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A) En ausencia de unión del ligando al receptor, no se produce ningún tipo de activación. B) Cuando el ligando se une al receptor, la proteína Gsα se activa y estimula al adenilato ciclasa para que produzca el AMPc, que activará el funcionamiento de distintas vías de señalización. C) Cuando la proteína Gsα presenta una mutación activante, la unión del ligando al receptor no es necesaria dado que dicha mutación es responsable de la activación continua de Gsα y consecuente estimulación del adenilato ciclasa, generándose unos niveles elevados de AMPc y posterior cascada de señalización.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleDisplayedQuote" id="dsq0005"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">«E así fueron sus placeres pocos, los enojos muchos, los cuydados grandes y el descanso ninguno».</p></span></p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducción</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enrique IV Rey de Castilla y León, de Galicia y Navarra, Príncipe de Asturias y de Cataluña era hijo de Juan II y María de Aragón y hermano por parte de padre de Isabel la Católica. Se le conoce como <span class="elsevierStyleItalic">«el impotente»</span> y fue el último rey de la dinastía Trastámara durante 1454-1474 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). A los 15 años se casó con Blanca II de Navarra (Nota 1), matrimonio que fue anulado por no tener descendencia, contrayendo segundas nupcias con Juana de Portugal. La reina Juana tuvo una hija, «Juana la Beltraneja», cuya paternidad se atribuye, sin prueba alguna, a don Beltrán de la Cueva, duque de Alburquerque, favorito de Juana.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se sabe exactamente su patología y la/s enfermedad/es que padeció, tampoco está/n clasificada/s, pero se asume que su trascendencia fue tal que pudo cambiar el rumbo de la historia de España. Las descripciones hechas por sus biógrafos y cronistas no siempre coinciden dejando constancia de diferentes puntos de vista<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Este rey generó división de opiniones entre los súbditos, incluyendo la nobleza, y todo tipo de comentarios, calumnias, insultos, incluso poesías de mofa llegando a sospecharse <span class="elsevierStyleItalic">«que por hechicerías o bebedizos estaba enagenado»</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Leyendo las crónicas de sus biógrafos se deduce que padeció intensos dolores, tanto físicos como morales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. De la expresión de la cara se desprende una profunda tristeza (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Hay que conferir especial relevancia al contexto personal e histórico que le tocó vivir y la presión psíquica y emocional de tener que procrear sin estar capacitado. Pidió ayuda a San Isidro, patrón de Madrid, cuya reliquia fue a visitar en 1463. En un reciente estudio forense se halló en la laringe del santo una moneda, <span class="elsevierStyleItalic">Blanca de rombo</span>, del monarca Enrique IV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La descripción clínica más completa y el diagnóstico retrospectivo de la enfermedad de Enrique IV referida como <span class="elsevierStyleItalic">«Displásico eunucoide con reacción acromegálica y con netos rasgos esquizoides»</span> la formuló Marañón en el libro titulado <span class="elsevierStyleItalic">Problemas actuales de la doctrina de las secreciones internas</span>, en el que se recoge el discurso de recepción en la Academia de Medicina, pronunciado en el año 1922 que está basado en descripciones previas de los historiadores y biógrafos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2,6</span></a>. En 1984 los profesores escoceses WJ Irvine y A Mackay, especialistas en endocrinología el primero y medievalista el segundo, publicaron un nuevo trabajo en el que revisan los conceptos de Marañón y Eisenberg sin llegar a un punto de acuerdo en la enfermedad que realmente padecía el monarca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Posteriormente se obtuvieron datos complementarios y algunas matizaciones a este diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">3,7</span></a>, así como la reciente revelación en las monedas batidas por el monarca de posible <span class="elsevierStyleItalic">«bocio hiperfuncionante»</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La conveniencia de completar el estudio propició una inspección <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> del cadáver momificado hallado en el Monasterio de Guadalupe. De dicha inspección los autores dejan constancia de un documento escrito y algunas fotografías en blanco y negro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Expondremos nuestra interpretación anatomopatológica de dicho escrito a sabiendas de las dificultades que tiene realizar un documento que recoge datos patológicos de un paciente fallecido seis siglos atrás.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro objetivo es aportar algo de luz a la enfermedad que padeció este infeliz monarca recopilando las múltiples opiniones que se han vertido previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">1–3,6,7</span></a> y aportando los avances del siglo XXI en el campo de la biología molecular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Pondremos sobre la mesa nuestras anotaciones que deseamos someter a discusión a los patólogos y plantearemos la utilidad o no de obtener muestras de ADN del cadáver momificado del monarca. Nos mueve una razón de justicia pues, a nuestro entender, los médicos coetáneos y posteriores, aunque de forma involuntaria, erraron en su diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">1,2,6</span></a>. No era un depravado, era un pobre enfermo al que ningún profesional de la medicina de la época pudo ayudar.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y métodos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos limitaremos a la patología orgánica sin entrar en la funcional ni en la conductual. La patología psiquiátrica y los problemas de sexualidad, descritos a veces de forma un poco cruel, deberían ser analizados por especialistas en la materia y tratados según la nomenclatura actual.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Revisando los datos disponibles, comparando con algunos datos que hemos aportado recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y actualizando la bibliografía médica, intentaremos adecuar todo lo posible la semiología a la nomenclatura médica actual CIE-11 2023 (<a href="https://icd.who.int/en">https://icd.who.int/en</a>).</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De su infancia sabemos muy poco. Lo más destacado por los biógrafos era la asimetría facial y la nariz torcida que se atribuyó a una caída en la primera infancia. No existen imágenes de su infancia y las que existen de su vida adulta son escasas, excepto la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>, son idealizadas y no muestran sus defectos. Se describe una pérdida súbita y temporal de fuerza eréctil a los 12 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2,6</span></a>. El desarrollo intelectual fue bueno, y se ha destacado su afición a la lectura, la poesía, y la buena música. No hay constancia de exploración neonatal ni infantil de la piel. Había consanguinidad al ser sus progenitores primos. De su hija, <span class="elsevierStyleItalic">Juana la Beltraneja</span>, no se dispone de información debido a que sus restos desaparecieron en el terremoto de Lisboa en 1755.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra los textos en los que se hace referencia a signos y síntomas que han sido recogidos en diferentes épocas. Se muestra en la última columna la clasificación internacional de las enfermedades recomendada por la Organización Mundial de la Salud CIE11-2023. Entre estos, destacan:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deformidad y asimetría de los huesos de la cara o facies displásica. En el contexto del paciente se trata muy probablemente de un defecto de desarrollo. Se describe la nariz especialmente torcida con puente nasal aplanado, los ojos separados, la frente ancha, las sienes hundidas, párpados hinchados y cejas elevadas, marcado prognatismo del maxilar inferior y anchos pómulos que le afeaban notablemente. La forma del cráneo, redondo e irregularmente abultado, colaboraba a su aspecto nada agradable. El monarca llevaba siempre la cabeza cubierta por un bonete o un capuz, que dicen las crónicas llevó puesto incluso el día de su boda con doña Juana. Se perfila una deficiencia ósea en la región frontal, que también podría estar ocultando otro defecto como una mancha cutánea. Su rostro parece presentar, además, una profunda hipotimia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cifosis y cojera de una extremidad. La pelvis era ancha, feminoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Nunca daba la mano a los que le visitaban. Para algunos este dato era signo de humildad o de pudor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>; pero otros lo achacaron a túnel carpiano doloroso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, y Marañón lo relacionó con la mano seca, blanda y sudorosa característica de los enfermos «hipogonadales»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gigantismo, macrognatia, con hueso maxilar deforme y muy prominente, así como dedos grandes: podrían considerarse síntomas de acromegalia. Muy posiblemente se debiera a hiperplasia o adenoma de hipófisis secretor de hormona de crecimiento, GH, que agravó sin duda las lesiones displásicas del hueso. Desconocemos el papel del hipotálamo y si participó en el proceso través de los factores liberadores de hormonas.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiroides grande: Los cronistas y médicos de Enrique IV no destacan este dato, únicamente Maganto, ya en el siglo XXI, deja constancia de bocio, relacionándolo con la hipersecreción de hormona del crecimiento, GH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, como se ha descrito en casos de acromegalia, en los que el tiroides aumenta de tamaño (Nota 2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En el anverso de muchas de las monedas emitidas por este monarca el aumento de tamaño del tiroides queda patente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">5,11–13</span></a>. Por los signos clínicos recogidos y las reseñas biográficas, el bocio iba asociado muy posiblemente a hipertiroidismo. Probablemente tuvo un desarrollo progresivo en el curso de la enfermedad, con aceleración de las funciones corporales como la sudoración excesiva, diaforesis, que se acompañaba de un fétido olor corporal (característico en muchas enfermedades endocrinas, principalmente del tiroides y la hipófisis), <span class="elsevierStyleItalic">apetito desmedido</span> e incluyendo abulia, cambios progresivos en el estado de ánimo, aislamiento social y misantropía.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los caracteres sexuales masculinos se desarrollaron de forma incompleta. El pene y los testículos eran de tamaño normal, mostraba rasgos feminoides, pero tenía barba larga y abundante que muy pocas veces se afeitaba (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0015">figs. 3 y 4</a>). Se descarta, por tanto, que fuera un «auténtico e indudable eunucoide»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">1,6</span></a>. Padecía hipospadias, lo que le dificultaría la erección y, de hecho, se describe a los 12 años un episodio de «pérdida temporal» de fuerza eréctil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2,6,7</span></a>. Quizá tuvo una pubertad precoz como consecuencia del aumento de la producción autónoma de esteroides sexuales independiente de la activación del eje hipotalámico-hipofisario, sin descartar que tuviera eyaculaciones ocasionales y producción de semen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Los reyes Enrique y Juana se sometieron a un intento de fecundación artificial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2,6,7</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">6.</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sufrió frecuentes cólicos abdominales, pues <span class="elsevierStyleItalic">«era doliente de la yjada y de piedra»</span> de posible causa renal sin poder descartar totalmente un origen biliar y/o gastrointestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La destrucción de hueso eleva el calcio en sangre lo que provocaría la formación de cálculos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">7.</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Boca de aspecto <span class="elsevierStyleItalic">«insalubre»</span>, le faltaban piezas dentarias (¿agenesia?), y <span class="elsevierStyleItalic">«a tiempo»</span> dolor de muelas y mandíbula<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">6,8</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">8.</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La muerte se describe: <span class="elsevierStyleItalic">«dióle un grave dolor de costado e tan agudo que ningún de reposo ni sosiego le dejaba tener»</span>, <span class="elsevierStyleItalic">«…nada aprovecho el repentino y abundante flujo sanguíneo, antes, en el espacio de dos días, le hizo perder todas sus fuerzas y la súbita hinchazón que le deformó antes de su tránsito», «…echar sangre en la orina hasta que murió»</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La hemorragia masiva pudo deberse a una bajada de plaquetas, trombocitopenia, que en el contexto de la displasia ósea es frecuente por invasión de fibroblastos displásicos a la médula ósea hematopoyética.</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muy probablemente falleció de fallo renal agudo con hematuria y anasarca seguido de fallo multiorgánico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, bien por envenenamiento o debido a la propia enfermedad, sin descartar otras causas como una probable asfixia.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">La inspección <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span></span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los restos momificados de Enrique IV fueron hallados en 1945 en el altar mayor del monasterio de Guadalupe (Nota 3). No se hizo una autopsia en regla, fue una simple inspección del cadáver, por lo que no se debe hacer una crítica, aunque sí estamos de acuerdo con aquellos que opinan que el resultado es sorprendentemente impreciso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El escueto informe concluye afirmando que no hay nada nuevo sobre lo ya conocido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. Resalta la ausencia de varias piezas dentarias, así como la indemnidad de los huesos nasales. En la observación de las imágenes que aporta hemos podido intuir una gran deformidad de la base del cráneo con aumento de los senos y rarefacción o destrucción del área de la silla turca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En nuestra opinión, la prosección, la disección detallada de las estructuras anatómicas, debería orientarse previamente por los datos clínicos. Se debería valorar cuidadosamente y dentro de lo que sea posible, la silla turca y su entorno, la salida de los nervios craneales, los huesos del cuello y también los genitales, obteniendo la máxima información posible con las pruebas que estén disponibles. Los datos de imagen radiográfica con metodologías actuales aportarían mucha información. Y también lo haría la toma de muestras de los tejidos afectados.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Somos conscientes del esfuerzo que supone hacer una inspección <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> seis siglos después de la muerte y con la tecnología del momento. Deseamos que esta inspección pueda ser completada algún día por un equipo de patólogos y forenses bien preparados aplicando toda la metodología que se requiera.</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Discusión</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los datos que están accesibles hasta este momento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>), este paciente padeció de forma altamente probable: displasia ósea facial y poliostótica, cifosis, cojera de una extremidad, alteraciones endocrinas múltiples, acromegalia con macrognatia, enfermedad nodular tiroidea, diaforesis maloliente, disfunción eréctil, hipospadias, desarrollo sexual anómalo, «pelvis feminoide», cólicos abdominales, oligodoncia y desplazamientos dentales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2,6–8</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma posible: pubertad precoz, hipertiroidismo, fosfaturia debilitante y litiasis renal, túnel carpiano, trombocitopenia e hiperplasia o adenoma hipofisario productor de hormona de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico diferencial se debe plantear con síndromes multiendocrinos como la poli-endocrinopatía autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, las neoplasias endocrinas múltiples (MEN)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, el síndrome de Kallmann<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y el síndrome de McCune-Albright/displasia fibrosa. La displasia ósea de la cara en el monarca hace poco probables los síndromes multiendocrinos, tanto de causa neoplásica, como autoinmune. Los síndromes hereditarios de neoplasias endocrina múltiple, MEN y otros, suelen tener incidencia familiar, aparecen más tardíamente y evolucionan más rápido. En el MEN tipo 2B los enfermos muestran hábito marfanoide, dedos largos y ocasionalmente pies cavos lo que lleva a confusión con la acromegalia que presentó Enrique IV, pero no se describieron neuromas en lengua, labios, conjuntiva y córnea que son casi constantes. Las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">CDKN1B</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MAX</span> causan los síndromes MEN tipo 4 y tipo 5, respectivamente, ambos de herencia autosómica dominante, los cuales no se pueden descartar sin el estudio genético. El aumento de tamaño del cuello y la macrognatia con deformidad del maxilar plantea diagnóstico diferencial con el síndrome de hiperparatiroidismo asociado a tumor de mandíbula, HPT-JT, que se debe mutaciones en heterozigosis de <span class="elsevierStyleItalic">CDC73</span> (anteriormente llamado <span class="elsevierStyleItalic">HRPT2</span>). Sin embargo, no se asocia al resto de los síntomas que presenta Enrique IV, muestra clara preferencia por el sexo femenino y aparece en edad tardía. No obstante, el diagnóstico de certeza es tras la identificación de la mutación correspondiente de cada uno de estos procesos. La poliendocrinopatía autoinmune, o síndrome multiendocrino poliglandular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, tiene causa autoinmune y puede haber varias formas. Es adquirido, multifactorial y se manifiesta con susceptibilidad individual. Al contrario de lo que ocurrió a Enrique IV cursa con insuficiencia funcional de los órganos afectados y se asocia en muchos casos a candidiasis oral. En el síndrome de Kallman, al contrario que nuestro monarca, los pacientes muestran talla baja, hipogonadismo y ausencia de vello, tanto facial como en pubis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de McCune-Albright/displasia fibrosa (MAS/FD) está causado por mutaciones activantes en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> es un gen que codifica la subunidad alfa de la proteína G, Gsα, proteína que se encuentra en múltiples tejidos como el hueso, la piel y los órganos endocrinos, y que desencadena una red muy compleja de vías de señalización mediadas por AMPc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Las mutaciones activantes en <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> dan como resultado una estimulación constitutiva de la producción de AMPc, es decir, se producirá una activación en ausencia del ligando o estímulo de la misma (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>). Son mutaciones poszigóticas, es decir, se producen a nivel embrionario, lo que conlleva la aparición de mosaicismo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>), dado que estarán presentes en unas células sí y no en otras, en función del momento del desarrollo embrionario en que haya ocurrido. En hueso, la anormalmente alta producción de AMPc intracelular genera un aumento en la proliferación y diferenciación inapropiada de las células mutadas, y los fibroblastos aumentan la secreción de la hormona fosfatúrica, FGF23, con la consiguiente pérdida de fosfato por orina. En los órganos endocrinos o en aquellos tejidos que tienen función endocrina como ocurre con las gónadas, el tiroides, la hipófisis, paratiroides y suprarrenales, hay también un aumento de la producción de la hormona correspondiente, así como de sus productos de desecho. Esto es lo que ocurre en el síndrome de McCune-Albright (MAS/FD)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">9,19–21</span></a>. Por el contrario, las mutaciones inactivantes heterocigotas en <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> son responsables de las distintas formas de pseudohipoparatiroidismo, algunas de las cuales pueden cursar con resistencia hormonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dejando la puerta abierta a otras opiniones, pensamos que Enrique IV cumple criterios clínicos para el diagnóstico de síndrome de McCune-Albright, MAS/FD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y presentó muchos de los síntomas clínicos que se desarrollan secundariamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">9,10,24</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este síndrome, descrito en 1936, está causado, como hemos mencionado, por mutaciones somáticas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">20,21,25</span></a>. La incidencia es muy variable, un caso/100.000-1.000.000 y está considerada una «enfermedad rara» y/o «huérfana» y recogida en el consorcio internacional de enfermedades raras llamado Orphanet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">9,19,24</span></a>. El diagnóstico se hace por los síntomas clínicos. En la edad infanto-juvenil se establece con la triada característica: displasia fibrosa (de la cara o poliostótica), pubertad precoz y mancha cutánea de color café con leche de distribución axial. Durante su evolución muestra una constelación de síntomas derivados de la hiperfunción de las células en diferentes órganos destacando los endocrinos o con producción endocrina (como la hipófisis, la tiroides, suprarrenales, paratiroides, las gónadas (testículo)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">9,19,23,25,26</span></a>. En el curso de la enfermedad, los fibroblastos que se forman al destruirse el hueso displásico segregan en exceso FGF23, la cual actúa a nivel de los túbulos renales favoreciendo la pérdida de fosfato. El calcio es liberado de los huesos provocando dolorosas fracturas de los huesos y frecuentes cólicos nefríticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">7,9,19</span></a>. Los síntomas neurológicos, que son tardíos, se deben a la compresión de nervios craneales, pérdida del olfato, de visión y sordera, invaginación de la arteria basilar y malformación de Chiari tipo I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. El aumento de señal de AMPc en los melanocitos es responsable de la mancha cutánea. En las arcadas dentales, se describe hipo/oligodoncia (ausencia de piezas dentales), dentina displásica, enfermedad periodontal, caries y osteonecrosis de la mandíbula todo ello acompañado de episodios de intenso dolor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">8,24</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones más frecuentes son las que ocurren en la posición 201 de Gsα, en las que la arginina pasa a histidina (R201H) o a cisteína (R201C) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). En un 5% de los casos se ha descrito una sustitución de glutamina por leucina en la posición 227 (Q227L)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">9,27,28</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas mutaciones se producen en el embrión ya formado, no proviene de la línea germinal y, por tanto, aun siendo congénita no es heredada. No se ha demostrado hasta el momento ningún caso de transmisión vertical. Tampoco se conocen factores ambientales ni raciales que tengan influencia en el desarrollo de esta patología. Existe un modelo experimental MAS/FD en ratones cuyas lesiones histológicas, al parecer, revierten con tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las descripciones anatomopatológicas de este complejo síndrome son muy ocasionales. En el testículo se ha demostrado hiperplasia nodular o difusa de células de Leydig y neoplasia intratubular de células de Sertoli<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. La displasia ósea no se distingue de formas de FD no asociadas a MAS excepto por la expresión aumentada de FGF23 mediante FISH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. La caracterización de la mutación en tejido afectado tiene una eficacia del 80% y en linfocitos circulantes del 20%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">9,27</span></a>. El desarrollo de tumores en MAS/FD es ocasional. Se han descrito carcinomas de tiroides de tipo células ricas en lípidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>, carcinomas de mama, osteosarcomas, tumores gastrointestinales y mucinosos de páncreas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">24,30</span></a>, etc. Una posibilidad que no se planteó en el estudio <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> de nuestro ilustre paciente es el posible desarrollo de un carcinoma de tiroides que le llevaría a la muerte por asfixia.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La médula ósea hematopoyética en MAS/FD es desplazada por la expansión del tejido fibroso y consecuentemente se altera la hematopoyesis y también la lipogénesis. La hemorragia que se describe en el momento final de la vida del monarca pudo estar condicionada por una bajada de plaquetas que llevó al éxitus a nuestro malogrado monarca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">24,30,32</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los síntomas que padeció Enrique IV actualmente son susceptibles de tratamiento. Unos pueden ser quirúrgicos, otros medicamentosos como con calcitriol, bisfosfonatos, análogos de la somatostatina, asociando medidas preventivas e higiénicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Se están investigando algunas terapias génicas contra el gen mutado, anti IL-6, en pacientes que no responden a los anti-bisfosfonatos y anticuerpos monoclonales, denosumab, contra FGF23<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro doliente paciente, Enrique IV de Trastámara, se puede considerar un excelente modelo humano de MAS/FD de larga evolución y podría ser de utilidad a los investigadores que deseen conocer a fondo el curso natural de esta enfermedad rara y huérfana. Falleció antes de cumplir los 50 años, sin haberse sometido a terapia alguna y habiendo desarrollado muchas de las complicaciones posibles. La carencia de exploraciones y pruebas auxiliares ha sido compensada por el gran abanico de síntomas, unos seguros y otros posibles, que nos muestran cuáles de ellos se muestran de forma precoz «manifestaciones precoces» y aquellos que se expresan con el paso del tiempo, es decir «manifestaciones tardías». Todo ello puede ser útil para el diagnóstico precoz y tratar de instaurar tratamientos personalizados.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusiones</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conjunto de los signos y síntomas evidenciados en este estudio son indicativos del diagnóstico de síndrome de McCune-Albright/Displasia fibrosa pues se detectan datos de displasia fibrosa con múltiples lesiones extraesqueléticas características de este síndrome<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como proyecto a futuro de rentabilidad desconocida sería definitivo el estudio del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> en los tejidos afectados del cadáver del Enrique IV.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Financiación</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Consideraciones éticas</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran haber realizado este trabajo con las máximas consideraciones éticas.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Consentimiento informado</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trabajo presentado en el presente manuscrito no requiere de la solicitud de un consentimiento informado.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1995903" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1712446" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1995902" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 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class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Enrique IV Rey de Castilla, último rey de la dinastía Trastámara, era hermano de Isabel la Católica. Se le conoce como «el impotente». Basándose en las descripciones previas de los historiadores y biógrafos, Gregorio Marañón en 1922 lo catalogó de «Displásico eunucoide con reacción acromegálica y con netos rasgos esquizoides».</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Métodos</span><p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En 1946 se realizó una inspección <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> del cadáver momificado hallado en el Monasterio de Guadalupe. Se dejó constancia de un documento escrito y algunas fotografías. Hemos recogido los signos y síntomas descritos y aplicado la clasificación internacional de las enfermedades recomendada por la Organización mundial de la Salud, CIE11-2023. También nos hemos apoyado en las monedas emitidas en el monetario de Enrique IV, en las que hemos identificado aumento de la glándula tiroides.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Con los datos que están accesibles hasta este momento, sugerimos que Enrique IV padeció de forma altamente probable: displasia ósea facial y poliostótica, cifosis, cojera de una extremidad, alteraciones endocrinas múltiples, acromegalia con macrognatia, enfermedad nodular tiroidea, diaforesis maloliente, disfunción eréctil, hipospadias, desarrollo sexual anómalo, «pelvis feminoide», cólicos abdominales, oligodoncia y desplazamientos dentales. 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He is known as “the impotent”. Based on previous descriptions by historians and biographers, Gregorio Marañón in 1922 described him as “eunuchoid dysplastic with acromegalic reaction and clear schizoid features”.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Methods</span><p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In 1946, a post-mortem inspection was carried out on the mummified corpse found in the Monastery of Guadalupe. A written document and some photographs were recorded. We have collected the signs and symptoms described and applied the international classification of diseases recommended by the World Health Organisation, ICD11-2023. We have relied on the coins issued in the money of Henry IV, on which we have identified enlargement of the thyroid gland.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">With the data available at this time, we suggest that Henry IV most probably suffered from: facial and polyostotic bone dysplasia, kyphosis, limb limping, multiple endocrine disorders, acromegaly with macrognatia, nodular thyroid disease, malodorous diaphoresis, erectile dysfunction, hypospadias, abnormal sexual development, “feminoid pelvis”, abdominal colic, oligodontia and dental displacement. It is possible that he also suffered from: precocious puberty, renal lithiasis with debilitating phosphaturia, carpal tunnel, thrombopenia and growth hormone-producing pituitary hyperplasia or adenoma.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusion</span><p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We suggest that Henry IV may have suffered from McCune–Albrigth syndrome associated with fibrous dysplasia, a rare disease due to gain-of-function mutations in the <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> gene.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1378 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 194702 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Genealogía de la casa de Trastámara. En rojo los reyes de Castilla, en amarillo los de la Corona de Aragón, en verde los de Navarra. Disponible en: <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0005" href="https://www.palaciorealtestamentario.es/wp-content/uploads/2018/05/arbol-geneal%C3%B3gico-Trast%C3%A1maras-768x449.jpg">https://www.palaciorealtestamentario.es/wp-content/uploads/2018/05/arbol-geneal%C3%B3gico-Trast%C3%A1maras-768x449.jpg</span></p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 824 "Ancho" => 755 "Tamanyo" => 152706 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Gráfico de Enrique IV sobre la pintura realizada al natural por Jôrg von Ehingen en 1457 según indicaciones del viajero Munzer. Aunque se trata de una imagen idealizada, en ella se aprecia un cráneo cubierto con un capuz, nariz torcida y aplastada, la mirada perdida y los pómulos elevados. En la zona anterior del cuello, sobresale un bulto que apoya la existencia de bocio.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 644 "Ancho" => 1340 "Tamanyo" => 237246 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Imagen de un real de Enrique IV acuñado entre 1454 y 1471 en Sevilla. A) Anverso: Busto barbado del monarca dentro de gráfila poli lobulada interior y circular exterior. Leyenda: <span class="elsevierStyleItalic">Enricus Cartus Dei Gracia Rex</span>. B) Reverso: Cruz griega al centro y cuartelado de leones y castillos con gráfila poli lobular interior y circular exterior, S abajo en el eje. Leyenda: <span class="elsevierStyleItalic">+</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Enricus Rex Castelle Et Legionis</span>. ref. B. Martínez 894.4. Fotografía: A. Ruiz Calleja</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 659 "Ancho" => 755 "Tamanyo" => 138319 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Imagen de Enrique IV de Castilla, hacia 1463. Corresponde a la cubierta de un Privilegio Rodado por el que se confirma a don Juan Pacheco, marqués de Villena, y a su mujer Juana de Portocarrero, la fundación de su mayorazgo. Dado en Almazán el 29 de enero de 1463. Se aprecia un cuello aumentado en su porción anterior, indicativo de bocio.</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 1244 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 265236 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Funcionamiento de los receptores acoplados a proteína Gsα. A) En ausencia de unión del ligando al receptor, no se produce ningún tipo de activación. B) Cuando el ligando se une al receptor, la proteína Gsα se activa y estimula al adenilato ciclasa para que produzca el AMPc, que activará el funcionamiento de distintas vías de señalización. C) Cuando la proteína Gsα presenta una mutación activante, la unión del ligando al receptor no es necesaria dado que dicha mutación es responsable de la activación continua de Gsα y consecuente estimulación del adenilato ciclasa, generándose unos niveles elevados de AMPc y posterior cascada de señalización.</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "fig0030" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 1065 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 298820 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mosaicismo. Un mosaico (A) es una obra artística elaborada con pequeñas piezas de piedra, cerámica, vidrio u otros materiales, de diversas formas y colores. Hablamos de mosaicismo (B) cuando una alteración genética se produce una vez el embrión está en desarrollo (o incluso en un individuo adulto). Es, por tanto, una mutación somática, y esa persona presenta dos (o más) líneas celulares, unas sin la alteración genética y otra con ella. Cuando se realiza un estudio genético (C) para intentar identificar esas mutaciones, se requieren técnicas muy sensibles y experiencia en el análisis dado que el porcentaje de células que la presenten puede ser muy bajo. En el panel de arriba se muestra una secuenciación Sanger, donde el pico verde corresponde a la mutación. Puede apreciarse que la altura de ese pico es muy inferior al resto de los mostrados. En el panel de abajo puede verse la detección de la mutación mediante secuenciación masiva (NGS). En este caso se observa que el nucleótido mutado, T, aparece en el 27% de las secuencias, mientras que el nucleótido nativo, C, aparece en el 73%.</p>" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Signos clínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Texto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ref \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CIE-11-2023 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. Facies displásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">«Asimetría facial, ojos separados, la frente ancha, sienes hundidas, párpados hinchados y cejas elevadas». «Nariz torcida y aplastada». «Deficiencia ósea en la región frontal» (fotografías</span> post mortem<span class="elsevierStyleItalic">).</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Displasia ósea facial 5A60.0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2. Otros huesos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">«Sufría cifosis y cojera de una extremidad». «Anchura de las caderas tipo feminoide». «Pie valgo». «Los pies eran a las plantas muy corvos y los calcáneos volteados afuera». «Túnel carpiano».</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Displasia fibrosa poliostótica FB80.0¿Túnel carpo? 8C10.0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3. Gigantismo y macrognatia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">«Presentaba gigantismo y macrognatia». «Cráneo deforme». «Era alto y robusto, 1.80 m de estatura, la corpulencia displásica, las manos y los dedos grandes». «La mandíbula muy prominente con acentuada deformidad».</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">1,2,7,8</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acromegalia 5A60.0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4. Patología del tiroides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Aumento de tamaño del tiroides en las monedas batidas por Enrique IV. «La expresión obsesiva de su mirada mantenida le dan un aire trágico». «Donde ponía la vista mucho le duraba el mirar». «Aumento de sudoración y mal olor corporal». «Apetito incontrolable». «Cambios en el estado de ánimo».</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">5,7</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bocio CA1.Z¿Hipertiroidismo? 5ADiaforesis maloliente ED92.102.0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5. Desarrollo anómalo de caracteres sexuales masculinos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">«Aspecto feminoide». «Mostraba barba, larga y saliente y el pelo rubio». «La barba luenga e pocas veces afeytada». «Los genitales estaban bien desarrollados, órgano viril de tamaño normal y testículos aparentemente normales». «Su miembro era delgado en la raíz y grueso en la extremidad, por lo que no podía entrar en erección». Hipospadias. Fecundación artificial.</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">1,2,6,7</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disfunción eréctil HA01.1ZInfertilidad GB04.ZPubertad precoz 5A71.YHipospadias LB53.Z \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6. Afectación urológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">«La súbita hinchazón que le deformó antes de su tránsito». «Era doliente de la yjada y de piedra”.</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anasarca MG29.1¿Litiasis renal? MF56¿Fosfaturia debilitante? GB90.48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7. Anomalías dentales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">«Había perdido numerosos dientes dándole aspecto insalubre» «Dolores en los dientes y mandíbula». «A tiempo dolor de muelas».</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2,8</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oligodoncia LA30.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8. Hematopoyesis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">«Nada aprovecho el repentino y abundante flujo sanguíneo, antes, en el espacio de dos días, le hizo perder todas sus fuerzas». «Echar sangre en la orina hasta que murió».</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TrombocitopeniaHemorragia orina MF50.4Z \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3316880.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Signos y síntomas clínicos agrupados por órganos o sistemas que han sido descritos como los textos de los distintos biógrafos e historiadores en la citados en la bibliografía. Se presenta el código en CIE11.2023 para cada uno de los procesos padecidos por el monarca</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:32 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Medical diagnosis and Henry IV of Castile" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "W.J. Irvine" 1 => "A. MacKay" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.14198/medieval.1984.3.07" "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "An la Univ Alicant Hist Mediev" "fecha" => "1984" "volumen" => "183" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Puyol y Alonso, J. Los cronistas de Enrique IV. En: Boletín de la Real Academia de la Historia 399-415, 1921." ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Serrano A. Enrique IV: La política monetaria de un periodo convulso. We are numismatics 1-9, 2022 [consultado 28 Abr 2023] Disponible en: <a target="_blank" href="https://wearenumismatics.com/enrique-iv-la-politica-monetaria-de-un-periodo-convulso/">https://wearenumismatics.com/enrique-iv-la-politica-monetaria-de-un-periodo-convulso/</a>" ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Benito, M. Estudio antropológico y forense del cuerpo de san Isidro Labrador. Tecnología, Noticias de la Ciencia y la, 2022 [consultado 28 Abr 2023] Disponible en: <a target="_blank" href="https://noticiasdelaciencia.com/art/45540/estudio-antropologico-y-forense-del-cuerpo-de-san-isidro-labrador">https://noticiasdelaciencia.com/art/45540/estudio-antropologico-y-forense-del-cuerpo-de-san-isidro-labrador</a>" ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Tuñon T, Bayo M, Ruiz-Calleja A. Un signo clínico inédito aportado por las acuñaciones de Enrique IV de Castilla. Desmontando la leyenda negra. 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Agradecemos a todos los biógrafos y médicos, de forma muy especial a don Gregorio Marañón, la accesibilidad a los documentos históricos y las minuciosas descripciones, la mayoría de las cuales se pueden leer en idioma castellano (ver Nota 4).<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nota 1: Doña Blanca II de Navarra, hermana del príncipe de Viana, fue repudiada por estéril y encarcelada en la Torre de Orthez, donde murió el dos de diciembre de 1464. Alonso de Palencia, uno de los cronistas encargados de demonizar la imagen de Enrique IV, escribió que este menospreciaba e ignoraba a su esposa, creando así la imagen de un misógino de sexualidad incierta, que no se corresponde con la actitud que doña Blanca mantuvo hacia él, a pesar de su repudio. Disponible en: <a target="_blank" href="http://atenas-diariodeabordo.blogspot.com/">http://atenas-diariodeabordo.blogspot.com</a></p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nota 2: La endocrinología en España empezó a desarrollarse, gracias al doctor Gregorio Marañón a principios de siglo XX, desentrañando casi a la par el origen y las consecuencias de la terrible epidemia de hipotiroidismo por falta de yodo en las Hurdes, Cáceres. La erradicación de este hipotiroidismo epidémico supuso un parangón en la salud pública de España.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la glándula tiroides se denomina clínicamente bocio, aunque en la actualidad se refiere como enfermedad nodular folicular tiroidea, pues se trata de un proceso proliferativo benigno de células foliculares tiroideas que incluye nódulos hiperplásicos y neoplásicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nota 3: El rey Enrique IV falleció el 12 de diciembre de 1474 y de inicio, su cadáver sin embalsamar, fue trasladado al monasterio de San Jerónimo del Paso. Los restos momificados de Enrique IV se hallaron junto a los de su madre María de Aragón en el altar mayor del monasterio de Guadalupe en 1945. Manuel Gómez-Moreno Martínez y Gregorio Marañón fueron los encargados del estudio <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> en 1946. La descripción está disponible en: <a target="_blank" href="http://bibliotecavirtual.ranm.es/ranm/i18n/catalogo_imagenes/grupo.do?path=1000871">http://bibliotecavirtual.ranm.es/ranm/i18n/catalogo_imagenes/grupo.do?path=1000871</a></p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nota 4: Documentos sobre Enrique IV de Castilla y su tiempo. Vol. I Dirección: Miguel Ángel Ladero Quesada César Olivera Serrano. Universidad Carlos III de Madrid Comité Español de Ciencias Históricas 2016 ISBN: 978-84-16829-00-2 ISSN: 2255-5137 Versión electrónica disponible en: <a target="_blank" href="http://hdl.handle.net/10016/23015">http://hdl.handle.net/10016/23015</a></p>" "vista" => "all" ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/16998855/0000005600000004/v1_202310250520/S169988552300048X/v1_202310250520/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "7944" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Originales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16998855/0000005600000004/v1_202310250520/S169988552300048X/v1_202310250520/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S169988552300048X?idApp=UINPBA00004N" ]
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Original
El enigma de la enfermedad de Enrique IV, rey de Castilla: ¿padeció síndrome de McCune-Albright/displasia fibrosa?
The enigma of Henry IV's disease: Did he suffer from McCune-Albright syndrome/fibrous dysplasia?
M. Teresa Tuñón Álvareza,
, Adolfo Ruiz Callejab, Guiomar Pérez de Nanclaresc
Autor para correspondencia
a Anatomía Patológica, Hospital Universitario de Navarra (HUN), Universidad de Navarra (UN), Pamplona, Navarra, España
b Doctor Ingeniero de telecomunicación. Autor del Blog Numismático
c Grupo de Investigación en Enfermedades Raras, Laboratorio de (Epi)Genética Molecular, Instituto de Investigación Sanitaria Bioaraba, Hospital Universitario Araba, Vitoria-Gasteiz, Álava, España