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Imagen por cortesía de Sam Gambhir, Stanford, CA." ] ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> INTRODUCCION</span></p><p class="elsevierStylePara">La Imagen Molecular es una nueva disciplina de diagnóstico por la imagen <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> que está emergiendo y extendiéndose a pasos agigantados. Esta nueva disciplina tiene sus raíces en la Medicina Nuclear, y en cierto modo es una extensión directa de ella. En Imagen Molecular, sondas moleculares son enviadas contra dianas biológicas específicas, con el fin de obtener una imagen que permita estudiar procesos celulares y/o moleculares en su medio natural intacto o en el medio característico de un proceso patológico. La finalidad es obtener un mayor conocimiento de las diferentes enfermedades y mejorar así su diagnóstico y tratamiento <span class="elsevierStyleSup"> 1,2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Múltiples disciplinas forman parte de Imagen Molecular: Medicina Nuclear, Biofísica, Resonancia Magnética, Ingeniería Biológica, Farmacología, Bioquímica, etc. En Imagen Molecular, científicos y médicos trabajan conjuntamente con un interés común: la fusión de las técnicas moleculares y de biología celular más modernas con la tecnología punta en imagen no invasiva. La idea de esta cooperación es crear puentes de colaboración e intercambio de conocimientos entre ciencias básicas, ingeniería experta en la obtención de imagen no invasiva y las disciplinas médicas de diagnóstico por la imagen. Esto posibilitará el desarrollo de técnicas de imagen que permitan la caracterización <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de procesos biológicos a nivel celular/molecular en su medio natural; así como la creación de una nueva generación de médicos-científicos con amplio conocimiento de los descubrimientos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y su posible traducción en técnicas de imagen molecular no invasiva con utilidad en el campo clínico (fig. 1). Uno de los retos más importantes en Imagen Molecular es el entendimiento entre las diferentes disciplinas. Para ello, expertos en Imagen Molecular tienen que aprender el lenguaje característico de cada una de ellas. Para facilitar este período de transición han sido publicados diferentes glosarios de terminología de Imagen Molecular <span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG. 1.—En Imagen Molecular, científicos y médicos pretenden crear puentes de colaboración e intercambio de conocimientos entre ciencias básicas, ingeniería experta en la obtención de imagen no invasiva y las disciplinas médicas de diagnóstico por la imagen. La finalidad principal es la creación de una nueva generación de médicos-científicos expertos en Imagen Molecular</p><p class="elsevierStylePara">El reciente florecimiento de la Imagen Molecular no ha sido una casualidad sino el resultado de los avances sin precedentes que han ocurrido en los últimos años en Biología celular y molecular (lo que ha permitido utilizar las innovaciones en pruebas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y traducirlas a <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>), del uso de animales transgénicos como modelos de enfermedad, de la disponibilidad de dianas biológicas y sondas moleculares cada vez más específicas, y al éxito en la creación de instrumentos diseñados específicamente para la obtención de imágenes de animales de pequeño tamaño. La dea final de esta infraestructura es la rápida traducción de técnicas verificadas en animales de pequeño tamaño (normalmente roedores) al campo clínico (fig. 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 2.<span class="elsevierStyleItalic">--</span>Modus operandi <span class="elsevierStyleItalic">de la Imagen Molecular: la rápida transformación de técnicas de biología celular y molecular desde el campo</span> in vitro <span class="elsevierStyleItalic"> al</span> in vivo <span class="elsevierStyleItalic">con una rápida valoración en mamíferos de pequeño tamaño permitirá una rápida traducción de nuevas sondas moleculares al área clínica para su uso en diagnóstico por la imagen y tratamiento. Imagen por cortesía de Sam Gambhir, Stanford, CA.</span></p><p class="elsevierStylePara">La Imagen Molecular se cree que proporcionará la posibilidad de lograr importantes metas en la investigación biomédica, como, por ejemplo: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> monitorización de múltiples procesos moleculares casi simultáneamente; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> el desarrollo de técnicas de imagen no invasiva <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> que reflejen procesos celulares y moleculares claves y a la vez específicos de una enfermedad determinada (por ejemplo interacciones entre proteínas); <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> seguimiento <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de tráfico celular y sondas moleculares; <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> optimización de fármacos y terapias génicas; <span class="elsevierStyleItalic">e)</span> monitorización de los efectos terapéuticos, ambientales, experimentales y tiempo-dependientes de productos genéticos en un mismo animal o paciente; <span class="elsevierStyleItalic">f)</span> obtención de imágenes que permitan caracterizar/analizar los efectos terapéuticos de fármacos a nivel molecular, casi inmediatamente tras el inicio terapéutico; <span class="elsevierStyleItalic">g)</span> la identificación temprana de fármacos prometedores en la industria farmacéutica, proporcionando de esta manera un importante ahorro en tiempo y dinero; <span class="elsevierStyleItalic">h)</span> obtención de imágenes de "pre-enfermedad", lo que aceleraría el desarrollo de tratamientos más precoces e incrementaría las posibilidades de éxito terapéutico, e <span class="elsevierStyleItalic">i)</span> el logro de todas estas metas de una manera rápida, reproducible y cuantitativa.</p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo, validación y aplicación de estas nuevas técnicas de imagen <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> pretende ayudar a incrementar nuestro entendimiento y conocimiento de los mecanismos de enfermedad, lo que permitirá lograr su detección precoz y un mejor manejo diagnóstico y terapéutico con el fin de crear una medicina personalizada a cada uno de nuestros pacientes. Diferentes áreas de investigación en Imagen Molecular con posibles aplicaciones clínicas incluyen oncología <span class="elsevierStyleSup">4</span>, cardiología y neurología entre otras.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> TÉCNICAS DE IMAGEN MOLECULAR</span></p><p class="elsevierStylePara">Diferentes técnicas de Imagen Molecular se unen en esta sola disciplina con un fin común: cambiar el modo en que se lleva a cabo la investigación biológica (fig. 3). Técnicas como tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía por emisión de fotón único (SPET), autorradiografía digital, resonancia magnética, resonancia magnética con espectroscopia, bioluminescencia óptica, fluorescencia óptica y ecografía entre otras se encuentran en constante desarrollo. Un considerable esfuerzo ha sido dirigido recientemente hacia el desarrollo de estas técnicas de imagen no invasiva y de alta resolución para su uso en animales de pequeño tamaño (roedores). Estos sistemas en miniatura no son algo innecesario que se haya puesto de moda como algunos investigadores puedan pensar. Estos sistemas presentan una mejor resolución y son generalmente más baratos que sus homólogos para uso clínico; pueden colocarse varios de ellos en un mismo laboratorio de ciencias básicas y ser compartidos entre diferentes disciplinas. No obstante, todavía hay retos que necesitan ser resueltos, como: el tratar de obtener una imagen de un ratón que pesa 30 g y compararla con la de un humano que pesa 70 kg, diferencias en tamaño y volumen, la resolución espacial necesaria para obtener datos anatómicos y/o funcionales de utilidad, y el tiempo necesario para la adquisición de las imágenes <span class="elsevierStyleSup"> 5</span>. En la investigación de animales de pequeño tamaño la meta principal es obtener la mayor cantidad de señal posible utilizando la mínima cantidad de sonda molecular y localizar esta señal lo más precisamente posible en cuanto a resolución temporal y espacial. La meta es utilizar un solo sistema que sea capaz de producir una imagen tridimensional que presente información anatómica y funcional a la vez.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 3.<span class="elsevierStyleItalic">--Múltiples técnicas de diagnóstico por la imagen están disponibles hoy en día para la obtención de imágenes no invasivas en animales de pequeño tamaño. Esta figura muestra una representación de los diferentes instrumentos disponibles y ejemplos ilustrativos de imágenes obtenidas con cada uno de ellos. Arriba-izquierda: imagen tomográfica coronal de cuerpo entero de una rata obtenida con microPET (microtomografía por emisión de positrones) tras la administración de 18F-FDG. La imagen muestra captación del trazador en tejido esquelético muscular, miocardio, cerebro y excreción a través de los riñones y vejiga urinaria. Medio-izquierda: imagen óptica mediante bioluminescencia de un ratón con un tumor subcutáneo xenográfico en el hombro izquierdo cuyas células tumorales expresan el gen de la renila luciferasa tras la administración intravenosa del sustrato coelenterazina. La imagen fue obtenida con una CCD cámara refrigerada. La imagen en color corresponde a la luz visible emitida. Esta imagen se muestra superimpuesta a una fotografía del ratón. Abajo-izquierda: T2 imagen tomográfica coronal de cerebro de ratón con microRM (microrresonancia magnética). Abajo-centro: imagen randomizada coronal de cuerpo entero obtenida con microTC (microtomografía computarizada). Medio-derecha: imagen óptica mediante fluorescencia de un ratón que muestra proteína fluorescente verde (GFP) en el hígado, abdomen, columna vertebral y cerebro. El ratón contiene células tumorales que expresan fluorescencia de color verde (GFP) que han metastatizado a los órganos mencionados (imagen por cortesía del Dr. Hoffman, Anticancer Inc.). Arriba-derecha: imagen coronal de abdomen-pelvis de ratón obtenida con microSPECT(microtomografía computarizada por emisión de fotón único) tras la</span><span class="elsevierStyleItalic"> administración de 99m-Tc-MIBI que muestra acumulación en una tumoración. Imagen por cortesía de Sam Gambhir, Stanford, CA.</span></p><p class="elsevierStylePara">Las diferentes técnicas de imagen que existen en la actualidad se diferencian entre sí en 5 aspectos principales (fig. 3):</p><p class="elsevierStylePara">1. Resolución temporal y espacial.</p><p class="elsevierStylePara">2. Profundidad de penetración.</p><p class="elsevierStylePara">3. Tipo de radiación empleada en la generación de imágenes (ionizante/no ionizante) dependiendo de la parte del espectro de radiación electromagnética utilizada (fig. 4).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 4.--<span class="elsevierStyleItalic">La mayoría de las técnicas de Imagen Molecular utilizan la detección de radiación electromagnética para obtener imágenes de un modo no invasivo. Cada técnica se especializa en la detección de una porción específica del espectro de radiación, dependiendo de la longitud</span><span class="elsevierStyleItalic">de onda y de la frecuencia de las ondas. Imagen modificada de la página web: <a href="http://www.MIPS.stanford.edu" class="elsevierStyleCrossRefs"> www.MIPS.stanford.edu</a></span></p><p class="elsevierStylePara">4. Disponibilidad de sondas moleculares inyectables y/o biocompatibles.</p><p class="elsevierStylePara">5. Límites de detección.</p><p class="elsevierStylePara">Los lectores de esta revista conocen sobradamente la mayoría de estas técnicas. Este trabajo pretende ser sólo una breve revisión.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Imagen obtenida con radiotrazadores</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> Tomografía por emisión de positrones para animales de pequeño tamaño (microPET)</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Se caracteriza por detectar fotones de alta energía (511 KeV), y por tanto de gran penetración, que provienen del interior de un sujeto vivo. Esto es posible gracias a la administración (normalmente intravenosa) de trazadores que se caracterizan por emitir positrones debido a un exceso de protones en el núcleo. Estos protones, después de recorrer un corto espacio (milímetros) finalmente se aniquilan con un electrón de la proximidad para producir dos fotones de 511.000 eV (511 KeV) cada uno en un ángulo de aproximadamente 180° con respecto al otro. La detección casi simultánea (colimación temporal en el rango de nanosegundos) de estos 2 rayos gamma define una línea de respuesta en el espacio. Una de las grandes ventajas de esta técnica es que permite obviar la colimación espacial (aumentando de esta manera su sensibilidad) y la fácil corrección por atenuación (aunque la atenuación no suele ser un problema en animales de pequeño tamaño). La distribución y concentración temporal y espacial de sondas moleculares marcadas con emisores de positrones introducidas en un sujeto vivo pueden ser seguidas y cuantificadas mediante PET. Moléculas biológicas consideradas "naturales" para el organismo (por ejemplo, H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O) pueden ser marcadas con isótopos emisores de positrones. Ejemplos de isótopos que emiten positrones de uso habitual son 15-O, 13-N, 11-C y 18-F, este último de uso muy frecuente y normalmente utilizado para sustituir un hidrógeno en la molécula original. Otros emisores de positrones de uso no tan común son 14-O, 64-Cu, 62-Cu, 124-I, 76-Br, 82-Rb y 68-Ga. La mayoría de estos isótopos se producen en ciclotrones <span class="elsevierStyleSup">6</span>, aunque algunos se pueden producir en generadores (por ejemplo, 68-Ga y 82-Rb). La mayoría de las cámaras de microPET que se encuentran hoy en día en el mercado presentan una resolución espacial de aproximadamente 2 mm.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> Autorradiografía</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Los isótopos emisor beta (por ejemplo, 3-H y 14-C) no pueden ser utilizados en imagen no invasiva puesto que las partículas beta (electrones) tienen un recorrido muy corto y no son capaces de atravesar el cuerpo. Por lo tanto, no pueden ser detectadas desde el exterior. Sin embargo, estos isótopos son esenciales para la obtención de imágenes autorradiográficas. La imagen autorradiográfica es la "imagen metabólica a nivel microscópico" y proporciona imágenes sin igual de pequeños focos de actividad metabólica a nivel tisular e incluso celular (autorradiografía digital). Aunque no es una técnica utilizada en sujetos vivos, es de gran importancia como complemento y confirmación de las imágenes no invasivas obtenidas mediante el uso de radiotrazadores.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Los emisores gamma</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Por ejemplo, 99m-Tc, 111-In, 123-I, 131-I. Son utilizados rutinariamente para la obtención de imágenes funcionales de sujetos vivos, requiriendo como aparato detector una gammacámara. Imágenes tomográficas se pueden obtener mediante técnicas de microSPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único) en animales de pequeño tamaño, en la cual, uno o varios detectores giran 360° alrededor del sujeto vivo. La colimación espacial es necesaria en microSPECT. Debido al pequeño tamaño de los sujetos, son frecuentemente utilizados colimadores con <span class="elsevierStyleItalic">pin-hole</span>, lo que permite obtener imágenes tomográficas de SPECT con una resolución espacial < 1mm. Más información puede ser encontrada en Rosenthal et al 1995 <span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Imagen óptica</span></p><p class="elsevierStylePara">La imagen óptica es posiblemente la menos conocida de las técnicas de imagen dedicadas al estudio no invasivo de animales de pequeño tamaño puesto que no presenta una traducción en el campo clínico. En esta revisión, nos detendremos un poco más en esta sección puesto que es de especial interés en el estudio pre-clínico por la imagen <span class="elsevierStyleSup"> 8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las técnicas de imagen óptica han sido desarrolladas para uso en biología celular y molecular <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> (microscopios de fluorescencia) e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> (bioluminiscencia y fluorescencia). La imagen óptica está basada en el uso de fotones de luz para la obtención de imágenes. Uno de los problemas más importantes en la detección de luz emitida desde el interior de sujetos vivos es la detección desde el exterior debido a la gran atenuación que los fotones de luz presentan al atravesar los tejidos. CCD <span class="elsevierStyleItalic">(Charged Coupled Device)</span> es la cámara detectora de fotones de luz. Sus detectores están hechos de cristales de silicona que permiten detectar y obtener imágenes de fotones de luz en el rango de la luz visible-casi infrarrojo con niveles de energía muy bajos <span class="elsevierStyleSup">9</span>. La cámara CCD es capaz de convertir los fotones de luz con longitudes de onda entre los 400 y 1.000 nm y niveles de energía entre los 2-3 eV que interaccionan con los detectores en corriente eléctrica. La nueva generación de cámaras CCD refrigeradas presenta una mayor sensitividad al obviar el ruido térmico.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> Bioluminiscencia</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Es la detección de luz generada en animales que contienen el gen de la luciferasa. Estos genes se encuentran espontáneamente en animales como la luciérnaga o medusas del género renilla y pueden ser introducidos mediante técnicas de ingeniería genética en diferentes células de interés (por ejemplo, células tumorales), que serán posteriormente inyectadas en el animal de laboratorio y que comenzarán a emitir luz en cuanto interaccionen con un sustrato óptico inyectable (D-luciferin). En ese momento, imágenes de bioluminiscencia pueden ser obtenidas con una CCD cámara mostrando la distribución de las células de interés en el organismo del animal <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las imágenes de luminiscencia se muestran normalmente en una escala de color sobreimpuestas a una imagen fotográfica en una escala de grises (fig. 5). La ventaja más importante de las técnicas de bioluminiscencia es que no presentan actividad de fondo, y por lo tanto permiten detectar señales de muy pequeña intensidad (fig. 6). Otras ventajas son su rápida adquisición (normalmente 10-60 segundos), su fácil manejo y la capacidad de obtener imágenes de varios sujetos a la vez <span class="elsevierStyleSup">10</span>. Sin embargo, las cámaras CCD refrigeradas poseen 3 desventajas:</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 5.--<span class="elsevierStyleItalic">Imagen óptica mediante bioluminescencia de un ratón (en color) sobreimpuesta a una fotografía del mismo en escala de grises. Células tumorales linfomatosas con la capacidad de expresar el gen de la luciferasa gracias a las técnicas de ingeniería genética fueron inyectadas de forma intravenosa una semana antes de la obtención de la imagen mostrada. La imagen fue obtenida con una CCD cámara refrigerada tras la administración intravenosa del sustrato coelenterazina. La fotografía muestra infiltración linfomatosa del timo.</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 6.--<span class="elsevierStyleItalic">Imágenes de bioluminiscencia (izquierda) y gammagrafía (derecha) obtenidas del mismo animal de experimentación (Balb/c ratón) 10 días después de la implantación subcutánea en el hombro derecho de células de cáncer de mama (1</span> ×<span class="elsevierStyleItalic">104 4T1luc/gfp céls) transducidas con un retrovirus (pMSCV/L2G) que presentaba el gen de la luciferasa. La imagen gammagráfica fue obtenida tras la administración intravenosa de antiVEGF (antifactor de crecimiento vascular endotelial), mostrando la existencia de angiogénesis aberrante en el mismo tumor. Este ejemplo claramente enfatiza la diferencia en actividad de fondo de las dos técnicas de imagen.</span></p><p class="elsevierStylePara">1. La eficiencia de la transmisión de luz emitida desde un animal opaco puede ser limitada y depende del tipo y <span class="elsevierStyleItalic">scattering</span> del tejido. La piel y el tejido muscular tienen la máxima transmisión y dependen de la longitud de onda. Sin embargo, órganos que están muy vascularizados como el hígado y el bazo presentan una transmisión muy baja debido a la absorción de luz por la oxihemoglobina y deoxihemoglobina. Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han mostrado una reducción de señal aproximadamente 10 veces la señal inicial por centímetro de profundidad (dependiendo del tejido) <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">2. Las imágenes obtenidas presentan sólo dos dimensiones y no tienen profundidad. Sin embargo, esfuerzos en este campo de investigación prometen proporcionar imágenes tomográficas en un futuro muy cercano <span class="elsevierStyleSup"> 12-14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">3. La tercera limitación, como ya fue mencionado anteriormente, es la falta de traducción directa en el campo clínico, puesto que no existen cámaras de luminiscencia de uso en humanos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> Fluorescencia</span></span></p><p class="elsevierStylePara">En la imagen mediante fluorescencia diferentes moléculas (por ejemplo, anticuerpos) son marcadas con proteínas fluorescentes (por ejemplo, proteína fluorescente verde [GFP]) obtenida de la medusa <span class="elsevierStyleItalic">Aequorea victoria.</span> Una vez dentro del animal de pequeño tamaño, un fotón de excitación con una longitud de onda específica (en el rango de la luz visible 395-600 nm) ilumina el animal y una cámara CCD se encarga de detectar la luz emitida en una longitud de onda diferente a la inicial, permitiendo de este modo localizar la distribución de las moléculas inyectadas <span class="elsevierStyleSup"> 15</span>. Las ventajas principales de la imagen mediante fluorescencia es su utilización en el marcaje celular/molecular tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, y el hecho de que no necesita de la inyección de un sustrato óptico para su visualización. Como desventajas, esta técnica presenta las mismas que la bioluminiscencia, a las cuales se debe añadir la falta de imágenes cuantitativas y la actividad de fondo debida a la inherente autofluorescencia de los tejidos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Microrresonancia magnética</span></p><p class="elsevierStylePara">Las cámaras de resonancia magnética se basan en la existencia de un potente imán que produce un campo magnético alrededor del animal de investigación en estudio. Los parámetros temporales de los pulsos de excitación y detección son manipulados a través del ordenador, lo que permite obtener imágenes con diferente contraste magnético. Los dos tipos de adquisición de imágenes más utilizadas son T1 y T2. La resonancia magnética es una técnica extremadamente sensible a pequeñas anormalidades en tejidos blandos <span class="elsevierStyleSup">16,17</span>. La adición de agentes químicos que pueden cambiar la intensidad de la señal de resonancia que proviene de las proximidades de estas anormalidades puede ser utilizada para enfatizar diferencias de señal y la anormalidad misma. Cationes de metales paramagnéticos o nanopartículas superparamagnéticas <span class="elsevierStyleSup">18-21</span> pueden ser utilizados como sondas moleculares. El desarrollo de nuevos contrastes es un área en constante investigación (para más información, el lector es referido a: Jackson et al <span class="elsevierStyleSup"> 22</span>, y Chatham y Blackband <span class="elsevierStyleSup">23</span>). La resonancia magnética presenta dos ventajas principales. La primera es su alta resolución espacial (< 1mm) y la segunda es el hecho de que puede extraer información funcional y anatómica simultáneamente. Sin embargo, la resonancia magnética es menos sensible que las técnicas nucleares y de imagen óptica. Estas últimas ofrecen imágenes de alta sensibilidad en relación a la pequeña cantidad de sonda biológica administrada, la cual está en el rango de 10-12 mole/l de radiofármaco para PET (Phelps 1991 <span class="elsevierStyleSup"> 24</span>), y probablemente en el rango femtomolar para la imagen de bioluminiscencia. Mayor cantidad de sonda molecular debe ser acumulada en la diana biológica para poder ser detectada mediante resonancia magnética en comparación a las otras técnicas y, por lo tanto, mayores cantidades de sonda biológica tienen que ser inyectadas en los sujetos vivos (en el rango de gramos). Esto impone una limitación a la hora de calcular la cantidad de sonda a inyectar. Otra variante de la resonancia magnética es la resonancia magnética espectroscópica, en la que el espectro característico de los componentes bioquímicos y moleculares de un pequeño volumen de tejido es estudiado. Los componentes más frecuentemente estudiados son: colina, creatinina, N-acetil aspartato (NAA), lactato, mioinositol, glutamina y glutamato, entre otros <span class="elsevierStyleSup">25</span>, lo que permite la caracterización de tejidos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Microtomografía computarizada</span></p><p class="elsevierStylePara">Las imágenes de tomografía computarizada están basadas en la diferente absorción que presentan los diferentes tipos de tejidos cuando son atravesados por rayos X <span class="elsevierStyleSup">26</span>. La tomografía computarizada no es una técnica que proporcione información a nivel celular o molecular <span class="elsevierStyleItalic">per se</span>, y por lo tanto no es considerada una técnica de imagen molecular. Sin embargo, esta técnica es de gran importancia en la localización anatómica de las imágenes funcionales, así como en la reconstrucción de las mismas. Mucho más teniendo en cuenta que las sondas moleculares son cada vez más y más específicas. La radiación depositada en los animales de experimentación no es despreciable (0,6 Gy/scan, corresponde al 5 % de LD50 en ratones), lo que limita la obtención de imágenes en serie.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Microultrasonidos</span></p><p class="elsevierStylePara">La imagen de ultrasonidos es la técnica de imagen clínica más usada debido a su bajo coste, fácil acceso y seguridad. Las imágenes de ultrasonido se obtienen al emitir sondas de sonido de alta frecuencia (> 20 kHz) desde un transductor que se localiza sobre la piel, de tal manera que el ultrasonido es reflejado desde los órganos internos a estudio. Ultrasonidos que operan en el rango de 7,5-15 MHz han sido aplicados en ratones ofreciendo una resolución especial de 300-500 μm <span class="elsevierStyleSup">27-29</span>. La adquisición de imágenes en tiempo real facilita su uso en procesos que necesitan inyecciones guiadas, lo que permite la manipulación intraútero de embriones de ratón. La visualización de pequeñas estructuras anatómicas en el embrión es posible mediante el uso de "ultrasonografía biomicroscópica", en la que se utilizan frecuencias entre 20-100 MHz y se obtiene una resolución casi microscópica (50-100 μm). Uno de los nuevos conceptos en ultrasonidos es el uso de contrastes ultrasónicos contra receptores de superficie, especialmente en el árbol vascular <span class="elsevierStyleSup">30</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Multimodalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">La idea de multimodalidad consiste en reunir en una sola imagen información de las diferentes técnicas de imagen antes descritas <span class="elsevierStyleSup">31</span>. La instrumentación de pequeños animales es y estará integrada, de tal manera que diferentes técnicas de imagen estarán disponibles en la misma cámara. Esto enfatizará el desarrollo de sondas moleculares que puedan ser detectadas mediante dos técnicas diferentes a la vez (SPECT y tomografía computarizada, PET e imagen óptica, PET y resonancia magnética, etc.), lo que permitirá la validación de sondas moleculares mediante diferentes técnicas de imagen molecular simultáneamente o casi simultáneamente <span class="elsevierStyleSup"> 32-34</span> (fig. 7).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176fig07.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 7<span class="elsevierStyleItalic">.--El concepto de multimodalidad pretende amalgamar la información obtenida casi simultáneamente mediante diferentes técnicas de imagen en un mismo animal de experimentación. La instrumentación de pequeños animales presenta la posibilidad de conjugar diferentes técnicas en la misma cámara. Esto enfatizará el desarrollo de sondas moleculares que puedan ser detectadas casi simultáneamente mediante dos (o más) técnicas diferentes (tomografía computarizada por emisión de fotón único [SPECT] y tomografía computarizada [TC], tomografía por emisión de positrones [PET] e imagen óptica, PET y resonancia magnética [RM], etc.), lo que permitirá su rápida validación. Algunas firmas comerciales como la que se muestra en la imagen (Gammamédica, Inc, CA.) presentan la flexibilidad de elegir e intercambiar sus componentes para crear así una cámara</span><span class="elsevierStyleItalic">hecha a medida con 2 o incluso 3 modalidades diferentes.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIANAS BIOLOGICAS Y SONDAS MOLECULARES</span></p><p class="elsevierStylePara">Diana biológica y sonda molecular son conceptos genéricos usados en Imagen Molecular que bien merecen detenerse en su definición puesto que su uso en ampliamente utilizado (fig. 8).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 8<span class="elsevierStyleItalic">.--Representación de las diferentes dianas biológicas que se pueden utilizar para caracterizar o interrogar tejidos a nivel celular/molecular. Las dianas biológicas se pueden encontrar a nivel de la membrana celular, a nivel intracelular e incluso en el núcleo. Imagen modificada de Gambhir et al.</span></p><p class="elsevierStylePara">1. Dianas biológicas: es aquello que utilizamos endógenamente para investigar tejidos a nivel celular/molecular (por ejemplo, receptores, enzimas, etc.).</p><p class="elsevierStylePara">2. Sonda molecular <span class="elsevierStyleSup"> 35</span>: es aquello que utilizamos exógenamente para investigar tejidos a nivel celular/molecular. La sonda molecular permite localizar dianas biológicas específicas y detectar una señal que nos permita obtener una imagen (por ejemplo, trazadores, partículas superferromagnéticas, etc.).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">IMAGEN DEL GEN INFORMADOR</span></p><p class="elsevierStylePara">Este pequeño apartado pretende ser una introducción al concepto de imagen mediante la técnica del gen informador. Para más detalles, y debido a su complejidad, el lector es referido a literatura más especializada <span class="elsevierStyleSup">36-38</span> (Bogdanov y Weissleder, 1998; Gambhir et al 1999; Bremer y Weissleder 2001; Hogemann y Basilion 2002; Jacobs y Heiss 2002).</p><p class="elsevierStylePara">En breve, el concepto general en la técnica del gen informador es la expresión de dianas biológicas específicas (por ejemplo, enzimas) que normalmente no existirían en aquellas células que son de interés (por ejemplo, células tumorales), lo que permitirá detectarlas mediante sondas moleculares que favorecen su visualización mediante técnicas de imagen molecular. Las técnicas de imagen molecular ofrecen así pues la posibilidad de monitorizar de una manera no invasiva la localización, magnitud y persistencia de la expresión del gen informador <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en animales intactos (fig. 9). De esta manera se pueden crear células que acumularán sondas moleculares que actuarán como marcadores de expresión génica para la localización y seguimiento de células de interés o para detectar un proceso biológico específico <span class="elsevierStyleSup">39-41</span>. Esto permitirá en el mundo oncológico el diagnóstico precoz de recurrencia tumoral, seguimiento y tratamiento molecular específico a nivel celular, entre otros.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 9.--<span class="elsevierStyleItalic">El concepto general en la técnica del gen informador es la expresión de dianas biológicas específicas que normalmente no existirían en células que son de especial interés para nosotros, lo que nos permitirá reconocerlas e interrogarlas de una manera específica. La figura muestra el ejemplo de una célula tumoral en la cual queremos que se produzca la expresión de la enzima VHS1-TK (tirosín kinasa del virus herpes simple tipo I), puesto que disponemos de una sonda molecular específica (ganciclovir-F18) para la detección de esta diana biológica. Puesto que ninguna otra célula en el organismo presentará esta enzima, ganciclovir-F18 permitirá caracterizar específicamente estas células tumorales. La producción intracelular de VHS1-TK se producirá gracias a la incorporación en el núcleo celular de material genético (ADN) gracias a un vector. En el caso de la figura, el vector es un adenovirus al que se le ha eliminado la capacidad replicativa. Una vez el ADN es incorporado en el núcleo, será transmitido generación tras generación de tal manera que las células tumorales hijas presentarán la misma enzima que la célula madre y podrán ser interrogadas con la misma sonda molecular. A la hora de interrogar tejidos para la caracterización y localización por la imagen de estas células tumorales, ganciclovir-F18 será administrado de forma intravenosa. Ganciclovir tiene la capacidad de atravesar la membrana celular. Si ganciclovir encuentra la enzima VHS1-TK en el espacio intracelular ganciclovir será fosforilado y quedará atrapado en el interior de la célula emitiendo una señal (en este caso 511 KeV rayos gamma) que nos permitirán obtener una imagen diagnóstica. Si ganciclovir no es fosforilado saldrá de la célula y será excretado. La acumulación de ganciclovir-F18 indicará la existencia de células tumorales. Esto permitirá no sólo su diagnóstico y seguimiento tras cirugía o tratamiento quimioterápico, sino que también abre la puerta a la oportunidad de posibles radiotratamientos a nivel celular mediante el uso de ganciclovir marcado con isótopos emisores de radiación beta.</span></p><p class="elsevierStylePara">La imagen de expresión génica en sujetos vivos puede ser conseguida de dos maneras: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> mediante la transferencia externa de genes en células específicas (transgenes) o <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> mediante la expresión de genes endógenos específicos. La mayoría de las técnicas de imagen de expresión génica tienden a utilizar la primera variante. El gen informador a inicializar mediante un promotor de elección debe ser primero introducido en la célula de interés, normalmente mediante vectores.</p><p class="elsevierStylePara">Según Gambhir et al <span class="elsevierStyleSup">42</span>, un gen informador ideal debería cumplir las siguientes características: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> para prevenir una respuesta inmune, el gen informador debería estar presente pero no ser expresado en células de mamíferos; <span class="elsevierStyleItalic"> b)</span> la sonda molecular de detección debería acumularse únicamente en aquellas células en las que el gen informador es expresado; <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> la sonda molecular de detección nunca debería acumularse cuando el gen informador no es expresado; <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> el resultado de la expresión génica del gen informador (diana biológica) no debe ser inmunogénico; <span class="elsevierStyleItalic">e)</span> la sonda molecular de detección debe ser estable <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> y no ser metabolizada antes de alcanzar su diana biológica; <span class="elsevierStyleItalic">f)</span> la sonda molecular debe desaparecer rápidamente de la circulación general y no interferir con la detección de la señal específica que proviene de la célula a interrogar; <span class="elsevierStyleItalic">g)</span> la sonda molecular y sus metabolitos no deben ser citotóxicos; <span class="elsevierStyleItalic">h)</span> el tamaño del gen informador y su promotor debe ser suficientemente pequeño para caber en un vector (plasmido, virus), excepto en el caso de aplicaciones transgénicas; <span class="elsevierStyleItalic"> i)</span> las barreras biológicas naturales no deben impedir que el gen informador alcance su destino, y <span class="elsevierStyleItalic">j)</span> la señal obtenida debe correlacionar con los niveles <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de mARN y proteínas resultado de la expresión del gen informador.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EJEMPLOS DE SONDAS MOLECULARES Y DIANAS BIOLOGICAS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Anticuerpos antiCEA</span></p><p class="elsevierStylePara">Una de las sondas moleculares más prometedoras en investigación hoy en día son los anticuerpos antiCEA marcados con I-124 para detección mediante técnica PET. El uso de anticuerpos acarrea el bien conocido problema del largo tiempo de circulación vascular, lo que proporciona imágenes con considerable actividad de fondo. Estudios de investigación con anticuerpos antiCEA de diferentes tamaños (intactos, minibodies, diabodies y scFv) mostraron una muy buena acumulación de los anticuerpos intactos en tumores con expresión de CEA, pero a costa de una importante actividad de fondo debido a la retención en el árbol vascular, lo que impedía una buena calidad de imagen. El uso de pequeños componentes de anticuerpos permitía un rápido <span class="elsevierStyleItalic">clearance</span> del árbol circulatorio, pero a costa de una menor acumulación tumoral. Un buen equilibrio entre estos dos conceptos se alcanzó, sin embargo, con el uso de minibodies (80 kDa). Esto fue estudiado <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> mediante técnicas PET por Sundaresan et al <span class="elsevierStyleSup">43,44</span>. Estos autores utilizaron ratones inmunodeprimidos a los que inyectaron subdérmicamente células tumorales con y sin expresión de CEA, creando de esta manera dos tipos diferentes de tumores. En la figura 10 se puede ver actividad en el hombro izquierdo del ratón 18 horas tras la inyección intravenosa de 70 μCi I-124-anti-CEA. Ninguna acumulación de trazador se ve en el hombro derecho donde el tumor de células sin expresión de CEA fue creado. Estos estudios ofrecen resultados muy prometedores en la detección (y posible futuro tratamiento) de tumores con expresión de CEA.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176fig10.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 10.--<span class="elsevierStyleItalic">Una de las sondas moleculares más prometedoras en investigación hoy en día son los minibodies (80 kDa). El uso de anticuerpos acarrea el bien conocido problema del largo tiempo de circulación vascular, lo que proporciona imágenes con considerable actividad de fondo. Sundaresan et al estudiaron anticuerpos antiCEA de diferentes tamaños (intactos, minibodies, diabodies y scFv) mostrando una muy buena acumulación de los anticuerpos intactos en tumores con expresión de CEA pero a costa de una importante actividad de fondo debido a la retención en el árbol vascular, lo que impedía una buena calidad de imagen. El uso de pequeños componentes de anticuerpos permitía un rápido</span> clearance <span class="elsevierStyleItalic">del árbol circulatorio pero a costa de una menor acumulación tumoral. Un buen equilibrio entre estos dos conceptos se alcanzó con el uso de minibodies (80 kDa). Esto fue estudiado</span> in vivo <span class="elsevierStyleItalic">mediante técnicas PET con antiCEA-I124. Los autores utilizaron ratones inmunodeprimidos a los que inyectaron subdérmicamente células tumorales con y sin expresión de CEA, creando de esta manera dos tipos diferentes de tumores. En la figura se puede ver actividad en el hombro izquierdo del ratón 18 horas tras la inyección intravenosa de 70</span><span class="elsevierStyleItalic">μCi 124I</span><span class="elsevierStyleItalic">-anti-CEA. Ninguna acumulación de trazador se ve en el hombro derecho donde el tumor de células sin expresión de CEA fue creado. Estos estudios ofrecen resultados muy prometedores en la detección (y posible futuro tratamiento radioinmunoterápico) de tumores con</span><span class="elsevierStyleItalic">expresión de CEA. Imagen modificada de Sundaresan et al.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Annexina V</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una de las sondas moleculares más prometedoras y polivalentes. Annexina pertenece a una familia de proteínas con una propiedad común: la unión calcio dependiente a la proteína de membrana fosfatidil serina. Existen 20 tipos diferentes de annexinas, 10 de las cuales se encuentran en mamíferos. Annexina V es una proteína de peso molecular 36.000 y 319 aminoácidos que se une a la fosfatidil serina con afinidad nanomolar. Annexina presenta una distribución extracelular de sólo 0-10 ng/ml en mamíferos <span class="elsevierStyleSup">45,46</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Fosfatidil serina es un fosfolípido componente de la membrana celular que se localiza normalmente (> 95 %) en la parte interna de la membrana. Cuando una célula recibe un estímulo o noxa suficientemente importante como para decidir terminar sus días de una manera limpia y programada, sin producir una reacción inflamatoria y/o necrosis, lo que se conoce como apoptosis, la fosfatidil serina es expresada en el componente externo de la membrana celular como resultado de la activación y desactivación de procesos enzimáticos específicos. La expresión de fosfatidil serina en la membrana extracelularmente es la señal que indica que la célula es apoptótica. Esta señal atraerá a los macrófagos que se encargarán de deshacerse de la célula y/o de sus fragmentos apoptóticos de una manera limpia y ordenada. Es gracias a esta propiedad que annexina V ha sido considerada como marcador de procesos apoptóticos <span class="elsevierStyleSup">47-49</span> (fig. 11).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176fig11.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 11.--<span class="elsevierStyleItalic">La imagen es una representación del proceso apoptótico. En breve, cuando un estímulo es capaz de inducir muerte celular pero la noxa no es tan dramática como para crear una muerte celular instantánea con ruptura celular y pérdida de contenido intracelular en el espacio extracelular (oncosis), la célula terminará sus días mediante apoptosis. En apoptosis, la célula tiene suficiente energía y está suficientemente intacta como para producir diferentes activaciones y desactivaciones enzimáticas que darán lugar a la cascada apoptótica. El complejo enzimático más importante de la cascada apoptótica es la activación de las caspasas. Como consecuencia, diferentes cambios mitocondriales y nucleares se producirán en la célula. Las enzimas de membrana translocasa y flopasa encargadas de mantener el fosfolípido fosfatidilserina en la parte interna de la membrana celular serán desactivadas y la enzima escramblasa será activada, lo que dará lugar a la presentación de la fosfatidilserina en la membrana externa celular, señalizando de esta manera que la célula es apoptótica. Durante este período, el núcleo y diferentes organelas se han desintegrado y la célula se dividirá en diferentes cuerpos apoptóticos siempre rodeados de membrana celular intacta. Fosfatidilserina será reconocida por los macrófagos, los cuales se encargarán de hacer desaparecer los cuerpos apoptóticos mediante fagocitosis.</span></p><p class="elsevierStylePara">La apoptosis ha sido relacionada con múltiples procesos patológicos. Se ha llegado a decir que las diferentes enfermedades son el resultado de la pérdida del balance apoptótico celular. Múltiples estudios se han llevado a cabo con annexina en el campo de la Imagen Molecular. Algunos estudios se han centrado en el campo oncológico, donde annexina V presenta un futuro prometedor como posible marcador de la detección precoz de respuesta tumoral a la quimioterapia <span class="elsevierStyleSup">50</span>. Estudios como el de Mandl et al <span class="elsevierStyleSup">51</span> han tratado de localizar temporalmente el pico de la respuesta apoptótica tras tratamiento quimioterápico tumoral. Esta área de investigación se ha llevado al campo de estudio en humanos. Sin embargo, annexina V no sólo presenta un futuro prometedor en el mundo oncológico. Estudios prometedores se han llevado a cabo en el campo de la neurología en un modelo animal de isquemia de la arteria cerebral media <span class="elsevierStyleSup">52</span>, así como en el campo cardiovascular, donde annexina ha mostrado ser un marcador prometedor en la detección de isquemia miocárdica <span class="elsevierStyleSup">53</span>, rechazo cardíaco <span class="elsevierStyleSup">54</span>, así como en la caracterización de la placa de ateroma <span class="elsevierStyleSup">55</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factor de crecimiento vascular endotelial</span><span class="elsevierStyleSup">56</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una de las sondas moleculares que ha mostrado más interés en los últimos años. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) se une al receptor VEGF tipo 2. Este tipo de receptor se caracteriza por expresarse en células endoteliales localizadas en áreas de formación vascular (angiogénesis) aberrante. La visualización <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de receptores tipo 2 VEGF ha sido considerada como uno de los pasos más importantes en la caracterización tumoral y en evaluar la eficacia de terapias anticancerosas, y en particular las terapias antiangiogénicas <span class="elsevierStyleSup">57,58</span> (fig. 6).</p><p class="elsevierStylePara">Una de las dianas biológicas de más interés y mayor potencial es NIS (<span class="elsevierStyleItalic">Na/I-symporter</span>). NIS es el transportador de membrana encargado de introducir iodo (I-) en el interior celular <span class="elsevierStyleSup"> 59,60</span>. Las células tiroides presentan múltiples moléculas NIS en su membrana celular. En estas células, la actividad de NIS depende de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Sin embargo, las células tiroideas no son las únicas que expresan NIS, es sabido que las células gástricas también expresan NIS, y en este caso su expresión es independiente de la TSH <span class="elsevierStyleSup"> 61</span>. El descubrimiento de la expresión de NIS en las glándulas mamarias humanas por la Dra. Carrasco et al fue de gran interés para la comunidad científica, pero más importante aún fue el descubrimiento de que menos del 70 % de los cánceres de mama expresan NIS independientemente de la TSH <span class="elsevierStyleSup">62</span>. Este hallazgo atrajo gran expectación puesto que durante muchas décadas NIS había permitido el tratamiento del cáncer de tiroides de una manera sencilla, limpia y no invasiva con iodo-131. La posibilidad de tratar el cáncer de mama de la misma manera revolucionó la investigación en NIS como diana biológica en Imagen Molecular <span class="elsevierStyleSup">63,64</span>. Si NIS fuese una buena diana biológica que permitiese internalizar I-131 y retenerlo en la célula durante suficiente tiempo como para producir una respuesta apoptótica (como ocurre hoy en día con el cáncer de tiroides), gracias a las nuevas técnicas de ingeniería genética, NIS podría ser introducido en el genoma de cualquier célula tumoral y ser tratado de esta manera con I-131. Esta nueva combinación de ingeniería genética y tratamiento nuclear molecular revolucionaría el tratamiento canceroso drásticamente <span class="elsevierStyleSup">65</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Basado en este principio, muchos estudios han tratado de descifrar cuáles son las hormonas reguladoras de la expresión de NIS en las glándulas mamarias. Es sabido que NIS es expresada durante la gestación para proporcionar iodo al recién nacido durante el amamantamiento. Así pues, algunos investigadores se han centrado en la estimulación de cánceres de mama con diferentes combinaciones de células gestacionales. Ciertas combinaciones de hormonas gestacionales han permitido la expresión de NIS en la membrana celular tumoral y la incorporación de iodo en el interior celular (fig. 12). Estos estudios son prometedores así como los hallazgos de otros investigadores que han demostrado la expresión de NIS con otras hormonas o fármacos <span class="elsevierStyleSup">66</span> y han tratado incluso células tumorales con I-131 con resultados prometedores.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176fig12.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 12.--<span class="elsevierStyleItalic">Estudio gammagráfico en ratón inmunodeprimido tras la administración intravenosa de iodo-125 muestra captación fisiológica de iodo en tiroides y estómago, así como excreción urinaria con retención en la vejiga de la orina. El foco adicional de captación corresponde al tumor xenográfico creado en la región subcutánea de la extremidad inferior derecha tras la inyección de células tumorales de cáncer de mama (MCF-7). La captación tumoral indica expresión de NIS</span> (Na/I-symporter) <span class="elsevierStyleItalic">en la membrana celular tumoral con capacidad de incorporar iodo en el interior de la célula. Las gráficas muestran el porcentaje de captación de la dosis inyectada por gramo de tejido (%/ID/g) en el tumor (color anaranjado) comparado con otros tejidos (azul) (gráfica abajo-derecha). La gráfica de arriba-derecha muestra el progresivo</span> washout <span class="elsevierStyleItalic">de iodo de los tejidos y el máximo pico de incorporación de iodo en el tumor (12 horas) (línea de color negro).</span></p><p class="elsevierStylePara">La causa de la enfermedad de Alzheimer es desconocida y hoy en día la enfermedad no tiene cura. Aunque existen algunos fármacos que parecen tener un efecto en el enlentecimiento de su progresión natural, su actuación ciertamente depende de la precocidad del diagnóstico y de lo temprano que es instaurado el tratamiento. Las placas seniles y la degeneración neurofibrilar son los hallazgos autópsicos característicos de la enfermedad de Alzheimer. Es ampliamente aceptado que la acumulación de las placas seniles o placas de amiloide son responsables de la progresiva pérdida cognitiva y de la progresión de la enfermedad. La detección precoz de estas placas de una manera no invasiva permitiría un diagnóstico precoz, así como un seguimiento cercano de la respuesta a posibles tratamientos terapéuticos. Recientemente, dos diferentes sondas moleculares han sido propuestas para la detección por la imagen no invasiva de placas seniles en el cerebro humano: <span class="elsevierStyleItalic"> 1)</span> 2-(1-{6-[(2-[18F]fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene)malononitrile (18F-DDNP) propuesta por el Dr. Barrio en UCLA parece pesentar resultados muy prometedores en la detección de la enfermedad de Alzheimer <span class="elsevierStyleSup">67,68</span> (fig. 13). Esta molécula parece permitir una detección incluso más temprana que con 18F-FDG. Sin embargo, esta sonda molecular no es un 100 % específica para las placas de amiloide. F-DDNP se ha visto acumular en cerebros humanos con enfermedad de Alzheimer, así como en sujetos con demencia frontotemporal y demencia de cuerpos de Lewy, donde presumiblemente no existe acumulación de placas de amiloide sino tau y alfa synuclein. <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> N-methyl-[11C]2-(4_-methylaminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole o 11C-PIB <span class="elsevierStyleSup">69</span> parece ser una sonda molecular más específica en la detección de la placa de amiloide para detectar la enfermedad de Alzheimer. Aunque esta sonda molecular presenta buena sensibilidad y especificidad en la detección de la placa de amiloide, uno de sus problemas es la necesidad de un ciclotrón para su posible uso y estudio debido a la corta vida media del C-11. <span class="elsevierStyleItalic">3)</span> Recientemente, el Dr. Hank F. Kung de la Universidad de Pennsylvania ha creado una nueva sonda molecular para uso con SPECT. I-123 IMPY <span class="elsevierStyleSup">70</span> ha demostrado una buena sensibilidad y especificidad en la detección de las placas de amiloide. Ya se están llevando a cabo estudios en humanos en la University of Pennsylvania y Yale con resultados muy prometedores <span class="elsevierStyleSup"> 71</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v25n06-13095176fig13.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 13<span class="elsevierStyleItalic">.--2-(1-{6-[(2-[18F]fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl} ethylidene)malononitrile (18F-DDNP) es una de las sondas moleculares más prometedoras propuestas en la detección temprana de la</span><span class="elsevierStyleItalic">enfermedad de Alzheimer. Imagen por cortesía de Gamhir et al.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> CONCLUSION</span></p><p class="elsevierStylePara">La Imagen Molecular es una nueva disciplina no invasiva de diagnóstico por la imagen que promete cambiar el modo en que se está llevando a cabo la medicina actual. El tratamiento personalizado a nivel celular/molecular ya es una realidad. Tenemos que ponernos al día para ser parte de la nueva generación de médicos-científicos que va a ejercer la medicina molecular. La rápida traducción de técnicas moleculares <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> con una rápida valoración en animales de pequeño tamaño antes de su uso clínico es el <span class="elsevierStyleItalic">modus operandi</span> de la Imagen Molecular. La adición de múltiples avances en el uso de técnicas génicas augura un futuro muy prometedor.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Especial agradecimiento a la SEMN por su generosa invitación al Congreso Nacional de Medicina Nuclear y a Sam Gambhir por compartir sus imágenes y su amplio conocimiento en Imagen Molecular .</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Correspondencia:</span><br></br> C. Mari Aparici<br></br> Nuclear Medicine Program. Radiology Department<br></br> University of California San Francisco, UCSF<br></br> 505 Parnassus Ave. San Francisco, CA 94143. USA<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:carina.mari@radiology.ucsf.edu" class="elsevierStyleCrossRefs"> carina.mari@radiology.ucsf.edu</a></p><p class="elsevierStylePara">Recibido: 06-06-06.<br></br> Aceptado: 23-08-06.</p>" "pdfFichero" => "125v25n06a13095176pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:15 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "FIG. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "125v25n06-13095176tab01.gif" "imagenAlto" => 465 "imagenAncho" => 710 "imagenTamanyo" => 14566 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "—En Imagen Molecular, científicos y médicos pretenden crear puentes de colaboración e intercambio de conocimientos entre ciencias básicas, ingeniería experta en la obtención de imagen no invasiva y las disciplinas médicas de diagnóstico por la imagen. La finalidad principal es la creación de una nueva generación de médicos-científicos expertos en Imagen Molecular" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "125v25n06-13095176fig02.jpg" "Alto" => 823 "Ancho" => 1076 "Tamanyo" => 103541 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Modus operandi de la Imagen Molecular: la rápida transformación de técnicas de biología celular y molecular desde el campo in vitro al in vivo con una rápida valoración en mamíferos de pequeño tamaño permitirá una rápida traducción de nuevas sondas moleculares al área clínica para su uso en diagnóstico por la imagen y tratamiento. Imagen por cortesía de Sam Gambhir, Stanford, CA." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Fig. 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "125v25n06-13095176fig03.jpg" "Alto" => 762 "Ancho" => 1450 "Tamanyo" => 138372 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Múltiples técnicas de diagnóstico por la imagen están disponibles hoy en día para la obtención de imágenes no invasivas en animales de pequeño tamaño. Esta figura muestra una representación de los diferentes instrumentos disponibles y ejemplos ilustrativos de imágenes obtenidas con cada uno de ellos. Arriba-izquierda: imagen tomográfica coronal de cuerpo entero de una rata obtenida con microPET (microtomografía por emisión de positrones) tras la administración de 18F-FDG. La imagen muestra captación del trazador en tejido esquelético muscular, miocardio, cerebro y excreción a través de los riñones y vejiga urinaria. Medio-izquierda: imagen óptica mediante bioluminescencia de un ratón con un tumor subcutáneo xenográfico en el hombro izquierdo cuyas células tumorales expresan el gen de la renila luciferasa tras la administración intravenosa del sustrato coelenterazina. La imagen fue obtenida con una CCD cámara refrigerada. La imagen en color corresponde a la luz visible emitida. Esta imagen se muestra superimpuesta a una fotografía del ratón. Abajo-izquierda: T2 imagen tomográfica coronal de cerebro de ratón con microRM (microrresonancia magnética). Abajo-centro: imagen randomizada coronal de cuerpo entero obtenida con microTC (microtomografía computarizada). Medio-derecha: imagen óptica mediante fluorescencia de un ratón que muestra proteína fluorescente verde (GFP) en el hígado, abdomen, columna vertebral y cerebro. El ratón contiene células tumorales que expresan fluorescencia de color verde (GFP) que han metastatizado a los órganos mencionados (imagen por cortesía del Dr. Hoffman, Anticancer Inc.). Arriba-derecha: imagen coronal de abdomen-pelvis de ratón obtenida con microSPECT(microtomografía computarizada por emisión de fotón único) tras la administración de 99m-Tc-MIBI que muestra acumulación en una tumoración. Imagen por cortesía de Sam Gambhir, Stanford, CA." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Fig. 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "125v25n06-13095176fig04.jpg" "Alto" => 363 "Ancho" => 1459 "Tamanyo" => 59839 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--La mayoría de las técnicas de Imagen Molecular utilizan la detección de radiación electromagnética para obtener imágenes de un modo no invasivo. Cada técnica se especializa en la detección de una porción específica del espectro de radiación, dependiendo de la longitud de onda y de la frecuencia de las ondas. Imagen modificada de la página web: www.MIPS.stanford.edu" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "fig4" "etiqueta" => "Fig. 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "125v25n06-13095176fig05.jpg" "Alto" => 881 "Ancho" => 641 "Tamanyo" => 58401 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Imagen óptica mediante bioluminescencia de un ratón (en color) sobreimpuesta a una fotografía del mismo en escala de grises. Células tumorales linfomatosas con la capacidad de expresar el gen de la luciferasa gracias a las técnicas de ingeniería genética fueron inyectadas de forma intravenosa una semana antes de la obtención de la imagen mostrada. La imagen fue obtenida con una CCD cámara refrigerada tras la administración intravenosa del sustrato coelenterazina. La fotografía muestra infiltración linfomatosa del timo." ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "fig5" "etiqueta" => "Fig. 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "125v25n06-13095176fig06.jpg" "Alto" => 787 "Ancho" => 694 "Tamanyo" => 94054 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Imágenes de bioluminiscencia (izquierda) y gammagrafía (derecha) obtenidas del mismo animal de experimentación (Balb/c ratón) 10 días después de la implantación subcutánea en el hombro derecho de células de cáncer de mama (1 × 104 4T1luc/gfp céls) transducidas con un retrovirus (pMSCV/L2G) que presentaba el gen de la luciferasa. La imagen gammagráfica fue obtenida tras la administración intravenosa de antiVEGF (antifactor de crecimiento vascular endotelial), mostrando la existencia de angiogénesis aberrante en el mismo tumor. Este ejemplo claramente enfatiza la diferencia en actividad de fondo de las dos técnicas de imagen." ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "fig6" "etiqueta" => "Fig. 7" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "125v25n06-13095176fig07.jpg" "Alto" => 573 "Ancho" => 694 "Tamanyo" => 68634 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--El concepto de multimodalidad pretende amalgamar la información obtenida casi simultáneamente mediante diferentes técnicas de imagen en un mismo animal de experimentación. La instrumentación de pequeños animales presenta la posibilidad de conjugar diferentes técnicas en la misma cámara. Esto enfatizará el desarrollo de sondas moleculares que puedan ser detectadas casi simultáneamente mediante dos (o más) técnicas diferentes (tomografía computarizada por emisión de fotón único [SPECT] y tomografía computarizada [TC], tomografía por emisión de positrones [PET] e imagen óptica, PET y resonancia magnética [RM], etc.), lo que permitirá su rápida validación. Algunas firmas comerciales como la que se muestra en la imagen (Gammamédica, Inc, CA.) presentan la flexibilidad de elegir e intercambiar sus componentes para crear así una cámara hecha a medida con 2 o incluso 3 modalidades diferentes." ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Fig. 8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "125v25n06-13095176tab08.gif" "imagenAlto" => 972 "imagenAncho" => 1450 "imagenTamanyo" => 47412 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Representación de las diferentes dianas biológicas que se pueden utilizar para caracterizar o interrogar tejidos a nivel celular/molecular. Las dianas biológicas se pueden encontrar a nivel de la membrana celular, a nivel intracelular e incluso en el núcleo. Imagen modificada de Gambhir et al." ] ] 8 => array:8 [ "identificador" => "fig7" "etiqueta" => "Fig. 10" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "125v25n06-13095176fig10.jpg" "Alto" => 496 "Ancho" => 704 "Tamanyo" => 43195 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Una de las sondas moleculares más prometedoras en investigación hoy en día son los minibodies (80 kDa). El uso de anticuerpos acarrea el bien conocido problema del largo tiempo de circulación vascular, lo que proporciona imágenes con considerable actividad de fondo. Sundaresan et al estudiaron anticuerpos antiCEA de diferentes tamaños (intactos, minibodies, diabodies y scFv) mostrando una muy buena acumulación de los anticuerpos intactos en tumores con expresión de CEA pero a costa de una importante actividad de fondo debido a la retención en el árbol vascular, lo que impedía una buena calidad de imagen. El uso de pequeños componentes de anticuerpos permitía un rápido clearance del árbol circulatorio pero a costa de una menor acumulación tumoral. Un buen equilibrio entre estos dos conceptos se alcanzó con el uso de minibodies (80 kDa). Esto fue estudiado in vivo mediante técnicas PET con antiCEA-I124. Los autores utilizaron ratones inmunodeprimidos a los que inyectaron subdérmicamente células tumorales con y sin expresión de CEA, creando de esta manera dos tipos diferentes de tumores. En la figura se puede ver actividad en el hombro izquierdo del ratón 18 horas tras la inyección intravenosa de 70 μCi 124I-anti-CEA. Ninguna acumulación de trazador se ve en el hombro derecho donde el tumor de células sin expresión de CEA fue creado. Estos estudios ofrecen resultados muy prometedores en la detección (y posible futuro tratamiento radioinmunoterápico) de tumores con expresión de CEA. Imagen modificada de Sundaresan et al." ] ] 9 => array:8 [ "identificador" => "fig8" "etiqueta" => "Fig. 11" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "125v25n06-13095176fig11.jpg" "Alto" => 815 "Ancho" => 1079 "Tamanyo" => 159558 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--La imagen es una representación del proceso apoptótico. En breve, cuando un estímulo es capaz de inducir muerte celular pero la noxa no es tan dramática como para crear una muerte celular instantánea con ruptura celular y pérdida de contenido intracelular en el espacio extracelular (oncosis), la célula terminará sus días mediante apoptosis. En apoptosis, la célula tiene suficiente energía y está suficientemente intacta como para producir diferentes activaciones y desactivaciones enzimáticas que darán lugar a la cascada apoptótica. El complejo enzimático más importante de la cascada apoptótica es la activación de las caspasas. Como consecuencia, diferentes cambios mitocondriales y nucleares se producirán en la célula. Las enzimas de membrana translocasa y flopasa encargadas de mantener el fosfolípido fosfatidilserina en la parte interna de la membrana celular serán desactivadas y la enzima escramblasa será activada, lo que dará lugar a la presentación de la fosfatidilserina en la membrana externa celular, señalizando de esta manera que la célula es apoptótica. Durante este período, el núcleo y diferentes organelas se han desintegrado y la célula se dividirá en diferentes cuerpos apoptóticos siempre rodeados de membrana celular intacta. Fosfatidilserina será reconocida por los macrófagos, los cuales se encargarán de hacer desaparecer los cuerpos apoptóticos mediante fagocitosis." ] ] 10 => array:8 [ "identificador" => "fig9" "etiqueta" => "Fig. 12" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "125v25n06-13095176fig12.jpg" "Alto" => 711 "Ancho" => 1456 "Tamanyo" => 113061 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Estudio gammagráfico en ratón inmunodeprimido tras la administración intravenosa de iodo-125 muestra captación fisiológica de iodo en tiroides y estómago, así como excreción urinaria con retención en la vejiga de la orina. El foco adicional de captación corresponde al tumor xenográfico creado en la región subcutánea de la extremidad inferior derecha tras la inyección de células tumorales de cáncer de mama (MCF-7). La captación tumoral indica expresión de NIS (Na/I-symporter) en la membrana celular tumoral con capacidad de incorporar iodo en el interior de la célula. Las gráficas muestran el porcentaje de captación de la dosis inyectada por gramo de tejido (%/ID/g) en el tumor (color anaranjado) comparado con otros tejidos (azul) (gráfica abajo-derecha). La gráfica de arriba-derecha muestra el progresivo washout de iodo de los tejidos y el máximo pico de incorporación de iodo en el tumor (12 horas) (línea de color negro)." ] ] 11 => array:8 [ "identificador" => "fig10" "etiqueta" => "Fig. 13" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "125v25n06-13095176fig13.jpg" "Alto" => 598 "Ancho" => 710 "Tamanyo" => 63454 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--2-(1-{6-[(2-[18F]fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl} ethylidene)malononitrile (18F-DDNP) es una de las sondas moleculares más prometedoras propuestas en la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer. Imagen por cortesía de Gamhir et al." ] ] 12 => array:5 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 13 => array:5 [ "identificador" => "tbl4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 14 => array:5 [ "identificador" => "tbl5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:71 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Molecular Imaging." 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Introducción a la Imagen Molecular
C Mari Aparici
10.1157/13095176Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2006;25:394-409