Artritis reumatoide
Rheumatoid arthritis
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Se ha demostrado, por ello, que la inhibición del TNF-alfa en los modelos experimentales de artritis origina un descenso de la inflamación articular<span class="elsevierStyleSup">1</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Existen dos receptores para el TNF-alfa con pesos moleculares de 55 kD (p55) y de 75 kD (p75) expresados en múltiples células. Estos receptores tienen tres porciones: extracelular, transmembrana y citoplasmática. Dos receptores se unen a un trímero de TNF-alfa para iniciar la señal biológica. La porción soluble, extracelular de los receptores del TNF-alfa (sTNF-R) se libera habitualmente desde las células y actúa como antagonista funcional del TNF<span class="elsevierStyleSup">2</span>. En efecto, la sTNF-R obtenida de pacientes con AR inhibe el TNF-alfa en ensayos citotóxicos y actúa como regulador natural, homeostático<span class="elsevierStyleSup">3</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> La ingeniería genética ha permitido desarrollar una proteína de fusión que contiene dos cadenas idénticas monoméricas recombinantes humanas de la porción soluble del receptor p75 del TNF unidas con dominios del fragmento Fc de la IgG1 humana (dominios CH2, CH3 y región de unión, pero no el dominio CH1). Este compuesto se denomina etanercept y cada molécula del mismo puede unirse a dos de TNF-alfa, lo cual le confiere mayor afinidad y, además, una mayor vida media, por su unión a IgG<span class="elsevierStyleSup">4</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El etanercept se une al TNF-alfa y lo vuelve biológicamente inactivo, actuando como transportador y antagonista. Por eso, tras su administración se afectan los siguientes procesos biológicos: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> disminuye la expresión de moléculas de adhesión que regulan la migración de los leucocitos (selectina E y en menor grado ICAM-1), <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> descienden las concentraciones séricas de citocinas (interleucina 6), y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> disminuye la producción de metaloproteasas. El etanercept no induce la lisis <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de células, ya sea en ausencia o presencia del complemento. En modelos experimentales de artritis (artritis inducida por colágeno de tipo II) el etanercept previene la inflamación (si se administra profilácticamente) o reduce su severidad (si se administra una vez iniciada la enfermedad)<span class="elsevierStyleSup">5</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El etanercept ha sido evaluado en múltiples pacientes con AR refractaria en numerosos ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo<span class="elsevierStyleSup">5-8</span>. En la mayoría de los ensayos los pacientes elegibles se encontraban en clase funcional I a III del American College of Rheumatology (ACR), tenían enfermedad activa y no habían respondido al tratamiento previo con, al menos, un fármaco inductor de remisión. Se permitió el tratamiento concomitante con AINE y glucocorticoides a dosis iguales o inferiores a 10 mg/día de prednisona. En un ensayo se examinó la eficacia de la terapia combinada de etanercept y metotrexato, a corto y largo plazo, y en otro su acción sobre artritis de reciente comienzo. La eficacia de la intervención fue medida por criterios estandarizados (criterios ACR y criterios de Paulus). Un 20% de mejoría en los criterios ACR fue la exigencia mínima para afirmar el éxito terapéutico, aunque a menudo se obtuvieron respuestas ACR 50 y 70. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Monoterapia con etanercept en la artritis reumatoide </span><span class="elsevierStyleBold">(fig. 1) </span></p><p class="elsevierStylePara"> Un primer estudio<span class="elsevierStyleSup">6</span> en fase II comparó diferentes dosis de etanercept (0,25, 2 o 16 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>) y placebo. Se incluyeron 180 pacientes, 136 de los cuales recibieron etanercept. Se trataba de individuos con AR que no habían respondido al tratamiento previo con 1-4 fármacos inductores de remisión (FARAL), habiendo recibido el 30-41% de ellos metotrexato de forma previa. Se suspendieron los FARAL 4 meses antes de empezar el tratamiento activo. Los pacientes incluidos tenían 10 o más articulaciones inflamadas y 12 o más articulaciones dolorosas en la evaluación basal. El etanercept o placebo se administraron por vía subcutánea 2 veces a la semana, durante 3 meses. Los mejores resultados se obtuvieron con 16 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de etanercept, con un 75% de los enfermos con respuesta ACR 20 y un 57% con una del ACR 50, frente a 14% de individuos en el grupo tratado con placebo con una mejoría ACR 20. En este estudio se ha sugerido un error de expectación debido a una mayor incidencia de reacciones locales a la inyección en el grupo tratado con etanercept, lo cual podría romper el doble ciego. Sin embargo, la mejoría en el grupo tratado con etanercept fue igual de buena en los pacientes que tenían y en los que no tenían reacciones locales. </p><p class="elsevierStylePara"> Una dosis de 2 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de etanercept, poco eficaz en este primer ensayo, equivaldría a 3,5-4 mg. La dosis de 16 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> equivale a 23-30 mg. Por ello, se eligieron para un segundo estudio en fase III<span class="elsevierStyleSup">7</span> dosis fijas de 10 y 25 mg y se compararon con placebo, en administración subcutánea 2 veces por semana durante 6 meses. Más del 87% de los 234 pacientes incluidos en este estudio habían tomado previamente metotrexato. Se suspendieron los FARAL 4 meses antes de empezar el tratamiento activo. Se obtuvo una acción de comienzo rápido (a las 2 semanas), especialmente en los que recibían 25 mg (el 32% frente al 1% de placebo). A los 6 meses, el 45% o más de los pacientes tratados con 25 mg consiguieron una mejoría ACR 20, frente al 23% del grupo placebo. No disminuyó la respuesta al etanercept en ancianos. El 53% de los pacientes asignados al grupo placebo abandonaron el estudio por falta de eficacia, frente al 15% de los que recibieron 25 mg de etanercept. <img src="2962961.JPG" width="223" height="212"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Un tercer estudio en fase III comparó las dosis subcutáneas de 10 mg (una o 2 veces por semana) y 25 mg (una o dos veces por semana), comprobándose, tras tratar a 506 pacientes durante 3 meses, que el régimen óptimo era el de 25 mg subcutáneos 2 veces por semana. Finalmente, otro estudio parece demostrar que la eficacia terapéutica de esta dosificación se mantiene a largo plazo, con un recuento cero de articulaciones activas en el 16% de los pacientes al cabo de los 2 años de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">8</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Etanercept más metotrexato. Otros estudios</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se ha examinado la eficacia de etanercept en combinación con metotrexato en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con AR activa, a pesar de 6 o más meses de tratamiento con metotrexato oral o subcutáneo (12,5-25 mg/semana)<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Los pacientes tenían 6 o más articulaciones inflamadas y dolorosas en el momento de la inclusión. La combinación de 25 mg subcutáneos de etanercept 2 veces a la semana y metotrexato oral o subcutáneo (10-25 mg/semana) fue superior al metotrexato aislado, después de 12 y 24 semanas. Al final de este ensayo clínico 2,6 veces más pacientes tratados con etanercept y metotrexato presentaban una respuesta ACR 20 de mejoría frente al metotrexato (fig. 2). El comienzo de la acción fue rápido y no decreció durante el estudio. De este estudio, 79 pacientes pasaron a una fase abierta<span class="elsevierStyleSup">10</span> en la que se les administraron metotrexato y etanercept, realizando un seguimiento de hasta 18 meses, comprobando que se mantiene la eficacia en lo que respecta a la respuesta según criterios ACR 20, 50 y 70, habiendo sido posible reducir las dosis de esteroides (32%) y metotrexato (26%) (fig. 3). <img src="2962962.JPG" width="223" height="212"></img><img src="2962963.JPG" width="223" height="183"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Un estudio realizado en pacientes con artritis de reciente comienzo incluyó individuos con enfermedad de menos de 3 años de evolución y que no habían recibido previamente metotrexato. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir 10 o 25 mg subcutáneos 2 veces por semana de etanercept o metotrexato en una pauta posológica con rápida escalada de la dosis hasta un máximo de 20 mg/semana. El seguimiento de la intervención se verificó durante un año. La evolución de la progresión de la enfermedad fue estimada según el índice de Sharp (basal y al año de la intervención), con una menor aparición de erosiones en el grupo tratado con etanercept, y un índice global de progresión radiológica de la enfermedad de 0,91 en el grupo tratado con 25 mg de etanercept, frente al 1,59 en los pacientes tratados con metotrexato, al final del año de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">11</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En la artritis crónica juvenil (ACJ) de curso poliarticular también ha sido evaluado el producto<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Se incluyeron 69 niños con ACJ de curso poliarticular con diferentes tipos de formas de comienzo, con edades comprendidas entre los 4 y los 17 años, con enfermedad refractaria o intolerante al metotrexato. En la primera parte del estudio todos los pacientes recibieron 0,4 mg/kg de etanercept subcutáneos 2 veces a la semana. En la segunda parte, los pacientes con respuesta clínica a los 90 días fueron aleatorizados para persistir con etanercept o recibir placebo durante 4 meses. En la primera parte, el 74% de los pacientes mejoraron y entraron en la parte 2. En la segunda parte, el 24% de los niños que persistían con etanercept tuvieron una recidiva, frente al 77% de los que recibieron el placebo. En estos últimos se recuperó la respuesta terapéutica si se les volvía a administrar etanercept<span class="elsevierStyleSup">13</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Seguridad</span></p><p class="elsevierStylePara"> El etanercept no potenció los efectos tóxicos del metotrexato en los pacientes con AR durante un tratamiento de 6 meses<span class="elsevierStyleSup">9</span>. La frecuencia global de infecciones en general y de infecciones no respiratorias superiores en particular fue igual en pacientes tratados con etanercept o placebo<span class="elsevierStyleSup">14,15</span>. Sin embargo, la incidencia de infecciones respiratorias del tracto superior fue más habitual en pacientes tratados con etanercept (29%) que con placebo (16%). Las infecciones serias aparecieron en el 0,9% de los pacientes tratados con etanercept y en el 1,3% de los tratados con placebo. El etanercept está contraindicado en los pacientes con sepsis. Esta afirmación procede de los estudios realizados en pacientes con sepsis establecida. No se aconseja iniciar un tratamiento con etanercept si existe una infección activa, y se debe interrumpir el fármaco si aparece ésta. Si durante el tratamiento con etanercept se presentase una infección por varicela zoster se debe interrumpir el fármaco y administrar inmunoglobulinas antivaricela zoster. Antes de iniciar la terapia en niños mayores de 4 años, se debe completar el calendario vacunal, especialmente en lo que se refiere a las vacunas con virus vivos atenuados. Tras 5 meses de comercialización en los EE.UU. se habían recogido 30 infecciones serias en 25.000 pacientes tratados. La incidencia de neoplasias raras en este grupo tratado era menor del 1%<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Un ensayo clínico abierto<span class="elsevierStyleSup">14</span>, ya comentado, que incluyó 782 pacientes con AR, seguidos hasta 33 meses con tratamiento con etanercept, detectó 9 casos de cáncer, los mismos<span class="elsevierStyleSup">2,9</span> que serían esperables según la base de datos NIH SEER, de los EE.UU. Las reacciones locales en el punto de la inyección (eritema, dolor, inflamación) son más frecuentes (37%) en los pacientes tratados con etanercept<span class="elsevierStyleSup">7</span> frente al placebo. </p><p class="elsevierStylePara"> Entre los fenómenos inmunológicos, se han detectado anticuerpos antinucleares (AAN) a título igual o superior a 1:40 en el 11% de los pacientes tratados con etanercept, frente al 5% de los que reciben placebo. Ninguno de estos pacientes desarrolló enfermedad del colágeno distinta a la AR. Alrededor del 5% de los pacientes tratados con etanercept desarrollan anti-ADN por radioinmunoensayo (RIA)<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Sin embargo, sólo uno de 214 pacientes desarrollaron anti-ADN por <span class="elsevierStyleItalic">Crithidia lucilae</span> (esta paciente había sido previamente diagnosticada de lupus eritematoso sistémico). La aparición de anticuerpos anticardiolipina (ACA) es más frecuente en pacientes tratados, con etanercept frente a los que reciben placebo. Sin embargo, no se han detectado, en relación con los mismos, trombocitopenia o fenómenos trombóticos<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Los anticuerpos antiquiméricos antietanercept aparecen hasta en el 16% de los pacientes tratados, pero no poseen carácter neutralizante. No se relacionan con la respuesta clínica ni con los efectos secundarios<span class="elsevierStyleSup">9</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusión</span></p><p class="elsevierStylePara"> El etanercept es el primer fármaco aprobado como terapia anticitocinas en la AR. Su eficacia terapéutica es notable y no presenta taquifilaxia. Se presentan las mismas respuestas terapéuticas a corto y a largo plazo de tratamiento e incluso se mantienen hasta 33 meses en un estudio abierto no comparativo. El etanercept es bien tolerado: sólo produce con frecuencia superior al placebo reacciones locales leves en el punto de inyección e infecciones leves del tracto respiratorio superior. No provoca anticuerpos neutralizantes y, aunque induce AAN y ACA, no desencadena cuadros clínicos de lupus o síndrome antifosfolípido. La información disponible se debe, no obstante, completar en el futuro para conocer, con certeza definitiva, si induce tolerancia a más largo plazo, si permite efectivamente reducir la dosis de AINE y corticoides, si afecta de manera definitiva a la progresión de la enfermedad y si induce cuadros autoinmunológicos, infecciones severas o malignidades<span class="elsevierStyleSup">17</span>. </p>" "tienePdf" => false "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:17 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influence of a recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor Fc fusion protein on type II collagen-induced arthritis in mice." 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Información del artículo
ISSN: 03044815Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 2 | 0 | 2 |
| 2024 Octubre | 33 | 0 | 33 |
| 2024 Septiembre | 33 | 0 | 33 |
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