que la obtenci&#243;n de una mezcla de is&#243;meros implicar&#237;a un sistema de purificaci&#243;n mediante HPLC quiral que es bastante complejo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los procedimientos de s&#237;ntesis deben adem&#225;s ser f&#225;cilmente automatizables&#44; dado que el manejo de actividades muy elevadas &#40;varios curios&#41; hace inviable la utilizaci&#243;n de procesos manuales&#59; de ah&#237; la importancia del establecimiento de procesos de manipulaci&#243;n adecuados a las actividades manejadas y la necesidad de utilizar sistemas de protecci&#243;n apropiados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A todo esto debe a&#241;adirse que los radiof&#225;rmacos deben ser est&#233;riles y apir&#243;genos&#44; ya que se van a administrar a los pacientes por v&#237;a endovenosa&#44; por lo que todo el sistema de s&#237;ntesis debe estar dise&#241;ado para obtener un producto final de las caracter&#237;sticas referidas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; y cuando es necesario utilizar reacciones de sustituci&#243;n electrof&#237;lica con F<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; debe considerarse la dificultad para obtener cantidades elevadas del radiois&#243;topo en esta forma qu&#237;mica&#44; como veremos m&#225;s adelante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con todas estas consideraciones previas&#44; es patente la necesidad de un equipamiento complejo tecnol&#243;gicamente avanzado para la s&#237;ntesis de radiof&#225;rmacos PET&#44; a lo que hay que a&#241;adir los requerimientos de personal altamente especializado formado en los campos de la radiofarmacia&#44; radioqu&#237;mica&#44; qu&#237;mica org&#225;nica&#44; bioqu&#237;mica&#44; farmacolog&#237;a&#44; inform&#225;tica&#44; micromec&#225;nica&#44; gesti&#243;n de calidad&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Automatizaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La aplicaci&#243;n de sistemas de s&#237;ntesis automatizada o de sistemas robotizados para la realizaci&#243;n de diversas tareas en el laboratorio PET permite por una parte reducir extraordinariamente la exposici&#243;n del personal a la radiaci&#243;n --protecci&#243;n al personal--&#44; llevar a cabo las s&#237;ntesis en condiciones fijadas y exactamente reproducibles --reproducibilidad--&#44; minimizar la posibilidad del fallo humano --seguridad--&#44; lo que a su vez redunda en la obtenci&#243;n de rendimientos mayores --eficiencia-- de radiof&#225;rmacos de calidad asegurada y constante&#44; todo lo cual facilita el cumplimiento de las buenas pr&#225;cticas de laboratorio y las buenas pr&#225;cticas radiofarmac&#233;uticas y por lo tanto el funcionamiento de la unidad de acuerdo a un sistema global de aseguramiento y control de calidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La automatizaci&#243;n o la robotizaci&#243;n puede incluir diversos procesos&#44; tales como s&#237;ntesis&#44; purificaci&#243;n del compuesto&#44; control de calidad&#44; preparaci&#243;n de monodosis listas para la administraci&#243;n&#44; administraci&#243;n de dosis al paciente&#46;&#46;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las ventajas de la automatizaci&#243;n son evidentes&#44; y s&#243;lo tiene un inconveniente fundamental&#58; su elevado costo&#46; Por ello cuando se dise&#241;a un laboratorio de s&#237;ntesis de radiof&#225;rmacos PET debe considerarse el objetivo global del centro en el que la unidad PET est&#225; encuadrada&#58; si se trata de un centro fundamentalmente cl&#237;nico dedicado casi exclusivamente a estudios de <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG&#44; un centro cl&#237;nico con capacidad de utilizar radiof&#225;rmacos marcados con otros is&#243;topos distintos del <span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#44; un centro de investigaci&#243;n de nuevos radiotrazadores e incluso un centro dedicado exclusivamente a la producci&#243;n centralizada de radiof&#225;rmacos PET &#40;<span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG&#41; para su distribuci&#243;n a centros sat&#233;lites equipados con tomoc&#225;maras adecuadas&#46; La inversi&#243;n ser&#225; diferente en cada caso&#44; condicionando el tipo de centro no solo qu&#233; se automatiza&#44; sino tambi&#233;n c&#243;mo se lleva a cabo la automatizaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La automatizaci&#243;n y los problemas anteriormente referidos relativos a la s&#237;ntesis de radiof&#225;rmacos PET&#44; b&#225;sicamente el del reducido per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n de los is&#243;topos utilizados&#44; hace muy necesaria la existencia de una coordinaci&#243;n muy precisa entre el personal encargado de la preparaci&#243;n de los radiof&#225;rmacos y el encargado de la administraci&#243;n de las dosis y la adquisici&#243;n de las im&#225;genes&#46; Deben por tanto programarse cuidadosamente las exploraciones que se llevan a cabo&#44; lo que en definitiva afectar&#225; a la programaci&#243;n de la producci&#243;n de is&#243;topos en el ciclotr&#243;n y a la s&#237;ntesis de radiof&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 7</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">La automatizaci&#243;n puede incluir diversos procesos&#44; tales como s&#237;ntesis&#44; purificaci&#243;n del radiof&#225;rmaco&#44; control de calidad&#44; preparaci&#243;n de monodosis listas para la administraci&#243;n&#44; administraci&#243;n de dosis al paciente&#46;&#46;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Esquema general de s&#237;ntesis</span></p><p class="elsevierStylePara">La aproximaci&#243;n a la s&#237;ntesis qu&#237;mica de un radiof&#225;rmaco PET&#44; teniendo en cuenta todas las consideraciones anteriormente apuntadas&#44; podr&#237;a no obstante reducirse a un esquema de s&#237;ntesis que conceptualmente es muy sencillo &#40;Fig&#46; 1&#41;&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v20n06-13018738tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">&#42; Se debe disponer de un compuesto &#40;precursor fr&#237;o&#41; adecuado que tenga tres caracter&#237;sticas b&#225;sicas&#58; un centro reactivo sobre el que se produzca el ataque del is&#243;topo emisor de positrones durante la s&#237;ntesis&#44; en el que los grupos que no deben reaccionar est&#233;n protegidos con alg&#250;n sustituyente adecuado&#44; y que tenga los carbonos asim&#233;tricos en la configuraci&#243;n adecuada y que &#233;sta no se altere en el transcurso de la reacci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; El radionucleido &#40;o una forma qu&#237;mica reactiva derivada de &#233;ste&#41; reacciona con el precursor fr&#237;o&#44; atacando el centro reactivo e incorpor&#225;ndose a la mol&#233;cula&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Una vez producida la reacci&#243;n de incorporaci&#243;n del radionucleido&#44; deben eliminarse los grupos protectores&#44; para de esta forma obtener ya el producto deseado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Puesto que las reacciones qu&#237;micas no transcurren con una eficiencia del 100&#37;&#44; siempre tendremos en la mezcla de reacci&#243;n productos secundarios&#44; por lo que el paso final de la s&#237;ntesis consistir&#225; en la purificaci&#243;n del compuesto y su formulaci&#243;n como soluci&#243;n inyectable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si bien la idea es muy sencilla&#44; existen dificultades notables en cada uno de los pasos&#44; empezando por la dificultad para obtener el precursor adecuado&#44; conseguir una reacci&#243;n directa con pocos productos secundarios y en la que no se den alteraciones de la configuraci&#243;n de los centros quirales&#44; lograr un sistema de purificaci&#243;n que permita separar eficientemente el producto final de otros productos secundarios o restos de reactivos&#44; y finalmente&#44; que todo el proceso sea f&#225;cilmente automatizable&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Radiof&#225;rmacos marcados con fl&#250;or-18</span></p><p class="elsevierStylePara">El fl&#250;or-18 es sin duda el radionucleido que cuantitativamente m&#225;s se utiliza en tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones&#46; No obstante&#44; este hecho se debe casi exclusivamente a la utilizaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG&#44; el radiof&#225;rmaco que ha posibilitado el salto del PET del &#225;mbito de la investigaci&#243;n a la aplicaci&#243;n cl&#237;nica diaria con gran impacto en el manejo del paciente<span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; es sorprendente que con la excepci&#243;n de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG y en cierta medida de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDOPA&#44; la utilizaci&#243;n de otros radiof&#225;rmacos PET marcados con fl&#250;or-18 sea muy escasa<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#44; a pesar de que las caracter&#237;sticas nucleares y qu&#237;micas de este radiois&#243;topo son excelentes&#58;</p><p class="elsevierStylePara">-- Puede producirse en cantidades de hasta varios curios sin dificultad &#40;en el caso del <span class="elsevierStyleSup">18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; no as&#237; en el del <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>F<span class="elsevierStyleInf">2</span> para cuya producci&#243;n existen dificultades importantes que hacen muy dif&#237;cil la producci&#243;n rutinaria de actividades elevadas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Su energ&#237;a de emisi&#243;n del positr&#243;n es de tan s&#243;lo 0&#44;64 MeV &#40;la menor de todos los emisores de positrones con aplicaci&#243;n en PET&#41;&#44; lo que conlleva diversas ventajas&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; La dosis recibida por el paciente ser&#225; menor que en los casos en que la energ&#237;a de emisi&#243;n del positr&#243;n sea mayor&#59; dado que la energ&#237;a depositada hasta la aniquilaci&#243;n ser&#225; menor en el caso del <span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#44; la dosis absorbida ser&#225; tambi&#233;n inferior&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; La distancia recorrida por el positr&#243;n hasta su aniquilaci&#243;n ser&#225; asimismo reducida&#44; lo que permitir&#225; obtener im&#225;genes con mayor resoluci&#243;n porque la incertidumbre entre el punto de desintegraci&#243;n del radionucleido y de aniquilaci&#243;n del positr&#243;n ser&#225; menor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- En la desintegraci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">18</span>F no se emiten rayos gamma que puedan interferir la detecci&#243;n de los fotones de aniquilaci&#243;n&#44; ni part&#237;culas &#40;&#223;<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; &#42;&#41; que puedan suponer un incremento en la dosis recibida por el paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Su per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n &#40;109&#44;8 minutos&#41; permite&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Llevar a cabo s&#237;ntesis complejas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Aplicar protocolos de estudio mediante PET que se prolonguen varias horas&#44; lo que facilita la realizaci&#243;n de estudios de farmacocin&#233;tica &#40;estudios din&#225;micos&#41; y an&#225;lisis de metabolitos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; El transporte de radiof&#225;rmacos marcados con fl&#250;or-18 a centros sat&#233;lite u hospitales que dispongan de un tom&#243;grafo PET o una gammac&#225;mara de coincidencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la presencia del fl&#250;or en las mol&#233;culas biol&#243;gicas&#44; hay que tener en cuenta que no es un &#225;tomo frecuente&#59; sin embargo&#44; muchos f&#225;rmacos contienen fl&#250;or&#44; ya que la introducci&#243;n de este elemento en la estructura de una mol&#233;cula peque&#241;a lleva por lo general a una prolongaci&#243;n de la vida media de &#233;sta en el organismo porque se dificulta su metabolizaci&#243;n mediante reacciones de hidroxilaci&#243;n o conjugaci&#243;n&#44; ya que el enlace C-F es m&#225;s fuerte que el C-H&#44; lo que lo hace m&#225;s estable <span class="elsevierStyleItalic"> in vivo</span>&#46; Por otra parte&#44; el &#225;tomo de fl&#250;or y el de hidr&#243;geno tienen un radio muy similar &#40;ligeramente mayor el primero&#41;&#44; por lo que el cambio de H por F no conlleva habitualmente modificaciones sustanciales en la estructura molecular por impedimentos est&#233;ricos&#46; La electronegatividad del &#225;tomo de fl&#250;or es bien distinta de la del H &#40;4&#44;0 frente a 2&#44;1&#41;&#44; por lo que la presencia del F s&#237; que va a afectar sustancialmente a muchas de las propiedades fisicoqu&#237;micas de la mol&#233;cula en cuesti&#243;n&#58; efecto sobre los pKa de grupos cercanos&#44; reactividad&#44; posibilidad de formar puentes de hidr&#243;geno &#40;con todo lo que esto conlleva&#41;&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La introducci&#243;n de un &#225;tomo de fl&#250;or aumenta generalmente la lipofilicidad del compuesto&#44; por lo que la repercusi&#243;n en la biodistribuci&#243;n del radiotrazador va a ser notable&#44; especialmente en lo que a la incorporaci&#243;n cerebral respecta&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 8</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">El fl&#250;or-18 es el radionucleido m&#225;s utilizado en PET&#44; pero con la excepci&#243;n de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG y en cierta medida de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDOPA&#44; la utilizaci&#243;n de otros radiof&#225;rmacos marcados con fl&#250;or-18 es muy escasa a pesar de que las caracter&#237;sticas nucleares y qu&#237;micas de este radiois&#243;topo son excelentes</span></p><p class="elsevierStylePara">No es por lo tanto posible asumir que el comportamiento biol&#243;gico de una mol&#233;cula y de su an&#225;logo fluorado vaya a ser similar&#44; ya que es previsible que se altere su biodistribuci&#243;n&#44; uni&#243;n a prote&#237;nas&#44; afinidad por receptores y&#47;o transportadores espec&#237;ficos&#44; metabolizaci&#243;n&#44; etc&#46; Sin embargo&#44; en muchos casos estas modificaciones son beneficiosas desde el punto de vista de la utilizaci&#243;n del an&#225;logo fluorado como radiof&#225;rmaco PET&#44; dado que el cambio de H por F&#44; que es probablemente la forma m&#225;s sencilla de dise&#241;ar un nuevo radiof&#225;rmaco fluorado&#44; con frecuencia lleva a la producci&#243;n de un compuesto que se comporta como un antimetabolito&#44; sufre atrapamiento metab&#243;lico y por lo tanto presenta una farmacocin&#233;tica que puede asimilarse a un modelo matem&#225;tico sencillo que permita la cuantificaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El fl&#250;or-18 puede obtenerse en dos formas qu&#237;micas diferentes&#58; ion fluoruro y fl&#250;or molecular&#44; que poseen caracter&#237;sticas qu&#237;micas bien distintas y que van a utilizarse para la s&#237;ntesis de radiof&#225;rmacos fluorados mediante estrategias de s&#237;ntesis diferentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> Sustituci&#243;n nucleof&#237;lica&#46; S&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>FDG</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span> permite llevar a cabo reacciones de sustituci&#243;n nucleof&#237;lica&#46; El ejemplo m&#225;s caracter&#237;stico es sin duda la s&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>FDG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El m&#233;todo m&#225;s usado es la sustituci&#243;n nucleof&#237;lica del triflato de manosa &#40;1&#44; 3&#44; 4&#44; 6-tetra-O-acetil-2-O-trifluorometanosulfonil-&#946;-D-manopiranosa&#41; con <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span> promovido o bien por el aminopoli&#233;ter Kryptofix 2&#46;2&#46;2<span class="elsevierStyleSup">79</span> o bien por carbonato de tetrabutil-amonio &#40;TBA&#41;<span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span>&#46; En ambos casos&#44; la hidr&#243;lisis --&#225;cida o b&#225;sica-- del producto fluorado&#44; seguida de la purificaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG mediante extracci&#243;n en fase s&#243;lida&#44; produce finalmente <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG epim&#233;ricamente pura&#46; A continuaci&#243;n se describen brevemente cada uno de los pasos de la s&#237;ntesis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Separaci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; recuperaci&#243;n del H<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">18</span>O y eluci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#46; El <span class="elsevierStyleSup">18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span> se separa del H<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">18</span>O mediante una resina de intercambio i&#243;nico&#46; Cuando el material del blanco &#40;<span class="elsevierStyleSup">18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span> en H<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">18</span>O&#41; pasa a trav&#233;s de la resina&#44; el fluoruro queda retenido en la misma&#46; Una vez recuperada el H<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">18</span>O&#44; se eluye la resina con una soluci&#243;n que libere el <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span> para su utilizaci&#243;n en la reacci&#243;n de sustituci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Reacci&#243;n con el precursor e hidr&#243;lisis&#46; Para solventar el problema de la solubilizaci&#243;n del fluoruro en un medio no acuoso y que a su vez mantenga al 18F<span class="elsevierStyleSup">-</span> en una forma altamente reactiva&#44; se utiliza uno de los catalizadores de transferencia de fase mencionados &#40;Kryptofix 2&#46;2&#46;2 o TBA&#41;&#46; La utilizaci&#243;n de la forma carbonatada del catalizador se debe a la escasa nucleofilia del ani&#243;n&#44; por lo que no interferir&#225; en la reacci&#243;n de sustituci&#243;n nucleof&#237;lica compitiendo con el <span class="elsevierStyleSup">18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#46; Puesto que la reacci&#243;n debe desarrollarse en medio anhidro &#40;la elevada electronegatividad del ion fluoruro hace que en un medio acuoso est&#233; fuertemente solvatado&#41;&#44; se utiliza como disolvente acetonitrilo seco&#46; Para la s&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG se utiliza un derivado en el que el ataque nucleof&#237;lico del <span class="elsevierStyleSup">18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span> se produce sobre un grupo trifluorometanosulfonato &#40;triflato&#41;&#46; El &#225;cido trifluorometanosulf&#243;nico y sus derivados se usan profusamente en s&#237;ntesis qu&#237;mica&#44; ya que es uno de los &#225;cidos org&#225;nicos monopr&#243;ticos m&#225;s fuertes que se conocen&#44; y en consecuencia el ani&#243;n trifluorometanosulfonato es un excelente grupo saliente&#46; En el proceso de s&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG mediante sustituci&#243;n nucleof&#237;lica&#44; la utilizaci&#243;n del triflato de manosa como precursor permite una s&#237;ntesis muy r&#225;pida&#44; en condiciones suaves y con escasas o nulas reacciones colaterales&#46; La incorporaci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span> tiene lugar &#250;nicamente en el carbono 2 del precursor&#44; porque los otros carbonos est&#225;n protegidos por grupos acetilo&#46; Dichos grupos deben eliminarse para obtener el producto final marcado&#44; lo que se lleva a cabo mediante hidr&#243;lisis &#225;cida con HCl o bien mediante hidr&#243;lisis b&#225;sica con NaOH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Purificaci&#243;n y formulaci&#243;n&#46; Los productos colaterales de la reacci&#243;n &#40;tales como los grupos acetato&#44; el <span class="elsevierStyleSup">18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span> no reaccionado&#44; subproductos parcialmente acetilados&#46;&#46;&#46;&#41; deben eliminarse&#44; lo que se lleva a cabo mediante varios cartuchos de extracci&#243;n en fase s&#243;lida&#46; El producto final &#40;<span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG&#41; se hace isot&#243;nico con NaCl concentrado y se esteriliza a trav&#233;s de un filtro de 0&#44;22 &#181;m antes de su administraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 9</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pasos de la s&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDG&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; Separaci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">18</span>F<span class="elsevierStyleSup">-</span> y recuperaci&#243;n del H<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">18</span>O&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; Reacci&#243;n con el precursor &#40;triflato de manosa&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; Hidr&#243;lisis de los grupos protectores&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; Purificaci&#243;n &#40;SPE&#41; y formulaci&#243;n&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> Sustituci&#243;n electrof&#237;lica con &#91;<span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#93;F<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; S&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>FDOPA</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Para la s&#237;ntesis de radiof&#225;rmacos fluorados mediante sustituci&#243;n electrof&#237;lica se utiliza <span class="elsevierStyleSup">18</span>F en forma de <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>F<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;gas&#41;&#44; cuya producci&#243;n en elevadas cantidades es muy complicada como se ha comentado anteriormente&#46; Adem&#225;s&#44; la utilizaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">18</span>F<span class="elsevierStyleInf">2</span> plantea problemas adicionales&#44; relacionados con la reactividad y toxicidad de esta forma qu&#237;mica&#44; por lo que la s&#237;ntesis de radiof&#225;rmacos PET mediante sustituci&#243;n electrof&#237;lica con <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>F<span class="elsevierStyleInf">2</span> se lleva a cabo en pocos centros PET&#44; a pesar de las enormes posibilidades que esta v&#237;a de s&#237;ntesis nos abre&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la s&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDOPA&#44; solo recientemente se ha sintetizado un precursor que mediante una reacci&#243;n de fluorodesmetalaci&#243;n permita obtener el radiof&#225;rmaco enantiom&#233;ricamente puro en un sistema automatizado<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#44; ya que los procedimientos de s&#237;ntesis anteriores produc&#237;an una mezcla de is&#243;meros fluorados que complicaba la obtenci&#243;n del producto deseado puesto que se hac&#237;an imprescindibles complejos sistemas de purificaci&#243;n mediante HPLC quiral&#46; A continuaci&#243;n se describen brevemente los pasos de la s&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDOPA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Producci&#243;n de &#91;<span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#93;F<span class="elsevierStyleInf">2</span> y captura en el m&#243;dulo de s&#237;ntesis&#46; La obtenci&#243;n de &#91;<span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#93;F<span class="elsevierStyleInf">2</span> se lleva a cabo mediante el bombardeo con deuterones de una mezcla de <span class="elsevierStyleSup">19</span>F<span class="elsevierStyleInf">2</span> al 0&#44;5&#37; en Ne&#243;n&#46; La reacci&#243;n nuclear <span class="elsevierStyleSup"> 20</span>Ne&#40;d&#44;&#945;&#41;<span class="elsevierStyleSup">18</span>F tiene una secci&#243;n eficaz muy reducida&#44; por lo que a las energ&#237;as disponibles en un ciclotr&#243;n de uso cl&#237;nico la actividad de saturaci&#243;n del blanco&#44; y por lo tanto la cantidad de &#91;<span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#93;F<span class="elsevierStyleInf">2</span> producido&#44; ser&#225; peque&#241;a&#46; El &#91;<span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#93;F<span class="elsevierStyleInf">2</span> se atrapa en triclorofluorometano &#40;enfriado a &#173;20 &#186;C con nitr&#243;geno l&#237;quido&#41; en el que se ha disuelto previamente el precursor &#40;4&#44;5-di&#91;&#40;1&#44;1-dimetiletoxicarbonil&#41;oxi&#93;-N-formil-2-trimetilestannil-L-fenil&#173;alanina etil &#233;ster&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Reacci&#243;n con el precursor e hidr&#243;lisis de los grupos protectores&#46; La reacci&#243;n de sustituci&#243;n electrof&#237;lica se produce al aumentar la temperatura&#46; El &#225;tomo de <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>F sustituye en el anillo arom&#225;tico a un grupo -Sn&#40;CH<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; tras lo cual se produce la hidr&#243;lisis con &#225;cido bromh&#237;drico de los grupos protectores de otros carbonos no implicados en la reacci&#243;n&#46; La soluci&#243;n resultante se neutraliza con NH<span class="elsevierStyleInf">3</span> y se ajusta el pH a un valor pr&#243;ximo a 4 con un tamp&#243;n fosfato adecuado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Purificaci&#243;n y formulaci&#243;n&#46; La soluci&#243;n tamponada obtenida se purifica mediante radio-HPLC preparativa&#44; consigui&#233;ndose la separaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-DOPA de otros productos secundarios &#40;b&#225;sicamente dopa&#41; y se esteriliza por filtraci&#243;n a trav&#233;s de un filtro de 0&#44;22 &#181;m&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 10</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pasos de la s&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleSup">18</span>FDOPA&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; Captura del <span class="elsevierStyleSup">18</span>F<span class="elsevierStyleInf">2</span> en fre&#243;n&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; Reacci&#243;n con el precursor&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; Hidr&#243;lisis de los grupos protectores&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; Purificaci&#243;n &#40;HPLC&#41; y formulaci&#243;n&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Radiof&#225;rmacos marcados con carbono-11</span></p><p class="elsevierStylePara">El carbono-11 es un radionucleido emisor de positrones caracterizado por un per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n de tan s&#243;lo 20&#44;4 minutos&#46; La posibilidad de sustituir el carbono presente en la pr&#225;ctica totalidad de las mol&#233;culas biol&#243;gicas por un is&#243;topo emisor de positrones&#44; permite obtener compuestos marcados con unas propiedades &#40;qu&#237;micas&#44; farmacol&#243;gicas&#46;&#46;&#46;&#41; exactamente iguales a la mol&#233;cula sin marcar&#46; El reducido per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">11</span>C hace que la aplicaci&#243;n de este is&#243;topo en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en humanos no suponga una dosis de radiaci&#243;n de importancia para el sujeto&#44; y que adem&#225;s se puedan llevar a cabo estudios repetitivos en un mismo individuo en un corto intervalo de tiempo&#46; Los compuestos marcados con <span class="elsevierStyleSup">11</span>C deben sintetizarse justo antes de su utilizaci&#243;n&#44; lo que requiere en primer lugar la producci&#243;n del radionucleido en un ciclotr&#243;n situado en el propio centro donde se lleve a cabo el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleSup">11</span>C decae mediante la emisi&#243;n de un positr&#243;n con una energ&#237;a m&#225;xima de 960 KeV&#44; un valor que hace que la distancia recorrida por el positr&#243;n hasta su aniquilaci&#243;n con un electr&#243;n sea peque&#241;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> Precursores primarios</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La reacci&#243;n m&#225;s habitual de obtenci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">11</span>C es <span class="elsevierStyleSup"> 14</span>N&#40;p&#44;&#945;&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>C sobre un blanco de nitr&#243;geno natural con una peque&#241;a cantidad de O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; El carbono-11 se obtiene en forma de <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; una forma qu&#237;mica muy poco reactiva&#44; por lo que es necesario transformar esta mol&#233;cula en un precursor primario adecuado que sea reactivo y que permita la incorporaci&#243;n del carbono inorg&#225;nico a una mol&#233;cula org&#225;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El yoduro de metilo &#40;<span class="elsevierStyleSup">11</span>CH<span class="elsevierStyleInf">3</span>I&#41; es hasta la fecha el precursor primario m&#225;s ampliamente utilizado para el marcaje con carbono-11&#44; debido a su versatilidad en las reacciones de metilaci&#243;n&#44; preferentemente para formar enlaces N-<span class="elsevierStyleSup">11</span>CH<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; S-<span class="elsevierStyleSup">11</span>CH<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; y O-<span class="elsevierStyleSup">11</span>CH<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; El desarrollo de nuevos precursores m&#225;s reactivos &#40;como p&#46; ej&#46; el triflato de metilo&#41; est&#225; desplazando en los &#250;ltimos a&#241;os al yoduro de metilo como precursor&#46; A pesar de todo&#44; la investigaci&#243;n de nuevas t&#233;cnicas de marcaje en las que se desarrollen las propiedades electrof&#237;licas del yoduro de metilo frente a los carbaniones podr&#237;a en un futuro cercano ampliar el abanico de reacciones en las que esta mol&#233;cula se puede utilizar como precursor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La forma m&#225;s habitual de preparar el <span class="elsevierStyleSup">11</span>CH<span class="elsevierStyleInf">3</span>I es mediante la reacci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-metanol con &#225;cido yodh&#237;drico concentrado&#44; aunque existen m&#233;todos de producci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">11</span>CH<span class="elsevierStyleInf">3</span>I en fase gaseosa con los que se obtienen rendimientos superiores&#44; pero que requieren un equipamiento adicional complejo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ntesis de L-&#91;metil-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C&#93;metionina</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Como ejemplo de la s&#237;ntesis de un radiof&#225;rmaco PET marcado con carbono-11&#44; vamos a describir brevemente la de la L-&#91;metil-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C&#93;metionina&#44; quiz&#225; el radiof&#225;rmaco PET marcado con <span class="elsevierStyleSup">11</span>C m&#225;s utilizado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleSup">11</span>C&#44; obtenido en forma de <span class="elsevierStyleSup">11</span>CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> en el blanco mediante la reacci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">14</span>N&#40;&#961;&#44; &#945;&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>C&#44; se hace pasar por una trampa de fr&#237;o mantenida a -150 &#186;C con nitr&#243;geno l&#237;quido&#44; con lo que se puede condensar una gran cantidad de <span class="elsevierStyleSup">11</span>CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> en un volumen muy peque&#241;o&#46; Una vez conseguida la cantidad adecuada de <span class="elsevierStyleSup">11</span>CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> en la trampa de fr&#237;o&#44; se incrementa la temperatura y se transfiere el <span class="elsevierStyleSup">11</span>CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> liberado hasta el primer recipiente de reacci&#243;n&#44; donde se produce la reducci&#243;n con tetrahidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano&#46; La adici&#243;n de &#225;cido yodh&#237;drico produce &#91;<span class="elsevierStyleSup">11</span>C&#93;yoduro de metilo&#44; que se destila a un segundo reactor donde se produce la reacci&#243;n de metilaci&#243;n del precursor&#44; en este caso la lactona de L-homoserina --que ya tiene el centro quiral en la configuraci&#243;n adecuada para producir &#250;nicamente el is&#243;mero L de la metionina--&#44; en un medio hidroalcoh&#243;lico fuertemente b&#225;sico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras la reacci&#243;n de metilaci&#243;n&#44; se neutraliza la soluci&#243;n con un tamp&#243;n fosfato y se inyecta la soluci&#243;n resultante en un sistema de HPLC preparativa provisto de detectores de UV y de radiactividad&#44; se recoge la fracci&#243;n que contiene el compuesto deseado y se procede a la formulaci&#243;n del radiotrazador como una soluci&#243;n isot&#243;nica est&#233;ril&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 11</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pasos de la s&#237;ntesis de L-&#91;metil-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C&#93;metionina&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; Captura del <span class="elsevierStyleSup">11</span>CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; Producci&#243;n del precursor primario &#40;<span class="elsevierStyleSup">11</span>CH<span class="elsevierStyleInf">3</span>I&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; Reacci&#243;n con el precursor &#40;tiolactona de L-homoserina&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; Purificaci&#243;n &#40;HPLC&#41; y formulaci&#243;n&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Radiof&#225;rmacos marcados con ox&#237;geno-15</span></p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleSup">15</span>O es un radionucleido emisor de positrones caracterizado por un per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n de tan s&#243;lo 2&#44;05 minutos&#44; por lo que su aplicaci&#243;n fundamental se basa en la posibilidad de llevar a cabo m&#250;ltiples estudios repetidos en un mismo sujeto dejando transcurrir entre cada estudio tiempos tan cortos como 16-20 minutos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La energ&#237;a de emisi&#243;n del positr&#243;n es en el caso del <span class="elsevierStyleSup">15</span>O de 1&#46;720 KeV &#40;casi tres veces superior a la del <span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#41;&#44; lo que implica que las im&#225;genes obtenidas en estudios con radiof&#225;rmacos PET marcados con <span class="elsevierStyleSup">15</span>O van a tener necesariamente una resoluci&#243;n peor que las obtenidas con radiof&#225;rmacos fluorados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debido al reducido per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n de este radionucleido&#44; la s&#237;ntesis de radiof&#225;rmacos complejos es imposible&#46; De hecho los &#250;nicos radiof&#225;rmacos PET marcados con <span class="elsevierStyleSup">15</span>O que se utilizan son compuestos sencillos&#44; tales como mon&#243;xido de carbono<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#44; di&#243;xido de carbono<span class="elsevierStyleSup">84</span>&#44; butanol<span class="elsevierStyleSup">85</span> o agua<span class="elsevierStyleSup">86</span>&#44; con aplicaci&#243;n en estudios del metabolismo del ox&#237;geno y del flujo sangu&#237;neo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Gases marcados con ox&#237;geno-15&#58; C<span class="elsevierStyleSup">15</span>O&#44; C<span class="elsevierStyleSup">15</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; y <span class="elsevierStyleSup"> 15</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span></span></span></p><p class="elsevierStylePara">La producci&#243;n de gases marcados con ox&#237;geno-15 para su utilizaci&#243;n como radiof&#225;rmacos PET puede llevarse a cabo directamente en el blanco &#40;lo que en ocasiones puede presentar diversos problemas qu&#237;micos&#41; o m&#225;s frecuentemente&#44; mediante la producci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">15</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y su posterior conversi&#243;n a los gases carbonados referidos mediante reacciones en l&#237;nea con distintos catalizadores&#46; El producto de la reacci&#243;n se dirige directamente al paciente para su administraci&#243;n en forma gaseosa&#46; En estos casos es extremadamente importante el control del proceso de producci&#243;n&#44; puesto que se est&#225;n manejando gases potencialmente t&#243;xicos para el paciente&#46; Asimismo&#44; es complicado controlar con precisi&#243;n la dosis del compuesto radiactivo administrada al paciente &#40;incluso incluyendo un activ&#237;metro en la l&#237;nea de administraci&#243;n&#41;&#44; lo que junto con otra serie de dificultades t&#233;cnicas --como p&#46; ej&#46; la emisi&#243;n de gases radiactivos-- hace que los gases marcados con ox&#237;geno-15 se utilicen en pocos centros&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleSup"> 15</span>O-agua</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La producci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">15</span>O-agua es muy sencilla&#44; puesto que se reduce a la obtenci&#243;n de vapor de agua mediante la reacci&#243;n del ox&#237;geno radiactivo --que viene del blanco en forma de <span class="elsevierStyleSup"> 15</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>-- con hidr&#243;geno gaseoso en un horno a 150 &#186;C&#46; La reacci&#243;n se favorece mediante un catalizador met&#225;lico tal como el paladio&#46; El vapor de <span class="elsevierStyleSup"> 15</span>O-agua se condensa haci&#233;ndolo burbujear en un vial con suero salino fisiol&#243;gico a temperatura ambiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como caracter&#237;stica diferencial de este sistema de obtenci&#243;n de agua marcada debe destacarse que en este caso el blanco no es una cavidad cerrada&#44; sino que en &#233;l existe un flujo de gas que se va dirigiendo continuamente al laboratorio a medida que es bombardeado&#46; Pueden de este modo obtenerse varios lotes del producto en muy poco tiempo&#44; lo que es fundamental para la realizaci&#243;n de estudios de activaci&#243;n cerebral utilizando este radiof&#225;rmaco&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 12</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleSup">15</span>O-agua&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Producci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">15</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> en continuo&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Reacci&#243;n con H<span class="elsevierStyleInf">2</span> a 150 &#186;C catalizada por paladio&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Condensaci&#243;n del vapor de <span class="elsevierStyleSup">15</span>O-agua en suero salino&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Radiof&#225;rmacos marcados con nitr&#243;geno-13</span></p><p class="elsevierStylePara">Los radiof&#225;rmacos PET marcados con nitr&#243;geno-13 se limitan casi exclusivamente al amon&#237;aco &#40;<span class="elsevierStyleSup">13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;&#46; La posibilidad de incorporar <span class="elsevierStyleSup">13</span>N a mol&#233;culas org&#225;nicas&#44; tales como amino&#225;cidos&#44; que pudieran ser utilizadas en el diagn&#243;stico de diversas patolog&#237;as &#40;como los an&#225;logos marcados con <span class="elsevierStyleSup">11</span>C&#41; tras su administraci&#243;n en humanos&#44; es pr&#225;cticamente inviable por varios factores&#58; en primer lugar&#44; el per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">13</span>N es de tan s&#243;lo 9&#44;97 minutos&#44; lo que impide llevar a cabo s&#237;ntesis largas&#59; en segundo lugar la incorporaci&#243;n de un &#225;tomo de nitr&#243;geno a una mol&#233;cula org&#225;nica no es demasiado sencilla si se quiere obtener un producto puro&#59; finalmente&#44; debe considerarse que aunque en ocasiones se han llevado a cabo s&#237;ntesis enzim&#225;ticas de algunos amino&#225;cidos --utilizando enzimas adsorbidas en una columna-- es casi imposible obtener en un tiempo razonable el compuesto marcado libre completamente de restos de prote&#237;na proveniente de la columna&#44; por lo que su administraci&#243;n en humanos ha sido muy cuestionada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleSup"> 13</span>N-amon&#237;aco</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Para la producci&#243;n de este radiotrazador existen dos m&#233;todos diferentes mediante el bombardeo de H<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">16</span>O con protones&#58; la reducci&#243;n de los &#243;xidos de nitr&#243;geno obtenidos y la producci&#243;n en el blanco&#46; Existen adem&#225;s sistemas de obtenci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">13</span>N mediante bombardeo de carbono-13 con protones de baja energ&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el primer m&#233;todo &#40;el m&#225;s ampliamente utilizado&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleSup"> 13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> puede obtenerse o bien directamente en el blanco<span class="elsevierStyleSup">87</span>&#44; o bien mediante reducci&#243;n de los &#243;xidos de nitr&#243;geno formados tras el bombardeo&#46; Si se a&#241;ade una peque&#241;a cantidad de etanol al agua que va a ser bombardeada&#44; el alcohol act&#250;a como <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> de los radicales libres producidos y posibilita la obtenci&#243;n directa de <span class="elsevierStyleSup"> 13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en el blanco&#44; ya que se produce la reducci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> de los &#243;xidos de nitr&#243;geno generados&#46; No obstante&#44; es recomendable retener el cati&#243;n radiactivo en una resina de intercambio cati&#243;nico&#44; que es posteriormente elu&#237;da con una soluci&#243;n isot&#243;nica para la obtenci&#243;n de la soluci&#243;n inyectable de <span class="elsevierStyleSup">13</span>N-amon&#237;aco&#46; Sin embargo&#44; si no se coloca en el blanco el mencionado <span class="elsevierStyleItalic"> scavenger&#44;</span> tras el bombardeo se transfiere el material irradiado a un reactor que contiene un agente reductor en medio alcalino&#44; de tal modo que los nitratos y nitritos producidos pueden reducirse para obtener <span class="elsevierStyleSup">13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Los medios reductores m&#225;s empleados son el cloruro de titanio &#40;III&#41;&#44; el hidr&#243;xido de titanio &#40;III&#41; o la aleaci&#243;n de DeVarda en soluci&#243;n acuosa de hidr&#243;xido s&#243;dico&#46; El <span class="elsevierStyleSup">13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">3</span> as&#237; obtenido se destila y es atrapado en una soluci&#243;n ligeramente &#225;cida en forma de <span class="elsevierStyleSup"> 13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GARANTIA Y CONTROL DE CALIDAD</span></p><p class="elsevierStylePara">El reducido per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n de los radiof&#225;rmacos PET les dota de unas caracter&#237;sticas excepcionales&#44; fundamentalmente en lo que se refiere a la necesidad de s&#237;ntesis r&#225;pidas y eficientes&#44; que tienen lugar justo antes de la administraci&#243;n &#40;excepto en algunos casos para los productos marcados con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#41;&#44; y en los que cada lote se usa para una sola administraci&#243;n &#40;con excepci&#243;n una vez m&#225;s de algunos radiof&#225;rmacos marcados con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#41;&#46; En muchos casos&#44; la realizaci&#243;n de un control de calidad exhaustivo en cada lote no es posible&#44; o muchos de los controles s&#243;lo podr&#225;n estar terminados una vez que el radiof&#225;rmaco haya sido administrado al paciente&#46; Estos factores hacen que la validaci&#243;n del proceso de s&#237;ntesis de los radiof&#225;rmacos PET sea crucial para la obtenci&#243;n de compuestos con la calidad y pureza requeridas&#44; por lo que debe desarrollarse un sistema de gesti&#243;n de calidad que incluya no s&#243;lo los controles de calidad anal&#237;ticos en el producto terminado&#44; sino tambi&#233;n un programa de garant&#237;a de calidad que permita controlar todo el proceso de preparaci&#243;n del radiof&#225;rmaco&#44; especialmente en lo que se refiere al sistema automatizado empleado para la s&#237;ntesis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La garant&#237;a de calidad es un concepto muy amplio que se refiere a todos los temas que afectan&#44; individual o colectivamente&#44; a la calidad de un producto&#44; y que consiste en la suma total de las actividades organizadas con el objetivo de garantizar que los medicamentos posean la calidad requerida para el uso previsto<span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46; La garant&#237;a de calidad incluye cinco aspectos esenciales<span class="elsevierStyleSup">89</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Las normas de correcta fabricaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Las buenas pr&#225;cticas de laboratorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; El sistema de control de calidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; El sistema de documentaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; La autoinspecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las normas de correcta fabricaci&#243;n son la parte de la garant&#237;a de calidad que garantiza que los productos se producen de forma homog&#233;nea y se controlan para conseguir los niveles de calidad adecuados&#46; Estas normas se refieren tanto a la producci&#243;n como al control de calidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 13</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">La garant&#237;a de calidad es un concepto muy amplio que se refiere a todos los temas que afectan&#44; individual o colectivamente&#44; a la calidad de un producto&#44; y que consiste en la suma total de las actividades organizadas con el objetivo de garantizar que los medicamentos posean la calidad requerida para el uso previsto&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Normas generales</span></p><p class="elsevierStylePara">Para la preparaci&#243;n y manipulaci&#243;n de radiof&#225;rmacos deber&#225; implantarse en las Unidades de Radiofarmacia un sistema de garant&#237;a de calidad que asegure que los radiof&#225;rmacos PET poseen la calidad requerida para el uso previsto&#44; y por tanto que se elaboran y controlan seg&#250;n las normas de correcta elaboraci&#243;n y control de calidad de medicamentos radiof&#225;rmacos en las que se describen las condiciones que deben reunir las materias primas&#44; los locales&#44; el utillaje&#44; la documentaci&#243;n&#44; el personal&#44; la elaboraci&#243;n&#44; la dispensaci&#243;n&#44; y en suma todos los procesos o factores que afecten al resultado final&#44; tanto desde el punto de vista material como humano&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El sistema de garant&#237;a de calidad debe asegurar que los radiof&#225;rmacos se dise&#241;an y desarrollan teniendo en cuenta las normas de protecci&#243;n radiol&#243;gica&#44; las normas de correcta fabricaci&#243;n y las buenas pr&#225;cticas de laboratorio&#59; que la producci&#243;n&#44; el control y las responsabilidades del personal est&#225;n especificadas claramente&#59; que se realizan todos los controles necesarios durante los procesos y la validaci&#243;n del m&#233;todo&#44; tanto en cuanto a la calidad de los materiales como a la idoneidad y estado del equipamiento&#59; que se certifica la calidad de cada lote&#59; que todo el proceso se documenta adecuadamente y que existe un procedimiento interno de auditor&#237;a de la calidad para la evaluaci&#243;n de la efectividad y aplicabilidad del sistema de garant&#237;a de calidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Controles de calidad</span></p><p class="elsevierStylePara">El control de calidad puede definirse como la parte de las normas de correcta fabricaci&#243;n relacionada con el muestreo&#44; especificaciones&#44; ensayos&#44; y con la organizaci&#243;n de la documentaci&#243;n que asegura que la calidad del producto ha sido juzgada como satisfactoria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los controles de calidad a efectuar a los radiof&#225;rmacos PET en cada lote podr&#225;n en ocasiones finalizar despu&#233;s de la administraci&#243;n al paciente&#46; En el caso de los radiof&#225;rmacos PET existe disparidad de criterios sobre qu&#233; debe considerarse un lote&#58; para los radiof&#225;rmacos marcados con un radionucleido con un per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n menor de 20 minutos&#44; puede considerarse un lote a todas las preparaciones de ese radiof&#225;rmaco llevadas a cabo en un mismo d&#237;a&#44; mientras que para los radiof&#225;rmacos marcados con radionucleidos con per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n superior a 20 minutos&#44; cada s&#237;ntesis corresponde a un lote distinto<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para aquellos radiof&#225;rmacos PET que cuentan con monograf&#237;a en la Real Farmacopea Espa&#241;ola&#44; se deber&#225; cumplir lo especificado en la misma&#59; en su defecto se deber&#225; emplear la Farmacopea Europea&#44; cualquiera de las farmacopeas de los estados miembros de la Uni&#243;n Europea&#44; la Farmacopea Americana&#44; u otros textos cient&#237;ficos de reconocido prestigio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como norma general&#44; los controles de calidad que deber&#225;n llevarse a cabo en cada lote para los radiof&#225;rmacos PET son&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; pH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Inspecci&#243;n visual &#40;presencia de part&#237;culas&#44; color&#46;&#46;&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Pureza radioqu&#237;mica&#58; para calcularla es necesario separar las diferentes especies qu&#237;micas que contienen el radionucleido de inter&#233;s para poder estimar el porcentaje de radiactividad asociado a la forma qu&#237;mica del radiof&#225;rmaco&#46; Los m&#233;todos m&#225;s empleados son la cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n &#40;HPLC&#41; y la cromatograf&#237;a en capa fina &#40;TLC&#41;&#44; aunque debido a la mayor sensibilidad de la primera para la detecci&#243;n y cuantificaci&#243;n de cantidades muy peque&#241;as&#44; es la m&#225;s utilizada en radiofarmacia PET&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Pureza qu&#237;mica&#58; permite identificar y cuantificar las sustancias no radiactivas presentes en la muestra &#40;restos de los materiales de partida y reactivos empleados&#46;&#46;&#46;&#41;&#59; se emplean habitualmente sistemas cromatogr&#225;ficos &#40;HPLC y TLC&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Pureza radionucle&#237;dica&#58; el m&#233;todo m&#225;s ampliamente utilizado es la espectrometr&#237;a gamma&#44; aunque no es un m&#233;todo completamente fiable por varios motivos&#46; En primer lugar&#44; es dif&#237;cil detectar impurezas emisoras de part&#237;culas alfa o beta&#59; en segundo lugar&#44; cuando se emplean detectores de yoduro s&#243;dico no es posible identificar con claridad los picos correspondientes a impurezas emisoras gamma sobre el espectro del radionucleido principal&#59; y finalmente&#44; los espectros gamma de muchos emisores de positrones son indistinguibles con el equipamiento utilizado habitualmente&#44; ya que &#250;nicamente se identifica un pico principal a 511 KeV &#40;y en ocasiones un pico secundario a 1&#46;022 KeV en funci&#243;n de la geometr&#237;a del detector&#41;&#46; Por ello es importante en los radiof&#225;rmacos emisores de positrones determinar adem&#225;s el per&#237;odo de semidesintegraci&#243;n de la muestra&#44; lo que nos permite tener una aproximaci&#243;n bastante certera de la identidad radionucle&#237;dica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Actividad espec&#237;fica&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Presencia de disolventes residuales&#58; en el caso de que pudieran aparecer&#44; deber&#225; determinarse su cantidad&#44; generalmente mediante cromatograf&#237;a de gases&#44; y comprobar que no se superan los l&#237;mites establecidos en la legislaci&#243;n vigente<span class="elsevierStyleSup">91</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Test de endotoxinas &#40;valor l&#237;mite&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Esterilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La frecuencia de los ensayos l&#237;mite de endotoxinas y de esterilidad podr&#225; modificarse y adaptarla a una periodicidad distinta a la de cada lote&#44; en el caso de que despu&#233;s de una documentaci&#243;n exhaustiva se obtengan siempre resultados negativos<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Certificaci&#243;n prospectiva de la calidad</span></p><p class="elsevierStylePara">El sistema global de garant&#237;a de calidad en la producci&#243;n de radiof&#225;rmacos PET tiene como objetivo principal la certificaci&#243;n prospectiva de la calidad y pureza de cada lote&#46; S&#243;lo es posible garantizar la calidad de un medicamento mediante un sistema de garant&#237;a de calidad dise&#241;ado adecuadamente&#44; correctamente implantado&#44; que comprenda un sistema de documentaci&#243;n completo y bien organizado&#44; en el que las operaciones son llevadas a cabo por personal cualificado que disponga de los medios e instalaciones adecuados&#44; y todo ello monitorizado con los necesarios controles antes&#44; durante y despu&#233;s de la producci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las singulares caracter&#237;sticas de los radiof&#225;rmacos PET y la necesidad de tomar la decisi&#243;n de liberar un lote antes de haber finalizado muchos de los controles de calidad necesarios&#44; hacen de la consecuci&#243;n del objetivo global de calidad en la preparaci&#243;n de radiof&#225;rmacos PET una necesidad ineludible para asegurar que son adecuados para el uso previsto&#44; seguros y efectivos y que por lo tanto permiten la obtenci&#243;n de datos diagn&#243;sticos de la m&#225;xima fiabilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave 14</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">El sistema global de garant&#237;a de calidad en la producci&#243;n de radiof&#225;rmacos PET tiene como objetivo principal la certificaci&#243;n prospectiva de la calidad y pureza de cada lote&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA PET EN LA INVESTIGACION Y DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Existen campos de la investigaci&#243;n biom&#233;dica en el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos en los que la valoraci&#243;n de los resultados es muy compleja y costosa&#59; podr&#237;an citarse como ejemplo paradigm&#225;tico las enfermedades cerebrales cr&#243;nicas&#44; en las que es necesario el estudio de un gran n&#250;mero de pacientes y per&#237;odos de observaci&#243;n muy prolongados&#44; con la inversi&#243;n que ello conlleva&#44; para poder obtener conclusiones cient&#237;ficamente validables&#46; En estos casos&#44; para las empresas farmac&#233;uticas la decisi&#243;n de comenzar ensayos cl&#237;nicos a gran escala debe fundamentarse en evidencias suficientes para casi asegurar el &#233;xito de la inversi&#243;n&#44; por lo que son necesarios muchos estudios previos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y en animales de experimentaci&#243;n que no solo prolongan la investigaci&#243;n durante mucho tiempo&#44; sino que adem&#225;s tienen un costo muy notable&#46; La tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones constituye en este sentido una t&#233;cnica con un incalculable valor a&#241;adido<span class="elsevierStyleSup">92&#44;93</span> ya que es el &#250;nico m&#233;todo que permite obtener datos cuantificables objetivamente sobre variables fisiol&#243;gicas o patol&#243;gicas relacionadas con la gravedad&#44; evoluci&#243;n y pron&#243;stico de dichos trastornos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta tecnolog&#237;a abre por lo tanto una nueva era en la investigaci&#243;n farmac&#233;utica y biol&#243;gica en m&#250;ltiples campos<span class="elsevierStyleSup">94&#44;95</span>&#59; sin embargo&#44; para que la aplicaci&#243;n de la imagen metab&#243;lica en la investigaci&#243;n y desarrollo de nuevos f&#225;rmacos tenga utilidad&#44; debe aplicarse un m&#233;todo en el que est&#233;n perfectamente definidos diversos par&#225;metros que van a afectar al resultado final&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; debe destacarse el desarrollo de los tom&#243;grafos construidos para su utilizaci&#243;n con animales peque&#241;os &#40;microPET&#41;&#44; que permiten la aplicaci&#243;n de la tecnolog&#237;a PET con una resoluci&#243;n de pocos mil&#237;metros<span class="elsevierStyleSup">96&#44;97</span>&#46; Estos nuevos tom&#243;grafos han sido dise&#241;ados para la investigaci&#243;n en animales de experimentaci&#243;n como ratas y ratones&#44; lo que junto con la posibilidad de utilizar ratones quim&#233;ricos gen&#233;ticamente modificados&#44; abre una nueva v&#237;a a la investigaci&#243;n en el campo de las ciencias biom&#233;dicas que sin duda va a tener en los pr&#243;ximos a&#241;os gran impacto en la estrategia de I &#43; D de las empresas farmac&#233;uticas<span class="elsevierStyleSup">98</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dada la tasa actual de evoluci&#243;n de la biolog&#237;a molecular de los receptores del SNC&#44; la diferencia entre el n&#250;mero de radiotrazadores disponibles y las drogas potenciales va creciendo r&#225;pidamente<span class="elsevierStyleSup">99</span>&#46; Debemos por tanto insistir en que la utilidad de la tecnolog&#237;a PET en la b&#250;squeda de nuevos agentes terap&#233;uticos descansa sin duda en la obtenci&#243;n de compuestos marcados&#44; por lo que la potenciaci&#243;n de la radioqu&#237;mica y la radiofarmacia van a ser puntos clave en el desarrollo de este apasionante campo&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 2253654X
Idioma original: Español

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2015 Febrero	23	2	25
2015 Enero	57	6	63
2014 Diciembre	115	6	121
2014 Noviembre	166	4	170
2014 Octubre	141	3	144
2014 Septiembre	108	7	115
2014 Agosto	70	4	74
2014 Julio	75	2	77
2014 Junio	107	2	109
2014 Mayo	74	3	77
2014 Abril	39	5	44
2014 Marzo	57	5	62
2014 Febrero	34	7	41
2014 Enero	44	2	46
2013 Diciembre	54	4	58
2013 Noviembre	76	7	83
2013 Octubre	112	21	133
2013 Septiembre	46	4	50
2013 Agosto	59	11	70
2013 Julio	12	3	15
2013 Junio	1	0	1
2001 Septiembre	3440	0	3440

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