Relaciones entre el factor-1α inducido por hipoxia y los parámetros de la PET/TC con 18F-FDG en el cáncer colorrectal | Revista Española de Medicina Nuclear e Imagen Molecular

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Se observó una intensa tinción de HIF-1α nuclear en las células tumorales del margen de invasión, así como en los fibroblastos y las células inflamatorias del estroma adyacente al tumor." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl cáncer colorrectal es la tercera neoplasia más frecuente en el hombre y la mujer a nivel mundial. La supervivencia relativa a los 5 años de los pacientes diagnosticados de un cáncer colorrectal depende del estadio de la enfermedad, siendo del 90,1% para aquellos pacientes en estadio 1 y del 11,7% en estadio 4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">1</a>. En consecuencia, el diagnóstico precoz de la enfermedad y su adecuada estadificación son factores determinantes muy importantes para establecer una adecuada estrategia terapéutica. La técnica híbrida de tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada con 18F-fluorodesoxiglucosa (PET/TC con 18F-FDG) desempeña un papel importante especialmente en la planificación de la radioterapia del cáncer de recto. La utilización de la PET/TC con 18F-FDG en dicha planificación minimiza la toxicidad y proporciona una evaluación precisa del volumen tumoral. El valor de captación máximo estandarizado (SUVmáx) es el parámetro semicuantitativo más utilizado habitualmente en la práctica clínica para determinar la malignidad del proceso. La captación de 18F-FDG en el tejido tumoral es superior a la del tejido normal, debido al aumento del metabolismo glucídico del primero, si bien se desconoce su mecanismo exacto. Es un hecho bien conocido que valores más elevados de SUVmáx se relacionan con una tasa menor de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">2</a>.La hipoxia generalmente se define por un aporte tisular y celular de oxígeno insuficientes. Se sabe que el proceso de crecimiento y de metástasis tumorales precisa del desarrollo de tejido neovascularizado. Una neovascularización insuficiente conduce a una hipoxia, y esta juega un papel en el desarrollo tumoral y en la determinación de la respuesta tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">3</a>. Las células suficientemente oxigenadas son más susceptibles a los efectos citotóxicos de la radiación ionizante respecto a aquellas células con una oxigenación insuficiente. Por lo tanto, la presencia de una situación de hipoxia en el tejido tumoral constituye un indicador importante de la respuesta terapéutica. La capacidad celular para adaptarse a períodos de hipoxia es importante para su supervivencia, en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. Se sabe que muchos tumores presentan zonas con hipoxia, y que el grado de hipoxia tumoral se correlaciona con su pronóstico en la mayoría de estirpes neoplásicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">4</a>.Los factores inducibles por hipoxia (hypoxia induced factors [HIF]) regulan el mecanismo de sensibilidad al oxígeno y el metabolismo celular en el tejido hipóxico. El factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), que juega un papel crítico en la homeostasis del oxígeno, es un regulador de transcripción de algunos procesos metabólicos como la angiogénesis, la eritropoyesis, el metabolismo de hierro y la glucosa. El HIF-1 es una proteína heterodimérica, compuesta por las subunidades HIF-1α y HIF-1β. La primera, HIF-1α (homólogos: HIF-2α y HIF-3α), se encuentra en el citoplasma y tiene un papel en la regulación de oxígeno. La subunidad HIF-1β se localiza en el núcleo. Los niveles de la proteína HIF-1α aumentan de forma exponencial a medida que disminuye la concentración de O2, y la HIF-1α activada se transloca en el núcleo y se dimeriza con la subunidad HIF-1β. En condiciones de oxigenación normal, la subunidad HIF-1α se sintetiza y elimina de forma continuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">5</a>. En situaciones de hipoxia celular, los niveles de expresión de la proteína HIF-1α aumentan rápidamente al inhibirse su degradación. Tras su dimerización con la subunidad HIF-1β, la HIF-1α se une a los genes diana, activándose su transcripción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">6</a>. Xiang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">7</a> afirmaron en su estudio inmunohistoquímico, centrado en la hipoxia en base al análisis de la base de datos Cancer Genome Atlas (atlas genómico del cáncer), que la expresión de glutaminasa 1 mRNA se asociaba a una situación de hipoxia, que se correlacionaba con un aumento del riesgo de metástasis y de mortalidad. Además, los autores encontraron que una disponibilidad reducida de oxígeno aumenta la glutaminasa 1 mRNA y la expresión de la proteína, debido a la activación transcripcional originada por el HIF-1. Las células neoplásicas presentan una elevada actividad proliferativa, apareciendo la hipoxia por la privación de oxígeno en el tumor y en el tejido circundante, a la par que aumenta el volumen tumoral. Se ha confirmado que existe una sobreexpresión de HIF-1α en algunos tipos de neoplasia. Algunos estudios han afirmado que el antagonismo en la vía del HIF puede proporcionar un planteamiento novedoso en el tratamiento del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">4</a>. Una concentración elevada de HIF-1α en el tejido tumoral indica que existe una hipoxia intratumoral, y que existen algunos cambios genéticos similares que dan lugar a un aumento en la expresión de HIF-1α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">8</a>.Se ha visto que el HIF-1α produce una activación en la expresión de genes relacionados con el transporte de la glucosa y de las enzimas glucolíticas. Se ha descrito que en algunos tumores hay un aumento del metabolismo glucídico y de la expresión de las proteínas de transporte de la glucosa a través de la elevación de los niveles de HIF-1α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">9</a>.En este estudio nuestro objetivo fue evaluar la relación existente entre la hipoxia en el cáncer colorrectal y los parámetros de la PET, el tamaño del tejido necrótico y los factores pronósticos histopatológicos, así como evaluar el efecto del nivel de HIF-1α sobre la tasa de supervivencia utilizando dicho factor.Material y métodosPacientesEl estudio se llevó a cabo siguiendo los principios de la Declaración de Helsinki. Fue autorizado por el Comité Ético local. En todos los pacientes se obtuvo el consentimiento informado verbal y por escrito. El estudio incluyó a 70 pacientes (28 mujeres, 42 hombres, edad media de 63 años) con cáncer colorrectal diagnosticado a partir de una biopsia vía colonoscopia. Todos los pacientes fueron sometidos a estadificación prequirúrgica mediante una PET/TC con 18F-FDG, siendo posteriormente intervenidos quirúrgicamente. Todas las muestras quirúrgicas fueron examinadas histológicamente, confirmándose el diagnóstico. Los pacientes en estadios I y II de cáncer de colon y recto fueron sometidos a cirugía únicamente. Los pacientes con cáncer de recto en estadio III recibieron quimiorradioterapia neoadyuvante, seguida por cirugía y quimioterapia adyuvante. En los pacientes con cáncer de colon en estadio III se aplicó cirugía y quimioterapia adyuvante. En pacientes con cáncer de colon y recto en estadio IV se realizó cirugía, quimioterapia y exéresis de metástasis.Estudio inmunohistoquímicoLas muestras quirúrgicas obtenidas fueron evaluadas histopatológicamente después de ser fijadas rutinariamente en formol al 10% e incluidas en bloque de parafina, y ser sometidas a tinción hematoxilina-eosina. Para el análisis inmunohistoquímico histológico, se seleccionaron aquellos bloques de parafina con células tumorales que contenían áreas de necrosis. Los bloques seleccionados de parafina se dispusieron en cortes de 3μm de grosor en el portaobjetos del microscopio cargado positivamente, sometiéndose a tinción con anticuerpo HIF-1α (Anticuerpo Monoclonal Murino, N.o de catálogo A1544, ABclonal, EE.UU., 2017, con una dilución de 1:100) en el dispositivo automático de tinción inmunohistoquímica Ventana Benchmark XT, y las muestras se examinaron bajo microscopio óptico. En dicho examen inmunohistoquímico, se obtuvo una puntuación de la expresión de HIF-1α citoplasmático y nuclear, a partir de la densidad e intensidad de la tinción. Debido a que en las células tumorales se observó una tinción citoplasmática homogénea, los casos se clasificaron según la intensidad de dicha tinción en positividad leve (puntuación de 1), moderada (puntuación de 2) e intensa (puntuación de 3). La inmunorreactividad nuclear en el tumor fue heterogénea, de forma que la puntuación se determinó a partir de la densidad e intensidad de la tinción. La densidad de la tinción nuclear se clasificó en: 1) tinción nuclear en menos del 20% de las células; 2) tinción nuclear en el 20-40% de las células; 3) tinción nuclear en más del 40% de las células. La intensidad de la tinción nuclear se estimó como 1) leve, y 2) intensa. La multiplicación de estos dos resultados proporcionó la puntuación final de la tinción nuclear: 1-2: leve; 3-4: moderada; 5-6: intensa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">10</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Adquisición y análisis de la PET/TCLa tomografía por emisión de positrones se realizó con un equipo híbrido PET/TC (Discovery600 PET/CT GE Medical Systems, EE.UU.). Todos los pacientes permanecieron en ayunas por lo menos durante 6h antes de la adquisición de las imágenes. Después de asegurarnos de que los niveles de glucosa fueran <180mg/dL, se administraron 0,14mCi/kg de 18F-FDG i.v. aproximadamente 1h antes de la adquisición de las imágenes. En las imágenes de la PET se realizó la corrección de la atenuación con la TC, que se adquirió en primer lugar. Inmediatamente después de la adquisición de la TC, se realizó un protocolo de adquisición de la PET estándar desde el cráneo hasta el tercio medio de los muslos, con un tiempo de adquisición de 3min/mesa de exploración en modo tridimensional. Todos los estudios PET se adquirieron en modo 3D. Las imágenes de la TC se adquirieron con 70mA, 120kV, con un grosor de corte axial de 2,5mm. Los cortes de la TC y de la PET se ajustaron y fusionaron en los planos axial, coronal y sagital. Los datos se transfirieron siguiendo un protocolo DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine) hacia una estación de procesado (AW Volume Share5 GE Medical Systems S.C.S, Francia), para su análisis visual y semicuantitativo. Para las imágenes PET, se utilizó un umbral adaptable del 42% de la actividad metabólica máxima de la lesión, y se dibujó la ROI dentro del tumor evitando el área periférica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">11,12</a>. En las imágenes PET, todos los volúmenes se calcularon de forma automática. A partir de las imágenes de la PET también se calcularon el SUVmáx, el SUVmedio y el volumen metabólico tumoral (metabolic tumour volumen [MTV]) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), a partir de una fórmula de elipsoide con las imágenes de la TC (4/3×π×anchura×profundidad×longitud)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">13</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Se calculó el porcentaje de necrosis tumoral a partir de la diferencia entre el volumen tumoral y el MTV. Se calculó la glucólisis tumoral total (total lesion glycolysis [TLG]) multiplicando el MTV por el SUVmedio.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Se determinaron las relaciones estadísticas entre los niveles de expresión de HIF-1α y los parámetros de la PET/TC, parámetros histopatológicos (presencia de invasión vascular, perineural, ganglionar linfática extracapsular y positividad de los márgenes quirúrgicos), así como hábito tabáquico y presencia de metástasis en el momento del diagnóstico.Análisis estadísticoPara el análisis estadístico se utilizó el programa informático SPSS 23.0. Los datos cuantitativos descriptivos se expresaron como valores medios y desviación estándar, y los datos cualitativos se expresaron como porcentajes. Los niveles de significación estadística se determinaron por el valor de la p. Se asumió una diferencia significativa con una p<0,05. Para las pruebas paramétricas se utilizó la t de Student para dos muestras independientes, y para las pruebas no paramétricas se utilizó una prueba de la U de Mann-Whitney. Se evaluó la relación entre el porcentaje de necrosis tumoral y los parámetros de la PET mediante un análisis de correlación y regresión. Se utilizó la prueba de Chi al cuadrado para evaluar la relación entre el tabaco, los datos pronósticos histopatológicos y las puntuaciones del HIF-1α. Los resultados de supervivencia se caracterizaron mediante las curvas de Kaplan-Meier, y se compararon con pruebas de orden logarítmico (log-rank tests).ResultadosEn 25 pacientes (35,7%), los tumores se localizaron en el recto y en 45 (64,3%) en el colon, siendo todos ellos diagnosticados de un adenocarcinoma. En la localización rectal, hubo 4 pacientes (16%) en estadio I, 16 pacientes (64%) en estadio III, 5 pacientes (20%) en estadio IV. En la localización del colon, hubo 2 pacientes (5%) en estadio I, 5 pacientes (11%) en estadio II, 24 pacientes (53%) en estadio III, y 14 pacientes (31%) en estadio IV de la enfermedad.La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las características de los pacientes y las lesiones neoplásicas.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Hubo una correlación moderadamente positiva entre el SUVmáx tumoral y su volumen, que fue calculado a partir de las imágenes de la TC, así como con el porcentaje de necrosis tumoral (r=0,403, p=0,001 y r=0,500, p=0,0001, respectivamente). Hubo una correlación baja entre el porcentaje de necrosis tumoral y la TLG (r=0,240, p=0,045), pero no se observó ninguna correlación entre el MTV y el porcentaje de necrosis tumoral, calculado a partir de las imágenes de la PET (p=0,188) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>No hubo relación estadísticamente significativa entre la puntuación inmunohistoquímica de HIF-1α y la localización tumoral (p>0,05). Tampoco la hubo entre los niveles de expresión del HIF-1α y el SUVmáx tumoral, la TLG, el MTV, el volumen tumoral en 3D calculado a partir de las imágenes de la TC, y el porcentaje de necrosis tumoral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).Aunque sin alcanzar significación estadística, hubo una tinción nuclear moderada o intensa en el 64,9% de los pacientes con metástasis, mientras que en el 35,1% de estos pacientes la tinción fue débil o ausente. No hubo relación significativa entre los niveles de expresión de HIF-1α y la presencia de metástasis y de tabaquismo (p=0,622) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>No hubo diferencias significativas entre los niveles de expresión HIF-1α y la estadificación tumoral, la invasión linfovascular, perineural ni la afectación linfática ganglionar extracapsular/capsular (p>0,05). No hubo tinción inmunohistoquímica nuclear significativa en aquellas células tumorales adyacentes a áreas de necrosis. Por otra parte, se observó una intensa tinción inmunohistoquímica en el núcleo de las células tumorales adyacentes al margen de invasión, en las células inflamatorias y fibroblastos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>En relación con la estadificación de la enfermedad, no se observó ninguna correlación significativa entre las puntuaciones de la tinción de HIF-1α en pacientes en estadios iniciales (I y II) o avanzados (III y IV) de su enfermedad. Sin embargo, se observó una puntuación mayor de la tinción de HIF-1α en los tumores en estadio avanzado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>La tasa de supervivencia global a los 5 años fue del 70% (tiempo de supervivencia media: 18,5 meses; rango: 1-73 meses). La tasa de supervivencia a los 5 años fue del 70% en pacientes que presentaron una tinción nuclear nula o escasa, siendo del 69% en pacientes con tinción moderada e intensa, y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de pacientes (p=0,833).DiscusiónLa PET/TC con 18F-FDG juega un papel importante en la adecuada evaluación de la estadificación y la respuesta terapéutica del cáncer colorrectal. Es necesario demostrar la presencia de hipoxia para optimizar la capacidad de reoxigenación durante la radioterapia. Las células hipóxicas son una causa importante del fracaso del tratamiento, especialmente después de la radioterapia fraccionada. Las células hipóxicas, además, son resistentes a determinados tratamientos de quimioterapia.Las células tumorales crean su propio microambiente alterando las células normales del estroma (células estromales pluripotenciales/células mesenquimáticas/células endoteliales, fibroblastos y células inmunes), y a través de la secreción de elementos de la matriz extracelular, así como productos de secreción (factores de crecimiento, citoquinas, quimioquinas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">14</a>. La hipoxia está estrechamente ligada a la formación del microambiente tumoral inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">15</a>. En un estudio realizado con 37 pacientes con cáncer colorrectal, Izuishi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">16</a> observaron que el SUV se correlacionaba con la expresión de HIF-1α. En este mismo estudio, los autores afirmaron que los niveles de expresión del mRNA de la GLUT1 y la hexoquinasa 2 estaban significativamente elevados en el tejido tumoral respecto a la mucosa normal adyacente. Pero los autores no pudieron encontrar ninguna correlación significativa entre los valores del SUV y la expresión de PCNA (proliferating cell nuclear antigen [antígeno nuclear de proliferación celular o ciclina]), que constituye un marcador de proliferación. De este modo, los autores describieron que la acumulación de 18F-FDG secundaria a la inducción de proteínas con captación de glucosa puede asociarse al ambiente hipóxico tumoral, antes que al crecimiento tumoral. Mees et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">17</a> describieron que la activación química del HIF-1 puede aumentar la captación de 18F-FDG in vitro e in vivo. En nuestro estudio, no pudimos encontrar una relación estadísticamente significativa entre las puntuaciones de HIF-1α y los valores del SUVmáx. Sin embargo, sí que observamos una correlación moderadamente positiva entre el SUVmáx y el porcentaje de necrosis tumoral, que pensamos que era un indicador de hipoxia. Creemos que esta situación está relacionada con el hecho de que existen muchos pasos intermedios en el mecanismo de la hipoxia. Además, una correlación positiva entre el SUVmáx tumoral y el porcentaje de necrosis tumoral indica la existencia de una tasa elevada de células hipóxicas en el tejido tumoral, con captación elevada de 18F-FDG. Aunque no hubo correlación entre la puntuación de HIF-1α y los valores de SUVmáx cerca del margen de necrosis, el estudio inmunohistoquímico mostró una intensa tinción nuclear y citoplasmática en las células tumorales, inflamatorias y en los fibroblastos, todo ello de la zona de invasión tumoral. Estos resultados sugieren que el HIF-1α puede ser eficaz de forma primaria en el área de invasión del microambiente tumoral. En nuestro estudio, hemos observado que no hubo correlación entre la TLG y el porcentaje de necrosis tumoral. Creemos que ello puede estar relacionado con el hecho de que la TLG muestra tejido tumoral viable y no está relacionada con la hipoxia. Además, hubo una correlación estadísticamente significativa entre el porcentaje de necrosis tumoral y los valores del SUV. Esta situación sugirió que la afinidad a la 18F-FDG puede constituir un indicador del microambiente tumoral.Aunque en la literatura existen estudios contradictorios sobre el efecto del HIF-1α en el pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal, generalmente se ha descrito que el HIF-1α tiene importancia pronóstica en este grupo de pacientes. El cáncer colorrectal con áreas extensas de hipoxia y de necrosis produce una resistencia a la quimiorradioterapia. Se ha descrito que la sobreexpresión de HIF-1α se asocia con un mal pronóstico, resistencia a la quimioterapia y a un aumento de la mortalidad en el cáncer colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">18,19</a>. Lee-Kong et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">20</a>, en su estudio de 85 pacientes con cáncer rectal, describieron que el HIF-1α tenía unos valores pronóstico y predictivo negativos. Los resultados de un metaanálisis con 23 estudios que comprendieron un total de 2.984 pacientes con cáncer colorrectal también mostraron una asociación significativa entre la sobreexpresión de HIF y un mayor riesgo de mortalidad, incluyendo la supervivencia global y la libre de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">21</a>. En el estudio de Saka et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">22</a>, se observó que el HIF-1α no tenía efecto sobre la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal. Aunque en nuestro estudio no hubo una correlación estadísticamente significativa entre los niveles de HIF-1α y el pronóstico, creemos que esta circunstancia está ligada a los muchos pasos diferentes existentes en la vía de la hipoxia aparte del HIF-1α, así como a la heterogeneidad de nuestro grupo de pacientes.ConclusiónA diferencia de algunos estudios publicados en la literatura, en nuestro estudio, aunque no hubo relación estadísticamente significativa entre los parámetros de la PET y el HIF-1α en pacientes con cáncer colorrectal, no observamos la presencia de tinción inmunohistoquímica nuclear significativa adyacente a la zona de necrosis, y sí que observamos una potente tinción inmunohistoquímica nuclear en las células tumorales adyacentes al margen invasivo, así como en células inflamatorias y fibroblastos. Además, en nuestro grupo de pacientes, no hubo relación estadísticamente significativa entre el HIF-1α y el pronóstico de la enfermedad.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1268029" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Materiales/Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1173741" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1268030" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Aim" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Materials/Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1173740" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Pacientes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Estudio inmunohistoquímico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Adquisición y análisis de la PET/TC" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusión" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack435167" "titulo" => "Agradecimientos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-01-15" "fechaAceptado" => "2019-05-02" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1173741" "palabras" => array:4 [ 0 => "Factor 1-α inducido por hipoxia" 1 => "Cáncer colorrectal" 2 => "18F-FDG PET/TC" 3 => "Hipoxia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1173740" "palabras" => array:4 [ 0 => "Hypoxia-inducible factor 1-α" 1 => "Colorectal cancer" 2 => "18F-FDG PET/CT" 3 => "Hypoxia" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "ObjetivoEl factor inducible para hipoxia (HIF-1) tiene un papel crítico en la homeostasis del oxígeno y es un activador transcripcional de angiogénesis, eritropoyesis, hierro y metabolismo de glucosa. La tasa de metabolismo de glucosa aumenta en algunos tumores a través de HIF-1α. Nuestro objetivo es evaluar la relación entre hipoxia en el cáncer colorrectal, los parámetros de PET, el tamaño del tejido necrótico y los factores pronósticos patológicos mediante el uso de HIF-1α. Materiales/Métodos70 pacientes (28 mujeres/42 hombres; promedio de edad: 63 años) diagnosticados con cáncer colorrectal mediante biopsia, se estadificaron con PET/TC preoperatoria y se operaron posteriormente. La puntuación de evaluación inmunohistoquímica se realizó de acuerdo con la expresión de HIF-1α nuclear, la intensidad y la densidad de tinción. El volumen metabólico tumoral (MTV), la glucólisis de lesión total (TLG) y el volumen tumoral (TV) se calculó utilizando el volumen de una fórmula elipsoide mediante las imágenes de TC y el porcentaje de necrosis tumoral (%TmNcr) se calculó por diferencia entre TV y MTV. ResultadosHubo una correlación positiva moderadamente significativa entre el SUVmáx del tumor y TV y el %TmNcr (r=0,403, p=0,001 y r=0,5, p=0,0001, respectivamente). No hubo una relación estadísticamente significativa entre niveles de expresión de HIF-1α y SUVmáx tumoral, TLG, MTV, TV, %TmNcr, estadio tumoral, invasión linfovascular, invasión perineural y afectación ganglionar extracapsular/capsular. Por otro lado, se observó una fuerte tinción inmunohistoquímica nuclear en las células tumorales adyacentes al borde invasivo, las células inflamatorias. Aunque no fue estadísticamente significativa, se observó una tinción nuclear moderada o fuerte en el 64,9% de los pacientes metastásicos. ConclusiónAunque la presencia de una correlación positiva entre SUVmáx tumoral y el % de TmNcr muestra que hay células hipóxicas en tejido canceroso con una alta captación de FDG, no se demostró ninguna relación entre la presencia de HIF-1α y el incremento metabólico de glucosa y los factores patológicos del tumor. La fuerte tinción inmunohistoquímica nuclear en células tumorales adyacentes a las células inflamatorias y de borde invasivas nos hace pensar que HIF-1α desempeña un papel en el área de invasión del microambiente tumoral." 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Immunohistochemical evaluation scoring was done according to nuclear HIF-1α expression, staining density and intensity.Metabolic tumour volume (MTV), total lesion glycolysis (TLG) and tumour volume (TV) were calculated by using volume of an ellipsoid formula via CT images, and percentage of tumour necrosis (%TmNcr) that was calculated by the difference between TV and recorded MTV. ResultsThere was a moderately meaningful positive correlation between tumour SUVmax and TV and %TmNcr (r=0.403, p=0.001 and r=0.500, p=0.0001, respectively). There were no statistically significant relationships between HIF-1α expression levels and tumour SUVmax, TLG, MTV, TV, %TmNcr, tumour stage, lymphovascular invasion, perineural invasion and extracapsular/capsular lymph node involvement. On the other hand, strong nuclear immunohistochemical staining was seen in tumour cells adjacent to invasive border, inflammatory cells. Although not statistically significant, moderate or strong nuclear staining were seen in 64.9% of metastatic patients. ConclusionAlthough the presence of a positive correlation between tumour SUVmax and %TmNcr shows that there are hypoxic cells in cancer tissue with high FDG uptake, the relationship between the presence of HIF-1α and enhanced glucose metabolism and pathological prognostic factors of tumour was not shown. Strong nuclear immunohistochemical staining in tumour cells adjacent to invasive border and inflammatory cells leads us to believe that HIF-1α plays a role in the invasion area of tumour microenvironment." 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"tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Número de pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media (rango) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">63 (37-88) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mujer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hombre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Localización</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colon \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">64,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estadio TNM</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">57,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SUVmáx tumoral</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media (rango) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19,65 (7,5-61,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MTV</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media (rango) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20,11 (2,1-134) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLG</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media (rango) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">262,42 (11,76-1.608) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2168947.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de los pacientes y los tumores" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "MTV: volumen metabólico tumoral; SUVmáx: valor de captación máximo estandarizado; TLG: glucólisis total de la lesión." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Porcentaje de necrosis tumoral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">p(r) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SUVmáx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,001 (0,403) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MTV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,188 (0,159) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,045 (0,249) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Volumen tumoral en 3D calculado a partir de la TC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0001 (0,500) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2168949.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Correlaciones entre los parámetros de la PET/TC con 18F-FDG y el porcentaje de necrosis tumoral" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "HIF-1α: factor 1α inducible por hipoxia; MTV: volumen metabólico tumoral; SUVmáx: valor de captación máximo estandarizado; TLG: glucólisis total de la lesión." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Parámetros de la PET/TC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Expresión de HIF-1α ausente o baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Expresión de HIF-1α moderada o intensa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Media (rango) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Media (rango) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SUVmáx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20,1 (11,2-40,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18,9 (7,5-61,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,655 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MTV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25,16 (5,18-92,47) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17,33 (2,1-134) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,899 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">253,99 (79,77-961,69) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">269,95 (11,76-1608) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,814 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Porcentaje de necrosis tumoral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45,32 (0,37-86,28) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47,19 (2,52-82,81) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,465 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Volumen tumoral 3D calculado con la TC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49,43 (9,96-371,74) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38,56 (2,12-419,05) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,444 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2168948.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Correlaciones entre los parámetros de la PET/TC con 18F-FDG y los niveles de expresión de HIF-1α" ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "HIF-1α: factor 1α inducible por hipoxia." 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Estadísticas

Original

Relaciones entre el factor-1α inducido por hipoxia y los parámetros de la PET/TC con 18F-FDG en el cáncer colorrectal

Relationships between hypoxia induced factor-1α and 18F-FDG PET/CT parameters in colorectal cancer

Z. Hasbeka,

Autor para correspondencia

hasbekz@yahoo.com

Autor para correspondencia.

, H. Ozerb, S.A. Erturka, E. Erdişc, B. Yucelc, E. Çiftçid, A. Çakmakcilara

a Cumhuriyet University, School of Medicine, Department of Nuclear Medicine, Sivas, Turquía

b Cumhuriyet University, School of Medicine, Department of Pathology, Sivas, Turquía

c Cumhuriyet University, School of Medicine, Department of Radiation Oncology, Sivas, Turquía

d Sakarya University, School of Medicine, Research and Training Hospital, Department of Nuclear Medicine, Sakarya, Turquía

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desempe&#241;a un papel importante especialmente en la planificaci&#243;n de la radioterapia del c&#225;ncer de recto&#46; La utilizaci&#243;n de la PET&#47;TC con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG en dicha planificaci&#243;n minimiza la toxicidad y proporciona una evaluaci&#243;n precisa del volumen tumoral&#46; El valor de captaci&#243;n m&#225;ximo estandarizado &#40;SUVm&#225;x&#41; es el par&#225;metro semicuantitativo m&#225;s utilizado habitualmente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica para determinar la malignidad del proceso&#46; La captaci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG en el tejido tumoral es superior a la del tejido normal&#44; debido al aumento del metabolismo gluc&#237;dico del primero&#44; si bien se desconoce su mecanismo exacto&#46; Es un hecho bien conocido que valores m&#225;s elevados de SUVm&#225;x se relacionan con una tasa menor de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipoxia generalmente se define por un aporte tisular y celular de ox&#237;geno insuficientes&#46; Se sabe que el proceso de crecimiento y de met&#225;stasis tumorales precisa del desarrollo de tejido neovascularizado&#46; Una neovascularizaci&#243;n insuficiente conduce a una hipoxia&#44; y esta juega un papel en el desarrollo tumoral y en la determinaci&#243;n de la respuesta tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Las c&#233;lulas suficientemente oxigenadas son m&#225;s susceptibles a los efectos citot&#243;xicos de la radiaci&#243;n ionizante respecto a aquellas c&#233;lulas con una oxigenaci&#243;n insuficiente&#46; Por lo tanto&#44; la presencia de una situaci&#243;n de hipoxia en el tejido tumoral constituye un indicador importante de la respuesta terap&#233;utica&#46; La capacidad celular para adaptarse a per&#237;odos de hipoxia es importante para su supervivencia&#44; en condiciones fisiol&#243;gicas y fisiopatol&#243;gicas&#46; Se sabe que muchos tumores presentan zonas con hipoxia&#44; y que el grado de hipoxia tumoral se correlaciona con su pron&#243;stico en la mayor&#237;a de estirpes neopl&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores inducibles por hipoxia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hypoxia induced factors</span> &#91;HIF&#93;&#41; regulan el mecanismo de sensibilidad al ox&#237;geno y el metabolismo celular en el tejido hip&#243;xico&#46; El factor 1 inducible por hipoxia &#40;HIF-1&#41;&#44; que juega un papel cr&#237;tico en la homeostasis del ox&#237;geno&#44; es un regulador de transcripci&#243;n de algunos procesos metab&#243;licos como la angiog&#233;nesis&#44; la eritropoyesis&#44; el metabolismo de hierro y la glucosa&#46; El HIF-1 es una prote&#237;na heterodim&#233;rica&#44; compuesta por las subunidades HIF-1&#945; y HIF-1&#946;&#46; La primera&#44; HIF-1&#945; &#40;hom&#243;logos&#58; HIF-2&#945; y HIF-3&#945;&#41;&#44; se encuentra en el citoplasma y tiene un papel en la regulaci&#243;n de ox&#237;geno&#46; La subunidad HIF-1&#946; se localiza en el n&#250;cleo&#46; Los niveles de la prote&#237;na HIF-1&#945; aumentan de forma exponencial a medida que disminuye la concentraci&#243;n de O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; y la HIF-1&#945; activada se transloca en el n&#250;cleo y se dimeriza con la subunidad HIF-1&#946;&#46; En condiciones de oxigenaci&#243;n normal&#44; la subunidad HIF-1&#945; se sintetiza y elimina de forma continuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En situaciones de hipoxia celular&#44; los niveles de expresi&#243;n de la prote&#237;na HIF-1&#945; aumentan r&#225;pidamente al inhibirse su degradaci&#243;n&#46; Tras su dimerizaci&#243;n con la subunidad HIF-1&#946;&#44; la HIF-1&#945; se une a los genes diana&#44; activ&#225;ndose su transcripci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Xiang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> afirmaron en su estudio inmunohistoqu&#237;mico&#44; centrado en la hipoxia en base al an&#225;lisis de la base de datos Cancer Genome Atlas &#40;atlas gen&#243;mico del c&#225;ncer&#41;&#44; que la expresi&#243;n de glutaminasa 1 mRNA se asociaba a una situaci&#243;n de hipoxia&#44; que se correlacionaba con un aumento del riesgo de met&#225;stasis y de mortalidad&#46; Adem&#225;s&#44; los autores encontraron que una disponibilidad reducida de ox&#237;geno aumenta la glutaminasa 1 mRNA y la expresi&#243;n de la prote&#237;na&#44; debido a la activaci&#243;n transcripcional originada por el HIF-1&#46; Las c&#233;lulas neopl&#225;sicas presentan una elevada actividad proliferativa&#44; apareciendo la hipoxia por la privaci&#243;n de ox&#237;geno en el tumor y en el tejido circundante&#44; a la par que aumenta el volumen tumoral&#46; Se ha confirmado que existe una sobreexpresi&#243;n de HIF-1&#945; en algunos tipos de neoplasia&#46; Algunos estudios han afirmado que el antagonismo en la v&#237;a del HIF puede proporcionar un planteamiento novedoso en el tratamiento del c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Una concentraci&#243;n elevada de HIF-1&#945; en el tejido tumoral indica que existe una hipoxia intratumoral&#44; y que existen algunos cambios gen&#233;ticos similares que dan lugar a un aumento en la expresi&#243;n de HIF-1&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha visto que el HIF-1&#945; produce una activaci&#243;n en la expresi&#243;n de genes relacionados con el transporte de la glucosa y de las enzimas glucol&#237;ticas&#46; Se ha descrito que en algunos tumores hay un aumento del metabolismo gluc&#237;dico y de la expresi&#243;n de las prote&#237;nas de transporte de la glucosa a trav&#233;s de la elevaci&#243;n de los niveles de HIF-1&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio nuestro objetivo fue evaluar la relaci&#243;n existente entre la hipoxia en el c&#225;ncer colorrectal y los par&#225;metros de la PET&#44; el tama&#241;o del tejido necr&#243;tico y los factores pron&#243;sticos histopatol&#243;gicos&#44; as&#237; como evaluar el efecto del nivel de HIF-1&#945; sobre la tasa de supervivencia utilizando dicho factor&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio se llev&#243; a cabo siguiendo los principios de la Declaraci&#243;n de Helsinki&#46; Fue autorizado por el Comit&#233; &#201;tico local&#46; En todos los pacientes se obtuvo el consentimiento informado verbal y por escrito&#46; El estudio incluy&#243; a 70 pacientes &#40;28 mujeres&#44; 42 hombres&#44; edad media de 63 a&#241;os&#41; con c&#225;ncer colorrectal diagnosticado a partir de una biopsia v&#237;a colonoscopia&#46; Todos los pacientes fueron sometidos a estadificaci&#243;n prequir&#250;rgica mediante una PET&#47;TC con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG&#44; siendo posteriormente intervenidos quir&#250;rgicamente&#46; Todas las muestras quir&#250;rgicas fueron examinadas histol&#243;gicamente&#44; confirm&#225;ndose el diagn&#243;stico&#46; Los pacientes en estadios I y II de c&#225;ncer de colon y recto fueron sometidos a cirug&#237;a &#250;nicamente&#46; Los pacientes con c&#225;ncer de recto en estadio III recibieron quimiorradioterapia neoadyuvante&#44; seguida por cirug&#237;a y quimioterapia adyuvante&#46; En los pacientes con c&#225;ncer de colon en estadio III se aplic&#243; cirug&#237;a y quimioterapia adyuvante&#46; En pacientes con c&#225;ncer de colon y recto en estadio IV se realiz&#243; cirug&#237;a&#44; quimioterapia y ex&#233;resis de met&#225;stasis&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Estudio inmunohistoqu&#237;mico</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras quir&#250;rgicas obtenidas fueron evaluadas histopatol&#243;gicamente despu&#233;s de ser fijadas rutinariamente en formol al 10&#37; e incluidas en bloque de parafina&#44; y ser sometidas a tinci&#243;n hematoxilina-eosina&#46; Para el an&#225;lisis inmunohistoqu&#237;mico histol&#243;gico&#44; se seleccionaron aquellos bloques de parafina con c&#233;lulas tumorales que conten&#237;an &#225;reas de necrosis&#46; Los bloques seleccionados de parafina se dispusieron en cortes de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m de grosor en el portaobjetos del microscopio cargado positivamente&#44; someti&#233;ndose a tinci&#243;n con anticuerpo HIF-1&#945; &#40;Anticuerpo Monoclonal Murino&#44; N&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> de cat&#225;logo A1544&#44; ABclonal&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#44; 2017&#44; con una diluci&#243;n de 1&#58;100&#41; en el dispositivo autom&#225;tico de tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica Ventana Benchmark XT&#44; y las muestras se examinaron bajo microscopio &#243;ptico&#46; En dicho examen inmunohistoqu&#237;mico&#44; se obtuvo una puntuaci&#243;n de la expresi&#243;n de HIF-1&#945; citoplasm&#225;tico y nuclear&#44; a partir de la densidad e intensidad de la tinci&#243;n&#46; Debido a que en las c&#233;lulas tumorales se observ&#243; una tinci&#243;n citoplasm&#225;tica homog&#233;nea&#44; los casos se clasificaron seg&#250;n la intensidad de dicha tinci&#243;n en positividad leve &#40;puntuaci&#243;n de 1&#41;&#44; moderada &#40;puntuaci&#243;n de 2&#41; e intensa &#40;puntuaci&#243;n de 3&#41;&#46; La inmunorreactividad nuclear en el tumor fue heterog&#233;nea&#44; de forma que la puntuaci&#243;n se determin&#243; a partir de la densidad e intensidad de la tinci&#243;n&#46; La densidad de la tinci&#243;n nuclear se clasific&#243; en&#58; 1&#41; tinci&#243;n nuclear en menos del 20&#37; de las c&#233;lulas&#59; 2&#41; tinci&#243;n nuclear en el 20-40&#37; de las c&#233;lulas&#59; 3&#41; tinci&#243;n nuclear en m&#225;s del 40&#37; de las c&#233;lulas&#46; La intensidad de la tinci&#243;n nuclear se estim&#243; como 1&#41; leve&#44; y 2&#41; intensa&#46; La multiplicaci&#243;n de estos dos resultados proporcion&#243; la puntuaci&#243;n final de la tinci&#243;n nuclear&#58; 1-2&#58; leve&#59; 3-4&#58; moderada&#59; 5-6&#58; intensa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Adquisici&#243;n y an&#225;lisis de la PET&#47;TC</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones se realiz&#243; con un equipo h&#237;brido PET&#47;TC &#40;Discovery600 PET&#47;CT GE Medical Systems&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46; Todos los pacientes permanecieron en ayunas por lo menos durante 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h antes de la adquisici&#243;n de las im&#225;genes&#46; Despu&#233;s de asegurarnos de que los niveles de glucosa fueran &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#44; se administraron 0&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mCi&#47;kg de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG i&#46;v&#46; aproximadamente 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h antes de la adquisici&#243;n de las im&#225;genes&#46; En las im&#225;genes de la PET se realiz&#243; la correcci&#243;n de la atenuaci&#243;n con la TC&#44; que se adquiri&#243; en primer lugar&#46; Inmediatamente despu&#233;s de la adquisici&#243;n de la TC&#44; se realiz&#243; un protocolo de adquisici&#243;n de la PET est&#225;ndar desde el cr&#225;neo hasta el tercio medio de los muslos&#44; con un tiempo de adquisici&#243;n de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#47;mesa de exploraci&#243;n en modo tridimensional&#46; Todos los estudios PET se adquirieron en modo 3D&#46; Las im&#225;genes de la TC se adquirieron con 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mA&#44; 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kV&#44; con un grosor de corte axial de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#46; Los cortes de la TC y de la PET se ajustaron y fusionaron en los planos axial&#44; coronal y sagital&#46; Los datos se transfirieron siguiendo un protocolo DICOM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Digital Imaging and Communications in Medicine</span>&#41; hacia una estaci&#243;n de procesado &#40;AW Volume Share5 GE Medical Systems S&#46;C&#46;S&#44; Francia&#41;&#44; para su an&#225;lisis visual y semicuantitativo&#46; Para las im&#225;genes PET&#44; se utiliz&#243; un umbral adaptable del 42&#37; de la actividad metab&#243;lica m&#225;xima de la lesi&#243;n&#44; y se dibuj&#243; la ROI dentro del tumor evitando el &#225;rea perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; En las im&#225;genes PET&#44; todos los vol&#250;menes se calcularon de forma autom&#225;tica&#46; A partir de las im&#225;genes de la PET tambi&#233;n se calcularon el SUVm&#225;x&#44; el SUVmedio y el volumen metab&#243;lico tumoral &#40;<span class="elsevierStyleItalic">metabolic tumour volumen</span> &#91;MTV&#93;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; a partir de una f&#243;rmula de elipsoide con las im&#225;genes de la TC &#40;4&#47;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#960;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>anchura<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>profundidad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>longitud&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Se calcul&#243; el porcentaje de necrosis tumoral a partir de la diferencia entre el volumen tumoral y el MTV&#46; Se calcul&#243; la gluc&#243;lisis tumoral total &#40;<span class="elsevierStyleItalic">total lesion glycolysis</span> &#91;TLG&#93;&#41; multiplicando el MTV por el SUVmedio&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se determinaron las relaciones estad&#237;sticas entre los niveles de expresi&#243;n de HIF-1&#945; y los par&#225;metros de la PET&#47;TC&#44; par&#225;metros histopatol&#243;gicos &#40;presencia de invasi&#243;n vascular&#44; perineural&#44; ganglionar linf&#225;tica extracapsular y positividad de los m&#225;rgenes quir&#250;rgicos&#41;&#44; as&#237; como h&#225;bito tab&#225;quico y presencia de met&#225;stasis en el momento del diagn&#243;stico&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el an&#225;lisis estad&#237;stico se utiliz&#243; el programa inform&#225;tico SPSS 23&#46;0&#46; Los datos cuantitativos descriptivos se expresaron como valores medios y desviaci&#243;n est&#225;ndar&#44; y los datos cualitativos se expresaron como porcentajes&#46; Los niveles de significaci&#243;n estad&#237;stica se determinaron por el valor de la <span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#46; Se asumi&#243; una diferencia significativa con una <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46; Para las pruebas param&#233;tricas se utiliz&#243; la <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student para dos muestras independientes&#44; y para las pruebas no param&#233;tricas se utiliz&#243; una prueba de la <span class="elsevierStyleItalic">U</span> de Mann-Whitney&#46; Se evalu&#243; la relaci&#243;n entre el porcentaje de necrosis tumoral y los par&#225;metros de la PET mediante un an&#225;lisis de correlaci&#243;n y regresi&#243;n&#46; Se utiliz&#243; la prueba de Chi al cuadrado para evaluar la relaci&#243;n entre el tabaco&#44; los datos pron&#243;sticos histopatol&#243;gicos y las puntuaciones del HIF-1&#945;&#46; Los resultados de supervivencia se caracterizaron mediante las curvas de Kaplan-Meier&#44; y se compararon con pruebas de orden logar&#237;tmico &#40;log-rank tests&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 25 pacientes &#40;35&#44;7&#37;&#41;&#44; los tumores se localizaron en el recto y en 45 &#40;64&#44;3&#37;&#41; en el colon&#44; siendo todos ellos diagnosticados de un adenocarcinoma&#46; En la localizaci&#243;n rectal&#44; hubo 4 pacientes &#40;16&#37;&#41; en estadio I&#44; 16 pacientes &#40;64&#37;&#41; en estadio III&#44; 5 pacientes &#40;20&#37;&#41; en estadio IV&#46; En la localizaci&#243;n del colon&#44; hubo 2 pacientes &#40;5&#37;&#41; en estadio I&#44; 5 pacientes &#40;11&#37;&#41; en estadio II&#44; 24 pacientes &#40;53&#37;&#41; en estadio III&#44; y 14 pacientes &#40;31&#37;&#41; en estadio IV de la enfermedad&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las caracter&#237;sticas de los pacientes y las lesiones neopl&#225;sicas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hubo una correlaci&#243;n moderadamente positiva entre el SUVm&#225;x tumoral y su volumen&#44; que fue calculado a partir de las im&#225;genes de la TC&#44; as&#237; como con el porcentaje de necrosis tumoral &#40;<span class="elsevierStyleItalic">r</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;403&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 y <span class="elsevierStyleItalic">r</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;500&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#44; respectivamente&#41;&#46; Hubo una correlaci&#243;n baja entre el porcentaje de necrosis tumoral y la TLG &#40;<span class="elsevierStyleItalic">r</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;240&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;045&#41;&#44; pero no se observ&#243; ninguna correlaci&#243;n entre el MTV y el porcentaje de necrosis tumoral&#44; calculado a partir de las im&#225;genes de la PET &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;188&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hubo relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la puntuaci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de HIF-1&#945; y la localizaci&#243;n tumoral &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; Tampoco la hubo entre los niveles de expresi&#243;n del HIF-1&#945; y el SUVm&#225;x tumoral&#44; la TLG&#44; el MTV&#44; el volumen tumoral en 3D calculado a partir de las im&#225;genes de la TC&#44; y el porcentaje de necrosis tumoral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque sin alcanzar significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; hubo una tinci&#243;n nuclear moderada o intensa en el 64&#44;9&#37; de los pacientes con met&#225;stasis&#44; mientras que en el 35&#44;1&#37; de estos pacientes la tinci&#243;n fue d&#233;bil o ausente&#46; No hubo relaci&#243;n significativa entre los niveles de expresi&#243;n de HIF-1&#945; y la presencia de met&#225;stasis y de tabaquismo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;622&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hubo diferencias significativas entre los niveles de expresi&#243;n HIF-1&#945; y la estadificaci&#243;n tumoral&#44; la invasi&#243;n linfovascular&#44; perineural ni la afectaci&#243;n linf&#225;tica ganglionar extracapsular&#47;capsular &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; No hubo tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica nuclear significativa en aquellas c&#233;lulas tumorales adyacentes a &#225;reas de necrosis&#46; Por otra parte&#44; se observ&#243; una intensa tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica en el n&#250;cleo de las c&#233;lulas tumorales adyacentes al margen de invasi&#243;n&#44; en las c&#233;lulas inflamatorias y fibroblastos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con la estadificaci&#243;n de la enfermedad&#44; no se observ&#243; ninguna correlaci&#243;n significativa entre las puntuaciones de la tinci&#243;n de HIF-1&#945; en pacientes en estadios iniciales &#40;I y II&#41; o avanzados &#40;III y IV&#41; de su enfermedad&#46; Sin embargo&#44; se observ&#243; una puntuaci&#243;n mayor de la tinci&#243;n de HIF-1&#945; en los tumores en estadio avanzado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de supervivencia global a los 5 a&#241;os fue del 70&#37; &#40;tiempo de supervivencia media&#58; 18&#44;5 meses&#59; rango&#58; 1-73 meses&#41;&#46; La tasa de supervivencia a los 5 a&#241;os fue del 70&#37; en pacientes que presentaron una tinci&#243;n nuclear nula o escasa&#44; siendo del 69&#37; en pacientes con tinci&#243;n moderada e intensa&#44; y no hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas entre ambos grupos de pacientes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;833&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discusi&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PET&#47;TC con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG juega un papel importante en la adecuada evaluaci&#243;n de la estadificaci&#243;n y la respuesta terap&#233;utica del c&#225;ncer colorrectal&#46; Es necesario demostrar la presencia de hipoxia para optimizar la capacidad de reoxigenaci&#243;n durante la radioterapia&#46; Las c&#233;lulas hip&#243;xicas son una causa importante del fracaso del tratamiento&#44; especialmente despu&#233;s de la radioterapia fraccionada&#46; Las c&#233;lulas hip&#243;xicas&#44; adem&#225;s&#44; son resistentes a determinados tratamientos de quimioterapia&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas tumorales crean su propio microambiente alterando las c&#233;lulas normales del estroma &#40;c&#233;lulas estromales pluripotenciales&#47;c&#233;lulas mesenquim&#225;ticas&#47;c&#233;lulas endoteliales&#44; fibroblastos y c&#233;lulas inmunes&#41;&#44; y a trav&#233;s de la secreci&#243;n de elementos de la matriz extracelular&#44; as&#237; como productos de secreci&#243;n &#40;factores de crecimiento&#44; citoquinas&#44; quimioquinas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La hipoxia est&#225; estrechamente ligada a la formaci&#243;n del microambiente tumoral inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En un estudio realizado con 37 pacientes con c&#225;ncer colorrectal&#44; Izuishi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> observaron que el SUV se correlacionaba con la expresi&#243;n de HIF-1&#945;&#46; En este mismo estudio&#44; los autores afirmaron que los niveles de expresi&#243;n del mRNA de la GLUT1 y la hexoquinasa 2 estaban significativamente elevados en el tejido tumoral respecto a la mucosa normal adyacente&#46; Pero los autores no pudieron encontrar ninguna correlaci&#243;n significativa entre los valores del SUV y la expresi&#243;n de PCNA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">proliferating cell nuclear antigen</span> &#91;ant&#237;geno nuclear de proliferaci&#243;n celular o ciclina&#93;&#41;&#44; que constituye un marcador de proliferaci&#243;n&#46; De este modo&#44; los autores describieron que la acumulaci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG secundaria a la inducci&#243;n de prote&#237;nas con captaci&#243;n de glucosa puede asociarse al ambiente hip&#243;xico tumoral&#44; antes que al crecimiento tumoral&#46; Mees et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> describieron que la activaci&#243;n qu&#237;mica del HIF-1 puede aumentar la captaci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG in vitro e in vivo&#46; En nuestro estudio&#44; no pudimos encontrar una relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre las puntuaciones de HIF-1&#945; y los valores del SUVm&#225;x&#46; Sin embargo&#44; s&#237; que observamos una correlaci&#243;n moderadamente positiva entre el SUVm&#225;x y el porcentaje de necrosis tumoral&#44; que pensamos que era un indicador de hipoxia&#46; Creemos que esta situaci&#243;n est&#225; relacionada con el hecho de que existen muchos pasos intermedios en el mecanismo de la hipoxia&#46; Adem&#225;s&#44; una correlaci&#243;n positiva entre el SUVm&#225;x tumoral y el porcentaje de necrosis tumoral indica la existencia de una tasa elevada de c&#233;lulas hip&#243;xicas en el tejido tumoral&#44; con captaci&#243;n elevada de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG&#46; Aunque no hubo correlaci&#243;n entre la puntuaci&#243;n de HIF-1&#945; y los valores de SUVm&#225;x cerca del margen de necrosis&#44; el estudio inmunohistoqu&#237;mico mostr&#243; una intensa tinci&#243;n nuclear y citoplasm&#225;tica en las c&#233;lulas tumorales&#44; inflamatorias y en los fibroblastos&#44; todo ello de la zona de invasi&#243;n tumoral&#46; Estos resultados sugieren que el HIF-1&#945; puede ser eficaz de forma primaria en el &#225;rea de invasi&#243;n del microambiente tumoral&#46; En nuestro estudio&#44; hemos observado que no hubo correlaci&#243;n entre la TLG y el porcentaje de necrosis tumoral&#46; Creemos que ello puede estar relacionado con el hecho de que la TLG muestra tejido tumoral viable y no est&#225; relacionada con la hipoxia&#46; Adem&#225;s&#44; hubo una correlaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre el porcentaje de necrosis tumoral y los valores del SUV&#46; Esta situaci&#243;n sugiri&#243; que la afinidad a la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG puede constituir un indicador del microambiente tumoral&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en la literatura existen estudios contradictorios sobre el efecto del HIF-1&#945; en el pron&#243;stico de los pacientes con c&#225;ncer colorrectal&#44; generalmente se ha descrito que el HIF-1&#945; tiene importancia pron&#243;stica en este grupo de pacientes&#46; El c&#225;ncer colorrectal con &#225;reas extensas de hipoxia y de necrosis produce una resistencia a la quimiorradioterapia&#46; Se ha descrito que la sobreexpresi&#243;n de HIF-1&#945; se asocia con un mal pron&#243;stico&#44; resistencia a la quimioterapia y a un aumento de la mortalidad en el c&#225;ncer colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Lee-Kong et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; en su estudio de 85 pacientes con c&#225;ncer rectal&#44; describieron que el HIF-1&#945; ten&#237;a unos valores pron&#243;stico y predictivo negativos&#46; Los resultados de un metaan&#225;lisis con 23 estudios que comprendieron un total de 2&#46;984 pacientes con c&#225;ncer colorrectal tambi&#233;n mostraron una asociaci&#243;n significativa entre la sobreexpresi&#243;n de HIF y un mayor riesgo de mortalidad&#44; incluyendo la supervivencia global y la libre de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En el estudio de Saka et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; se observ&#243; que el HIF-1&#945; no ten&#237;a efecto sobre la supervivencia de los pacientes con c&#225;ncer colorrectal&#46; Aunque en nuestro estudio no hubo una correlaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre los niveles de HIF-1&#945; y el pron&#243;stico&#44; creemos que esta circunstancia est&#225; ligada a los muchos pasos diferentes existentes en la v&#237;a de la hipoxia aparte del HIF-1&#945;&#44; as&#237; como a la heterogeneidad de nuestro grupo de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusi&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de algunos estudios publicados en la literatura&#44; en nuestro estudio&#44; aunque no hubo relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre los par&#225;metros de la PET y el HIF-1&#945; en pacientes con c&#225;ncer colorrectal&#44; no observamos la presencia de tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica nuclear significativa adyacente a la zona de necrosis&#44; y s&#237; que observamos una potente tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica nuclear en las c&#233;lulas tumorales adyacentes al margen invasivo&#44; as&#237; como en c&#233;lulas inflamatorias y fibroblastos&#46; Adem&#225;s&#44; en nuestro grupo de pacientes&#44; no hubo relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre el HIF-1&#945; y el pron&#243;stico de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Media &#40;rango&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63 &#40;37-88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mujer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hombre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Localizaci&#243;n</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Colon&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">64&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio TNM</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">57&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SUVm&#225;x tumoral</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Media &#40;rango&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&#44;65 &#40;7&#44;5-61&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MTV</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Media &#40;rango&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&#44;11 &#40;2&#44;1-134&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TLG</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Media &#40;rango&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">262&#44;42 &#40;11&#44;76-1&#46;608&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Porcentaje de necrosis tumoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;r&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;001 &#40;0&#44;403&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;188 &#40;0&#44;159&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;045 &#40;0&#44;249&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Volumen tumoral en 3D calculado a partir de la TC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;0001 &#40;0&#44;500&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Par&#225;metros de la PET&#47;TC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Expresi&#243;n de HIF-1&#945; ausente o baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Expresi&#243;n de HIF-1&#945; moderada o intensa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col"><span class="elsevierStyleItalic">p</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Media &#40;rango&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Media &#40;rango&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">20&#44;1 &#40;11&#44;2-40&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">18&#44;9 &#40;7&#44;5-61&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;655&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">25&#44;16 &#40;5&#44;18-92&#44;47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17&#44;33 &#40;2&#44;1-134&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">269&#44;95 &#40;11&#44;76-1608&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">49&#44;43 &#40;9&#44;96-371&#44;74&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">38&#44;56 &#40;2&#44;12-419&#44;05&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio tumoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Expresi&#243;n de HIF-1&#945; ausente o baja&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Expresi&#243;n de HIF-1&#945; moderada o intensa&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 2253654X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.remn.2019.05.006

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2023 Mayo	5	0	5
2023 Abril	1	0	1
2023 Marzo	2	0	2
2021 Mayo	1	2	3
2021 Abril	1	0	1
2020 Agosto	1	2	3
2020 Julio	1	0	1
2020 Junio	1	0	1
2020 Enero	2	2	4
2019 Diciembre	4	4	8
2019 Noviembre	6	4	10

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