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Inicio Revista Iberoamericana de Micología Micafungina en el tratamiento de la infección fúngica en modelos animales
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Micafungina en el tratamiento de la infección fúngica en modelos animales
Micafungin: experimental therapy of fungal infections in animal models
Francisco Javier Pastora, Josep Guarroa
a Unitat de Microbiologia, Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, Universitat Rovira i Virgili, Institut d'Investigació Sanitària Pere Virgili, Reus, Tarragona, España
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se considere apropiado<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mortalidad alta de las infecciones diseminadas producidas por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span>&#44; especialmente <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida glabrata</span></span>&#44; y por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Aspergillus</span></span>&#44; y la frecuencia de los fracasos con los antif&#250;ngicos aceptados para su tratamiento&#44; ha llevado al estudio de nuevas opciones&#46; Hemos revisado los datos existentes acerca de la eficacia de la micafungina en el tratamiento de las infecciones f&#250;ngicas en modelos animales&#46; Para ello&#44; se ha realizado una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica en la base de datos PubMed&#47;Medline de la National Library of Medicine<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"></span></span> desde enero de 2005 hasta diciembre de 2008&#46; Se han publicado 18 estudios&#44; la mayor&#237;a de los cuales se refieren al tratamiento de la candidiasis y de la aspergilosis&#44; si bien tambi&#233;n hay publicaciones acerca del tratamiento de otras micosis&#44; como la trichosporonosis&#44; la blastosquizomicosis&#44; la fusariosis y la zigomicosis&#46; En esta revisi&#243;n de los datos&#44; se han agrupado los trabajos en apartados seg&#250;n la etiolog&#237;a de la infecci&#243;n experimental&#46; En el caso de la candidiasis y de la aspergilosis&#44; se han desglosado los resultados de las monoterapias y de los tratamientos combinados obtenidos en los estudios en que se realizaron ambas pautas terap&#233;uticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Las dosis del antif&#250;ngico que se han ensayado han oscilado entre 1 y 10 mg&#47;kg&#44; aministrados en ocasiones por v&#237;a i&#46;v&#46; y en otras por v&#237;a subcut&#225;nea &#40;s&#46;c&#46;&#41; o intraperitoneal &#40;i&#46;p&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Candidiasis</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado 7 art&#237;culos sobre el tratamiento experimental de la candidiasis con micafungina&#44; 5 de los cuales correspond&#237;an a infecciones diseminadas y 2&#44; a localizadas &#40;tabla 1&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span></span> fue el agente etiol&#243;gico en 3 estudios y <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span> en los 4 restantes&#46; En las 5 publicaciones en las que se usaron modelos murinos&#44; todos se establecieron en el rat&#243;n inmunodeprimido&#46; En 2 de los art&#237;culos revisados&#44; se han evaluado los aspectos farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos del tratamiento&#44; y se ha demostrado una farmacocin&#233;tica plasm&#225;tica lineal a partir de 0&#44;25 mg&#47;kg en el conejo y de 5 mg&#47;kg en el rat&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135264fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">La eficacia del tratamiento experimental de la peritonitis por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span> con micafungina se ha estudiado en un modelo murino<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Se inocul&#243; a los ratones <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span> i&#46;p&#46; y se les trat&#243; durante 4 d&#237;as con fluconazol &#40;8 o 16 mg&#47;kg&#47;d&#237;a una vez al d&#237;a &#91;q&#46;d&#46;&#93;&#41; o micafungina &#40;0&#44;8 o 1&#44;6 mg&#47;kg&#47;d&#237;a q&#46;d&#46;&#41;&#44; administrados por v&#237;a s&#46;c&#46; La eficacia de los tratamientos se evalu&#243; por el n&#250;mero de abscesos peritoneales producidos y la recuperaci&#243;n f&#250;ngica a partir de &#233;stos&#44; en grupos de ratones sacrificados a las 24 h o a los 8 d&#237;as de finalizar los tratamientos con los antif&#250;ngicos&#46; A las 24 h de finalizar los tratamientos&#44; ambos antif&#250;ngicos fueron eficaces&#44; sin diferencias significativas entre ellos&#46; A los 8 d&#237;as&#44; la micafungina fue significativamente m&#225;s eficaz que el fluconazol&#46; Los autores indican que la micafungina act&#250;a como fungicida frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span>&#44; mientras que el fluconazol es fungist&#225;tico&#44; lo cual justificar&#237;a la infecci&#243;n recurrente en los animales tratados con este azol&#46; Los autores concluyen que la micafungina&#44; por su car&#225;cter fungicida&#44; podr&#237;a ser &#250;til para el tratamiento de la peritonitis f&#250;ngica&#44; especialmente en pacientes inmunodeficientes&#46; Sin embargo&#44; los autores no establecen si la eficacia superior de la micafungina es dependiente de la dosis&#46; Otra cr&#237;tica es que en sus conclusiones generalizan la eficacia de la micafungina en el tratamiento de la peritonitis f&#250;ngica&#44; cuando en el modelo estudiado la infecci&#243;n se debi&#243; a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de la micafungina tambi&#233;n se ha evaluado en el tratamiento experimental de la queratitis por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span> en el conejo<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Tras la inoculaci&#243;n del hongo en la cornea&#44; se trat&#243; a los animales con micafungina o con fluconazol por v&#237;a subconjuntival&#46; La eficacia de los tratamientos se evalu&#243; con la l&#225;mpara de hendidura&#44; por histopatolog&#237;a y por recuperaci&#243;n f&#250;ngica&#46; El tratamiento con micafungina fue significativamente mejor que con fluconazol&#46; Los autores concluyen que la administraci&#243;n t&#243;pica de micafungina podr&#237;a constituir una buena pauta de tratamiento de las queratitis por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span>&#46; Las recomendaciones del uso de la micafungina no incluyen su administraci&#243;n t&#243;pica&#59; sin embargo&#44; los datos obtenidos por los autores indican la necesidad de realizar m&#225;s estudios experimentales para apoyar esta posible aplicaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n se ha estudiado la farmacocin&#233;tica y la farmacodinamia de la micafungina en un modelo experimental de meningoencefalitis hemat&#243;gena por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span> en el conejo<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Los autores observan una farmacocin&#233;tica plasm&#225;tica lineal de la micafungina entre 0&#44;25 y 16 mg&#47;kg&#44; con una penetraci&#243;n en compartimentos del sistema nervioso central a partir de 2 mg&#47;kg&#44; pero sin detectarse en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#46; La mayor eficacia antif&#250;ngica en el cerebro se obtuvo con dosis de 8 mg&#47;kg&#46; Al utilizar el modelo de simulaci&#243;n de Monte Carlo&#44; los autores calculan que el m&#225;ximo efecto antif&#250;ngico cl&#237;nico en neonatos se producir&#237;a con dosis de 12-15 mg&#47;kg&#46; Los propios autores se&#241;alan la necesidad de confirmar la farmacocin&#233;tica lineal y la seguridad de la micafungina administrada a dosis tan elevadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor limitaci&#243;n de las 3 publicaciones referentes a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span> es el uso de una sola cepa en la infecci&#243;n de los modelos animales&#46; A pesar de ello&#44; cabe resaltar que los datos comparativos entre micafungina y fluconazol&#44; pertenecientes a 2 de las publicaciones&#44; indican una eficacia mayor de la micafungina en el tratamiento experimental de las infecciones producidas por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span>  sensible in vitro a ambos antif&#250;ngicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Olson et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> compararon la eficacia de la micafungina con otra equinocandina&#44; la caspofungina&#44; y con la anfotericina B liposomal&#44; en un modelo experimental de infecci&#243;n diseminada por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span> en el rat&#243;n&#46; Para el estudio de la eficacia de las monoterapias&#44; se trat&#243; a distintos grupos de animales por v&#237;a i&#46;v&#46; con micafungina a dosis entre 2&#44;5 y 10 mg&#47;kg&#44; caspofungina a dosis entre 1 y 5 mg&#47;kg&#44; o anfotericina B liposomal a dosis comprendidas entre 3 y 20 mg&#47;kg&#46; Los tratamientos se iniciaron a las 24 h de la infecci&#243;n y se prolongaron durante 6 d&#237;as&#46; Tras 21 d&#237;as de seguimiento&#44; se sacrific&#243; a los animales y se realiz&#243; el estudio de recuperaci&#243;n f&#250;ngica en ri&#241;&#243;n&#46; La anfotericina B liposomal demostr&#243; una eficacia dependiente de la dosis&#44; y todas las dosis superiores a 3 mg&#47;kg dieron lugar a una disminuci&#243;n significativa de la carga f&#250;ngica en ri&#241;&#243;n&#44; respecto al grupo control tratado con dextrosa&#46; Con la dosis m&#225;s elevada &#40;20 mg&#47;kg&#41;&#44; los autores obtuvieron un recuento de colonias 100 veces inferior al obtenido en el grupo control&#46; Las 2 equinocandinas&#44; caspofungina y micafungina&#44; demostraron una eficacia similar no dependiente de la dosis&#44; y redujeron la carga f&#250;ngica 1&#46;000 veces respecto al grupo control&#46; Ninguno de los tratamientos consigui&#243; la esterilizaci&#243;n del tejido renal&#46; Una cr&#237;tica importante ser&#237;a que los autores emplearon una sola cepa de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span> en el estudio y no se realiz&#243; un estudio comparativo con la eficacia del fluconazol&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Marin&#233; et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> han evaluado la eficacia de la micafungina y la han comparado con la de la anfotericina B&#44; la flucitosina y el fluconazol&#44; en el tratamiento de la infecci&#243;n producida por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span> en el rat&#243;n&#46; Los autores utilizaron 3 cepas de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span>&#46; Se trat&#243; a los animales con anfotericina B &#40;1&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a i&#46;p&#46;&#41;&#44; micafungina &#40;10 mg&#47; kg&#47;d&#237;a s&#46;c&#46;&#41;&#44; flucitosina &#40;240 mg&#47;kg&#47;d&#237;a por v&#237;a oral &#91;p&#46;o&#46;&#93;&#41;&#44; o fluconazol &#40;80 mg&#47;kg&#47;d&#237;a p&#46;o&#46;&#41; durante 5 d&#237;as&#46; A excepci&#243;n de la flucitosina&#44; todos los tratamientos prolongaron significativamente la supervivencia de los ratones infectados con una de las cepas&#44; siendo la anfotericina B el antif&#250;ngico con el que se obtuvieron los mejores resultados&#44; aunque no espectaculares&#44; en supervivencia y en recuperaci&#243;n del hongo en ri&#241;&#243;n y bazo&#46; La micafungina no fue eficaz en la reducci&#243;n de la carga f&#250;ngica en los tejidos de los animales infectados con cualquiera de las 3 cepas de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento basado en la farmacocin&#233;tica y en la farmacodinamia de la micafungina se ha evaluado en un modelo experimental de infecci&#243;n diseminada por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span> en el rat&#243;n<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Los autores ensayaron dosis &#250;nicas comprendidas entre 0 y 100 mg&#47;kg i&#46;p&#46; y llevaron a cabo estudios de recuperaci&#243;n f&#250;ngica en ri&#241;&#243;n a los 7 d&#237;as&#46; Se demostr&#243; una farmacocin&#233;tica lineal entre 5 y 100 mg&#47;kg&#46; La mayor reducci&#243;n de carga f&#250;ngica se produjo en los ratones tratados con una dosis semanal &#8805; 50 mg&#47;kg&#44; sin que se produjeran reagudizaciones durante el per&#237;odo de 7 d&#237;as&#46; Posteriormente&#44; se trataron grupos de ratones con las dosis que dieron lugar al 35 y al 50&#37; de m&#225;xima mortalidad f&#250;ngica &#40;DE<span class="elsevierStyleInf">35</span> &#61; 5 mg&#47;kg y DE<span class="elsevierStyleInf">50</span> &#61; 20 mg&#47;kg&#41;&#44; administradas en dosis &#250;nica el d&#237;a 0&#44; o repartidas en 2 dosis iguales administradas el d&#237;a 0 y el d&#237;a 3&#44; o en 7 dosis diarias&#46; Se trat&#243; a algunos ratones con una dosis &#250;nica de 100 mg&#47;kg&#46; Los estudios de recuperaci&#243;n f&#250;ngica a los 3 d&#237;as demostraron que la eficacia del tratamiento diario con 5 mg&#47;kg de micafungina era inferior a las otras pautas de dosificaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; a los 5 d&#237;as la eficacia del tratamiento diario fue superior&#46; Los estudios de recuperaci&#243;n f&#250;ngica realizados a los 7 d&#237;as en los ratones tratados con 20 mg&#47;kg de micafungina demostraron una eficacia equivalente de todas las pautas de tratamiento&#44; y se produjeron reagudizaciones con todas ellas&#46; El tratamiento con dosis &#250;nica de 100 mg&#47;kg dio lugar a la m&#225;xima eficacia&#44; sin que se produjeran reagudizaciones en ninguno de los animales&#46; Los autores se&#241;alan las limitaciones del estudio debidas a la utilizaci&#243;n de una sola cepa de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span> y a la carencia de datos acerca de la aparici&#243;n de resistencias con las distintas pautas de administraci&#243;n de la micafungina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Los resultados obtenidos en las 3 publicaciones precedentes son contradictorios&#44; si bien debe tenerse en cuenta que en cada uno de los estudios los ratones fueron infectados con in&#243;culos de distinta concentraci&#243;n&#46; En los trabajos de Olson et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> y Gumbo et al<span class="elsevierStyleSup">9</span> se emplearon in&#243;culos de 1  &#215; 10<span class="elsevierStyleSup">7</span> y 2  &#215; 10<span class="elsevierStyleSup">7</span> UFC de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span>&#44; respectivamente&#46; Marin&#233; et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> emplean un in&#243;culo de 2  &#215; 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> UFC que da lugar a una infecci&#243;n aguda con una mortalidad del 60-100&#37; de los animales en el t&#233;rmino de 10 d&#237;as&#44; condiciones necesarias para establecer el estudio de supervivencia&#46; Teniendo en cuenta estas circunstancias&#44; parece deducirse que la monoterapia con micafungina no resulta eficaz si la concentraci&#243;n del in&#243;culo infectante es elevada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Dada la ineficacia de la monoterapia con micafungina en la obtenci&#243;n de la esterilizaci&#243;n de los tejidos de los animales infectados con <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span>&#44; se han realizado diversos estudios con las combinaciones de micafungina con otros antif&#250;ngicos &#40;como la anfotericina B desoxicolato y sus preparaciones lip&#237;dicas&#41;&#44; el fluconazol o la flucitosina&#44; todos ellos con blancos de acci&#243;n distintos al de las equinocandinas&#44; con el fin de investigar su posible interacci&#243;n sin&#233;rgica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el mismo trabajo citado anteriormente&#44; Olson et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> estudiaron la eficacia de los tratamientos con micafungina y anfotericina B liposomal &#40;2&#44;5&#44; 5&#44;0 o 7&#44;5 mg&#47;kg&#41;&#44; en pauta secuencial o concomitante&#44; y lo compararon tambi&#233;n con la administraci&#243;n de caspofungina y anfotericina B liposomal en las mismas pautas&#46; Las dosis de micafungina y caspofungina fueron de 2&#44;5 mg&#47;kg&#44; dada&#44; seg&#250;n los autores&#44; su eficacia independiente de la dosis&#46; La dosis m&#225;xima de anfotericina B liposomal correspond&#237;a a la m&#237;nima dosis que redujo significativamente el recuento f&#250;ngico en ri&#241;&#243;n en los estudios de eficacia de la monoterapia&#46; La caspofungina o la micafungina se administraron durante los primeros 3 d&#237;as de tratamiento y la anfotericina B liposomal&#44; los 3 d&#237;as siguientes&#46; El tratamiento secuencial con caspofungina seguida de anfotericina B liposomal produjo la eliminaci&#243;n del hongo en el tejido renal&#46; La administraci&#243;n inicial de la anfotericina B&#44; y posteriormente de la caspofungina&#44; a las dosis citadas dio lugar a la curaci&#243;n del 85&#37; de los ratones&#44; mientras que la pauta secuencial de caspofungina seguida de anfotericina dio lugar a la curaci&#243;n de todos los animales&#46; Con el tratamiento secuencial de micafungina seguido de anfotericina B liposomal&#44; no se obtuvo la curaci&#243;n de los animales&#46; La recuperaci&#243;n f&#250;ngica en el ri&#241;&#243;n no fue diferente a la obtenida en los animales tratados con las monoterapias respectivas o no tratados&#46; La administraci&#243;n secuencial de anfotericina B liposomal seguida de micafungina no produjo una disminuci&#243;n de la presencia del hongo en ri&#241;&#243;n&#44; en comparaci&#243;n con los controles&#46; Los autores estudiaron tambi&#233;n la eficacia del tratamiento combinado&#46; La administraci&#243;n concomitante de anfotericina B y caspofungina o micafungina durante 6 d&#237;as redujo a valores indetectables la concentraci&#243;n del hongo en el ri&#241;&#243;n en el 85 y el 57&#37; de los animales&#44; respectivamente&#46; La pauta combinada de anfotericina B y micafungina administrada durante 3 d&#237;as redujo a valores indetectables la concentraci&#243;n del hongo en ri&#241;&#243;n en la mitad de los ratones&#46; Los autores concluyen que la administraci&#243;n combinada de anfotericina B liposomal y micafungina o caspofungina puede constituir una pauta terap&#233;utica para el tratamiento de la candidiasis diseminada producida por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span>&#46; Los datos obtenidos contrastan con los estudios de Gumbo et al<span class="elsevierStyleSup">9</span> y Andes et al<span class="elsevierStyleSup">1</span> acerca de los aspectos farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos del tratamiento con micafungina de la candidiasis diseminada causada por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span> o por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span> en el rat&#243;n neutrop&#233;nico&#46; En estos estudios queda demostrada la farmacocin&#233;tica plasm&#225;tica lineal de la micafungina&#44; con aumento lineal de la concentraci&#243;n m&#225;xima &#40;C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#41; y del &#225;rea bajo la curva &#40;ABC&#41; del antif&#250;ngico despu&#233;s de la administraci&#243;n de dosis escaladas de &#233;ste&#46; La eficacia de las equinocadinas est&#225; determinada por el &#237;ndice C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#47;CMI &#40;concentraci&#243;n m&#237;nima inhibitoria del antif&#250;ngico para la cepa&#41; o por el &#237;ndice ABC&#47;CMI&#46; Las dosis recomendadas de micafungina y la anidulafungina en cl&#237;nica son aproximadamente el doble que las de caspofungina y&#44; por ello&#44; aunque el comportamiento de las 3 equinocandinas en uso sea el mismo&#44; resulta evidente que los resultados obtenidos no se pueden comparar con la micafungina y la caspofungina a la misma dosis&#46; Por otra parte&#44; otras cr&#237;ticas al estudio ya se han expresado en el comentario correspondiente a las monoterapias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Dada la ineficacia de la monoterapia con micafungina&#44; observada por los autores en un estudio comentado anteriormente&#44; Marin&#233; et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> eval&#250;an la eficacia de las combinaciones micafungina&#47;anfotericina B&#44; micafungina&#47;fluconazol&#44; micafungina&#47;flucitosina&#44; y anfotericina B&#47;fluconazol&#44; en el mismo modelo de infecci&#243;n diseminada por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span> en el rat&#243;n usado para la evaluaci&#243;n de las monoterapias&#46; Para el estudio de los tratamientos combinados&#44; se realizaron 3 experimentos&#46; En el primero&#44; se evalu&#243; la eficacia de la combinaci&#243;n de micafungina &#40;10 mg&#47;kg&#41; con anfotericina B &#40;1&#44;5 mg&#47;kg&#41;&#44; fluconazol &#40;80 mg&#47;kg&#41;&#44; o flucitosina &#40;250 mg&#47;kg&#41;&#44; y la de la anfotericina B &#40;1&#44;5 mg&#47;kg&#41; combinada con fluconazol &#40;80 mg&#47;kg&#41;&#44; en el que se compararon los resultados de recuperaci&#243;n f&#250;ngica en bazo y ri&#241;&#243;n&#44; con los obtenidos con las respectivas monoterapias&#46; La combinaci&#243;n de micafungina y anfotericina B fue el &#250;nico tratamiento capaz de reducir de forma significativa la recuperaci&#243;n del hongo en ambos &#243;rganos&#44; respecto al grupo control y a las monoterapias&#46; A partir de los resultados obtenidos&#44; se realiz&#243; un segundo experimento&#44; en el que se ensayaron los tratamientos con anfotericina B &#40;0&#44;75&#44; 1&#44;5&#44; o 3 mg&#47;kg&#41; y micafungina &#40;10 mg&#47;kg&#41; combinada con anfotericina B &#40;0&#44;75&#44; 1&#44;5&#44; o 3 mg&#47;kg&#41;&#46; Todos los tratamientos combinados prolongaron de forma significativa la supervivencia de los animales respecto a los grupos control y a las monoterapias&#46; La combinaci&#243;n de micafungina &#40;10 mg&#47;kg&#41; y anfotericina B &#40;1&#44;5 mg&#47;kg&#41; fue el tratamiento m&#225;s eficaz en la reducci&#243;n de la concentraci&#243;n de hongo en tejidos&#46; En el tercer experimento&#44; se evalu&#243; la eficacia del tratamiento con la combinaci&#243;n de anfotericina B &#40;1&#44;5 mg&#47;kg&#41; y micafungina &#40;5 o 20 mg&#47;kg&#41;&#46; Los resultados obtenidos con las combinaciones fueron significativamente mejores que los de las respectivas monoterapias&#46; En conclusi&#243;n&#44; la combinaci&#243;n de micafungina y anfotericina B puede constituir un pauta terap&#233;utica eficaz en el tratamiento de las infecciones diseminadas producidas por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span>&#46; Cabe resaltar que en este estudio se emple&#243; un in&#243;culo con una concentraci&#243;n de UFC 20 veces superior al empleado por Olson et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> en el estudio comentado anteriormente&#46; Como cr&#237;tica&#44; cabe se&#241;alar el uso de una sola cepa de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Aspergilosis</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Los 6 trabajos publicados en el per&#237;odo indicado acerca de la eficacia del tratamiento con micafungina de la aspergilosis experimental se refieren a la infecci&#243;n causada por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus fumigatus</span></span> en modelos de rat&#243;n sometido a tratamiento inmunodepresor&#44; con excepci&#243;n de uno en que se utiliz&#243; un modelo de rat&#243;n con enfermedad granulomatosa cr&#243;nica&#46; Dos de los estudios se realizaron en modelos de infecci&#243;n del sistema nervioso central&#44; y los 4 restantes&#44; en modelos de aspergilosis pulmonar invasora&#44; en uno de los cuales se evalu&#243; la eficacia del antif&#250;ngico en la profilaxis de esta infecci&#243;n &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135264fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de la micafungina en el tratamiento experimental de la aspergilosis cerebral se ha estudiado en el rat&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Los autores ensayaron las monoterapias con micafungina &#40;1&#44; 5 o 10 mg&#47;kg i&#46;p&#46; 2 veces al d&#237;a &#91;b&#46;i&#46;d&#46;&#93;&#41;&#44; caspofungina &#40;1&#44; 5 o 10 mg&#47;kg i&#46;p&#46; b&#46;i&#46;d&#46;&#41;&#44; anfotericina B &#40;1 mg&#47;kg i&#46;v&#46; q&#46;d&#46;&#41;&#44; anfotericina B liposomal &#40;1&#44; 5 o 10 mg&#47;kg i&#46;v&#46; q&#46;d&#46;&#41;&#44; anfotericina B complejo lip&#237;dico &#40;1 o 10 mg&#47;kg i&#46;v&#46; q&#46;d&#46;&#41;&#44; y voriconazol &#40;5&#44; 10&#44; o 40 mg&#47;kg p&#46;o&#46; q&#46;d&#46;&#41;&#44; administrando zumo de pomelo en lugar de agua a los animales tratados con este &#250;ltimo antif&#250;ngico&#44; con el fin de evitar su r&#225;pida metabolizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La micafungina a dosis de 5 mg&#47;kg demostr&#243; ser el tratamiento m&#225;s eficaz en la prolongaci&#243;n de la supervivencia de los ratones&#59; sin embargo&#44; los estudios de recuperaci&#243;n f&#250;ngica en cerebro y ri&#241;&#243;n demostraron que el antif&#250;ngico m&#225;s eficaz en reducir la concentraci&#243;n tisular del hongo fue la anfotericina B&#46; En la segunda parte del estudio&#44; se evalu&#243; la eficacia de las monoterapias con dosis sub&#243;ptimas de 1 mg&#47;kg de micafungina&#44; caspofungina&#44; anfotericina B y anfotericina B liposomal&#44; y 40 mg&#47;kg de voriconazol&#44; dosis que&#44; seg&#250;n los autores&#44; es la m&#237;nima que da lugar a concentraciones plasm&#225;ticas cl&#237;nicamente &#250;tiles de este antif&#250;ngico&#46; Todos los tratamientos&#44; con excepci&#243;n de la monoterapia con anfotericina B liposomal&#44; prolongaron significativamente la supervivencia respecto a los controles&#46; Los tratamientos no produjeron una recuperaci&#243;n f&#250;ngica en el cerebro significativamente distinta a la de los controles no tratados&#46; Los resultados parecen indicar la actividad fungist&#225;tica de la micafungina frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">A&#46; fumigatus</span></span>&#46; Los autores usaron una sola cepa del hongo en el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la misma l&#237;nea de trabajo&#44; los mismos autores publicaron un estudio similar al anteriormente citado sobre el tratamiento experimental de la aspergilosis del sistema nervioso central en el rat&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Se evalu&#243; la eficacia de los tratamientos con micafungina &#40;1 mg&#47;kg&#47;d&#237;a i&#46;p&#46;&#41;&#44; caspofungina &#40;1 mg&#47;kg&#47;d&#237;a i&#46;p&#46;&#41;&#44; anfotericina B &#40;1 mg&#47;kg&#47;d&#237;a i&#46;v&#46;&#41;&#44; anfotericina B complejo lip&#237;dico &#40;4&#44; 10 o 12 mg&#47;kg&#47;d&#237;a i&#46;v&#46;&#41;&#44; itraconazol &#40;100 mg&#47;kg&#47;d&#237;a p&#46;o&#46;&#41;&#44; o voriconazol &#40;40 mg&#47;kg&#47;d&#237;a p&#46;o&#46;&#41;&#46; Los ratones se infectaron por v&#237;a intracerebral con <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">A&#46; fumigatus</span></span>&#46;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"></span></span> Todos los tratamientos prolongaron significativamente la supervivencia de los animales respecto al grupo control&#44; pero sin diferencias significativas entre ellos&#46; Los estudios de recuperaci&#243;n f&#250;ngica en cerebro y ri&#241;&#243;n en los ratones supervivientes indicaron que ning&#250;n tratamiento consigui&#243; la esterilizaci&#243;n de los &#243;rganos&#46; Como cr&#237;ticas cabe se&#241;alar el estudio de una sola cepa de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">A&#46; fumigatus</span></span> y la utilizaci&#243;n de la micafungina a dosis bajas&#46; Este estudio no supone ninguna aportaci&#243;n original respecto al anteriormente realizado por los mismos autores&#44; con excepci&#243;n de la evaluaci&#243;n de la eficacia del itraconazol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un modelo murino de enfermedad granulomatosa cr&#243;nica&#44; se ha realizado el estudio comparativo de la eficacia entre la micafungina y la anfotericina B en el tratamiento experimental de la aspergilosis pulmonar invasora<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La originalidad del trabajo reside en la utilizaci&#243;n de un modelo de rat&#243;n defectivo en la nicotiamida-adenina dinucle&#243;tido fosfato oxidasa por la disrupci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> p47<span class="elsevierStyleSup">phox</span></span></span>&#46; Se inocul&#243; a los animales por v&#237;a intratraqueal un in&#243;culo letal de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">A&#46; fumigatus</span></span> y se trat&#243; a distintos grupos diariamente con micafungina &#40;10 mg&#47;kg i&#46;v&#46;&#41; o anfotericina B &#40;1 mg&#47;kg i&#46;p&#46;&#41; durante 4 d&#237;as&#46; Para los estudios histopatol&#243;gicos y de recuperaci&#243;n f&#250;ngica&#44; se a&#241;adieron grupos de ratones inoculados con una dosis subletal y tratados durante los d&#237;as 7-11 de la postinfecci&#243;n&#46; El tratamiento con anfotericina B fue significativamente superior al efectuado con micafungina&#44; y &#233;ste superior al grupo control&#46; El estudio histopatol&#243;gico del tejido pulmonar puso de manifiesto la aparici&#243;n de m&#250;ltiples infiltrados de leucocitos polimorfonucleares e invasi&#243;n parenquimatosa por hifas&#44; y la ausencia de la necrosis y de la angioinvasi&#243;n t&#237;picas de la aspergilosis invasora en modelos animales neutrop&#233;nicos&#46; Seg&#250;n los autores&#44; la presencia o la ausencia de necrosis afectar&#237;a la respuesta inflamatoria local&#44; la presi&#243;n de ox&#237;geno <span class="elsevierStyleInf"></span>y el pH tisular&#44; as&#237; como la liberaci&#243;n de antif&#250;ngico en el tejido infectado&#44; <span class="elsevierStyleInf"></span>lo cual podr&#237;a afectar la eficacia del tratamiento&#46; Las lesiones no difer&#237;an entre los distintos grupos de tratamiento&#44; si bien en los tratados con micafungina aparec&#237;a una hinchaz&#243;n de los extremos de las hifas&#46; La recuperaci&#243;n f&#250;ngica se evalu&#243; por PCR cuantitativa a partir de tejido pulmonar y por los valores s&#233;ricos de galactomanano&#46; A diferencia de los resultados obtenidos en el estudio de la supervivencia&#44; no se observaron diferencias significativas en la recuperaci&#243;n f&#250;ngica de los distintos grupos de tratamiento respecto a los controles&#46; Asimismo&#44; los valores s&#233;ricos de galactomanano fueron m&#237;nimos en todos los grupos&#46; Para los autores&#44; el modelo ofrece las ventajas de establecer la infecci&#243;n con in&#243;culos de concentraci&#243;n baja y permite el estudio de la supervivencia y de la recuperaci&#243;n f&#250;ngica en per&#237;odos prolongados&#46; Los propios autores se&#241;alan la limitaci&#243;n del trabajo al utilizar una dosis &#250;nica para cada antif&#250;ngico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de la micafungina en el tratamiento experimental de la aspergilosis pulmonar se ha estudiado en el rat&#243;n<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Se infect&#243; a los animales con <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">A&#46; fumigatus</span></span> por v&#237;a intranasal&#46; Se establecieron distintos grupos de tratamiento con micafungina &#40;1&#44; 3&#44; o 10 mg&#47;kg s&#46;c&#46; b&#46;i&#46;d&#46;&#41;&#46; La micafungina a dosis de 1 mg&#47;kg prolong&#243; significativamente la supervivencia respecto al grupo control tratado con soluci&#243;n salina&#44; pero no respecto a los controles no tratados&#46; La dosis de 3 mg&#47; kg no prolong&#243; significativamente la supervivencia&#46; La dosis m&#225;s elevada provoc&#243; la muerte temprana de los ratones&#44; probablemente por interacci&#243;n t&#243;xica con la triancinolona usada en la inmunodepresi&#243;n&#46; Los autores indican que la micafungina tiene una eficacia moderada en el tratamiento de la aspergilosis pulmonar&#46; Los autores no evaluaron la recuperaci&#243;n f&#250;ngica en tejidos&#44; lo cual no permite establecer la actividad fungist&#225;tica o fungicida del tratamiento&#46; Por otra parte&#44; en este estudio se emple&#243; una pauta de inmunodepresi&#243;n que ya hab&#237;a demostrado una interacci&#243;n delet&#233;rea con dosis altas de anidulafungina<span class="elsevierStyleSup">4</span> y que parece reproducirse con la micafungina&#46; A pesar de ello&#44; aparentemente&#44; la eficacia de la micafungina en el tratamiento experimental de la aspergilosis pulmonar es inferior a la obtenida en la aspergilosis cerebral comentado anteriormente&#44; y en el que se utiliz&#243; otra pauta de inmunodepresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; se ha publicado un trabajo en el que se comparan la actividad y el efecto parad&#243;jico de la micafungina y la caspofungina&#44; en un modelo experimental de aspergilosis pulmonar invasora en el rat&#243;n<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Se inocul&#243; <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">A&#46; fumigatus</span></span> a los animales por v&#237;a intranasal&#44; y a las 12 h de la infecci&#243;n se inici&#243; el tratamiento con micafungina o con caspofungina&#44; ambas a dosis de 0&#44;25&#44; 0&#44;5&#44; 1&#44; 4&#44; o 10 mg&#47;kg&#47;d&#237;a i&#46;p&#46; La duraci&#243;n del tratamiento fue de 4 d&#237;as&#44; despu&#233;s de los cuales se sacrific&#243; a los ratones&#44; y se evalu&#243; la eficacia de los tratamientos por el estudio de recuperaci&#243;n f&#250;ngica en tejido pulmonar&#46; Los estudios in vitro demostraron una actividad en la reducci&#243;n de la actividad metab&#243;lica de las hifas&#44; dependiente de la concentraci&#243;n para ambas equinocandinas&#46; Sin embargo&#44; la caspofungina a concentraciones elevadas &#40;16 mg&#47;l&#41; demostr&#243; un efecto parad&#243;jico&#44; con aumento de la actividad metab&#243;lica de las hifas cuando se realiz&#243; la prueba en RPMI sin suero&#46; El efecto parad&#243;jico no se observ&#243; para la micafungina&#46; Los estudios de recuperaci&#243;n f&#250;ngica en tejido pulmonar demostraron una eficacia dependiente de la dosis de ambas equinocandinas&#44; con una eficacia m&#225;xima de la micafungina a dosis de 10 mg&#47;kg&#47; d&#237;a&#44; y de la caspofungina a dosis de 4 y 10 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; No se demostr&#243; el efecto parad&#243;jico de aumento de carga f&#250;ngica en los pulmones de los ratones tratados con micafungina&#44; pero s&#237;&#44; aunque de modo no significativo&#44; en los tratados con caspofungina&#46; Los autores hallan ligeras diferencias farmacodin&#225;micas entre las 2 equinocandinas&#46; La curva de respuesta a la dosis de la micafungina es homog&#233;nea&#44; mientras que la de la caspofungina es escalonada&#44; lo cual explicar&#237;a que a dosis cercanas a la dosis efectiva 90&#37; &#40;DE<span class="elsevierStyleInf">90</span>&#41; la caspofungina mostrara una ligera disminuci&#243;n de su eficacia&#46; Los autores se&#241;alan las limitaciones de su estudio por haber utilizado una sola cepa de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">A&#46; fumigatus</span></span>&#44; dada la variabilidad del efecto parad&#243;jico entre cepas de la misma especie&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de la micafungina en la profilaxis de aspergilosis pulmonar invasora se ha evaluado en un modelo murino<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Los autores compararon la eficacia de la micafungina con la de la anfotericina B liposomal administradas a dosis &#250;nicas de 5&#44; 10&#44; o 20 mg&#47;kg&#44; 24 h antes de la infecci&#243;n intranasal con <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">A&#46; fumigatus</span></span>&#46; La micafungina &#40;10 mg&#47;kg&#41; y la anfotericina B liposomal &#40;10 y 20 mg&#47;kg&#41; prolongaron de forma significativa la supervivencia de los ratones &#40;~ 90&#37; a los 7 d&#237;as&#41; respecto a los controles no tratados&#46; La micafungina a 5 y 20 mg&#47;kg mostr&#243; menor eficacia &#40;supervivencia  ~ 50&#37; a los 7 d&#237;as&#41;&#46; La PCR cuantitativa demostr&#243; una disminuci&#243;n significativa de la concentraci&#243;n del hongo en tejido pulmonar de los ratones tratados con dosis &#250;nicas de 5 y 10 mg&#47;kg de micafungina y 10 y 20 mg&#47;kg de anfotericina B liposomal&#46; El estudio histol&#243;gico del tejido pulmonar mostr&#243; cambios degenerativos en los extremos de las hifas en los casos tratados con micafungina&#46; Los autores se&#241;alan la posible utilidad de la micafungina y de la anfotericina B liposomal en la profilaxis de la aspergilosis pulmonar invasora&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que sucede con el tratamiento de la candidiasis&#44; la monoterapia con micafungina se ha mostrado ineficaz a la hora de obtener la esterilizaci&#243;n de los tejidos de los animales infectados&#44; lo que ha llevado a realizar estudios acerca de la eficacia de las combinaciones con otros antif&#250;ngicos en el tratamiento experimental de la aspergilosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio citado anteriormente acerca de la eficacia de la micafungina en el tratamiento experimental de la aspergilosis cerebral en el rat&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; los autores ensayaron&#44; adem&#225;s de las monoterapias&#44; las combinaciones de dosis sub&#243;ptimas de anfotericina B liposomal &#40;1 mg&#47;kg&#41;&#44; caspofungina &#40;1 mg&#47;kg&#41;&#44; micafungina &#40;1 mg&#47;kg&#41;&#44; o voriconazol &#40;40 mg&#47;kg&#41;&#46; Las combinaciones de anfotericina B con caspofungina o micafungina no fueron significativamente m&#225;s eficaces que las respectivas monoterapias con estas equinocandinas&#46; Los autores concluyen que la combinaci&#243;n de anfotericina B liposomal &#40;1 mg&#47;kg&#41; con micafungina o caspofungina &#40;1 mg&#47;kg&#41; no parece ser superior a las respectivas monoterapias en el tratamiento experimental de la aspergilosis cerebral&#46; Como cr&#237;tica&#44; cabe se&#241;alar que el hecho de que dosis sub&#243;ptimas de micafungina combinada con anfotericina B no sean m&#225;s eficaces que las monoterapias respectivas&#44; no significa que con dosis m&#225;s elevadas no se obtuviera un efecto sin&#233;rgico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio anteriormente citado&#44; Clemons et al<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; los autores evaluaron las combinaciones de micafungina &#40;1 mg&#47;kg&#41; o caspofungina &#40;1 mg&#47;kg&#41; con anfotericina B complejo lip&#237;dico &#40;4 mg&#47;kg&#41; en el tratamiento experimental de la aspergilosis del sistema nervioso central en el rat&#243;n&#46; Las combinaciones prolongaron significativamente la supervivencia de los ratones respecto a las respectivas monoterapias&#46; Los estudios de recuperaci&#243;n f&#250;ngica en cerebro y ri&#241;&#243;n demostraron que la concentraci&#243;n de hongo en los &#243;rganos de los animales tratados con las combinaciones era ligeramente inferior a la de los tratados con las monoterapias&#44; pero sin diferencias significativas&#46; Los autores concluyen que las combinaciones de micafungina o caspofungina con anfotericina B complejo lip&#237;dico no suponen un aumento de la eficacia del tratamiento experimental de la aspergilosis del sistema nervioso central&#46; De nuevo cabe se&#241;alar como cr&#237;ticas el uso de una sola cepa de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">A&#46; fumigatus</span></span> en el estudio y la utilizaci&#243;n de la micafungina a dosis bajas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La administraci&#243;n combinada de micafungina y anfotericina B en la aspergilosis pulmonar tambi&#233;n se estudi&#243; en el modelo murino de enfermedad granulomatosa ya citado<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La combinaci&#243;n de ambos antif&#250;ngicos prolong&#243; de forma significativa la supervivencia de los ratones respecto a las monoterapias&#46; Al igual que ocurr&#237;a con las monoterapias&#44; no se observaron diferencias significativas en la recuperaci&#243;n f&#250;ngica respecto a los controles&#46; Asimismo&#44; los valores s&#233;ricos de galactomanano fueron m&#237;nimos en todos los grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de la eficacia de la micafungina en el tratamiento experimental de la aspergilosis pulmonar en el rat&#243;n&#44; Clemons y Stevens<span class="elsevierStyleSup">5</span> evaluaron la eficacia de los tratamientos con micafungina &#40;1 mg&#47;kg b&#46;i&#46;d&#46;&#41; combinada con anfotericina B &#40;0&#44;8 mg&#47;kg i&#46;v&#46; q&#46;d&#46;&#41;&#44; itraconazol &#40;100 mg&#47;kg p&#46;o&#46; q&#46;d&#46;&#41;&#44; o nikomicina &#40;200 mg&#47;kg s&#46;c&#46; b&#46;i&#46;d&#46;&#41;&#46; Las combinaciones de micafungina con anfotericina B o con nikomicina prolongaron de forma significativa la supervivencia de los animales respecto a los controles&#46; Los autores concluyen que la combinaci&#243;n de micafungina y anfotericina B puede ser de utilidad en el tratamiento de la aspergilosis pulmonar invasora&#46; El estudio debiera haberse completado con la evaluaci&#243;n del uso de la micafungina a dosis de 3 mg&#47;kg b&#46;i&#46;d&#46; en la combinaci&#243;n&#44; ya que fue la &#250;nica concentraci&#243;n de antif&#250;ngico que demostr&#243; eficacia en el estudio de las monoterapias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de la escasez de datos y de la limitaci&#243;n de &#233;stos por el empleo de dosis bajas de micafungina&#44; los estudios indican que la combinaci&#243;n de &#233;sta con anfotericina B puede constituir una pauta terap&#233;utica para el tratamiento de la aspergilosis invasora&#46; Sin embargo&#44; son necesarios m&#225;s estudios con combinaciones de micafungina a distintas dosis y otros antif&#250;ngicos&#44; como el voriconazol o el posaconazol&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Otras micosis</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque la mayor&#237;a de estudios experimentales con micafungina se han llevado a cabo frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span>  o <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Aspergillus</span></span>&#44; tambi&#233;n se ha evaluado su actividad frente a otros hongos filamentosos menos frecuentes&#44; como <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Fusarium</span></span> o mucorales&#44; o frente a levaduras&#44; como <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Trichosporon</span></span> o <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Blastoschizomyces</span></span> &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135264fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Trichosporonosis</span></span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con micafungina de la infecci&#243;n diseminada experimental por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Trichosporon asahii</span></span> se ha evaluado en un modelo de rat&#243;n inmunodeprimido<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Los autores compararon la eficacia de las monoterapias con micafungina &#40;5 mg&#47;kg s&#46;c&#46; b&#46;i&#46;d&#46;&#41;&#44; anfotericina B &#40;1 mg&#47;kg i&#46;p&#46; q&#46;d&#46;&#41;&#44; o fluconazol &#40;20 mg&#47;kg p&#46;o&#46; b&#46;i&#46;d&#46;&#41;&#44; y de las combinaciones de micafungina con anfotericina B o con fluconazol&#44; administradas durante 4 d&#237;as&#46; En el estudio se utilizaron 2 cepas de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> T&#46; asahii</span></span>&#46; La combinaci&#243;n de micafungina con anfotericina B prolong&#243; de forma significativa la supervivencia de los ratones respecto a las respectivas monoterapias y a los controles no tratados&#44; mientras que la combinaci&#243;n de micafungina con fluconazol s&#243;lo mejor&#243; la supervivencia respecto a los controles&#46; Los estudios de recuperaci&#243;n f&#250;ngica demostraron que el ri&#241;&#243;n fue el &#243;rgano m&#225;s afectado&#46; Las 2 combinaciones de micafungina redujeron de forma significativa la concentraci&#243;n del hongo en ri&#241;&#243;n respecto a las monoterapias y a los controles no tratados&#46; La combinaci&#243;n de micafungina con anfotericina B y la monoterapia con este antif&#250;ngico redujeron significativamente la concentraci&#243;n de hongo en el h&#237;gado respecto a los controles no tratados&#46; La micafungina y las 2 combinaciones de &#233;sta redujeron de forma significativa la concentraci&#243;n de hongo en el bazo respecto al grupo control&#46; El estudio histol&#243;gico puso de manifiesto la presencia de infiltrados difusos de conidios e hifas en los tejidos de los animales tratados con monoterapias o no tratados&#44; y la pr&#225;ctica ausencia de infiltrados en los tratados con las combinaciones de antif&#250;ngicos&#46; Los resultados obtenidos tienen una especial relevancia&#44; dado que se considera a la micafungina como intr&#237;nsicamente inactiva frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Trichosporon</span></span><span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Blastosquizomicosis</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de la micafungina en combinaci&#243;n con otros antif&#250;ngicos se ha evaluado en el tratamiento de la infecci&#243;n diseminada producida por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Blastoschizomyces capitatus</span></span> en un modelo experimental de rat&#243;n inmunodeprimido<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Los autores usaron 2 cepas de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">B&#46; capitatus</span></span>&#46; En el estudio se evalu&#243; la eficacia de los tratamientos con las combinaciones de anfotericina B &#40;1 mg&#47;kg i&#46;p&#46; q&#46;d&#46;&#41; y micafungina &#40;5 mg&#47;kg s&#46;c&#46; b&#46;i&#46;d&#46;&#41;&#44; voriconazol &#40;40 mg&#47;kg p&#46;o&#46; q&#46;d&#46;&#41;&#44; o flucitosina &#40;60 mg&#47;kg p&#46;o&#46; en agua de bebida&#41;&#44; comparada con la de las respectivas monoterapias y con fluconazol &#40;40 mg&#47;kg p&#46;o&#46; b&#46;i&#46;d&#46;&#41;&#46; Los tratamientos se administraron durante 6 d&#237;as y a los animales tratados con voriconazol se les sustituy&#243; el agua de bebida por zumo de pomelo&#46; Para las 2 cepas&#44; el fluconazol prolong&#243; de forma significativa la supervivencia respecto al resto de monoterapias y al grupo control no tratado&#46; La monoterapia con micafungina no fue eficaz&#44; pero para una de las 2 cepas la combinaci&#243;n de micafungina y anfotericina B prolong&#243; significativamente la supervivencia respecto a las monoterapias respectivas y a los controles no tratados&#46; Los estudios de recuperaci&#243;n f&#250;ngica pusieron de manifiesto la ineficacia de la monoterapia con micafungina&#59; sin embargo&#44; la combinaci&#243;n de micafungina y anfotericina B redujo de forma significativa la concentraci&#243;n del hongo en h&#237;gado&#44; bazo y ri&#241;&#243;n de los animales infectados con cualquiera de las 2 cepas&#44; respecto a las respectivas monoterapias y a los controles no tratados&#44; pero no respecto al fluconazol&#46; El tratamiento combinado con anfotericina B y micafungina puede constituir una alternativa terap&#233;utica en los casos de blastosquizomicosis causadas por cepas resistentes al fluconazol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A partir de los resultados obtenidos en el estudio anteriormente citado&#44; los autores evaluaron la eficacia del tratamiento combinado de micafungina y fluconazol en el mismo modelo experimental de blastosquizomicosis diseminada<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Los autores usaron 3 cepas de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">B&#46; capitatus</span></span> y se trat&#243; a los animales con fluconazol &#40;20 o 40 mg&#47;kg p&#46;o&#46; b&#46;i&#46;d&#46;&#41;&#44; micafungina &#40;5 mg&#47;kg s&#46;c&#46; b&#46;i&#46;d&#46;&#41;&#44; o las combinaciones de ambos antif&#250;ngicos a las dosis citadas&#46; La duraci&#243;n del tratamiento fue de 6 d&#237;as&#46; La combinaci&#243;n de micafungina con fluconazol &#40;40 mg&#47;kg&#47; d&#237;a&#41; prolong&#243; de forma significativa la supervivencia respecto a los controles no tratados&#46; La combinaci&#243;n de micafungina y fluconazol &#40;80 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; dio lugar a una tasa de supervivencia del 100&#37; de los animales infectados con cualquiera de las 3 cepas&#46; Los estudios de recuperaci&#243;n f&#250;ngica demostraron que la combinaci&#243;n de micafungina y fluconazol &#40;40 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; daba lugar a una reducci&#243;n significativa de la concentraci&#243;n del hongo en todos los &#243;rganos&#44; respecto al grupo control no tratado&#44; y en ri&#241;&#243;n y bazo respecto a las respectivas monoterapias&#44; en los animales infectados con cualquiera de las 3 cepas&#46; La combinaci&#243;n de micafungina y fluconazol a dosis altas &#40;80 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; redujo de forma significativa la concentraci&#243;n del hongo en todos los &#243;rganos respecto a los controles y a las monoterapias&#44; con excepci&#243;n del h&#237;gado de los animales infectados con una de las cepas&#46; Los resultados demostraron una buena correlaci&#243;n con los estudios realizados in vitro&#46; Los autores se&#241;alan la necesidad de realizar nuevos estudios que permitan relacionar sus resultados con la aplicaci&#243;n cl&#237;nica de &#233;stos en el tratamiento de la blastosquizomicosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Fusariosis</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Las infecciones diseminadas causadas por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Fusarium</span></span> spp&#46; plantean serios problemas terap&#233;uticos&#44; dada la pr&#225;ctica resistencia de este hongo a todos los tratamientos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia del tratamiento experimental con micafungina de la fusariosis diseminada se ha estudiado en el rat&#243;n inmunodeprimido<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Los autores utilizaron 2 cepas de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Fusarium solani</span></span>&#46; Se trat&#243; a los ratones infectados con micafungina &#40;10 mg&#47;kg&#47;d&#237;a s&#46;c&#46;&#41;&#44; anfotericina B &#40;3 mg&#47;kg&#47;d&#237;a i&#46;p&#46;&#41;&#44; voriconazol &#40;60 mg&#47;kg&#47;d&#237;a p&#46;o&#46;&#41;&#44; o las combinaciones de micafungina y anfotericina B&#44; micafungina y voriconazol&#44; o anfotericina B y voriconazol a las dosis establecidas en las monoterapias&#46; La duraci&#243;n del tratamiento fue de 10 d&#237;as&#46; La combinaci&#243;n de micafungina y voriconazol prolong&#243; de forma significativa la supervivencia de los animales infectados con una de las 2 cepas&#44; respecto a los controles no tratados&#46; Solamente la combinaci&#243;n de anfotericina B y voriconazol redujo la concentraci&#243;n del hongo en ri&#241;&#243;n y bazo de los animales infectados con una de las cepas&#46; Los autores se&#241;alan la dificultad de establecer un modelo experimental de fusariosis para evaluar la eficacia de los tratamientos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Zigomicosis</span></span></p><p class="elsevierStylePara">A pesar de la resistencia in vitro de los hongos zigomicetos a las equinocandinas&#44; los estudios experimentales in vivo parecen demostrar la eficacia de estos antif&#250;ngicos frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Rhizopus oryzae</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; se ha evaluado la eficacia de la micafungina combinada con anfotericina B en el tratamiento experimental de la infecci&#243;n diseminada por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">R&#46; oryzae</span></span> en el rat&#243;n diab&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Se trat&#243; a los animales por v&#237;a i&#46;v&#46; durante 4 d&#237;as con anfotericina B liposomal &#40;5 mg&#47;kg&#41;&#44; micafungina &#40;1 o 3 mg&#47;kg&#41;&#44; anidulafungina &#40;1 o 10 mg&#47;kg&#41;&#44; o con las combinaciones de anfotericina B liposomal y micafungina o anidulafungina&#46; La combinaci&#243;n de micafungina &#40;1 mg&#47;kg&#41; y anfotericina B liposomal produjo efectos sin&#233;rgicos&#44; prolong&#243; la supervivencia de los animales y redujo la concentraci&#243;n del hongo en ri&#241;&#243;n&#44; respecto a las monoterapias&#46; Los resultados fueron semejantes a los obtenidos con anidulafungina a dosis de 10 mg&#47;kg o caspofungina a dosis de 1 mg&#47;kg &#40;datos de una publicaci&#243;n anterior&#41; en combinaci&#243;n con anfotericina B liposomal&#46; El trabajo abre nuevas perspectivas en la investigaci&#243;n del tratamiento de las zigomicosis causadas por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Rhizopus</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha estudiado la eficacia&#44; la farmacocin&#233;tica y la farmacodinamia de la micafungina en modelos experimentales en el rat&#243;n y en el conejo&#46; Al igual que sucede con las otras equinocandinas&#44; la anidulafungina y la caspofungina&#44; la micafungina tiene una actividad fungicida frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; glabrata</span></span>&#44; y da lugar a una reducci&#243;n de la recuperaci&#243;n f&#250;ngica en los tejidos y a una prolongaci&#243;n significativa de la supervivencia tratados&#44; especialmente cuando se administra en combinaci&#243;n con la anfotericina B&#46; Asimismo&#44; la administraci&#243;n t&#243;pica ha demostrado ser eficaz en un modelo de queratitis experimental en el conejo&#46; La micafungina ha demostrado tener una actividad fungist&#225;tica en la aspergilosis pulmonar invasora o en la infecci&#243;n del sistema nervioso central&#44; y ha dado lugar a prolongaciones significativas de la supervivencia&#44; sin conseguir reducciones significativas de la concentraci&#243;n de hongo en los tejidos&#46; Administrada a dosis &#250;nica de 10 mg&#47;kg&#44; ha demostrado su eficacia en la profilaxis de la aspergilosis invasora en el rat&#243;n neutrop&#233;nico&#46; Al igual que sucede con la candidiasis&#44; los mejores resultados en el tratamiento experimental de la aspergilosis se han obtenido con la administraci&#243;n combinada de micafungina y anfotericina B convencional&#44; o en formulaciones lip&#237;dicas&#46; Las combinaciones de micafungina y anfotericina B desoxicolato o en formulaci&#243;n lip&#237;dica han resultado eficaces en el tratamiento experimental de la trichosporonosis diseminada en el rat&#243;n inmunodeprimido y de infecci&#243;n diseminada por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">R&#46; oryzae</span></span> en el rat&#243;n diab&#233;tico&#44; y la combinaci&#243;n de micafungina y fluconazol ha demostrado su actividad en la blastosquizomicosis y en la trichosporonosis experimentales diseminadas&#46; El tratamiento combinado con micafungina y voriconazol prolong&#243; la supervivencia de los ratones infectados con una cepa de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">F&#46; solani</span></span>&#46; La farmacodinamia de la micafungina ha permitido establecer que una dosis semanal resulta igualmente efectiva que el tratamiento diario en la candidiasis experimental diseminada&#46; En un modelo experimental de meningoencefalitis hemat&#243;gena por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span> en el conejo&#44; se ha establecido una farmacocin&#233;tica plasm&#225;tica lineal y la penetraci&#243;n de la micafungina en tejido cerebral a partir de dosis de 2 mg&#47;kg&#44; sin que se detecte en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#46; Asimismo&#44; en un modelo de aspergilosis pulmonar invasora en el rat&#243;n neutrop&#233;nico&#44; se ha demostrado la eficacia dependiente de la dosis de la micafungina&#44; con una respuesta a la dosis homog&#233;nea y con ausencia del efecto parad&#243;jico de aumento de la concentraci&#243;n del hongo en tejido pulmonar en los animales tratados con las dosis m&#225;s elevadas de antif&#250;ngico&#46; Es de resaltar la posible interacci&#243;n delet&#233;rea entre la micafungina a dosis altas y los glucocorticoides&#44; ya descrita anteriormente con la anidulafungina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Declaraciones de los autores</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Los autores no tienen nada que declarar&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> &#42;Autor para correspondencia&#46;<br></br><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Correo electr&#243;nico</span></span>&#58; <a href="mailto&#58;josep&#46;guarro&#64;urv&#46;cat" class="elsevierStyleCrossRefs">josep&#46;guarro&#64;urv&#46;cat</a> &#40;J&#46; Guarro&#41;&#46;</p><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Historia del art&#237;culo&#58;<br></br></span></span> Recibido el 20 de enero de 2009<br></br> Aceptado el 12 de febrero de 2009 "
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Información del artículo
ISSN: 11301406
Idioma original: Español
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