La esterilidad primaria es la que presenta una pareja que nunca ha podido lograr un embarazo después de intentarlo durante al menos 1 año de relaciones sexuales sin métodos anticonceptivos, mientras que la esterilidad secundaria es el término utilizado para describir a las parejas si, tras una gestación conseguida sin tratamiento, transcurren más de 12 meses sin conseguir un nuevo embarazo1. La esterilidad primaria o secundaria afecta a cerca del 15% de las parejas en los países industrializados2-4.

Se define fertilidad como la capacidad para conseguir un embarazo tras 1 año de exposición regular al coito. La fertilidad de una pareja depende de las funciones reproductivas coordinadas y combinadas del varón y de los sistemas reproductivos femeninos. Los defectos anatómicos, la disfunción de gametogénesis, las endocrinopatías, las alteraciones inmunológicas, la alteración en la eyaculación, etc., son causas significativas de alteraciones de la reproducción. Las causas de las alteraciones de la fertilidad radican en un 50% en las mujeres, en un 30% en los varones y en un 20% en ambos. Se estima que los problemas de fertilidad tienen un origen genético en el 15% de los varones y en el 10% de las mujeres5. Aunque muchas causas de las alteraciones de fertilidad ahora se pueden determinar en ambos, aproximadamente un 15% todavía recibe un diagnóstico de esterilidad idiopática. Probablemente, un subconjunto de estos pacientes tiene un desorden genético subyacente.

Actualmente, se están identificando muchos genes que intervienen en el desarrollo y la función del eje hipofisario-gonadal. Sin embargo, en este momento no es posible realizar el estudio genético de todos los genes que intervienen en la fertilidad humana, y debe de indicarse el estudio dependiendo de las características clínicas de la pareja, de la prevalencia y del riesgo de transmisión de la enfermedad. La evaluación del origen genético de la esterilidad y la realización del consejo genético adecuado en cada caso evitan exploraciones y tratamientos innecesarios a pacientes estériles, y asesoran acerca de la posible transmisión de la alteración genética a los descendientes.

En el desarrollo de este documento han intervenido profesionales expertos de diversas sociedades científicas españolas (tabla 1). El objetivo de este documento es proporcionar las recomendaciones para el estudio genético en la evaluación de los trastornos de la reproducción. En este documento se excluye el estudio de las enfermedades sistémicas que se asocian con alteraciones de la reproducción. Se revisan las causas y se proporcionan las indicaciones de las pruebas genéticas.

TABLA 1. Sociedades científicas participantes

Las parejas pueden haber tenido una evaluación previa endocrina, ginecológica, andrológica o por otros especialistas, para descartar otras causas. Se debe investigar en la historia clínica personal y familiar realizando un árbol genealógico. Se debe incidir en la consanguinidad de la pareja y en los antecedentes familiares de esterilidad, retraso mental, enfermedades musculares progresivas, cataratas tempranas, alteraciones en la coagulación, minusvalías, malformaciones o parálisis al nacimiento. En la tabla 2 se indica el cuestionario sobre los antecedentes personales, los antecedentes familiares y la exploración mínima que puede ayudar al estudio de la pareja.

TABLA 2. Antecedentes personales, familiares y exploración mínimos para el estudio de la pareja con alteraciones en la reproducción

Cuando se lleve a cabo un análisis genético será preciso garantizar al individuo un asesoramiento genético apropiado, respetando en todo caso el criterio de la persona interesada. El profesional que realice o coordine el consejo genético deberá ofrecer una información y un asesoramiento adecuados, relativos tanto a la trascendencia del diagnóstico genético resultante como a las posibles alternativas por las que podrá optar el sujeto a la vista de aquél6. También debe haber un compromiso de suministrar consejo genético, una vez obtenidos y evaluados los resultados del análisis.

El uso de las pruebas genéticas se ha clasificado como: altamente recomendables, las pruebas que se deberían de hacer siempre y cuyo resultado modifica el pronóstico de forma demostrada; recomendables, las pruebas cuyo resultado puede modificar el pronóstico aunque no se ha demostrado concluyentemente esta asociación, y opcionales, las pruebas cuyo resultado no modifica el pronóstico de forma demostrada (tabla 3).

TABLA 3. Clasificación en el uso de las recomendaciones

La indicación de las pruebas genéticas en la mujer con alteraciones en la reproducción se ha clasificado basándose en la historia clínica de la mujer, y se resume en la tabla 4.

TABLA 4. Recomendaciones de estudio genético en la mujer

La frecuencia de las anomalías cromosómicas se sitúa entre un 0,7 y un 0,8% de los recién nacidos vivos7. Los individuos portadores de alteraciones cromosómicas pueden presentar fenotipos normales, pero ofrecen un riesgo aumentado a su descendencia, que puede estar afectada por alteraciones congénitas, retraso mental, abortos de repetición o alteraciones en la reproducción. La prevalencia de las alteraciones cromosómicas en las mujeres con problemas reproductivos está aumentada con respecto a la población general8-11. Las alteraciones estructurales o numéricas en el cromosoma X, la presencia del cromosoma Y o las alteraciones estructurales de los autosomas (translocaciones reciprocas, translocaciones robertsonianas, inversiones o marcadores cromosómicos) pueden ocasionar alteraciones en la reproducción de origen materno12.

Las sociedades científicas han acordado como altamente recomendable el análisis del cariotipo en sangre periférica cuando se sospecha una reserva funcional ovárica inadecuada para la edad de la paciente (fallo ovárico oculto, amenorrea primaria, etc.)13, ante un fenotipo sugestivo de cromosomopatía13, cuando hay antecedentes de 2 o más abortos con la pareja actual o anteriores parejas11,14, si hay antecedentes familiares de primer grado de cromosomopatías12, o bien cuando haya un fracaso reiterado de fecundación in vitro (FIV) o inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) sin causa aparente que lo justifique15. Como recomendable han acordado realizar cariotipo en sangre periférica cuando haya un desconocimiento total de los antecedentes familiares, antecedentes de cromosomopatías en abortos con pareja actual o anterior14, y en cualquier pareja con diagnóstico de esterilidad idiopática que vaya a someterse a técnicas de FIV15.

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad que se transmite de forma autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen CFTR (cystic fibrosis transmenbrane conductance regulador) (7q31.2). La prevalencia de afectados es de 1 cada 2.500 nacimientos y de heterocigotos de 1 cada 2516. El consorcio para el análisis genético de la FQ suministra la información sobre las mutaciones a través de Internet (http://www.genet. sickkids.on.ca/cftr/). Actualmente, se conocen más de 1.500 mutaciones de este gen. La mutación deltaF508 es la más prevalente. Las mujeres diagnosticadas de FQ son fértiles. Se ha considerado altamente recomendable la realización de estudio molecular en la mujer cuando la pareja es portadora de una mutación de FQ o presenta antecedentes familiares17,18.

Las mujeres portadoras de premutación en el gen FMR1 (fragile x mental retardation 1) tienen riesgo de insuficiencia ovárica prematura (IOP), que se define como menopausia a la edad de menos de 40 años19. Se sospecha que una mujer es portadora de esta premutación si tiene antecedentes familiares de mujeres con IOP y de varones diagnosticados de retraso mental.

El gen está situado en el locus Xq27.3. Su expansión inestable o la metilación anormal del gen dan lugar a la supresión de la transcripción del FMR1 y a valores cerebrales disminuidos de la proteína que codifica, que son los responsables del síndrome de X frágil. El número de repeticiones no se relaciona con el retraso mental asociado al síndrome, sino que aumenta el riesgo creciente de IOP en las mujeres portadoras. Debido a la inestabilidad de la repetición sobre la transmisión de los alelos premutados, las mujeres presentan riesgo de tener niños afectados con síndrome de X frágil20.

El grupo estima que el estudio de X frágil es altamente recomendable cuando la mujer tiene antecedentes familiares de varones con retraso mental no filiado, de X frágil o de insuficiencia ovárica precoz, o cuando la propia mujer presenta una IOP21. Se incluye como recomendable cuando la mujer presenta una insuficiencia ovárica idiopática o presenta antecedentes familiares de retraso mental sin filiar.

Las trombofilias, tanto heredadas como adquiridas, se han asociado con abortos recurrentes. El factor V de Leiden es inactivado a un ritmo aproximadamente 10 veces más lento que el factor V normal y persiste más tiempo en la circulación, provocando un incremento en la generación de trombina y un estado leve de hipercoagulabilidad. La mutación del factor V de Leiden se encuentra en la población caucásica entre un 3 y un 5% en heterocigosis y en un 1% en homocigosis. El diagnóstico de la trombofilia debida al factor V de Leiden puede realizarse mediante el estudio del test de cribado de coagulación de la resistencia a la proteína C reactiva.

La mutación G20210A de la protrombina se encuentra en un 2-3% de la población en heterocigosis, mientras que es infrecuente en homocigosis22. La segunda generación del test de resistencia a la proteína C reactiva, realizado con el plasma diluido en otro deficiente en factor V, tiene una especificidad diagnóstica equivalente al directo basado en el estudio del ADN, y es menos costoso que éste23. La deficiencia de protrombina se utiliza como cribado de la mutación G20210A de este factor.

Otras deficiencias de proteínas anticoagulantes como la proteína C, la proteína S y la antitrombina III, se han implicado como causa de abortos recurrentes con una frecuencia menor, y se recomienda estudiarlas cuando hay una historia clínica personal o familiar de tromboembolismo venoso24.

Un metaanálisis25 ha demostrado que hay un riesgo 3 a 4 veces mayor de abortos recurrentes en las mujeres con hiperhomocisteinemia. Las mujeres embarazadas portadoras de la mutación en el gen de la metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR) pueden tener valores normales de homocisteína, probablemente por el suplemento de folato en la dieta26. El cribado de los valores de homocisteína puede ser más relevante que el estudio de las mutaciones del gen de la MTHFR.

El grupo ha considerado el estudio genético de las trombofilias como opcional en el marco de una investigación clínica de trombofilias.

El diagnóstico genético y el asesoramiento genético deberían incluirse siempre en la evaluación de estos pacientes. Los análisis clínicos básicos deberían preceder a cualquier análisis genético.

Cualquier estudio genético realizado en varones en el marco reproductivo debe ir precedido por un estudio andrológico, que debe incluir al menos una historia clínica, constatando los datos clínicos reflejados en la tabla 1 y el análisis de semen. Cuanto mayor sea la desviación de la normalidad en el análisis seminal previo, mayor será la probabilidad de encontrar alteraciones genéticas asociadas, mejorando así tremendamente la eficacia de los análisis genéticos.

Las recomendaciones en el varón con alteraciones en la reproducción se presentan en la tabla 5.

TABLA 5. Recomendaciones de estudios genéticos en el varón

La prevalencia de alteraciones cromosómicas constitucionales es más alta en los varones estériles que en la población general. La frecuencia de cromosomopatías en la población general es inferior al 1%. En los varones infértiles se encuentran alteraciones de los cromosomas sexuales en el 3,7%, mientras que aparecen alteraciones de otros cromosomas en el 2,4%. Las alteraciones cromosómicas más frecuentes encontradas en los varones incluyen: alteraciones numéricas (síndrome de Klinefelter, XXY, mosaicismos del cromosoma X) y alteraciones estructurales (translocaciones recíprocas, translocaciones robertsonianas, marcadores cromosómicos supernumerarios, inversiones, duplicaciones)12,27.

Esterilidad. La frecuencia de alteraciones cromosómicas es menor del 1% en los varones con espermiograma normal, si hay oligospermia es del 5% y con azoospermia oscila entre el 10 y el 15%28,29.

Pérdida gestacional recurrente. Aproximadamente el 50% de las gestaciones que terminan espontáneamente en el primer trimestre de embarazo tiene una alteración cromosómica. A medida que progresa la edad gestacional disminuye esta frecuencia, de forma que en los abortos que se producen cerca del final de la gestación hay una frecuencia de cromosomopatías del 0,5%.

La frecuencia de alteraciones cromosómicas en uno u otro progenitor en las parejas con pérdida gestacional recurrente (2 abortos, o 1 aborto y 1 feto malformado) se encuentra en torno al 4%.

Un alto porcentaje de las alteraciones cromosómicas detectadas en los abortos de primer trimestre está relacionado con graves alteraciones poscigóticas, que suelen ocurrir de novo en parejas con cariotipos normales. La identificación de alteraciones cromosómicas en el tejido abortivo es de difícil interpretación y debe ir acompañada de un consejo genético en el que se especifique el riesgo de recurrencia, que en ausencia de alteraciones cromosómicas parentales demostrables es insignificante. Este hecho debe tenerse en cuenta a la hora de realizar cariotipos en restos fetales, pues la aparición de anomalías se suele interpretar como un factor pronóstico negativo, cuando en realidad afecta muy poco al riesgo de las siguientes gestaciones.

Fracaso de técnicas de reproducción asistida. El fracaso reiterado de FIV o ICSI sin causa aparente que lo justifique, el fallo de fecundación, el fallo de implantación o el desarrollo embrionario anómalo, sugieren la posibilidad de que haya alteraciones cromosómicas no detectadas. En la valoración de la posibilidad de realizar cariotipo en ambos progenitores, debe tenerse en cuenta la relación coste-beneficio y la eficiencia, pues si bien se trata de una prueba mínimamente invasiva y de bajo coste, en este momento no se dispone de información suficiente para determinar su rendimiento diagnóstico.

Se considera obligado el análisis del cariotipo en sangre periférica en los casos de oligospermia menor de 10 × 106/ml, abortos de repetición, antecedentes de cromosomopatía en familiares de primer grado (padres, hijos y hermanos) y portadores conocidos de cromosomopatía.

Se recomienda la realización de cariotipo cuando se desconozcan los antecedentes familiares, haya un fracaso reiterado de FIV o ICSI sin causa aparente que lo justifique, o cuando exista un desarrollo embrionario anómalo o un fallo de implantación.

Dada la disparidad de criterios entre los distintos autores acerca de la aplicabilidad clínica del cariotipo en el resto de los casos, se recomienda que se valore con la pareja los posibles beneficios y riesgos de la realización o no de esta prueba.

Si un paciente es portador de una alteración cromosómica y se consigue una gestación de su pareja, o bien espontáneamente o bien por técnicas de reproducción asistida, debe de ofrecerse el consejo genético y el estudio prenatal mediante biopsia corial o amniocentesis.

En las alteraciones en la reproducción de causa masculina debidas a azoospermia obstructiva o a ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes (CBAVD), se demuestran comúnmente las mutaciones del gen CFTR. El 99% de los varones adultos con diagnóstico de FQ presenta ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes. La CBAVD también se encuentra en el 1-2% de varones estériles sin FQ30.

Aproximadamente el 80% de los pacientes con CBAVD es portador de 2 mutaciones CFTR, es decir, heterocigotos compuestos. Los criterios de indicación de estudio molecular del gen CFTR son los siguientes: azoospermia; bajo volumen de líquido seminal (< 2,0 ml); pruebas bioquímicas características (pH < 7,2, ausencia o disminución de fructosa y de alfa 1-4 glucosidasa); ausencia de vasos deferentes palpables; alteraciones en la ecografía transrectal. Los valores plasmáticos de hormona foliculostimulante (FSH), hormona luteinizante y los valores de testosterona son normales18.

Las alteraciones en la reproducción asociadas a microdeleciones del cromosoma Y pueden acompañarse de azoospermia, oligozoospermia severa de tipo secretor (FSH baja, menos de 1 millón de espermatozoides/ml de semen), o moderada (1 a 5 millones espermatozoides/ml de semen). De forma mucho más rara pueden acompañarse de oligospermia leve (5 a 20 millones de espermatozoides/ml de semen). Aunque el examen físico puede revelar los testículos pequeños o criptorquidia, generalmente no presentan ninguna alteración en el fenotipo.

El diagnóstico de sospecha se realiza en varones sanos con azoospermia o oligozoospermia severa siempre que se hayan excluido otras causas. La prueba molecular revela microdeleciones del brazo largo del cromosoma Y entre un 5 y un 10% de estos varones31,32.

Las microdeleciones del cromosoma Y suelen ser de novo, aunque se puede conseguir una gestación mediante ICSI, con lo que en el caso de descendencia masculina se transmite la deleción y la infertilidad31,33.

Se recomienda realizar estudio molecular de microdeleciones del Y en azoospermia y en oligospermia severa.

Las alteraciones en la reproducción masculina grave se asocian a la inadecuada recombinación meiótica y la elevación de aneuploidía en los cromosomas del espermatozoide, aumentando el riesgo de letalidad del embrión o de alteraciones fetales. Aunque todavía hay dificultades en la interpretación de los datos de aneuploidía, los avances en la hibridación fluorescente in situ han facilitado el estudio de los espermatozoides de pacientes con graves defectos de la espermatogénesis, que ha puesto de manifiesto la evaluación de aneuploidía en esperma de varones con infertilidad masculina severa, como la azoospermia no obstructiva o con graves defectos estructurales, especialmente en casos de fracasos repetidos en la FIV o en la ICSI. Se recomienda en varones portadores de translocaciones cromosómicas y abortos recurrentes. También puede ser beneficiosa en pacientes con inexplicables fracasos repetidos de FIV34.

La recombinación meiótica no sólo sirve para generar la diversidad genética sino también cruces de cromosomas homólogos, lo que facilita la correcta segregación de los cromosomas durante la meiosis. Las anomalías en la frecuencia y en la ubicación de los cruces están relacionadas con la no disyunción de cromosomas homólogos y la producción de gametos aneuploides.

La inadecuada separación de los cromosomas durante la meiosis puede resultar en espermatozoides desequilibrados genéticamente. Si estos gametos participan en la fertilización, el embrión resultante puede ser aneuploide, ya sea trisómico o monosómico. La aneuploidía es la anormalidad cromosómica más común en los seres humanos, ya que se produce en el 5% de todos los embarazos y en el 0,3% de los nacidos vivos35.

Los estudios sobre la constitución cromosómica de los espermatozoides de los varones infértiles han demostrado que esta población puede tener un riesgo aumentado de producir espermatozoides aneuploides36.

La incidencia de anomalías sinápticas es de un 6 a un 8%, que puede llegar a un 17,6% en varones con una grave oligozoospermia, y al 27% en los varones normozoospérmicos con 1 o más fracasos anteriores de FIV37.

Dado que el estudio de la meiosis en el tejido testicular no modifica el pronóstico, se recomienda como estudio opcional.

La fragmentación del ADN del esperma es más común en varones con alteraciones en la reproducción y puede afectar a los resultados reproductivos de las parejas con abortos espontáneos o con esterilidad idiopática. Sin embargo, los métodos actuales para evaluar la integridad del ADN del esperma no predicen de manera fiable los resultados del tratamiento y no se ha demostrado ningún tratamiento de valor clínico para la integridad del ADN anormal, por lo que el estudio del ADN fragmentado se recomienda como opcional38.

Correspondencia: Dra. C. Alonso Cerezo.

Unidad de Genética Clínica.

Hospital Universitario de la Princesa.

Diego de León, 62. 28006 Madrid. España.

Correo electrónico: calonsoc.hlpr@salud.madrid.org